key: cord-0039704-z13yy5t6
authors: Belmonte, Gelorma; Muratori, Marilena; Leandri, Paolo; Pasquale, Angelo; Reta, Massimo; Nardi, Roberto
title: Il percorso diagnostico-assistenziale della broncopneumopatia cronica ostruttiva riacutizzata in Medicina Interna
date: 2011-07-27
journal: nan
DOI: 10.1016/j.itjm.2011.04.004
sha: 8c599ba9638065f9d9fce6a191e9b94e71085ae9
doc_id: 39704
cord_uid: z13yy5t6

INTRODUCTION: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the second leading cause of hospitalization in Internal Medicine departments in Italy and the fourth leading cause of death all over the word. By 2020, COPD will be the third leading cause of death and the fifth leading cause of disability. It is – along with chronic congestive heart failure – one of the most common causes of unscheduled hospital readmissions, and as such it represents a significant economic burden for the health-care system. Exacerbations of COPD are important events in the natural history of this prevalent condition. DISCUSSION: This review provides a comprehensive state-of-the-art look at prevention and management of COPD exacerbations. Treatment of these episodes has to be tailored to the severity of the clinical presentation. We now have a wide range of therapeutic available options, based on the results of clinical trials. Management of the acute event should include the necessary measures (mainly the administration of inhaled short-acting bronchodilators, inhaled or oral corticosteroids, and antibiotics), with or without oxygen and ventilator support. CONCLUSIONS: To improve the management of COPD exacerbations, the focus of care must be shifted from the episodic acute complications to their systematic prevention. The management of COPD, which is often associated with multiple co-morbidities, is complex and requires a tailored, multifaceted and multidisciplinary approach. Integrated care for COPD also requires that patients be informed about their condition, that they participate actively in their care, and that they have easy access to the necessary health-care services.

La riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) viene definita come ''un evento nel decorso naturale della malattia, caratterizzato da un cambiamento dei sintomi di base del paziente, dispnea, tosse, e/o espettorazione di entità superiore alla normale variabilità giornaliera, con esordio acuto e che può richiedere un cambiamento nella regolare terapia in un paziente portatore di BPCO'' [1] .

La BPCO, seconda causa di ricovero nei reparti di Medicina Interna in Italia [2], è nel mondo la quarta causa di morte, gravata da importanti comorbilità associate. Entro il 2020 essa sarà la terza causa di morte e la quinta causa di disabilità [3] [4] [5] . Il 70% dei costi diretti della BPCO e il 90% dei costi diretti della BPCO riacutizzata sono dovuti ai ricoveri ospedalieri [6] . Essa costituisce -insieme allo scompenso cardiaco -una delle cause più frequenti di riammissione ospedaliera non programmata. I pazienti affetti da BPCO presentano un'esacerbazione di malattia mediamente da 1 a 3 volte l'anno, con una quota variabile del 3-16% che richiede il ricovero in ospedale. Il rischio di riospedalizzazione per BPCO è del 25% a 1 anno e del 44% a 5 anni, aumentato con l'avanzare dell'età, nel sesso maschile, in presenza di precedenti ricoveri e di comorbilità, tra cui asma e ipertensione polmonare [7] . Nonostante le ampie variazioni nel pattern di riacutizzazioni tra gli individui, diversi studi hanno mostrato che il numero e la severità delle riacutizzazioni aumentano con il peggiorare della malattia e le stesse riesacerbazioni portano a un declino più rapido della funzione polmonare [8, 9] . Il deterioramento della funzionalità polmonare è un fattore predittivo di mortalità [10] ed è nota la correlazione tra riacutizzazioni flogistiche della BPCO e mortalità [11] .

La mortalità ospedaliera dei pazienti con BPCO grave varia dal 3 al 10% ed è molto più elevata in coloro che necessitano di ricovero in Terapia Intensiva [12] . Il rischio di morte dopo una riacutizzazione severa di BPCO è del 21% a 1 anno e del 55% a 5 anni; fattori di rischio indipendenti per la morte sono l'età, il sesso maschile, il numero di ricoveri precedenti e le comorbilità. Il paziente affetto da BPCO è spesso portatore di altre comorbilità e nella maggior parte dei casi la mortalità è legata a cause extrapolmonari, soprattutto cardiovascolari [13] . Le cause cardiache costituiscono peraltro un frequente fattore di riacutizzazione [14] . Oltre a queste, le variabili che predicono un prossima riacutizzazione sono l'età più avanzata, il livello di ostruzione delle vie aeree, la durata della BPCO, l'utilizzo di antibiotici e di corticosteroidi sistemici nell'anno precedente o la pregressa ospedalizzazione per BPCO [15] . Da un recente studio risulta che le principali cause di morte in pazienti ospedalizzati per BPCO riacutizzata sono proprio lo scompenso cardiaco nel 37% dei casi, la polmonite nel 28% dei casi, l'embolia polmonare nel 21% dei casi e la BPCO solo nel 14% dei casi [16, 17] .

Le infezioni come causa più frequente (ma non esclusiva) di riacutizzazione I pazienti che vanno incontro a frequenti episodi di peggioramento acuto dei sintomi contestualmente a episodi di riacutizzazione presentano un declino più rapido della funzione polmonare. I meccanismi con cui questi episodi possono contribuire al deterioramento funzionale non sono ancora definitivamente chiariti. Durante le riacutizzazioni di BPCO è stato documentato uno squilibrio della proteasi MMP-9 e del suo inibitore tessutale affine TIMP-1. Ciò potrebbe suggerire una via di collegamento tra frequenti riacutizzazioni e declino della funzione polmonare [18] . Fra le cause riacutizzazione della BPCO, oltre a quelle principali dovute alle infezioni, possono essere considerate le condizioni e le comorbilità precipitanti: polmonite, scompenso cardiocircolatorio, turbe del ritmo, embolia polmonare, pneumotorace spontaneo, somministrazione inappropriata di ossigeno, farmaci (ipnotici, sedativi, diuretici), disturbi metabolici, scarsa nutrizione, altre patologie (neoplasie, anemia, emorragie), patologie respiratorie terminali. Le esacerbazioni sono causate da tutti gli insulti in grado di indurre una flogosi delle vie aeree [19] , ma nella genesi degli episodi di riacutizzazione della BPCO sono importanti le infezioni, più spesso batteriche, ma anche virali.

Studi recenti, che hanno utilizzato la Polymerase Chain Reaction (PCR) degli aspirati nasali durante una riacutizzazione di BPCO, hanno identificato una percentuale d'infezione del 39%, rilevando che le riacutizzazioni associate a patogeni virali erano più severe e richiedevano un periodo di ricovero più lungo [20, 21] . La coinfezione batterica e virale può essere individuata nel 25% delle riacutizzazioni e queste duplici infezioni sono spesso più severe. I microrganismi più frequentemente coinvolti nella fase di riacutizzazione sono Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis [22] [23] [24] , ma anche virus e batteri atipici (tab. 1).

Diagnosi e stratificazione prognostica dei pazienti I principali criteri per la diagnosi di BPCO riacutizzata sono l'aumento della tosse e della dispnea, nonché le variazioni quali-quantitative dell'espettorato; la presenza di febbre, edemi declivi o variazioni dell'obiettività polmonare rappresentano criteri accessori [1, 25] . In particolare, il colore giallo-purulento, scuro o verdastro dell'escreato costituisce un importante marcatore clinico di valutazione di colonizzazione batterica in corso di BPCO, maggiormente correlato a peggioramento della dispnea, esacerbazione e aumentata ospedalizzazione dei pazienti [26] .

Lo studio di Anthonisen et al. del 1987 [27] , che aveva lo scopo di identificare i soggetti necessitanti di antibioticoterapia, propose un metodo di stratificazione della that patients be informed about their condition, that they participate actively in their care, and that they have easy access to the necessary health-care services. ß 2011 Published by Elsevier Srl. riacutizzazione di BPCO per gravità basato sulla presenza di tre sintomi principali: aumento della dispnea; aumento della purulenza dell'espettorato; aumento del volume dell'espettorato.

Da tale studio si è sviluppata la classificazione clinica per definire la BPCO riacutizzata, tuttora in uso e denominata ''Winnipeg Criteria'', che suddivide i pazienti in tre tipi.

Tipo 1. In questo caso sono presenti tutti e tre i sintomi principali. Il ''criterio maggiore'' per definire una Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae (raramente) Legionella riacutizzazione di bronchite cronica che necessita antibioticoterapia è costituito proprio dalla concomitante presenza di tutti e tre i segni (forma grave), mentre sono considerati criteri minori la presenza di due o un solo sintomo su tre. Tipo 2. Sono presenti due segni su tre (forma moderata). Tipo 3. Un solo segno su tre è presente e associato ad almeno uno dei seguenti altri sintomi: infezione delle vie aeree superiori nei 5 giorni precedenti, febbre non altrimenti spiegata, aumento del wheezing, aumento della frequenza respiratoria, aumento della frequenza cardiaca. La Canadian Thoracic Society e la Canadian Infectious Disease Society [28] hanno pubblicato le linee guida per la gestione delle riacutizzazioni flogistiche della BPCO, in base a cinque gradi di severità: oltre ai Winnipeg Criteria, esse considerano altri fattori correlati a una scarsa risposta al trattamento, quali l'età > 65 anni, le comorbilità, un valore di FEV1 < 50% rispetto al valore teorico e il numero di riesacerbazioni l'anno. La BPCO riacutizzata può associarsi a un quadro di insufficienza respiratoria, che può essere:

ipossiemica (tipo 1), caratterizzata da ipossiemia isolata (PaO 2 < 60 mmHg); ipossiemico-ipercapnica (tipo 2), caratterizzata da ipossiemia associata a ipercapnia (PaO 2 < 60 mmHg e PaCO 2 > 45 mmHg). Il sospetto clinico d'insufficienza respiratoria emerge dalla visita medica (dispnea da sforzo e a riposo, cianosi, obnubilamento del sensorio ecc.) e/o dal monitoraggio saturimetrico, che dovrebbe sempre integrarsi con l'emogasanalisi arteriosa. Ai fini della gestione della BPCO riacutizzata può essere utile una stratificazione basata sulla previsione del setting assistenziale e dei possibili esiti dell'episodio, come di seguito riportato [29] :

livello I, trattamento domiciliare; livello II, richiede il ricovero; livello III, insufficienza respiratoria acuta.

Dinnanzi a un paziente con insorgenza acuta di dispnea bisogna valutare possibili diagnosi alternative (tab. 2) [17] tra cui lo scompenso cardiaco, l'embolia polmonare e la polmonite. La diagnosi differenziale fra BPCO e scompenso cardiaco è spesso difficoltosa, sia per l'elevata prevalenza di queste due patologie, sia per la similitudine del quadro clinico con cui si presentano, sia perché spesso coesistono, tanto che è ragionevole considerarle entrambe come possibili comorbilità (25) . Qualora la diagnosi fosse ancora dubbia dopo l'iniziale valutazione del paziente -comprendente il quadro clinico, l'esame obiettivo, l'esecuzione dell'elettrocardiogramma, gli esami di laboratorio e la radiografia del torace standard -le linee guida canadesi raccomandano la determinazione della concentrazione plasmatica del Brain Natriuretic Peptide (BNP) o dello N-terminal fragment (NT-proBNP) [30, 31] . L'ecocardiografia può essere utile non ai fini diagnostici, bensì per valutare l'emodinamica e identificare la possibile causa dello scompenso cardiaco.

Il percorso clinico-assistenziale del paziente ricoverato Poiché il paziente con BPCO è portatore di altre comorbilità, le problematiche diagnostiche, terapeutiche, gestionali e prognostiche sono complesse. Le indicazioni al ricovero o alla valutazione specialistica nei pazienti con riacutizzazione di BPCO sono riportate nel box 1.

Riguardo alla definizione del setting assistenziale in cui trattare il paziente valgono le indicazioni riportate nel box 2 [32, 33] .

Nello schema sopra riportato non viene considerata la possibile alternativa delle cosiddette ''Unità di Cure Intermedie'' (''High Dependency Units''), ovvero di aree ad alta intensità assistenziale (''high care''), implementabili anche nei reparti di Medicina Interna [34] , particolarmente adatte per quei pazienti che hanno un basso rischio attuale ma sono suscettibili di complicanze maggiori e richiedono un monitoraggio di routine [35] .

Quando il paziente viene ricoverato gli accertamenti da eseguire all'ingresso in reparto, secondo le linee guida della British Thoracic Society [36] , sono quelli indicati nel box 3.

Il quadro emogasanalitico arterioso, i sintomi e i segni clinici sono fondamentali per la valutazione del paziente e le decisioni da assumere, in funzione della gravità clinica (tab. 3) [37] .

Interventi utili per la prevenzione degli episodi di riacutizzazione di BPCO La gamma dei provvedimenti, farmacologici e non farmacologici, disponibili per la prevenzione delle riacutizzazioni della BPCO è sinteticamente riportata nella tab. 4 [38] . Emogasanalisi arteriosa (EGAA) in aria ambiente (AA) e respiro spontaneo (RS) possibilmente oppure, se eseguita in ossigenoterapia, indicando la FiO 2 Radiografia del torace, che non è utile per la diagnosi di BPCO, bensì per evidenziare eventuali complicanze o patologie che possono mimare una riacutizzazione di BPCO Elettrocardiogramma, per evidenziare eventuali segni di ipertrofia ventricolare destra, aritmie o soprattutto episodi ischemici correlati all'ipossiemia Emocromo, elettroliti, azotemia Esame colturale dell'escreato con antibiogramma, che è utile nelle riesacerbazioni gravi e in presenza di escreato purulento, nel caso in cui non vi sia miglioramento clinico in corso di terapia antibiotica empirica Spirometria, che rappresenta il gold standard per la diagnosi di BPCO o, nel caso in cui sia già nota la condizione di BPCO, è utile per la stadiazione della patologia, mentre durante l'evento acuto non è indicata [22] Box 2. Setting assistenziale in cui trattare il paziente inalatori) sono efficaci nel ridurre l'incidenza delle riacutizzazioni. Lo studio TORCH, pubblicato nel 2007 [39] , ha riguardato 6.112 pazienti affetti da BPCO indagati per 3 anni, con un confronto fra placebo, salmeterolo, fluticasone e salmeterolo associato a fluticasone, con un end-point principale di riduzione della mortalità per tutte le cause. Anche se l'obiettivo primario non ha raggiunto la significatività statistica, è stato provato che i pazienti trattati nei tre rami attivi sono andati incontro a un numero di riacutizzazioni inferiore vs i controlli-placebo.

Lo studio UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) [40] ha confrontato l'aggiunta di tiotropio o placebo alle terapie già in atto, con un end-point primario di valutazione del declino della funzione polmonare. Sono stati randomizzati 5.993 pazienti con un follow-up di 4 anni. L'obiettivo primario non è stato raggiunto, anche se il tiotropio ha ridotto in maniera significativa il numero di riacutizzazioni (0,73 per anno tiotropio vs placebo 0,85 per anno; p < 0,001): il risultato è importante, dato che molti pazienti stavano già assumendo terapie combinate di corticosteroidi e beta-agonisti per via inalatoria.

Lo studio canadese OPTIMAL ha randomizzato 449 pazienti trattati con tiotropio o placebo aggiuntivi, salmeterolo o salmeterolo-fluticasone per un anno. Non è stata verificata una riduzione dell'end-point primario delle riacutizzazioni nei pazienti trattati con tiotropio insieme ad altre terapie rispetto al tiotropio da solo [41] , in analogia ai risultati di una metanalisi del 2009 [42] . Questi dati propongono l'utilità delle ''tripla combinazione'' almeno per quanto riguarda la prevenzione delle riacutizzazioni, ma con un possibile ''effetto tetto'' delle strategie di prevenzione degli episodi di riacuzie della BPCO.

L'unico studio di confronto testa a testa sull'impiego del tiotropio vs salmeterolo-fluticasone è l'Investigating New Standards for Prophylaxis In Reduction of Exacerbations (INSPIRE) [43] . Questo studio ha randomizzato 1.323 pazienti trattati con fluticasone-salmeterolo o con tiotropio per oltre 2 anni. Entrambi i trattamenti, come previsto, hanno ridotto le riacutizzazioni in maniera sovrapponibile (1,28 episodi l'anno per fluticasone-salmeterolo vs 1,32/anno per il tiotropio, con un rapporto delle frequenze dello 0,97% (IC 95% 0,84-1,12). Resta da chiarire se gli episodi di riacutizzazione possano dipendere dal trattamento ricevuto (antibiotico, steroideo ecc.) oppure dalle diverse tipologie fenotipiche di pazienti.

Studio POET-COPD Questo studio (randomizzato in doppio cieco, durato un anno) ha indagato l'effetto dell'anticolinergico tiotropio 18 mg 1 volta/die rispetto al beta 2 -agonista salmeterolo 50 mg 2 volte/die nella prevenzione delle riacutizzazioni della BPCO. Sono stati studiati 7.376 pazienti con gradi da moderato a molto severo di malattia e con storia di precedenti episodi di riacuzie. La gestione dei farmaci in caso di riacutizzazione: in funzione della gravità clinica La terapia medica della BPCO riacutizzata fig. 2 [29] comprende l'uso di ossigeno, broncodilatatori (beta 2 -agonisti a breve durata d'azione, teofillina, anticolinergici), corticosteroidi, la cui efficacia è dimostrata da diversi trial clinici e l'eventuale uso degli antibiotici, come raccomandato dalle linee guida della Global Obstructive Lung Disease (GOLD) e dall'American Thoracic Society nei pazienti che presentano segni clinici di infezione bronchiale (cioè l'aumento del volume e il viraggio di colore dell'escreato e/o febbre) [45, 46] . Prima del ricovero del paziente in ospedale è necessario cercare di modificare la terapia in corso, secondo l'algoritmo di trattamento della riacutizzazione della BPCO a domicilio [29] . Nelle riacutizzazioni di grado moderato si dovrebbe somministrare un beta 2 -agonista di tipo short-acting (SABA) o un anticolinergico vagolitico; nelle forme severe è utile la terapia di combinazione con eventuale aggiunta di metilxantine. I broncodilatatori dovrebbero essere somministrati per via aerosolica mediante maschera facciale con dosimetro connesso a una sorgente di aria compressa o ossigeno (pazienti scarsamente collaboranti e/o con stato di coscienza alterato) per 24-48 ore o fino al miglioramento clinico; 

Gli steroidi sembrano migliorare l'esito del trattamento in corso di riacutizzazione della BPCO. In una metanalisi sistematica della Cochrane Database Review si è osservato che la somministrazione di corticosteroidi sistemici (per via parenterale e orale) riduce lievemente i tassi di insuccesso del trattamento e la durata della degenza, con miglioramento del FEV1 [47] .

Somministrati per via ev i corticosteroidi svolgono un ruolo importante nel controllo delle esacerbazioni della BPCO. La somministrazione parenterale di dosi elevate di metilprednisolone è stata utilizzata durante i primi giorni di terapia nella maggior parte degli studi e questa potrebbe essere l'opzione consigliata per il trattamento iniziale. Il metilprednisolone dovrebbe essere utilizzato a un dosaggio di 40-60 mg iv ogni 6-12 ore, per un massimo di 72 ore. La dose va ridotta in modo progressivo, passando poi alla somministrazione orale fino al raggiungimento di un dosaggio minimo in grado di controllare la sintomatologia.

Il loro uso per via orale si è dimostrato efficace nel controllo delle riacutizzazioni. Il dosaggio medio consigliato è 30-50 mg di prednisone al dì per 7-10 giorni. Se somministrati entro 24 ore dopo il ricovero per l'esacerbazione acuta della BPCO, riducono la dispnea e migliorano la funzione polmonare. La dose ottimale e la durata del trattamento non sono ancora definitivamente stabilite. Un breve ciclo di terapia corticosteroidea sistemica migliora la spirometria e diminuisce il tasso di ricaduta [48] . Il trattamento con corticosteroidi per via orale o parenterale aumenta la tasso di miglioramento della funzione polmonare nelle prime 72 ore di una riacutizzazione, ma il beneficio non si mantiene dopo 72 ore [49] . Sembra opportuno, in ogni caso, un trattamento di non oltre 10-14 giorni, anche senza una riduzione graduale della dose, a meno che il paziente non fosse in terapia cronica con steroidi prima della riacutizzazione.

Il rischio di sviluppare gravi effetti avversi dovuti a cicli ripetuti di corticosteroidi somministrati per via sistemica è molto elevato e ciò ha posto il quesito se i farmaci corticosteroidi per via inalatoria possano costituire una valida alternativa nel trattamento della riacutizzazione di BPCO. A tal riguardo, esistono evidenze consolidate che la somministrazione inalatoria di steroidi non è scevra da reazioni avverse ed effetti sistemici [50] . I corticosteroidi per via [ ( F i g u r a _ 2 ) T D $ F I G ] Figura 2 Algoritmo di trattamento della riacutizzazione della BPCO a domicilio.

inalatoria sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento di pazienti con BPCO, ma a sostegno di tale pratica non sono disponibili evidenze di rilievo.

I principali trial sul loro uso dimostrano che nelle forme più avanzate di malattia non rallentano il declino funzionale del VEMS proprio della BPCO, ma determinano un miglioramento dei sintomi, dello stato di salute e riducono del 25% la frequenza delle riacutizzazioni, migliorando la qualità di vita dei pazienti [51] . Burge et al. [52] hanno effettuato uno studio di tre anni, in doppio cieco, randomizzato, in pazienti con BPCO moderata-grave. Il fluticasone propionato 1 mg/ die ha ridotto significativamente la frequenza delle riacutizzazioni e migliorato lo stato di salute, senza ridurre però il tasso di declino del FEV1. Secondo le principali linee guida, il trattamento regolare con gli steroidi inalatori non è indicato routinariamente in tutti i pazienti con BPCO; esse ne raccomandano l'uso nei pazienti sintomatici con BPCO grave o molto grave (box 4).

Le eziologie infettive costituiscono circa l'80% delle esacerbazioni acute della BPCO. I pazienti che presentano aumento della dispnea, dell'espettorazione e della purulenza dell'espettorato come esacerbazione di BPCO traggono un maggior beneficio dalla somministrazione di antibiotici rispetto a coloro che presentano solamente uno Nota: Nei pazienti con BPCO e grave acidosi respiratoria usare sempre una sorgente di aria compressa per la nebulizzazione. Continuare a somministrare ossigeno tramite ''prongs'' nasali (1-2 L/min) allo scopo di prevenire la caduta della SaO 2 che talvolta si può verificare durante la nebulizzazione; non disponendo di aria compressa, per la nebulizzazione si può utilizzare ossigeno (4-6 L/min in base al tipo di ampolla). Ripristinare il flusso di ossigeno ottimale appena terminata l'erogazione. Fonte: http://www.snlg-iss.it/cms/files/LG_toscana_BPCO_2011.pdf.

Linee guida GOLD Un trattamento regolare con corticosteroidi per via inalatoria dovrebbe essere indicato solo: in pazienti sintomatici che presentano una risposta spirometrica ai corticosteroidi o in pazienti con un valore di VEMS 50% e con ripetute riacutizzazioni che richiedono un trattamento antibiotico e con corticosteroidi per via orale Linee guida ATS/ERS Nella scelta della strategia terapeutica, ai fini dell'impiego dei corticosteroidi per via sistemica, oltre al dato funzionale, è introdotto il controllo dei sintomi, considerato parametro importante secondo un algoritmo che considera la persistenza dei sintomi nonostante la somministrazione di farmaci broncodilatatori o due di questi sintomi oggettivi. La terapia antibiotica (tab. 6) [37] è utile nel trattamento di pazienti con esacerbazioni acute di BPCO [53] e consente un risultato utile, con un tasso di successo del 68% per il gruppo trattato con antibiotici vs il 55% per il gruppo placebo [27] . Sulla necessità di utilizzare antibiotici nuovi e a più ampio spettro (e più costosi) rispetto agli antibiotici tradizionali (per esempio cotrimossazolo, doxiciclina, eritromicina) non vi è ancora accordo. In uno studio randomizzato in doppio cieco sull'impiego di eritromicina 250 mg 2 volte/die, durato oltre un anno, si è evidenziata una riduzione del 35% delle riacutizzazioni [54] . Nello studio BRAMOX [55] è stato dimostrato che l'amoxicillina è altrettanto efficace e sicura dell'associazione amoxicillina-clavulanato nella terapia della BPCO riacutizzata. Dallo studio EVOCA [56] è emerso che, in pazienti ambulatoriali affetti da BPCO stabile seguiti per 2 anni, la moxifloxacina è più efficace dell'associazione amoxicillina-clavulanato nella prevenzione delle riesacerbazioni, con una differenza significativa del punteggio al St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) al termine dello studio. L'utilità della moxifloxacina è stata evidenziata anche nel suo impiego ''pulsed'', con somministrazione del farmaco in dose di 400 mg/die per os per 5 giorni. Con un trattamento ripetuto ogni 8 settimane, per un totale di 6 cicli di terapia, si è ottenuta una riduzione di circa un quarto delle riacutizzazioni e in quasi la metà dei casi in pazienti con espettorato mucopurulento all'inizio della cura [57] .

Durante le riacutizzazioni della BPCO sono frequenti l'ipersecrezione mucosa e le alterazioni della clearance mucociliare. I farmaci mucolitici (ambroxolo, erdosteina, carbocisteina, glicerolo iodato) possono ridurre la frequenza delle riacutizzazioni di bronchite cronica rispetto al placebo in caso di BPCO lieve con FEV1 > 50% del valore teorico. Alcuni studi clinici hanno considerato le caratteristiche di diversi agenti mucolitici nelle riacutizzazioni della BPCO. La carbocisteina, per esempio, può essere utile nei pazienti che non assumono corticosteroidi inalatori [58] . La scarsa consistenza dei dati disponibili non consente, però, di ritenere appropriata la somministrazione sistematica di tali farmaci [59] . Le evidenze attuali non suggeriscono un ruolo per gli agenti mucolitici nella fase acuta: essi non dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con esacerbazioni acute della BPCO [49] .

Le tecniche di terapia fisica del torace volte a migliorare la clearance delle secrezioni bronchiali, la cui efficacia è dimostrata nella fibrosi cistica e nelle bronchiectasie, possono essere usate anche nei pazienti con BPCO ipersecretiva (produzione di sputo > 25 mL/die). L'assistenza alla tosse e la tecnica dell'espirazione forzata sono utili nei casi di tosse inefficace; nei pazienti disidratati è conveniente somministrare un'idratazione sistemica sufficiente [35] .

Il trattamento della BPCO riacutizzata comprende, oltre alla terapia medica, anche l'ossigenoterapia, che ha lo scopo di mantenere un'adeguata ossigenazione (PaO 2 > 60 mmHg e SaO 2 > 90%) [44] esercitando un effetto benefico sulla riduzione della vasocostrizione polmonare, dell'impegno ventricolare destro e dell'ischemia miocardica se presente. Tale provvedimento fa parte dello ''standard di cura'', con l'obiettivo di mantenere la saturazione di ossigeno appena sopra il 90%.

I criteri per l'ossigenoterapia a lungo termine (OTLT) sono ben definiti e l'OTLT è uno dei pochi interventi che hanno dimostrato di produrre un beneficio sulla mortalità nella BPCO [60, 61] . I pazienti con insufficienza respiratoria globale ipossiemico-ipercapnica sono a maggior rischio di peggioramento durante una riacutizzazione della BPCO [62] . Se non è stato documentato uno specifico effetto dell'ossigenoterapia sulla riduzione degli episodi di riacutizzazione, vi è evidenza che il sottoutilizzo della OTLT determini un aumento dei ricoveri in ospedale [63] (tab. 7, fig. 3 ). Riacutizzazioni complicate con rischio di P. aeruginosa: sepsi bronchiale cronica, necessità di terapia prolungata con corticosteroidi, residenti in ospizi, > 4 riacutizzazioni/anno, FEV1 35%

Come sopra più P. aeruginosa Terapia ev se richiesto, fluorochinoloni con aumentata attività pneumococcica (levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina), penicilline beta-lattamasi resistenti con attività antipseudomonas, cefalosporine di 3 e 4 generazione con attività antipseudomonas (2 antibiotici per sepsi) Fonte: http://www.snlg-iss.it/cms/files/LG_toscana_BPCO_2011.pdf.

La presenza di acidosi (pH < 7,36) con ipercapnia (PaCO 2 > 45 mmHg) costituisce un'indicazione alla ventilazione meccanica invasiva o non invasiva [64, 65] . La ventilazione non invasiva (NIV) rappresenta un efficace trattamento per la riacutizzazione severa di BPCO in pazienti con acidosi respiratoria, utilizzabile sia in Terapia Intensiva sia nelle Unità di Cure Intermedie. Evidenze recenti dimostrano come la NIV possa essere impiegata con successo in pazienti con pH > 7,3 anche in reparti di Medicina Interna se il personale è preparato; in tali pazienti sembra ridurre sia la necessità di intubazione sia la mortalità intraospedaliera [66, 67] .

In considerazione del fatto che il paziente con BPCO è assai complesso, portatore di diverse comorbilità e frequentemente in labile compenso, non è possibile descrivere criteri oggettivi validi per tutti i pazienti. Per definire i criteri di dimissibilità del paziente con BPCO riacutizzata, salvo problemi coesistenti e/o intercorrenti, possono essere considerati validi i seguenti elementi [32] :

il paziente necessita di terapia con beta 2 -agonisti a intervalli non inferiori a 4 ore; il paziente è in grado di recarsi al domicilio; il paziente è in grado di alimentarsi e dormire senza frequenti interruzioni dovute alla dispnea; il paziente è clinicamente stabile da 12-24 ore; il quadro emogasanalitico è stabile da 12-24 ore; il paziente ha compreso il corretto uso dei farmaci; sono state definite le modalità di controllo e sono stati attivati i servizi domiciliari, se necessari; il paziente, i familiari e i medici sono fiduciosi che il paziente possa essere trattato con successo a casa. Dopo la dimissione, le linee guida GOLD raccomandano [32] : visita di controllo a 4-6 settimane; controllo emogasanalitico a 3 mesi se, durante la degenza, il paziente ha presentato un quadro emogasanalitico di ipossiemia; cessazione dell'abitudine al tabagismo; vaccinazione antinfluenzale e antipneumococcica; apprendimento della somministrazione dei farmaci, compresi quelli inalatori; riconoscimento dei sintomi della riacutizzazione.

In caso di peggioramento il paziente deve essere tempestivamente rivalutato dal medico. Bisogna controllare le modalità d'impiego degli inalatori, delle nebulizzazioni e dell'ossigeno e assicurarsi dell'aderenza del paziente alla terapia e alle modificazioni degli stili di vita (fumo, esercizio fisico, controllo del peso ecc.). Se non vi è miglioramento dopo 2 settimane di trattamento adeguato, si deve proporre un controllo radiologico del torace o il ricovero in ospedale.

Il disease management della BPCO dovrebbe basarsi sulla prevenzione degli episodi di riacuzie Secondo i dati del Veteran Affairs [68] , la BPCO costituisce une vera e propria sfida per il sistema sanitario, in relazione al cospicuo ricorso a visite mediche e cure ambulatoriali, ma anche all'elevata richiesta di prestazioni di Pronto Soccorso, Tabella 7 Raccomandazioni ATS/ERS sull'ossigenoterapia e la ventilazione assistita nelle riacutizzazioni della BPCO.

Riacutizzazione di BPCO: ossigeno nei pazienti ricoverati Riacutizzazione di BPCO: ventilazione assistita L'obiettivo è prevenire l'ipossia tessutale mantenendo SaO 2 > 90% I principali strumenti di somministrazione sono la cannula nasale e la cannula di Venturi. Strumenti alternativi di somministrazione sono la maschera senza ri-respirazione, la cannula reservoir, il catetere transtracheale L'emogasanalisi dovrebbe essere eseguita per misurare la pressione parziale di ossigeno (PaO 2 ), la pressione parziale di anidride carbonica (PaCO 2 ) e il pH La saturazione dell'ossigeno arterioso misurata con ossimetro periferico dovrebbe essere rilevata per valutarne l'andamento e per aggiustare i parametri di erogazione dell'ossigeno La prevenzione dell'ipossia tessutale è prioritaria rispetto al rischio di ritenzione di CO 2 Se compare ritenzione di CO 2 , si deve misurare l'acidemia Se compare acidemia, occorre considerare il ricorso alla ventilazione meccanica Nei pazienti con riacutizzazione la ventilazione non invasiva a pressione positiva dovrebbe essere effettuata nel caso in cui, dopo terapia medica e ossigenoterapia ottimali, persistano acidosi respiratoria (pH < 7,36) e/o eccessivo affanno. Tutti i pazienti selezionati per la ventilazione meccanica devono eseguire un'emogasanalisi In caso di pH < 7,30, la ventilazione non invasiva a pressione positiva dovrebbe essere effettuata in un ambiente controllato quale l'Unità di Terapia Semintensiva e/o Intensiva In caso di pH < 7,25, la ventilazione non invasiva a pressione positiva dovrebbe essere effettuata presso l'Unità di Terapia Intensiva e l'intubazione dovrebbe essere prontamente eseguibile La combinazione della pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) (a 4-8 cm H 2 O) e della ventilazione con pressione di supporto (PSV) (a 10-15 cm H 2 O) è la modalità maggiormente efficace di ventilazione non invasiva a pressione positiva I pazienti con caratteristiche che non consentono la ventilazione assistita dovrebbero essere immediatamente intubati e trasferiti in Terapia Intensiva Durante le prime ore, la ventilazione non invasiva a pressione positiva richiede lo stesso livello di assistenza della ventilazione meccanica convenzionale Fonti: http://www.thoracic.org/sections/copd; http://www.ersnet.org/ers/lr/browse/default.aspx. ricoveri e giornate di degenza in ospedale, con rilevante aumento dei costi sanitari complessivi [68] .

Purtroppo il trattamento della BPCO è spesso inadeguato e continua a concentrarsi sulla cura delle complicanze acute. Il modello di gestione delle cure per malattie croniche, invece, sposta il focus dalla fase acuta dei sintomi alla prevenzione delle riesacerbazioni e delle complicanze. Esso si basa, nei pazienti a rischio, sull'impiego di tutte le risorse disponibili nel sistema sanitario, enfatizzando in particolare l'autogestione della malattia da parte di pazienti informati sulla necessità di una migliore adesione alle cure e offrendo un supporto completo alla gestione clinica, per garantire la migliore qualità delle cure [69, 70] . Per l'individuazione dei pazienti a maggior rischio è importante concentrare l'attenzione sui soggetti che presentano un'incidenza ingravescente e in aumento degli episodi di riacutizzazione, tanto da definire un fenotipo di paziente particolarmente suscettibile di strategie mirate di prevenzione (per esempio, coloro che continuano a fumare) [71] .

Un esempio di facilitazione della compliance alla terapia è costituito dal protocollo ICEPOC [72] . Il ricorso a interventi multifattoriali, improntati all'educazione del paziente sulla gestione della BPCO, con impiego di materiale audiovisivo, esplicitazione della terapia e delle dosi, istruzioni per l'assunzione dei farmaci inalatori, può essere utile e fattibile nella pratica clinica per migliorare l'adesione dei pazienti alle cure. Uno strumento valido per ridurre i re-ricoveri è la pianificazione di una visita di controllo entro 30 giorni dalla dimissione ospedaliera [73] .

Poiché le riacutizzazioni della BPCO sono la causa principale di ricovero, con una pressione sugli ospedali destinata a crescere per l'aumentare dell'incidenza della malattia, è necessario individuare forme alternative/integrative di assistenza. La dimissione protetta con la presa in carico precoce da parte di un infermiere a domicilio può costituire una possibile alternativa al prolungarsi della degenza ospedaliera [74] .

Adesione alle linee guida da parte del medico, aderenza alla terapia da parte del paziente e riacutizzazione della BPCO I farmaci respiratori prescritti dai medici in popolazioni non selezionate affette da BPCO a diversi gradi di gravità rispettano poco, in generale, le linee guida GOLD di trattamento farmacologico. Alla maggioranza dei pazienti vengono prescritti farmaci in numero inferiore a quelli consigliati e tale fenomeno sembra riguardare i soggetti meno seguiti dal sistema sanitario. In altri termini, l'appropriatezza delle prescrizioni sembra essere correlata, più che alla stadiazione di malattia, al numero di visite richieste e al maggior ricorso alle cure sanitarie. Questi dati dovrebbero indurre a un'accurata valutazione dei pazienti ''a rischio'', a prescindere [ ( F i g u r a _ 3 ) T D $ F I G ] dalla disponibilità/gravità dei dati spirometrici, soprattutto in base alle richieste di interventi medici per problemi respiratori [75] .

D'altro canto, l'adesione alla terapia da parte del paziente è fondamentale per ottimizzare la gestione della BPCO. La mancata adesione al trattamento, comune tra i pazienti affetti da tale malattia, costituisce un problema rilevante non solo per i risultati individuali di salute e per le relazioni di cura fra paziente e operatori sanitari, ma anche per le evidenti implicazioni di ordine economico [76] . Il fatto che oltre la metà dei pazienti non segua le terapie prescritte non deve sorprendere, poiché questi malati soffrono di diverse comorbilità e assumono mediamente 6 farmaci al giorno. La maggior parte delle riacutizzazioni di BPCO è gestita al domicilio da parte del paziente e nella metà dei casi l'episodio di riacutizzazione non viene nemmeno segnalato ai proprio medico. In sostanza, i pazienti con BPCO dovrebbero essere resi più consapevoli dei sintomi di una riacutizzazione, incoraggiati a segnalare un peggioramento dei sintomi al medico curante e aiutati nell'impiego degli inalatori, compresi i nuovi device di somministrazione dei farmaci [77] , per esempio i nebulizzatori ''soft mist'' introdotti di recente in Italia [78] .

Le riacutizzazioni sono eventi importanti nella BPCO. La gestione dell'evento acuto deve presupporre alcune misure (box 5) basate prevalentemente sull'impiego di broncodilatatori inalatori a breve durata d'azione, di corticosteroidi per via orale e antibiotici, con o senza ossigeno e supporto ventilatorio. Devono essere affrontate e curate le comorbilità, e approntati gli adeguati strumenti di prevenzione. Per migliorare in maniera efficace i risultati nella gestione delle riacutizzazioni della BPCO è necessario spostare l'attenzione da una gestione episodico-estemporanea delle complicanze acute a una loro sistematica e controllata prevenzione. La complessità della gestione della BPCO, insieme alle sue comorbilità multiple, richiede un approccio poliedrico e multidisciplinare. Un'assistenza integrata per la BPCO presuppone pazienti informati, in grado di partecipare attivamente alle proprie cure, ma supportati nel fare affidamento su servizi facilmente accessibili. Sono fondamentali l'educazione del paziente e la capacità del sistema sanitario di fornire cure tempestive, in conformità con le linee guida terapeutiche basate su evidenze scientifiche.

Gli autori dichiarano di essere esenti da conflitto di interessi. I sintomi (per esempio, la presenza di espettorato purulento), il recente uso di antibiotici e i dati locali di resistenza microbica costituiscono i parametri principali su cui basare la scelta dell'antibiotico (livello di evidenza C)

Gli antibiotici ad ampio spettro sono più efficaci degli antibiotici a spettro ristretto Nei pazienti gravi con insufficienza respiratoria, l'ossigenoterapia a lungo termine riduce il rischio di ospedalizzazione e la durata della degenza (livello di evidenza B)

La NIV a pressione positiva riduce l'acidosi respiratoria, la frequenza respiratoria, la dispnea, la necessità di intubazione, il tasso di mortalità e la durata di degenza ospedaliera (livello di evidenza A)

Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study

The economic burden of COPD

Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis

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Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary

MMP-9, TIMP-1 and inflammatory cells in sputum from COPD patients during exacerbation

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Chronic Bronchitis Working Group; Canadian Thoracic Society; Canadian Infectious Disease Society. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis: executive summary

Guida pratica sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Pisa: Pacini Editore

focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation

Canadian Cardiovascular Society consensus conference recommendations on heart failure 2006: diagnosis and management

Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper

Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)

Severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: management with noninvasive ventilation on a general medicine ward

Guidelines on admission and discharge for adult intermediate care units, American College of Critical Care Medicine of the Society of Critical Care Medicine

Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease

Linee guida sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a state of the art review

TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease

Impact of tiotropium on the course of moderate-tovery severe chronic obstructive pulmonary disease: the UPLIFT trial

Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial

Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a network meta-analysis

The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/ fluticasone propionate or tiotropium bromide

POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD

American College of Physicians-American Society of Internal Medicine; American College of Chest Physicians. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence

Corticosteroid therapy for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review

Management of acute exacerbations of COPD: a summary and appraisal of published evidence

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A comparison of nebulized budesonide with oral prednisolone in the treatment of exacerbations of obstructive pulmonary disease

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