key: cord-0040845-tzpg3y9s authors: Ewig, Santiago title: Pneumonien date: 2014-07-07 journal: Die Intensivmedizin DOI: 10.1007/978-3-642-54953-3_60 sha: 4137c7d4a54594e0347991ed78c87b42f54d3ff3 doc_id: 40845 cord_uid: tzpg3y9s nan In die Gruppe der nicht schwergradig immunsupprimierten Patienten werden daher auch solche eingeschlossen, die eine mit bestimmten Grunderkrankungen einhergehende Immunsuppression ohne definierbares Risiko opportunistischer Infektionen aufweisen (z. B. COPD, Diabetes mellitus, Leberzirrhose). Die Gruppe der ambulant erworbenen Pneumonie des älteren Menschen (≥ 65 Jahre) umfasst ca. 80 % der Fälle. Dennoch kommen schwere ambulant erworbene Pneumonien auch bei jungen und nicht komorbiden Patienten vor! Definition Nosokomiale Pneumonie -Im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie bezeichnet man Pneumonien des nicht schwergradig immunsupprimierten Patienten, die nach stationärer Aufnahme im Krankenhaus auftreten, als nosokomiale Pneumonien. Man unterscheidet nosokomiale Pneumonien des spontan atmenden Patienten von den (viel häufigeren) Pneumonien des beatmeten Patienten (Beatmungspneumonie). Weitere Differenzierungen sind möglich (▶ Abschn. 60.4), jedoch bislang noch von untergeordneter klinischer Relevanz. In der aktuell gültigen Leitlinie der American Thoracic Society (ATS) (2005) wird eine Gruppe von Patienten, die eine Pneumonie innerhalb einer Versorgungs-oder Pflegeinstitution erworben hat, gesondert als "health care-associated pneumonia" angesprochen. Diese geht zweifellos mit einer erhöhten Letalität einher. Daten aus Europa bzw. Deutschland lassen jedoch nicht darauf schließen, dass sich diese erhöhte Letalität aus einem veränderten Erregerspektrum ergibt. Vielmehr scheint die hohe Komorbidität hierfür verantwortlich zu sein. Pneumonie unter Immunsuppression -Schließlich bilden Pneumonien des schwergradig immunsupprimierten Patienten eine eigene Gruppe, die je nach vorherrschendem Immundefekt (z. B. T-Zell-, B-Zell-Defekt oder Neutropenie) und dem daraus resultierenden Risiko opportunistischer Infektionen differenziert werden können. Auch in dieser Gruppe findet sich das spezifische Muster des Erregerspektrums der ambulant und nosokomial erworbenen Pneumonien entsprechend dem Ort der Pneumonieentstehung; der jeweilige Grad der Immunsuppression bleibt jedoch für das Gesamtbild des Erregerspektrums bestimmend. Typische/atypische Pneumonie -"Typische" Pneumonien waren nach klassischer Vorstellung bedingt durch pyogene Erreger, "atypische" durch "atypische" Bakterien und Viren. Diese Einteilung ist heute nur von heuristischem Interesse, da sie keine klinisch relevante Differenzierung leistet. Insbesondere sind Pneumokokken-und Legionellen-Pneumonien im individuellen Fall weder klinisch noch radiologisch nach diesen Kriterien zu unterscheiden! > Nach heutigem Wissen kann eine solche Unterscheidung nach klinischen Kriterien im Individualfall nicht ausreichend valide getroffen werden und stellt daher keine Grundlage für differenzialtherapeutische Entscheidungen dar. Die Einteilung der Erreger in "typische" und "atypische" ist demgegenüber weiterhin hilfreich. Von einer schweren Pneumonie im engeren Sinne sprechen wir, wenn eine schwere akute respiratorische Insuffizienz allein oder zusammen mit einer schweren Sepsis bzw. einem septischen Schock vorliegt. Bei schweren Pneumonien kommt es als Folge des lokalen pulmonalen Inflammationsgeschehens zu einer ausgeprägten Minderbelüftung gut perfundierter Lungenabschnitte und zu einem hohen Anteil von Kompartimenten mit niedrigem Ventilations-Perfusions-Quotienten bis hin zum Shunt. Der Shuntanteil kann dabei 20 % und mehr des Herzminutenvolumens betragen. Ein Teil der Ventilations-Perfusions-Störungen ist offenbar auf eine partielle Aufhebung der hypoxischen Vasokonstriktion durch im Rahmen der Immunantwort freiwerdende vasodilatierende Metaboliten der Arachidonsäure (Prostacyclin) zurückzuführen. Zusätzlich kann aufgrund flacher Atmung (Minderung der Compliance, schmerzbedingte Schonhaltung) die Totraumventilation auf bis zu 60 % zunehmen. Der pulmonalarterielle Druck kann auf ca. 35 mm Hg ansteigen (Gea et al. 1991; Rodriguez-Roisin u. Roca 1996) . Im Falle einer zusätzlichen Aktivierung systemischer inflammatorischer Kaskaden kommt es infolge einer schweren Mikro-und Makrozirkulationsstörung zu einer Hypotonie mit Organfunktionsstörungen bzw. zu einer schweren Kreislaufinsuffizienz und Gewebshypoxie mit Multiorganversagen. Genetische Faktoren spielen für die Entwicklung einer ambulant erworbenen Pneumonie mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Rolle, entsprechende Untersuchungen haben jedoch noch nicht zu klinisch relevanten Ergebnissen geführt. Im erweiterten Sinne muss von einer schweren (d. h. vital bedrohlichen) Pneumonie gesprochen werden, wenn es im Rahmen der Pneumonie zu schweren pulmonalen oder extrapulmonalen Komplikationen und/oder zu einer schweren Dekompensation einer Komorbidität kommt. Neuere Untersuchungen zeigen, dass neben einer intraktablen Hypoxie bzw. Schocksituation v. a. kardiovaskuläre Ereignisse Todesursachen der Pneumonie darstellen (Corales-Medina et al. 2013) . Mit der Pneumonieprophylaxe beschäftigt sich ▶ Abschn. 37.1. Die Bestimmung des Schweregrades ist ein zentraler Bestandteil der Erstuntersuchung eines Patienten mit ambulant erworbener Pneu-monie. Der aktuell wichtigste Score ist der CRB-65-Score (▶ Übersicht). Er ist gut validiert und weist den Vorzug einer sehr einfachen Bestimmbarkeit auf. Die 4 Kriterien des CRB-65-Score -C -"confusion" = neu im Zusammenhang mit der Pneumonie aufgetretene Bewusstseinstrübung -R -"respiratory rate" = Atemfrequenz > 30/min -B -"blood pressure" = systolischer Druck < 90 mm Hg oder diastolischer Druck ≤ 60 mm Hg -65 -Alter ≥ 65 Jahre Auswertung: -Jedes erfüllte Kriterium ergibt einen Punkt, die Punkte werden addiert. Die maximale Punktzahl ist demnach 4. -Eine Punktzahl von 0 ist mit einer Letalität um 1-3 %, 1-2 um 5-10 %, 3-4 um 25-35 % verbunden. Demnach identifiziert der CRB-65 Patienten mit sehr niedrigem sowie solche mit deutlich erhöhtem Risiko für einen tödlichen Ausgang (Capelastegui et al. 2006; Ewig et al. 2009 ). Mit steigendem Lebensalter und entsprechend steigendem Letalitätsrisiko identifiziert jedoch der CRB-65-Score zunehmend weniger Patienten mit niedrigem Risiko. In der Gruppe der Patienten über 65 Jahre, v. a. derjenigen, die in Seniorenheimen leben, spielt die funktionelle Evaluation die wichtigere Rolle. Bettlägerigkeit (> 50 % des Tages in liegender Position) ist dabei der prognostisch relevanteste Prediktor (3-bis 4-fach erhöhte Letalität). In jedem Fall soll der CRB-65-Score das klinische Urteil validieren, keineswegs aber ersetzen. Im Zweifel entscheidet das unabhängige klinische Urteil. Patienten mit einem Score > 1 sollten in der Regel hospitalisiert werden (im Fall eines Score-Wertes = 1 soll der Punkt nicht aus dem Alter resultieren). Der CRB-65-Score ist allerdings nicht geeignet, eine schwere ambuant erworbene Pneumonie im engeren Sinne (d. h. mit Indikation zu einer intensivierten Therapie) zu definieren. Eine Definition hat sich als außerordentlich schwierig erwiesen, da eine allgemeine Referenz, gegen die mögliche Kriterien des Schweregrades validiert werden können, nicht verfügbar ist. Insbesondere hat sich die Referenz "Aufnahme auf der Intensivstation" als nicht geeignet gezeigt, da eine solche immer auch in erheblichem Umfang von lokalen Versorgungsstrukturen abhängig ist. Weitgehende Übereinstimmung besteht hinsichtlich der Kriterien für eine schwere ambulant erworbene Pneumonie. Diese reflektieren eine schwere akute respiratorische Insuffizienz, eine schwere Sepsis bzw. einen septischen Schock und/oder den Umfang bzw. die Dynamik der Infiltrationen in der Thoraxröntgenaufnahme. -Die Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik sind meist erst nach Stunden (Sofortdiagnostik) oder Tagen (Kulturen, Serologien) verfügbar, in jedem Fall aber nicht zum Zeitpunkt der initialen Einschätzung. Die möglichst rasche Einleitung einer adäquaten antimikrobiellen Therapie ist jedoch prognostisch entscheidend. -Die meisten diagnostischen Techniken weisen nur eine begrenzte Sensitivität und Spezifität auf; die diagnostische Ausbeute aller kulturellen Techniken wird durch eine vorbestehende antimikrobielle Therapie noch weiter verschlechtert. -Auch ein valider Erregernachweis kann naturgemäß eine Infektion durch mehrere Erreger nicht ausschließen. -Eine Reduktion der Letalität durch den Einsatz der mikrobiologischen Diagnostik ist nicht nachgewiesen. Andererseits ergeben sich für die mikrobiologische Diagnostik 2 wichtige Funktionen (Ewig u. Torres 1999; Rello et al. 2003 ): -Identifikation des Erregerspektrums des eigenen Krankenhauses als Orientierung für eine initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie ("epidemiologische Funktion"); um dies zu gewährleisten, muss allerdings ein sehr umfangreiches diagnostisches Programm über einen relevanten Zeitraum durchgeführt werden. -Identifikation des Erregers im Individualfall, um die initiale antimikrobielle Therapie zu modifizieren ("individuelle Funktion"). Kontrollierte Studien zur Therapie der schweren ambulant erworbenen Pneumonie liegen nicht vor. Die initiale antimikrobielle Therapie sollte sich daher am lokalen Erregersepktrum orientieren oder -wo dies nicht bekannt ist -am mutmaßlich der eigenen Region ähnlichsten Spektrum anderer Regionen ("kalkulierte antimikrobielle Therapie"). Die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie wird stets intravenös begonnen und in der Praxis über den ganzen Therapiekurs fortgesetzt. In Fällen ohne Beeinträchhtigung des Kreislaufs bzw. mit rascher Reversibilität der akuten respiratorischen Insuffizienz bzw. schweren Sepsis kann jedoch auch eine Sequenztherapie erfolgen. Sie wird ggf. entsprechend den Ergebnissen der mikrobiologischen Diagnostik (Erreger, Resistenz) im Individualfall modifiziert. In der Regel ist eine Kombinationstherapie indiziert. Dies gilt insbesondere angesichts von Daten, die eine Überlegenheit einer Kombinationstherapie über eine β-Laktam-Monotherapie selbst bei schweren invasiven Pneumokokkeninfektionen nahelegen (Baddour et al. 2004 Die Therapie der schweren O 2 -refraktären respiratorischen Insuffizienz bestand bisher alternativlos in Intubation und Beatmung. Eine nichtinvasive Beatmung sollte jedoch in der Regel versucht werden, insbesondere bei Patienten mit COPD. Bei jeder akuten respiratorischen Insuffizienz ist eine Low-dose-Heparinisierung indiziert. Für die Beatmungspneumonie hat sich im angelsächsischen Sprachraum die sachlich inadäquate und irreführende Bezeichnung der "ventilator-associated pneumonia " (VAP) durchgesetzt. Aktuell zeichnet sich eine Revision dieser Bezeichnung hin zur "ventilationassociated pneumonia" unter Erhaltung des Akronyms "VAP" ab. Nosokomiale Pneumonie -Von einer nosokomialen Pneumonie wird gesprochen, wenn sich diese mindestens 48 h nach Krankenhausaufnahme entwickelt. Intubationsassoziierte Pneumonien (Early-onset-Pneumonien) können sich jedoch auch früher ausbilden. Die nosokomiale Pneumonie entsteht in erster Linie durch Mikroaspiration pathogener Keime, die den Oropharynx besiedeln (Kollef 1999 ) (. Abb. 60.2). Das endogen oder pathologisch besiedelte oropharyngeale Reservoir ist am bedeutsamsten. Für die spät einsetzende ("late onset") nosokomiale Pneumonie spielt das (pathologisch besiedelte) gastrische Reservoir eine zusätzliche Rolle. Begünstigende Faktoren sind: -Umgehung der unspezifischen Abwehr des oberen Respirationstrakts durch den Endotrachealtubus, -Beeinträchtigung der Immunitätslage des kritisch Kranken, bestimmte Grunderkrankungen (z. B. COPD). Darüber hinaus spielt die exogene Übertragung von Erregern eine bedeutende Rolle. Ein weniger häufiger Pathomechanismus besteht in septischen Absiedlungen. Noch ungeklärt sind Rolle und Häufigkeit der Translokation von Darmbakterien aus dem ischämischen Darm. Die nosokomiale Pneumonie entwickelt sich bevorzugt in den abhängigen Lungenpartien, breitet sich typischerweise multifokal aus und weist häufig eine polymikrobielle Ätiologie auf (Fabregas et al. 1996; Marquette et al. 1995) . Von einer "early onset pneumonia" wird gesprochen, wenn sich diese von der Krankenhausaufnahme an gerechnet innerhalb von bis zu 4 Tagen entwickelt. Die "early-onset pneumonia" entsteht durch Mikroaspiration von Keimen der oropharyngealen Flora bereits außerhalb oder innerhalb des Krankenhauses (z. B. bei Schluckstörungen, häufig im Rahmen der Intubation). Man kann diese Form der Beatmungspneumonie auch als "intubationsasoziierte Pneumonie" bezeichnen. Die "late-onset pneumonia" entwickelt sich demgegenüber ab dem 5. Tag der Krankenhausaufnahme. Ihr liegt eine Mikroaspiration von im Krankenhaus erworbenen, meist oropharyngealen, gelegentlich auch gastrischen (potenziell multiresistenten) Kolonisati-onskeimen zugrunde. Ein liegender Tubus stellt dabei eine "via regia" für die Deszension von Keimen dar -sowohl über das Lumen des Tubus als auch entlang des Tubus am keineswegs dichten Tubuscuff. Die Bildung eines "Biofilms" am Tubus spielt dabei eine wichtige Rolle als Keimreservoir. Bei dieser Form der Beatmungspneumonie kann man daher von einer "tubusassoziierten Pneumonie" sprechen. z Inzidenz Die Inzidenz beträgt 5-15 Erkrankungen pro 1000 stationär behandelte Patienten und ist bei älteren sowie bei beatmeten Patienten am höchsten. In Deutschland wird die absolute Inzidenz auf 120 000/ Jahr geschätzt. Zu den klassischen Diagnosekriterien einer Beatmungspneumonie gehören: neu aufgetretenes und persistierendes Infiltrat in der Thoraxröntgenaufnahme plus mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien: -Fieber > 38,3 °C oder Hypothermie < 36 °C, -Leukozytose > 12 000/µl oder Leukopenie < 4000/µl, purulentes Tracheobronchialsekret. Alle diese Zeichen kommen bei kritisch Kranken häufig vor, auch ohne dass eine Pneumonie besteht (zur Differenzialdiagnose ▶ unten). Daher sind klinische Kriterien -im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie -nur begrenzt sensitiv und spezifisch (20-40 % falsch-negative und falsch-positive Befunde). Dennoch müssen sie Grundlage für alle weiteren diagnostischen Entscheidungen bleiben (Ewig 1999; Ewig u. Torres 2000) . Insbesondere die mikrobiologische Diagnostik einschließlich quantitativer Kulturen ist entgegengesetzt zu manchen Erwartungen kein unabhängiges Kriterium für die Entscheidung über das Vorliegen einer nsokomialen Pneumonie. Alternativ wurde von Pugin et al. (1991) der "clinical pulmonary infection score" (CPIS) beschrieben (. Tab. 60.4). Eine Überlegenheit gegenüber den klassischen Kriterien besteht nicht, der CPIS-Score ist jedoch wertvoll als Instrument der Evaluation des Therapieansprechens (s. unten). das lokale Erreger-und Resistenzspektrum zu dokumentieren, auf das eine initial kalkulierte antimikrobielle Therapie ausgerichtet werden kann. Die qualitative Kultur respiratorischer Sekrete ist für die Diagnosestellung einer Pneumonie eine sensitive, jedoch wenig spezifische Methode (> 75 % falsch-positive Ergebnisse). Das erste Ziel kann daher mit dieser Methode nicht erreicht werden. Die quantitative Kultur respiratorischen Sekrets erreicht gegenüber der qualitativen Kultur eine ungleich höhere Spezifität. Dennoch muss auch bei sorgfältiger Beachtung der Methodik der Materialentnahme und -verarbeitung mit ca. 10-30 % falsch-negativen und falsch-positiven Ergebnissen gerechnet werden (Ewig u. Torres 2000; Fabregas et al. 1996; Marquette et al. 1995) . Entsprechend hat die mikrobiologische Diagnostik die Funktionen, die Grundlage für die Auswahl der kalkulierten antimikrobiellen Therapie zu liefern ("epidemiologische Funktion") sowie die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie zu modifizieren ("individuelle" Funktion). Eine Option der Schnelldiagnostik besteht in der Anfertigung eines Gram-Präparats sowie der Bestimmung der "intracellular or- Die bronchoskopische Diagnostik kann daher auf Fälle beschränkt bleiben, in denen der Inspektion des Tracheobronchialbaums eine differenzialdiagnostische Bedeutung zukommt (Ewig u. Torres 2000) . Trennwerte für ein positives Ergebnis sind der BALF sind 10 4 KBE/ml. Entscheidend für eine optimale diagnostische Ausbeute ist auch die korrekte Steuerung der antimikrobiellen Therapie. Hier gelten die beiden folgenden Regeln: -Optimal ist eine mikrobielle Diagnostik vor Beginn der antimikrobiellen Therapie. -Besteht aufgrund einer anderen Infektion bereits eine antimikrobielle Therapie (häufige Konstellation), so sollte diese 72 h vor der Probenentnahme nicht verändert werden. Hingegen ist ein sog. "antibiotisches Fenster" für die diagnostische Ausbeute irrelevant. Die Thoraxröntgenaufnahme ist Grundlage der Diagnostik bei Verdacht auf eine Pneumonie. Liegendaufnahmen weisen allerdings eine Reihe von "toten Winkeln" auf, in denen sich Infiltrate verbergen können (oberes Mediastinum, para-und retrokardialer Raum). Auf dem Thorax des Patienten angebrachte Elektroden sollten wo immer möglich vor Anfertigung einer Thoraxröntgenaufnahme entfernt werden. In Einzelfällen kann eine Computertomographie des Thorax bei der Identifikation von Infiltraten oder Abszessen hilfreich sein. Auch die Zusammenschau der klinischen, mikrobiologischen und radiologischen Parameter ergibt nicht selten keine sichere Aussage über das Vorliegen einer nosokomialen Pneumonie. Dies gilt besonders für den thoraxchirurgisch operierten Patienten. Es bedarf daher Strategien, die zu einem rationalen Umgang mit diesen Unsicherheiten anleiten, indem sie das Risiko für eine verspätete oder inadäquate antimikrobielle Therapie einerseits bzw. einer Übertherapie andererseits gleichermaßen minimieren helfen. Ein Vorschlag für eine Therapiestrategie angesichts der bestehenden diagnostischen Unsicherheiten ist in . Tab. 60.6 wiedergegeben (Torres u. Ewig 2004 Eine weitere vielversprechende Strategie zur Minimierung des Risikos einer antimikrobiellen Übertherapie besteht in der Unterscheidung von Fällen mit hoher oder niedriger Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer nosokomialen Pneumonie entsprechend dem CPIS-Score (Vorliegen von Infiltraten und CPIS < 6 oder ≥ 6; . Tab. 60.4). Patienten mit CPIS < 6 können demnach initial mit einer Monotherapie über 3 Tage behandelt werden; bei fortbestehendem CPIS < 6 nach 3 Tagen kann die Therapie abgesetzt werden (Singh et al. 2000) . In der Regel können nur potenziell pathogene Keime ("potentially pathogenic microorganisms", PPM) als ursächliche Erreger angesehen werden. Der prognostische Nachteil einer inadäquaten initialen antimikrobiellen Therapie kann auch nach adäquater Korrektur häufig nicht mehr eingeholt werden. Die antiimikrobielle Therapie der nosokomialen Pneumonie erfolgt in der Regel in einem Setting und bei Patienten, die jeweils ein Hochrisiko für die Entwicklung und Übertragung bakterieller Resistenzen haben. Daher sind neben konkreten Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie auch allgemeine Maßgaben der Resistenzprävention durch die Auswahl und Gestaltung der Therapie zu beachten. Das grundlegende Konzept der Resistenzprävention innerhalb der antimikrobiellen Therapie besteht aus folgenden Elementen: z Strenge Indikationsstellung für eine antimikrobielle Therapie Dies kann unter intensivmedizinischen Bedingungen nur heißen, eine antimikrobielle Therapie auf Fälle zu beschränken, in denen eine Infektion gesichert oder sehr wahrscheinlich vorliegt. In Fällen, in denen sich die Verdachtsdiagnose einer Infektion im kurzfristigen Verlauf nicht aufrechterhalten lässt, muss die antimikrobielle Therapie abgesetzt werden. z Beachtung der Prinzipien der "Tarragona-Strategie" -"Look at your patient": Diagnose der vorliegenden Infektion und des wahrscheinlichen Erregerspektrums. -"Listen to your hospital": Beachtung des Erreger-und Resistenzspektrums des eigenen Krankenhauses. Auch wenn eine allgemeine Restriktion dieser Substanzen aufgrund der limitierten Auswahl auf Grenzen stößt, kann doch versucht werden, diese in der "zweiten Reihe" zu halten sowie entsprechende "Monokulturen" in der Therapie zu vermeiden. Es gibt nur wenige kontrollierte Studien zur Therapie der nosokomialen Pneumonie, die auch noch heute Aktualität beanspruchen dürfen. Die Auswahl der kalkulierten antimikrobiellen Therapie richtet sich nach heutigem Konsens nach dem Vorliegen von Risikofaktoren. Die Early-onset-und Late-onset-Kriterien werden neuerdings unter die Reihe der Risikofaktoren subsumiert (▶ Übersicht). -Antimikrobielle Therapie -Hospitalisation > 4 Tage ("late onset pneumonia") -Invasive Beatmung > 4 Tage -Aufentshalt auf der Intensivstation -Malnutrition -Strukturelle Lungenerrkankung -Bekannte Kolonisation durch multiresistente Erreger -Aufnahme aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse, Der Referenzzeitpunkt für die Unterscheidung von früh und spät einsetzenden Pneumonien ist die Krankenhausaufnahme. > Von einer früh einsetzenden Pneumonie kann nur bei Patienten ohne besondere Risikofaktoren gesprochen werden! Die früh einsetzende Pneumonie ist gegenüber den beiden anderen Formen vergleichsweise selten. Sie wird insbesondere in Kliniken mit einer hohen Rate an Aufnahmen von intensivtherapiepflichtigen Patienten von zu Hause sowie von Patienten mit Unfällen gesehen. Für Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Pneumonie gilt das Therapieprinzip der Deeskalation, d. h. einer initialen Therapie mit breitem Spektrum, die nach 3-5 Tagen entsprechend den Ergebnissen der Kulturen adaptiert werden kann. Die antimikrobielle Therapie ist stets über den gesamten Zeitraum intravenös zu applizieren. z Aminoglykoside Seit 2004 sind eine Reihe von Studien und Metaanalysen publiziert worden, die übereinstimmend zeigen, dass eine Kombination aus β-Laktam und Aminoglykosid einer Monotherapie mit einem β-Laktam weder hinsichtlich der Wirksamkeit noch in der Prävention einer Resistenzentwicklung von P. aeruginosa unter Therapie überlegen ist. Die Kombinationstherapie weist im Gegenteil lediglich eine erhöhte Nephrotoxizität auf (Bliziotis et al. 2005; Klibanoy et al. 2004; Leibovici et al. 1997; Paul et al. 2003 Paul et al. , 2006 Preiksaitis et al. 2005; Safdar et al. 2004) . Seitdem ist die bisherige Sicht der Notwendigkeit einer Kombinationstherapie bei Patienten mit Risiko für P. aeruginosa nicht mehr unumstritten. Die meisten der in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien reflektieren allerdings nicht die zuletzt empfohlene Praxis der Einmaldosierung, der Dosierung nach Talspiegeln sowie der Deeskalation. In jedem Fall wird eine Kombinationstherapie nur noch initial (bis zum Vorliegen der Ergebnisse aus Kultur und Resistenztestung, demnach 3-5 Tage) empfohlen. Die Rationale für diese Empfehlung liegt ausschließlich darin, dass durch die Kombinationstherapie das Risiko einer initial inadäquaten Therapie vermindert wird (Chamot et al. 2003; Micek et al. 2005) . Wird die Therapie als Monotherapie fortgesetzt, sollte nicht länger als 7 Tage mit einer Substanz behandelt werden. Ausnahmen sind die bakteriämische Pneumonie durch Staphlyococcus aureus, die Aspergillus-Pneumonie sowie abszedierende Pneumonien. Als Kombinationspartner eines β-Laktams scheinen ein antipseudomonal wirksames Fluorchinolon oder Aminoglykoside möglich. z Therapieempfehlungen Therapieempfehlungen sind in . Tab. 60.7, . Tab. 60.8 und . Tab. 60.9 zusammengefasst. Gezielte antimikrobielle Therapie, Deeskalation Nach Vorliegen des mikrobiologischen Befundes ist ggf. eine entsprechende Modifikation (Umstellung, Adaptation entsprechend Suszeptibilität) der initialen kalkulierten antimikrobiellen Therapie vorzunehmen ). z Therapiedauer Die Therapiedauer sollte grundsätzlich entsprechend einer klassischen Studie 8 Tage nicht überschreiten (Chastre et al. 2003) . Die Empfehlung einer Regeltherapiedauer von 7 Tagen erscheint ebenso möglich. Insbesondere die Gruppe der Non-Fermenter (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) neigt jedoch zu Rezidiven. In diesen Fällen ist bei fortbestehender Beatmungspflichtigkeit täglich nach Anhaltspunkten für ein Rezidiv zu fahnden. Für den Fall eines Rezidivs muss prinzipiell eine Substanz aus einer anderen Substanzgruppe ausgewählt werden (s. oben). Ausnahmen von der 7-Tage-Regel umfassen z. B. Lungenabszesse (Therapie bis zur vollständigen Rückbildung des Abszesses) sowie eine bakteriämische Staphykokokken-Infektion (14 Tage). Ein klinisches Ansprechen auf eine Therapie kann binnen 3-6 Tagen erwartet werden (Dalhoff et al. 2012 Definition Immunsuppression -Unter Immunsuppression werden hier hochgradige Beeinträchtigungen der systemischen (und lokalen) Immunität verstanden. Zu diesen hochgradige Beeinträchtigungen der systemischen (und lokalen) Immunität gehören typischerweise: -HIV-Infektion, -Organtransplantation und andere Zustände mit iatrogener Einseitige Infiltrate können ggf. auch zunächst kalkuliert antibakteriell behandelt werden. In Fällen, die aufgrund einer schweren akuten respiratorischen Insuffizienz nicht bronchoskopisch untersucht werden können, muss die Diagnostik auf die nichtinvasiven Methoden beschränkt bleiben und eine breite antimikrobielle Therapie angesetzt werden, die je nach Typus der Immunsuppression unterschiedliche nichtbakterielle Erreger umfasst (. Tab. 60.10). In Fällen, in denen die Ätiologie auch nach maximaler Diagnostik nicht gesichert werden kann und die nach 48-72 h nicht auf eine kalkulierte antimikrobielle Therapie ansprechen, ist die Indikation zu einer wiederholten Diagnostik zu überprüfen, v. a. wenn die erste Untersuchung nicht alle Möglichkeiten ausgeschöpft hat. Insbesondere bei transplantierten Patienten ist auch die Indikation zu einer videoassitierten thorakoskopischen (VATS)-Lungenbiopsie zu erwägen (Agusti u. Torres 2009). Die Letalität auf der Intensivstation beträgt bei rechtzeitiger Diagnosestellung 30-60 %, bei ungünstigen prognostischen Faktoren bis zu 90 %. Die Langzeitprognose (Ausgang nach erfolgreicher Therapie auf der Intensivstation bzw. Entlassung aus dem Krankenhaus) wird bestimmt von den Optionen der antiretroviralen Therapie. z Diagnostik Aufgrund der Diversität der potenziellen ursächlichen Erreger sowie der guten diagnostischen Ausbeute zumindest bei opportunistischen Erregern sollte stets der Versuch eines Erregernachweises erfolgen. Zumindest bei beatmeten Patienten ist stets eine bronchoskopische Diagnostik mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) indiziert. -Die BAL-Flüssigkeit sollte untersucht werden auf: bakterielle Erreger (möglichst quantitativ), -Pilze, -Mykobakterien, -Viren (CMV), -Pneumocystis jiroveci, -Toxoplasma gondii. Kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie Die kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie ohne bzw. vor Erregernachweis erfolgt in Abhängigkeit von der CD4-Lymphozyten-Zellzahl: -CD4 ≥ 250/µl: wie schwere Verlaufsformen der ambulant erworbenen Pneumonie -CD4 < 250/µl: wie schwere Verlaufsformen der ambulant erworbenen Pneumonie plus Therapieregime für Pneumocystis jiroveci Basis der antimikrobiellen Therapie ist Cotrimoxazol, Reservemittel der 1. Wahl ist Pentamidin. Die Therapiedauer beträgt 3 Wochen. Adjuvant werden Steroide eingesetzt (Prednisolon 80 mg/ Tag in der 1. Woche, 40 mg/Tag in der 2. Woche, dann absetzen). Ein Ansprechen auf die Therapie zeigt sich bei einigen Patienten bereits in den ersten 72 h, abweichend von geltenden Regeln der antibakteriellen Therapie häufiger jedoch erst nach 4-8 (bis 10) Tagen -Lungenödem, akuter Alveolarschaden ("acute lung injury", ALI), transfusionsassoziierter Alveolarschaden ("transfusion-associated lung injury, TRALI), medikamentenassoziierter Alveolarschaden, -Lungenblutungen, -Abstoßungsreaktion (bei Lungentransplantation), -Neoplasie (z. B. lymphoproliferativ). Die Kriterien für die Diagnose einer CMV-Pneumonie sind wie folgt (Ljungman et al. 2002; Paul et al. 2006 ): -Definitiv: -Nachweis von CMV-Einschlusskörperchen im Lungengewebe (Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierung). -Wahrscheinlich: -CMV-Antigennachweis im Blut oder in der BALF, oder positive CMV-Kultur oder positive CMV-PCR in der BALF. -Eine hohe Quantität antigenpositiver Zellen sowie der gleichzeitige Nachweis von CMV sowohl im Blut als auch der BALF erhöhen die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer CMV-Pneumonie. -Ausschluss anderer möglicher Erreger und nichtinfektiöser Ätiologien, soweit möglich. Der Nachweis anderer Erreger macht das Vorliegen einer CMV-Pneumonie weniger wahrscheinlich. Es kann nach dem in der ▶ Übersicht dargestellten Schema vorgegangen werden. Tage z Definition und Risikozuordnung Eine Neutropenie besteht bei Neutrophilenzahlen < 500/µl oder < 1000/µl mit einem zu erwartenden Abfall der Neutrophilenzahl auf < 500/µl in den folgenden 2 Tagen. Patienten mit Neutropenie und Lungeninfiltraten sind stets Patienten mit erhöhtem Risiko. Als Standardrisiko (nicht Niedrigrisiko!) gilt dabei eine zu erwartende Neutropeniedauer von 6-9 Tagen, als Hochrisiko von ≥ 10 Tagen. Nicht immer demarkieren sich Infiltrate auf der Thoraxröntgenaufnahme bereits zum Zeitpunkt des Fieberbeginns. Daher muss bei Fieber zunächst unklarer Ursache spätestens im Fall eines Therapieversagens nach 72 h eine CT des Thorax angefertigt werden. z Erregerspektrum, Differenzialdiagnose In dieser Gruppe sind bakterielle und fungale Pneumonien führend. Unter den Therapieversagern finden sich mehrheitlich Pilzpneumonien, hier überwiegend durch Aspergillus spp. und andere Pilze (weniger Candida spp.) verursacht. Die typischen Erreger der T-Zell-Immunsuppression sind in dieser Gruppe von nachgeordneter Häufigkeit und manifestieren sich meist als diffuse beidseitige retikulonoduläre Infiltration. Ein nicht geringer Anteil der Patienten weist offenbar nichtinfektiöse Ätiologien (diffuser Alveolarschaden, Hämorrhagien u. a.) auf. Eine schwere respiratorische Insuffizienz entwickelt sich jedoch meist im Rahmen einer Pneumonie. z Prognose Etwa 30 % der Patienten sprechen auf die erste kalkulierte antimikrobielle Therapie an, weitere 30 % auf eine frühzeitige antimykotische Therapie. Die Prognose neutropenieassoziierter beatmungspflichtiger Pneumonien ist mit einer hohen Letalität belastet. Dies gilt besonders für neutropenische Patienten mit Pneumonie und beatmungspflichtiger schwerer respiratorischer Insuffizienz (Ewig et al. 1998b ). z Diagnostik Gelegentlich liegt zum Zeitpunkt der Entwicklung eines Infiltrats im Röntgenbild des Thorax bereits ein Erregernachweis über eine positive Blutkultur vor. Ein Erregernachweis im Bronchialsekret gelingt demgegenüber häufig nicht, da die meisten dieser Patienten bereits breit antimikrobiell vorbehandelt sind. In der Diagnostik von Pilzpneumonien geben klinische Charakteristika und das Computertomogramm des Thorax bereits wesentliche Hinweise, während die Ausbeute bei Pilzerregern in der BALF limitiert ist. Galaktomannan in der BALF als neuer Parameter weist eine hohe Sensitivität und Spezifität für die invasive Aspergillose auf. Bei beatmeten Patienten sollte aufgrund der Diversität der potenziell ursächlichen Erreger dennoch der Versuch eines Erregernachweises über Bronchoskopie mit BAL erfolgen. Therapie z Initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie Aufgrund der vitalen Gefährdung ist stets die umgehende Einleitung einer kalkulierten antimikrobiellen Therapie erforderlich. Etabliert sind eine antipseudomonal wirksame Monotherapie und eine Kombinationstherapie. Wichtig ist eine Wirksamkeit gegen Staphylokokken, Enterobakterien (EB) und P. aeruginosa. Als Substanzen für eine Monotherapie kommen somit in Frage: -Acylureido-Penicillin (Piperacillin/Tazobactam), -Cephalosporin der Generation 3a (Cefotaxim, Ceftriaxon; diese sind nicht antipseudomonal wirksam), -Cephalosporin der Generation 3b (Ceftazidim; dieses ist nicht hinreichend wirksam gegen S.pneumoniae und andere Streptokokken), -Cephalosporin der 4. Generation (Cefepim), -Carbapeneme (Imipenem/Cilastatin, Meropenem). -Aminoglykosid (Tobramycin, Amikacin). Bei Hochrisikopatienten ist bereits initial eine zusätzliche antifungale Therapie indiziert. Als antifungale Substanzen kommen zuerst in Frage: -Caspofungin liposomales Amphothericin B; -Cave: Voriconazol ist zur initialen kalkulierten Therapie bei Neutropenie nicht zugelassen. Hinsichtlich der Rationale für eine Kombinationstherapie von β-Laktamen mit Aminoglykosiden wird auf ▶ Abschn. 60.4 ("Nosokomiale Pneumonien") verwiesen. z Therapiedauer Patienten mit Pneumonie unter Neutropenie werden solange behandelt, bis keine klinischen oder mikrobiologischen Zeichen der Infektion mehr nachweisbar sind. Im Fall einer persistierenden Neutropenie ist eine engmaschige Überwachung zur Erkennung möglicher erneuter Infektionen erforderlich. Die Therapie sollte nicht abgesetzt werden bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie < 100/µl. z Therapieversagen Im Fall eines Therapieversagens ist eine umfangreiche diagnostische Reevaluation angezeigt. Als Substanzen für die kalkulierte Secondline-Therapie kommen somit in Frage: nach Monotherapie: zusätzlich Aminoglykosid, -Carbapeneme, -Glykopeptid (Vancomycin), -Oxazolidinon (Linezolid), -Fluorchinolone III/IV, antifungale Substanzen (▶ oben). z Adjuvante Therapie Der Einsatz von G-CSF kann erwogen werden, wenn die Knochenmarkregeneration noch deutlich verzögert sein wird oder wenn ein Terapieversagen vorliegt. Bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie sollte die einmalige Gabe von 10 g Immunglobulin erwogen werden. . Das Erregerspektrum bei Patienten mit Pneumonien nach Stammzelltransplantation weist einige Besonderheiten auf. Dazu gehört v. a. die gegenüber der soliden Organtransplantation modifizierte Dauer der Zeitfenster (. Tab. 60.12) sowie die Häufigkeit und Art nichtinfektiöser Komplikationen. Nichtinfektiöse Komplikationen sind häufig und müssen entsprechend differenzialdiagnostisch erwogen werden. Innerhalb der ersten 30 Tage kommt gehäuft eine diffuse alveoläre Hämorrhagie und ein "periengraftment respiratory distress syndrome" vor (Letzteres bis 5 Tage nach Transplantation der Neutrophilen). Eine Bronchiolitis obliterans bildet sich nur bei allogener Transplantation mit "graft versus host disease" aus. Das idiopathische Pneumoniesyndrom (im Sinne eines akuten Alveolarschadens) kann zu jeder Zeit nach Transplantation auftreten. Prinzipien der Diagnostik und Therapie folgen denen transplantierter und neutropenischer Patienten (▶ Abschn. 60.5.2 und 60.5.3). Wichtige antimikrobielle Substanzen und ihre Dosierung zur Therapie der schweren Pneumonie zeigt . Tab. 60.13. 799 a Besondere Dosisempfehlungen bei Nieren-und Leberinsuffizienz in der Fachinformation beachten! Empfohlene Internetadresse Dosierung noch nicht etabliert, muss nach Gewicht und Nierenfunktion individualisiert werden Tab. 60.13 (Fortsetzung) Wichtige antimikrobielle Substanzen zur Therapie der Pneumonie (Auswahl, alle Substanzen sind in ihrer intravenösen Applikationsform aufgeführt Pulmonary infections in the immunosuppressed patient: strategies for management Guidelines for the management of adults with hospital-acquierd, ventilator-associated and healthcare-associated pneumonia Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia Effect of aminoglycoside and β-lactam combination therapy versus β-lactam monotherapy on the emergence of antimicrobial resistance: A meta-analysis of randomized, controlled trials Community-acquired pneumonia in adults in British hospitals in 1982-1983: A survey of aetiology, mortality, prognostic factors and cutcome A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia Validation of a predictive rule for the management of communityacquired pneumonia Effectiveness of combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia SMART-COP: a tool for predicting the need for intensive respiratory or vasopressor support in community-acquired pneumonia Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial Acute pneumonia and the cardiovascular system Epidemiology, diagnosis and treatment of adult patients with nosocomial pneumonia. S-3 Guideline of the German Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, the German Society for Infectious Diseases, the German Society for Hygiene and Microbiology Resolution of infectious parameters after antimicrobial therapy in patients with ventilator-associated pneumonia Validation of diagnostic techniques in ventilator-assisted pneumonia -a critical appraisal New perspectives on community-acquired pneumonia in 388,406 patients Severe community-acquired pneumonia -assessment of severity criteria Severe community-acquired pneumonia Flexible bronchoscopy for nosocomial pneumonia Pulmonary complications in patients with hematologic malignancies treated at a respiratory ICU Histopathological and microbiological aspects of ventilator-associated pneumonia Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: an observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy Mechanisms of abnormal gas exchange in patients with pneumonia Epidemiology, diagnosis, antimicrobial therapy and management of community-acquired pneumonia and lower respiratory tract infections in adults. Guidelines of the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy Single versus combined antibiotic therapy for gram-negative infections The prevention of ventilator-associated pneumonia Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study Pneumonia Guidelines Committee of the Standards of the BTS Standards of Care Committee (2009) BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults Diagnostic test for pneumonia in ventilated patients: prospective evaluation of diagnostic accuracy using histology as a diagnostic gold standard Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid: a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection: importance of appropriate initial antimicrobial treatment Improved survival for HIV infected patients with severe Pneumocystis jirovecii pneumonia is independent of highly active antiretroviral therapy Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-analysis Canadian society of transplantation consensus workshop on cytomegalovirus management in solid organ transplantation final report Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic "blind" bronchoalveolar lavage fluid Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and outcome of ventilator-associated pneumonia Microbiological testing and outcome of patients with severe community-acquired pneumonia Microbial causes of ventilator-associated pneumonia De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia Update 96 on pulmonary gas exchange pathophysiology in pneumonia Hrsg) Clinical approach to infection in the compromised host, 2. Aufl. Plenum Medical Book Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription Diagnosing ventilator-associated pneumonia Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2011) Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections