key: cord-0039405-56llab8g authors: Kosch, A.; Nowak-Gölte, U.; Pekrum, A.; Ritter, J. title: Hämatologie date: 2005 journal: Pädiatrie DOI: 10.1007/3-540-26527-9_26 sha: fa1471e3f829e6f3f945a56fb4991b88a68f70d1 doc_id: 39405 cord_uid: 56llab8g nan Trotz der Komplexität des hämatopoetischen Systems ist es möglich, bei der Mehrzahl aller Erkrankungen des Blutes und der blutbildenden Organe bei Kindern und Jugendlichen allein durch Anamnese, körperlichen Untersuchungsbefund und sorgfältige Analyse des Blutbildes einschließlich der mikroskopischen Betrachtung des Blutausstrichs zu einer Diagnose des Krankheitsbildes zu kommen. Weiterführende Untersuchungen machen in schwierigen Fällen, wie z. B. bei unbekannten Proteindefekten, nicht nur die Diagnose möglich, sondern auch die Entdeckung neuer pathophysiologischer Prinzipien hämatologischer Erkrankungen, wie an der nachfolgenden Begebenheit exemplarisch gezeigt wird. 1947 wurde in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift von Hörlein und Weber eine Familie beschrieben, bei der über 4 Generationen eine Zyanose beobachtet wurde. Die erste Kranke war bis auf die Zyanose immer gesund und starb im hohen Alter von 84 Jahren. Ein männliches Mitglied dieser Familie wurde 1870/71 wegen eines Herzfehlers vom Militär entlassen. Ein weiteres Mitglied war trotz körperlicher Leistungsfähigkeit vom Militärdienst befreit. Dessen Sohn, von kräftiger körperlicher Konstitution, war Sportler, der viele Schwimmpreise holte. In der Familie bestand die feste Überzeugung, dass es sich um einen angeborenen Herzfehler mit Defekt der Vorhofscheidewand handelt. Der Stammbaum wies auf einen autosomal-dominanten Erbgang hin. Die Untersuchung der drei 1947 zur Verfügung stehenden Mitglieder dieser Familie zeigte, dass weder klinisch, noch röntgenologisch, noch elektrokardiographisch ein auffälliger Herzbefund vorlag. Den Ärzten fi el auf, dass die seit frühester Kindheit bestehende Zyanose einen leicht bräunlichen Ton hatte. Das Blut der Patienten zeigte ebenfalls eine bräunliche Verfärbung bei unauffälliger Farbe des Serums. Absorptionskurven für Hämoglobin ergaben den Befund eines ungewöhnlichen Methämoglobins. Die Autoren konnten durch einfache Versuche zeigen, dass der Defekt dieses Hämoglobins in den Globinketten zu lokalisieren war. Sie haben somit als Erste ein anomales Hämoglobin beschrieben und gezeigt, dass ein Proteindefekt vorlag. Dieses anomale Hämoglobin wurde später nach dem Herkunftsort dieser Familie »Hämoglobin Oldenburg« benannt und gehört zur Gruppe der M-Hämoglobine. Entwicklung des hämatopoetischen Systems 26.1.1 Ab dem 7. Schwangerschaftsmonat ist das Knochenmark der Hauptort der Blutbildung, ab der 2. Lebenswoche der einzige Ort (⊡ Abb. 26.1). Während zum Zeitpunkt der Geburt alle Knochen blutbildendes Knochenmark enthalten, fi ndet es sich bei Erwachsenen nur noch in den kurzen platten Knochen wie Schädel, Wirbel, Sternum, Becken sowie an den proximalen und distalen Enden der Röhrenknochen (⊡ Abb. 26.2). Unter pathologischen Verhältnissen, z. B. nach schwerem Blutverlust, kann in wenigen Tagen das gesamte Knochenmark wieder in blutbildendes Mark umgewandelt werden. Auch Leber und Milz können ihre blutbildende Funktion wieder aufnehmen (extramedulläre Hämatopoese). Im Knochenmark entstehen aus einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle (⊡ Abb. 26.3) die verschiedenen determinierten Stammzellen der Erythropoese, Myelo-, Monopoese und der Megakaryopoese sowie der Lymphopoese (Progenitorzellen). Hämatopoetische Stammzellen und Progenitorzellen können morpholo- Eine Knochenmarkaspiration ist bei Verdacht auf eine maligne, das Knochenmark infi ltrierende Erkrankung wie Leukämie, malignes Lymphom, Neuroblastom, Ewing-Tumor, Rhabdomyosarkom sowie zur Abklärung bestimmter Anämieformen, Thrombozytopenien, Granulozytopenien und insbesondere Panzytopenien indiziert. Bei Verdacht auf Panmyelopathie (aplastische Anämie, früher: Panmyelophthise), myelodysplastisches Syndrom und myeloproliferatives Syndrom sowie bei Verdacht auf Knochenmarkfi brose, -sklerose oder -nekrose ist zusätzlich eine Knochenmarkstanzung erforderlich. Die Differenzierung und Auszählung der Aspirate erfolgt am May-Grünwald/Giemsa (Pappenheim) gefärbten Ausstrich in der Nähe der Ausstrichfahne. Die Zellularität lässt sich aus der Betrachtung der Markbröckel erkennen. Aspirate ohne Markbröckel sind technisch mangelhaft und sollten nicht differenziert werden. In der Regel fi ndet man in solchen vermeintlichen KM-Aspiraten eine Zusammensetzung der Blutzellen wie im peripheren Blut. Daher muss stets ein am selben Tag gewonnener Blutausstrich mitdifferenziert werden. ․Normalwerte. Die relative Verteilung der Zellen im Knochenmark ist altersabhängig (⊡ Tabelle 26.4). Erkrankungen des Knochenmarks können die hämatopoetische Stammzelle, hämatopoetische Progenitorzellen, das Knochenmarkstroma oder die komplizierte Regulation der Blutbildung betreffen. ․Reaktionen des Knochenmarks. Einige schwere Funk tionsstörungen des Knochenmarks, wie die aplastische Anämie oder die Fanconi-Anämie, betreffen zunächst nur eine Zelllinie -meist die Thrombozytopoese, während die Funktionsstörung der beiden anderen Zelllinien erst im weiteren Krankheitsverlauf manifest wird. Zu beachten ist weiterhin, dass das gegenüber äußeren Noxen sehr empfi ndliche Organ Knochenmark bei einer Vielzahl von schweren Grunderkrankungen, wie bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen oder schweren metabolischen Störungen, mit einer Funktionsstörung reagieren kann, die bei Beherrschung der Grundkrankheit vollständig reversibel ist. Hiervon abzugrenzen sind die myelodysplastischen Syndrome ( Kap. 26.3.1), bei denen keine erkennbare Grunderkrankung vorliegt und die in eine myeloische Leukämie übergehen können (ehemals: Präleukämie). ․Epidemiologie. In Europa erkranken etwa 2-4 Personen/Mio. Einwohner pro Jahr. Somit ist die aplastische Anämie deutlich seltener als die Leukämie. ․Ätiologie, Pathogenese. Als Ursache kommen ionisierende Bestrahlung, Benzol, Zytostatika/Immunsuppressiva, Chloramphenicol, Gold, Phenylbutazon und viele andere infrage. Bei mehr als 90% der betroffenen Patienten lässt sich jedoch keine Ursache feststellen. Pathogenetisch liegt entweder eine direkte toxische Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen, z. B. durch Zytostatika, oder eine immunologisch bedingte Schädigung, wie z. B. Suppression der hämatopoetischen Stammzellen durch aktivierte T-Suppressor-Lymphozyten vor. ․Klinik. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch die Folgen der peripheren Panzytopenie wie Blässe (Erythrozyten ↓), Infektionsneigung (neutrophile Granulozyten ↓) oder Blutungsneigung (Thrombozyten ↓). Im Gegensatz zur akuten Leukämie, die ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild hervorrufen kann, fi nden sich bei der aplastischen Anämie in der Regel keine Organinfi ltrate wie Hepatosplenomegalie oder Lymphadenopathie. ․Diagnose. Das Blutbild zeigt eine deutliche Erniedrigung der Erythrozyten und Retikulozyten, der neutrophilen Granulozyten und der Thrombozyten. Die Lymphozyten sind nicht erniedrigt. Die Anämie ist hyporegeneratorisch (Retikulozyten ↓), normochrom und normo-bzw. makrozytär . Im Knochenmarkaspirat fi ndet sich ein zellarmes Mark mit starker Reduktion bzw. völligem Fehlen der Hämatopoese. Zur sicheren Diagnose ist stets eine Knochenmarkstanze erforderlich, die eine starke Verminderung bzw. das Fehlen der Hämatopoese bei normalem Knochenmarkstroma ergibt. Zu Beginn der Erkrankung kann sich noch eine herdförmige Hämatopoese vor einem hypozellulären Hintergrund fi nden. Megakaryozyten sind stark erniedrigt oder fehlen ganz. Neben dem Knochenmarkstroma fi nden sich nur noch lymphoide Zellen und Plasmazellen. Der Schweregrad der Erkrankung wird an der absoluten Zahl der zirkulierenden stab-und segmentkernigen neutrophilen Granulozyten gemessen: ANZ (absolute Neutrophilenzahl) = Leukozytenzahl x (% Stabkernige + % Segmentkernige):100  NSAA (nicht schwere aplastische Anämie), ANZ 1000-1500/µl,  SAA (schwere aplastische Anämie), ANZ 200-500/µl,  VSAA (sehr schwere aplastische Anämie), ANZ <200/µl. ․Therapie. Eine allogene Stammzelltransplantation von einem HLA-identischen Geschwister ( Kap. 25.3) führt zu einem Langzeitüberleben von über 80% aller entsprechend behandelten Patienten. Rezidive der Grunderkrankungen sind nach erfolgreicher Transplan tation selten, während die transplantationsbedingte Mor talität etwa 10% beträgt. In jüngster Zeit konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass auch eine konsequente immunsuppressive Therapie, die sich gegen die für die Pathogenese der aplastischen Anämie verantwortlichen immunologischen Mechanismen richtet und aus Antithymozytenglobulin, Ciclosporin A, Steroiden sowie dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF besteht, ebenfalls zu hohen Überlebensraten von 70-80% der so behandelten Patienten führt. Eine alternative Transplantation, wie z. B. die haploidentische von Vater oder Mutter oder die unverwandte, die derzeit mit einer im Vergleich zur Geschwistertransplantation erhöhten Mortalität belastet ist, wird daher erst bei Versagen der Immuntherapie zur Anwendung kommen. …Fanconi-Anämie ․Defi nition. Diese autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung des Knochenmarks ist durch eine erhöhte Chromosomenbrüchigkeit hämatopoetischer Zellen gekennzeichnet. Bei 6 von bislang 8 bekannten Untergruppen der Fanconi-Anämie konnten die zugrundeliegenden Gene kloniert werden und die Gendefekte identifiziert werden. Die von diesen Fanconi-Genen kodierten Proteine spielen eine kritische Rolle bei der Reparatur von DNS-Defekten. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten treten zusätzliche Merkmale wie Kleinwuchs, Veränderungen des Hautpigments, Skelettanomalien der oberen Extremität sowie Nierenfehlbildungen auf. Die Zeichen der Panmyelopathie, meistens in der Reihenfolge Thrombozytopenie, Granulozytopenie und zuletzt makrozytäre Anämie, treten erst spät (im Median mit 7 Jahren) auf. In diesem Stadium der Erkrankung fi ndet sich auch regelmäßig eine Erhöhung von HbF. In frühen Erkrankungsstadien fi ndet sich im Knochenmark häufi g eine Vermehrung von Vorstufen der Erythropoese, oft mit Zeichen der Dyserythropoese oder mit megaloblastären Veränderungen. Erst mit Fortschreiten der Erkrankung zeigt sich im Knochenmark das Vollbild der Panmyelopathie (aplastische Anämie). ․Diagnose. Die Diagnose der Fanconi-Anämie wird durch eine Testung der Chromosomenbrüchigkeit unter Zugabe von Diepoxybutan (DEB) im Vergleich zu gesunden Kontrollen gestellt. Seit Kurzem wird auch der mittels Durchfl usszytophotometrie erkennbare Zellzyk-lusarrest in der G 2 -Phase zur Diagnostik einer Fanconi-Anämie eingesetzt. ․Therapie. Die einzige kurative Therapie besteht in einer Stammzelltransplantation von einem HLA-identischen Geschwisterkind. Wegen des DNS-Reparaturdefekts muss die vor der Transplantation gegebene Radio-/ Chemotherapie (Konditionierungstherapie, Kap. 25.3) mit deutlich reduzierten Dosen durchgeführt werden. Da derzeit die nicht verwandte Transplantation oder die haploidentische Transplantation durch Vater oder Mutter, von Patienten mit Fanconi-Anämie mit einer stark erhöhten Mortalität von > 50% behaftet ist, werden sie nur für solche Patienten empfohlen, die nicht auf die im Folgenden beschriebene konventionelle Therapie ansprechen oder bei denen bereits eine Transformation in eine myeloische Neoplasie (MDS oder AML) erfolgt ist. Eine Behandlung mit Androgenen, z. B. Oxymetholon, führt bei etwa 50% aller entsprechend behandelten FA-Patienten zu einer Verbesserung der peripheren Blutwerte. Dabei kommt es bei Mädchen zu einer deutlichen Virilisierung. Weiterhin besitzen Androgene eine erhebliche Hepatotoxizität, die sich in Form von erhöhten Leberenzymwerten, cholestatischem Ikterus, Peliosis hepatis und Auftreten von Lebertumoren manifestieren kann. Das Absetzen der Androgene führt regelmäßig zum Rezidiv der Grundkrankheit. Der Erfolg der Behandlung mit Wachstumsfaktoren der Hämatopoese, wie Erythropoetin, G-CSF und Thrombopoetin kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden, da bislang nur Erfahrungen an kleinen Patientenkollektiven vorliegen. ․Komplikationen. Die Patienten sind prädisponiert für hämatologische Neoplasien. Am häufi gsten ist eine maligne Transformation zu einer myeloischen Neoplasie (MDS oder AML): nach 20-jähriger Beobachtungszeit entwickelten 20% der im internationalen Fanconi-Anämie-Register gemeldeten Patienten eine myeloische Neo plasie. Auch die Inzidenz von Lebertumoren, die teil-weise durch die Therapie mit Androgenen bedingt sein dürfte, und anderer maligner Erkrankungen, wie Plattenepithelkarzinome des Gastrointestinaltrakts und gynäkologische Tumoren ist -möglicherweise bedingt durch den DNS-Reparaturdefekt -bei Fanconi-Anämie-Patienten deutlich erhöht. ․Prognose. Die Prognose der myeloischen Neoplasien bei FA-Patienten ist wesentlich ungünstiger als die Prognose einer De-novo-AML, auch nach Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation. Sie hängt somit vom Schweregrad der Panmyelopathie sowie von der Transformation in eine myeloische Neoplasie ab. Das autosomal-rezessiv vererbte Shwachman-Diamond-Syndrom ist wesentlich seltener als die Fanconi-Anämie. Es ist gekennzeichnet durch die Kombination aus Pankreasinsuffi zienz und Panzytopenie. Zusätzlich zur Granulozytopenie fi ndet sich eine Funktionsstörung der Granulozyten mit einer deutlich erhöhten Inzidenz von schweren, z. T. lebensbedrohlichen Infektionen durch Bakterien oder Pilze. Die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapie. Der hämatopoetische Wachstumsfaktor G-CSF führt zu einer Erhöhung der Neutrophilenzahlen und zu einer Verbesserung ihrer Funktion. Als Dyskeratosis congenita -auch bekannt als Zinsser-Cole-Engman-Syndrom -wird die Kombination von ektodermaler Dysplasie und Panmyelopathie bezeichnet. Die diagnostische Trias der ektodermalen Dysplasie besteht aus:  retikulärer Hyperpigmentation von Gesicht, Nacken und Schultern,  dystrophischen Fingernägeln,  Leukoplakie der Schleimhäute. Die aplastische Anämie entwickelt sich erst in der 2. Lebensdekade. ․Therapie, Prognose. Während bis vor wenigen Jahren alle betroffenen Kinder innerhalb der ersten Lebensmonate an schweren Infektionen verstarben, hat sich in jüngster Zeit die Prognose dieser Erkrankung durch den Einsatz von G-CSF in supraphysiologischen Dosen bis zu 120/µg/kgKG/Tag gewandelt. Bei 90% der entsprechend behandelten Kinder kommt es zu einem Anstieg der Neutrophilen auf über 1000/µl und damit zu einer deutlichen Reduktion schwerer Infektionen. Allerdings ist die hochdosierte, langfristige Therapie mit G-CSF mit Nebenwirkungen wie Osteoporose/Osteopenie und mit dem Auftreten von myeloischen Neoplasien (MDS/AML) bei bislang 10% der so behandelten Patienten behaftet. Hierbei handelt es sich wahrscheinlich jedoch nicht um eine Folge der Therapie mit G-CSF, sondern vielmehr um die Manifestierung einer bereits genetisch bestehenden Prädisposition zur malignen Transformation hämatopoetischer Stammzellen, wie sie bei allen erblichen Funktionsstörungen des Knochenmarks besteht. Eine allogene Stammzelltranplantation ist nur bei den Patienten indiziert, die nicht auf die G-CSF-Therapie ansprechen oder bei denen sich eine myeloische Neoplasie (MDS/AML) entwickelt hat. …Zyklische Granulozytopenie ․Klinik. Die zyklische Granulozytopenie ist eine seltene Erkrankung, die durch alle 3-4 Wochen auftretende schwere, über mehrere Tage andauernde Granulozytopenie (< 200/µl) gekennzeichnet ist. ․Pathogenese. Da wie beim Kostmann-Syndrom auch bei der zyklischen Granulozytopenie Mutationen im Elastasegen gefunden wurden, wird über eine ähnliche Pathophysiologie spekuliert. Während der Phasen der schweren Granulozytopenie sind die Patienten durch schwere bakterielle und Pilzinfektionen gefährdet. ․Diagnose. Die Knochenmarkpunktion zeigt während der Phase der Neutrozytopenie eine Verminderung der Granulopoese mit einem Differenzierungsstopp auf der Ebene der Myelozyten. ․Therapie. Die Therapie besteht in der Gabe von G-CSF. Bei Patienten, die während der Phasen der schweren Granulozytopenien an lebensbedrohlichen Infektionen erkranken, ist eine Langzeittherapie wie beim Kostmann-Syndrom zu erwägen. Weitere, erworbene Granulozytopenien werden in Kap. 26 Die Ursache der Erkrankung ist in einem Defekt der hämatopoetischen Stammzellen bzw. der megakaryozytären Progenitorzellen zu sehen, wobei die genaue Pathogenese unbekannt ist. Wie bei anderen vermeintlich gutartigen Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen liegt auch bei der amegakaryozytären Thrombozytopenie eine Prädisposition für die Entwicklung myeloischer Neoplasien (MDS/AML) vor. Während die Prognose der refraktären Anämie mit Fünfjahresüberlebensraten von über 70% der betroffenen Patienten relativ günstig ist, ist die Prognose der fortgeschrittenen Stadien RAEB, RAEB-t und insbesondere der juvenilen myelomonozytäre Leukämie) ungünstiger als die der akuten myeloischen Leukämien. Ob der kürzlich eingeführte Signaltransduktionsinhibitor Imatinib in der Lage ist, langfristigere Remissionen oder sogar Heilungen bei der adulten CML zu erzielen, müssen längere Beobachtungen der mit dieser innovativen molekularen Therapie behandelten Patienten zeigen. …Akute myeloische Leukämie (AML) Thalassämien sind eine Gruppe von autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen, bei denen die Synthese einer Globinkette beeinträchtigt ist. Bei Beeinträchtigung der β-Kettensynthese liegt eine β-Thalassämie vor, während die Beeinträchtigung der α-Kette als α-Thalassämie bezeichnet wird (⊡ Abb. 26.1). Bei Patienten mit homozygoter β-Thalassämie kann es zu einer so ausgeprägten Anämie kommen (Thalassaemia major), dass diese Patienten unbehandelt versterben. Thalassämien sind durch Mutationen der Globingene bzw. deren regulatorischer DNA-Sequenzen bedingt. Thalassämien sind die mit Abstand häufi gsten monogen vererbten Erkrankungen. ⊡ Tabelle 26.11 gibt eine Übersicht über die häufi gsten Thalassämieformen (s. auch Thalassämien kommen nicht nur im Mittelmeerbereich vor (griech. ϑαλασσα = Meer), sondern auch in Arabien, auf dem indischen Subkontinent sowie in weiten Teilen Südostasiens. ․Klinik. Heterozygote Formen zeigen keine oder allenfalls eine milde mikrozytäre, hypochrome Anämie (Thalassaemia minor). Oft besteht eine Kombination von Thalassaemia minor und Eisenmangelanämie. Bei der homozygoten Thalassämie entwickelt sich be reits im Säuglingsalter eine schwere, transfusionsbedürftige Anämie (Thalassaemia major). Kompensatorisch kommt es zu einer Ausweitung des Markraums mit Skelettveränderungen im Bereich der Schädelknochen (Bürstenschädel), der Jochbeine und des Oberkiefers und zu einer starken Vermehrung von Zellen der Erythropoese im hyperplastischen Knochenmark. Diagnostisch ist die Hämoglobinelektrophorese. Kapitel 26 · Hämatologie ․β-Thalassämien. Die Pathogenese der β-Thalassämien beruht auf einem Ungleichgewicht von αund β-Ketten. Die verminderte Bildung der β-Ketten führt zu einer verminderten Produktion von Hämoglobin. Die Anhäufung von freien α-Ketten führt zu einer Präzipitation in den Erythrozyten, sodass der größte Teil dieser Zellen bereits im Knochenmark zerstört wird; dies führt zu einer ineffektiven Erythropoese. Weiterhin kommt es aufgrund der verminderten Membranverformbarkeit zu einem vermehrten Abbau der Erythrozyten in der Milz. ․α-Thalassämie. Eine verminderte α-Kettensynthese führt ebenfalls zur Anämie. Da α-Ketten in allen Hämoglobinen vorkommen, führt die verminderte Synthese dieser Ketten zur Reduktion von HbA 1 (α 2 , β 2 ), HbA 2 (α 2 , δ 2 ) und HbF (α 2 , γ 2 ). Die im Überschuss vorhandenen β-, bzw. γ-Ketten lagern sich zu Tetrameren zusammen, die dann zu einer verminderte Überlebenszeit der Erythrozyten führt. ․Therapie. Während die β-Thalassaemia minor keiner spezifi schen Therapie bedarf, sind Patienten mit β-Thalassaemia major lebenslang transfusionsabhängig. Dabei kommt es zu einer schweren Eisenüberladung mit Organhämochromatose, besonders im Herzen, in der Leber und den endokrinen Drüsen. Daher ist eine lebenslange Therapie mit Eisenchelatbildnern, Desferal subkutan oder Deferriprone oral, als Dauertherapie erforderlich. Diese Therapie kann jedoch zu Störungen des Gehörs, der Augen und zu einer Wachstumsverminderung führen. Daher wird heute in zunehmenden Maße beim Vorhandensein eines potenziellen HLA-identischen Familienmitgliedes eine Stammzelltransplantation durchgeführt. ․Prognose. Die Prognose der Thalassaemia major ist abhängig von der Eisenüberladung und diese wiederum von der professionellen Durchführung einer Chelattherapie. Ohne konsequente Chelattherapie versterben die betroffenen Patienten am Ende der 2. oder in der 3. Lebensdekade. Die Prognose nach allogener Stammzelltransplantation ist deutlich günstiger mit einem Langzeitüberleben von vermutlich mehr als 80% der entsprechend behandelten Patienten. ․Klinik. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten. Es kommt akut zu einem Abfall der Hämoglobinkonzentration und sämtlichen klinischen und labormäßigen Zeichen der akuten Hämolyse. ․Diagnose. Diagnostisch ist der positive, direkte Coombs-Test, mit dem Antikörper beladene Erythrozyten detektiert werden. Gelegentlich weisen die Autoantikörper Spezifi tät innerhalb des Rhesus-Systems auf, z. B. Anti-c oder Anti-e. Dies ist bei einer eventuell notwendig werdenden Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat zu beachten. ․Therapie. Die Therapie besteht neben eventuell notwendigen Transfusionen in einer Behandlung mit Steroiden, zu Beginn mit Prednison 3-5 mg/kgKG in 3 Einzeldosen. Diese Dosis kann bei Anstieg des Hb-Wertes und Abfall der Retikulozyten langsam reduziert werden. Die Steroiddosis wird so eingestellt, dass ein Hb-Wert von > 8 g/dl und eine Retikulozytenzahl < 30‰ bestehen bleibt. In aller Regel verlieren sich die Autoantikörper innerhalb weniger Wochen. Falls die Autoantikörperproduktion länger anhält, ist eine Therapie mit Zytostatika/Immunsuppressiva, z. B. Azathioprin, oder Ciclosporin A, mit Immunglobulinen, und bei Kindern über 6 Jahren auch eine Splenektomie mit den erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen ( Kap. 26.6.7) in Erwägung zu ziehen. Nach Transfusion von AB0-inkompatiblem Blut kann es zu einer schweren hämolytischen Anämie durch Isoantikörper kommen. Cave Eine febrile Granulozytopenie ist ein infektiologischer Notfall und zwingt zur sofortigen breiten antibakteriellen und antimykotischen Therapie. ․Krankheitsbilder. Die schwere kongenitale Granulozytopenie (Kostmann-Syndrom) und die zyklische Granulozytopenie sind in Kap. 26.2.5 behandelt. Die Leukozytenfunktionsdefekte wie septische Granulomatose und Leukozytenadhäsionsdefekte (LAD) werden in Kap. 13 abgehandelt. Eine Autoimmunneutrozytopenie liegt vor, wenn Autoantikörper gegen Granulozyten nachgewiesen werden können. Die Ätiologie der pathologischen Auto-Antikörperbildung ist nicht bekannt. In der Regel sistiert die Autoantikörperbildung nach 2-bis 4-jähriger Krankheitsdauer. ‥Eosinophilie Eine Vermehrung von eosinophilen Granulozyten (Eosinophile >450/µl) fi ndet sich bei Parasitosen, z. B. bei Toxocara canis und cati, bei weiteren Wurmerkrankungen sowie bei allergischen Erkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitits ulcerosa). Auch einige primäre und sekundäre Immundefektzustände wie das Hyper-IgE (Hiob-Syndrom) und die kongenitale HIV-Infektion gehen mit einer Eosinophilie einher. Das Hypereosinophiliesyndrom ist durch eine Blut-und Knochenmarkeosinophilie sowie eosinophile Infi ltrate in verschiedenen Organen (Herz, Lunge, Leber, ZNS) gekennzeichnet. Bei einigen Patienten mit Hypereosinophiliesyndrom wurde kürzlich eine spezifi sche Genumlagerung gefunden (FIB IL/PDGFRA), die für eine Tyrosinkinase kodiert, die durch Imatib blockiert werden kann. Die Erkrankung dieser Patienten ist daher als chronische Eosinophilenleukämie in Analogie zur CML einzuordnen. Einige Patienten mit malignen Lymphomen (Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom) sowie bestimmte Leukämieformen weisen ebenfalls eine Bluteosinophilie sowie häufi ger eine Knochenmarkeosinophilie auf, wie z. B. die akute myelomonozytäre Leukämie mit Vermehrung von atypischen Eosinophilen im Knochenmark (FAB M4eo). Bestimmte Medikamente können ebenfalls zu einer Bluteosinophilie führen (Captopril, Chlorpromazin, Carbamazepin). In der Erholungsphase nach schweren fi eberhaften Infektionen kann es ebenfalls zu einer Vermehrung der Bluteosinophilen als Ausdruck einer durch GM-CSF und/oder Interleukin-5 bedingten Aktivierung der Myelomonopoese kommen (Morgenröte der Genesung). ‥Eosinopenie Eine Verminderung der eosinophilen Granulozyten im Blut fi ndet sich bei vielen akuten Infektionserkrankungen, bei Stress sowie unter Behandlung mit Steroiden. Die Blutmonozyten gehören dem Monozyten-Makrophagen-System und damit dem retikuloendothelialen (histiozytären) System an (RE-H-S). Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems spielen eine wichtige Rolle bei der unspezifi schen Abwehr (Phagozytose) aber auch im afferenten Schenkel des spezifi schen Immunsystems als antigenprozessierende sowie antigenpräsentierende Zellen (z. B. Langerhans-Zellen der Haut). Die ebenfalls von Monozyten-Progenitorzellen abstammenden dendritischen Zellen (DC) haben das höchste Potenzial zur Antigenpräsentation. Sie sind damit in der Lage, spezifi sche Immunreaktionen zu induzieren. ‥Monozytose Eine Erhöhung der Blutmonozyten auf > 800/µl fi ndet sich bei verschiedenen chronischen bakteriellen, granulombildenden Infektionen, wie Tuberkulose und Brucellose sowie bei Protozoeninfektionen, wie Toxoplasmose oder Leishmaniose. Eine charakteristische Erhöhung von morphologisch atypischen Blutmonozyten auf >1000/µl fi ndet sich als wichtiges diagnostisches Merkmal bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML, ehemals CMML), einer myeloischen Neoplasie, die zu den myelodysplastischen myeloproliferative Syndromen gerechnet wird. Bei einer Panzytopenie mit einer Monozytose im Blut muss auch eine akute Monoblasten-Monozyten-Leukämie (FAB M5a oder b), der zweithäufi gsten Untergruppe der akuten myeloischen Leukämie bei Kindern und Jugendlichen, in Erwägung gezogen werden. Charakteristische hämophagozytierende Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems fi nden sich als Leitsymptom der hämophagozytierenden Histiozytose. Diese Zellen fi nden sich im Knochenmark, in Leber und Milz, im ZNS (Liquor-Zytozentrifuge), gelegentlich aber auch im peripheren Blut. Als Ursache dieses lebensbe-drohlich verlaufenden Krankheitsbildes kommt ein infektionsassoziertes hämophagozytisches Syndrom (IAHS) sowie die genetisch bedingte familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose (Morbus Farquhar) in Betracht. Diese Erkrankungen werden unter der Bezeichnung Histiozytosen Typ II in Abgrenzung zu den Langerhans-Zell-Histiozytosen (= Histiozytosen Typ I) zu sammengefasst. Bei vielen Stoffwechselerkrankungen wie der GM1-Gangliosidose, Morbus Gaucher, Morbus Niemann-Pick fi ndet man im Knochenmark charakteristische Speichermakrophagen. Einige dieser Speichererkrankungen weisen im peripheren Blut typische vakuolisierte lymphoide Zellen auf. Histiozytosen Als Histiozytosen werden Erkrankungen des Monozyten-Makrophagen-Systems bezeichnet. Den verschiedenen Krankheitsbildern gemeinsam ist eine Infi ltration bzw. Akkumulation von Monozyten/Makrophagen in verschiedenen Organen. Neben reaktiven Histiozytosen mit bekannter Genese können entsprechend der Einteilung der Histiocyte Society 3 Erkrankungsgruppen unterschieden werden (⊡ Tabelle 26.12). ․Diagnose. Die Diagnose erfolgt bei entsprechendem klinischen Verdacht histologisch, wobei die Abgrenzung der verschiedenen Histiozytosen auch dem erfahrenen Pathologen Probleme bereiten kann. ․Therapie. Die Therapie der reaktiven Histiozytosen richtet sich gegen die Grundkrankheit, die Therapie der Langerhans-Zell-Histiozytosen (ehemals Histiozytosis X) reicht von Lokalmaßnahmen beim unilokulären eosinophilen Granulom (Ausräumung des Herdes, ggf. lokale Steroidtherapie) bis zu einer Polychemotherapie bei den multilokulären und systemischen Formen. ․Prognose. Die Prognose ist bei ausgedehntem, systemischen Befall mit multipler Organdysfunktion (Lunge, Leber, Knochenmark) wesentlich ungünstiger als bei lokalisiertem Befall. ․Komplikationen. Die Komplikationen der Langerhans-Zell-Histiozytose sind von der Lokalisation der Infi ltrate abhängig, bei knöchernen Infi ltraten kann es zu Frakturen kommen, bei Befall der Schädelbasis ist der Diabetes insipidus eine häufi ge Komplikation. ․Bakterielle Infektionen. Sie sind die häufi gste Ursache einer Granulozytose. Dabei können im Blutbild toxische Granulationen, Döhle-Körperchen sowie eine Linksverschiebung nachweisbar sein. Eine schwere bakterielle Sepsis kann auch mit einer Granulozytopenie (Leukozytensturz) einhergehen. Dies wird als prognostisch ungünstiges Zeichen angesehen. Weiterhin kann es bei bakterieller Sepsis (Pneumokokken, Streptokokken, Clostridien) zu hämolytischen Anämien kommen, insbesondere dann, wenn sich gleichzeitig eine disseminierte intravasale Gerinnung mit Verbrauch von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren entwickelt. ․Mycoplasma pneumoniae. Mykoplasma-pneumoniae-Infektionen sind oft verbunden mit einer autoimmunhämolytischen Anämie vom Kälteagglutinintyp. Chronische Infektionen können mit der oben beschriebenen hypochromen mikrozytären Anämie (Infektanämie) einhergehen. ․Virusinfektionen. Eine leichte Anämie ist eine häufige Begleiterscheinung akuter Virusinfektionen. Eine immunhämolytische Anämie kann sich bei der infektiösen Mononukleose entwickeln. Bei dieser durch EBV hervorgerufenen Erkrankung fi nden sich im peripheren Blut charakteristische aktivierte T-Lymphozyten, die Ausdruck einer spezifi schen zellulären Immunantwort gegen EBV sind (lymphatische Reizformen; Virozyten). Bei Patienten mit vorbestehender hämolytischer Anämie, wie z. B. der hereditären Spärozytose, kann eine Infektion mit humanem Parvovirus B19 zu einer schweren, transfusionsbedürtigen aplastischen Krise führen. Auch im Zusammenhang mit einer Hepatitis durch Viren vom Typ A, B und C kann es zu einer aplastischen Anämie kommen. Bei einigen Viruserkrankungen -Röteln, Masern, Vari zellen, Zytomegalie -kann es zu der Entwicklung einer akuten Thrombozytopenie kommen. Die Infektion mit HIV 1 führt gelegentlich zu einem mononukleoseähnlichen Krankheitsbild mit Lymphadenopathie und Auftreten von lymphatischen Reizformen im Blutbild. ․Malaria. Bei einzelnen Formen der Malariainfektion ist im unterschiedlichen Ausmaß eine Hämolyse nachweisbar. Die schwersten Störungen verursacht die Malaria tropica, bei der es zur intravasalen Hämolyse mit nach folgender Hämoglobinurie (Schwarzwasserfi eber) kommen kann. Die intraerythrozytären Erreger lassen sich im sorgfältig angefertigten Blutausstrich besser identifi zieren als im dicken Tropfen (⊡ Abb. 26.6). ․Viszerale Leishmaniose. Die viszerale Leishmaniose (Kala-Azar) wird von Panzytopenie, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie begleitet. Knochenmarkoder Milzpunktate können eine große Zahl von Parasiten in den Makrophagen aufweisen (⊡ Abb. 26.6). Bei vielen Parasiteninfektionen besteht eine ausgeprägte Eosinophilie im Blut. Bei Auch wenn noch keine eindeutigen Hinweise für eine invasive Pilzinfektion vorhanden sind, sollte bei 48-72 h anhaltendem Fieber eine empirische antimykotische Therapie gegen Candida species und Aspergillen eingeleitet werden, z. B. mit Amphotericin B. Bei Hinweisen für eine Herpes-simplex-Infektion wie schwere Stomatitis, retrosternalem Schmerz sollte frühzeitig eine gegen HSV gerichtete antivirale Therapie (z. B. Aciclovir) eingeleitet werden. Bei molekularbiologischen Hinweisen auf eine beginnende CMV-Infektion ist eine sofortige präemptive Ganciclovirtherapie indiziert. Bei Vorliegen einer interstitiellen Pneumonie ist eine gegen Pneumocystis carinii gerichtete Therapie, z. B. mit hochdosiertem TMP/SMZ indiziert. Allerdings können auch andere Erreger, wie CMV, Masern, VZV, Mykoplasma pneumoniae, Legionellen, Chlamydien sowie Infl uenza-und Parainfl uenzaviren, Adenoviren und RS-Viren bei aplastischen Patienten ein ähnliches Röntgenbild verursachen. Der Wert einer frühzeitigen bronchoalveolären Lavage bei diesen kritisch kranken Patienten ist umstritten. Eine prophylaktische Gabe von Wachstumsfaktoren der Hämatopoese, z. B. G-CSF, führt zu einer Verkürzung der Granulozytopeniedauer um einige Tage sowie zu weniger febrilen Episoden und Hospitalisationen. Der interventionelle Einsatz bei neutropenischen Patienten mit Fieber sollte bei schweren, lebensbedrohlichen Verläufen ebenso wie die Gabe von G-CSF mobilisierten Granulozyten in Erwägung gezogen werden. Bei konsequenter Beachtung dieser Maßnahmen ist es in den Zentren, die sich regelmäßig mit der Therapie onkologischer Patienten befassen, gelungen, die therapieassoziierte Mortalität von ehemals über 10% auf derzeit unter 2% zu senken. Daher sollten onkologische Patienten, die einer sehr intensiven Polychemotherapie bedürfen, wie z. B. Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie, Burkitt-Lymphom oder nach allogener Stammzelltransplantation, in speziell ausgerüsteten Zentren behandelt werden. Transfusionen von Blut und Blutprodukten sind wesentliche Bestandteile der Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen. Polychemotherapie und Stammzelltransplantation wären ohne Transfusionen nicht möglich. ․Indikation. Eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat (EK) ist indiziert, wenn der Hb <8,0 g/dl absinkt und gleichzeitig eine Funktionsstörung des Knochenmarks (»bone marrow failure«) oder klinische Symptome der Anämie bestehen. Als Richtdosis sollten 10-12 ml EK/kg langsam über 2-4 h transfundiert werden. ․Vorsichtsmaßnahmen. Für Patienten mit Immunsuppression, bzw. einer Chemotherapie und nach Stammzelltransplantation wird empfohlen, das Erythrozytenkonzentrat vor der Transfusion zu bestrahlen (Dosis 3.000 cGy) und zu fi ltern (über Leukozytenfi lter). Nach Möglichkeit sollte das EK von einem CMV-negativen Spender stammen und Hepatitis-A-, -B-, -C-negativ sowie HIV-negativ sein. Durch die Bestrahlung soll eine mögliche transfusionsbedingte Graft-versus-host-Reaktion verhindert werden. Die Filtration dient der Entfernung von Leuko- Bei zu rascher Transfusion kann es zu einer erheblichen Volumenüberladung mit Lungenödem kommen. Bei einer Fehltransfusion im AB0-System kommt es zu einer lebensbedrohlichen intravasalen Hämolyse. Daher muss unmittelbar vor einer Bluttransfusion die Blutgruppe des Empfängers überprüft werden (Bedsidetest). Bei Gabe von unfi ltriertem Blut kann es insbesondere bei nicht immunsupprimierten Patienten zu einer Bildung von HLA-Antikörpern kommen. Dies lässt sich durch Anwendung von Leukozytenfi ltern meist vermeiden. Die Gefahr der Übertragung von HIV, Hepatitis A, B, C sowie CMV ist bei Einhaltung der entsprechenden serologischen Voruntersuchung des Spenders außerordentlich selten. Die Übertragung von Toxoplasmose, Malaria und Lues ist eine Rarität. Bei Patienten, die wegen einer hämatologischen Erkrankung (z. B. Thalassaemia major, Sichelzellanämie) regelmäßige Bluttransfusionen erhalten, kommt es zu einer schweren Eisenüberladung mit Schädigung der Leber, des Myokards und der endokrinen Drüsen. Daher ist bei diesen Patienten eine Chelattherapie mit Deferoxamin oder Deferriprone ein fester Bestandteil der Behandlung. Die in der Regel tödliche transfusionsbedingte Graftversus-host-Reaktion kann durch Bestrahlung von Blut und Blutprodukten mit 30 Gy verhindert werden. Hämostaseologie U. Nowak-Göttl, A. Kosch Die Lehre von der Blutstillung oder Hämostaseologie umfasst das Zusammenspiel von Gefäßwand, Thrombozyten, plasmatischen Gerinnungsfaktoren und Fibrinolysemechanismen. Das Ergebnis ist eine primäre Blutstillung durch den Plättchenthrombus, gefolgt von der Fibrinbildung, die den Thrombus vergrößert und verfestigt. Der Thrombus wird später organisiert und überfl üssiges Fibrin wird durch das fi brinolytische System wieder aufgelöst. Die Bildung von Fibrin kann sowohl über das endogene als auch über das exogene Gerinnungssystem erfolgen, beide sind sowohl miteinander als auch mit der Thrombozytenaktivierung verknüpft und führen zu einer Aktivierung des im Überschuss vorhandenen Faktors X zu Xa. Unter dem Einfl uss von Thrombin wird dann Fibrinogen in Fibrin umgewandelt. ․Das exogene System. Das exogene System wird durch die Freisetzung von Gewebsthrombokinase aktiviert. Hierdurch erfolgt eine langsame Aktivierung der Gerinnungsfaktoren IX und X. Die so aktivierten Gerinnungsfaktoren IX und X, der Faktor VII und der Faktor Xa in Anwesenheit von Phospholipiden, Kalziumionen und Faktor V beschleunigen die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin. Thrombin bildet unter Einwirkung von Faktor XIII kovalente Bindungen zwischen benachbarten Fibrinmonomeren und damit ein gefestigtes Fibringerinnsel. Dieses ist gegen den fi brinolytischen Abbau durch Plasmin weitgehend geschützt. ․Das endogene System. Im endogenen System nimmt der Faktor XII eine zentrale Rolle ein. Nach Adsorption an subendotheliale Kollagenfasern wird er durch Kallikrein aktiviert. Mithilfe der Faktoren XI, IX, Kalziumionen und Faktor VII wird der Gerinnungsfaktor X aktiviert. Die weitere Aktivierung der Gerinnungskaskade erfolgt analog dem exogenem Ablauf. Zu den wichtigen Inhibitoren dieser Gerinnungskaskade gehören die Antithrombine, Antithrombin und Heparin Kofaktor II, Protein C und Protein S. Antithrombine haben ihre Ansatzpunkte am Thrombin und den aktivierten Gerinnungsfaktoren Xa, IXa, XIa und XIIa, Kallikrein und Plasmin. Heparin beschleunigt die Bindung von Antithrombin an diese Enzyme. Aktiviertes Protein C inaktiviert mit seinem Kofaktor Protein S die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa. ․Das fi brinolytische System. Die Aktivierung der Fibrinolyse erfolgt über Faktor XII, Gewebeplasminogenaktivator (t-PA) und Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp (scu-PA) sowie indirekt über eine Hemmung des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI)-1 durch Protein C. Gerinnung und Fibrinolyse stehen unter physiologischen Bedingungen in einem Gleichgewicht, das unter pathologischen Bedingungen erhebliche Störungen aufweist: es kann dabei sowohl eine Blutungsneigung als auch eine Thromboseneigung resultieren. ⊡ Abbildung 26.7 zeigt in vereinfachter Form den Zusammenhang zwischen Gerinnung und Fibrinolyse. Als seltene Blutungsursache wird der Mangel an Protein Z (vitamin-K-abhängig) sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern beschrieben. Normale Plasmaspiegel liegen bei Erwachsenen bei 2680 ± 490 µg/l, bei Kindern können diese Werte deutlich niedriger liegen. Typische Blutungskomplikationen bei Protein-Z-Mangel sind Hämatome, postoperative Blutungen und ein positiver Rumpel-Leede-Test. Als möglicher Pathomechanismus wird vermutet, dass ein Mangel an Protein Z die Ankopplung von Thrombin and Gefäßwandphospholipide verhindert. Die Behandlung erfolgt mit PPSB-Konzentraten und FEIBA, die eine Protein-Z-Konzentration zwischen 70 und 220 µg/ml Protein Z enthalten. ․Pathogenese. Erworbene Koagulopathien, wobei mehrere Gerinnungsfaktoren betroffen sind, werden bei Leberzellschädigungen (infektiös oder toxisch), Leberunreife (Frühgeborenes), Vitamin-K-Mangel, Cumarintherapie und parenteraler Ernährung beobachtet. Auch durch erworbene Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren (gegen Faktor VII im Rahmen von Infektionen oder bei Autoimmunerkrankungen oder gegen von Willebrand-Faktor bei Herzfehlern oder unter Valproattherapie) kann eine klinisch relevante Koagulopathie entstehen. Eine latente Blutungsneigung ist erst bei einem Absinken einzelner Gerinnungsfaktoren < 40% der Altersnorm zu beobachten. Eine manifeste Blutungsneigung tritt erst bei einem Abfall auf Werte <10% auf. ․Klinik. Es werden Haut-, Schleimhaut-und Weichteilblutungen beobachtet. ․Therapie. Die Therapie besteht in der Behandlung der Grunderkrankung sowie der supportiven Plasma-/ und oder Einzelfaktorensubstitution. ․Therapie. Die Therapie richtet sich auch hier nach der Grunderkrankung. Breite Antibiose und Katecholamine können nicht durch eine supportive Gerinnungstherapie ersetzt werden. Für Kinder gibt es keine evidenzbasierten Daten zur Therapie der DIC mit Gerinnungskonzentraten. Diese besteht je nach Stadium der Erkrankung in einer Lowdose-Heparinisierung (100 E/kgKG/Tag: Stadium I), der Gabe von virusinaktiviertem Fresh-frozen-Plasma, Antithrombin (eventuell Protein-C-Konzentrat) und Thrombozyten (Stadium II und III). Besondere Vorsicht ist bei der Heparinisierung geboten. Es besteht in der Regel eine gestörte renale Clearance, Heparin kumuliert und es tritt eine zusätzliche Blutungsneigung auf (ab Stadium II). Thrombophilie …Grundlagen ․Defi nitionen. Eine Thrombose ist defi niert als völliger oder partieller Verschluss eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel; eine Thromboembolie als Obstruktion eines Gefäßes durch Thrombusanteile, die sich an anderer Stelle im Organismus gebildet haben und von dort disloziert sind. Spontane Thrombosen sind Gefäßverschlüsse ohne zugrunde liegende Begleiterkrankung (exogene Risikofaktoren), von sekundären Thrombosen spricht man, wenn ein Gefäßverschluss auf dem Boden von Begleiterkrankungen, therapeutischen Interventionen oder nach Medikamentengabe entsteht. Hierbei kommen genetische oder erworbene Risikofaktoren (z. B. Lupus-Antikoagulanzien, erworbener Protein-C-, Protein-S-oder Antithrombinmangel) in Betracht. ⊡ Abb. 26.9. Hautnekrose mit Einblutung bei Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom ․Inzidenz. Venöse und arterielle Gefäßverschlüsse im Kindesalter sind seltene Ereignisse und treten spontan hauptsächlich innerhalb der Neugeborenenperiode auf, mit einer weiteren Häufung zu Beginn der Pubertät. Symptomatische thromboembolische Ereignisse in der weißen Bevölkerung sind insgesamt mit 0,07/10.000 für alle Kinder, 5,3/10.000 für kleine Patienten im Krankenhaus, und 24/10.000 Neugeborene, häufi g im Zusammenhang mit der Anlage eines zentralen Katheters (⊡ Abb. 26.10) auf Kinderintensivstationen beschrieben. Venöse oder arterielle Thrombosen im Kindesalter können spontan oder aber bei einer Reihe von Grunderkrankungen (Asphyxie, maternaler Diabetes, Dehydratation, Trauma, Malignome, Erkrankungen aus dem rheumatoiden Formenkreis, angeborene Herzerkrankungen etc.) auftreten. Nach dem 1. Lebensjahr treten Thrombosen ohne eine weitere Grunderkrankung selten auf. Erst in der Pubertät wird ein 2. Häufi gkeitsgipfel erreicht. Auslöser sind der Nikotinkonsum und die Einnahme von Ovulationshemmern. ․Pathophysiologie. ⊡ Tabelle 26.27 führt Störungen auf, die für eine Thromboseneigung im Kindesalter in homozygoter oder heterozygoter Form eine Rolle spielen können. pus-Antikoagulanzien sind die häufi gsten erworbenen Inhibitoren, sie gehören wie die Antikardiolipinantikörper zur Gruppe der Phospholipidantikörper und hemmen alle phospholipidhaltigen Gerinnungstests. Leitsymptom ist eine deutlich verlängerte aPTT ohne klinische Blutungsneigung. Die weiterführende Diagnostik ist im Speziallabor z. B. im Plasmatauschversuch möglich. Lupus-Antikoagulanzien werden u. a. bei Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferativen Erkrankungen, Infektionen oder auch spontan beobachtet. Im Vergleich zu erwachsenen Patienten sind tiefe Venenthrombosen durch Lupusantikoagulanzien oder Antikardiolipinantikörper im Kindesalter eher selten, häufi ger beobachtet man ein passageres Auftreten bei Kindern mit postinfektiösem ischämischem Schlaganfall. ․Klinik. Venöse Thrombosen fallen durch Extremitätenschwellung, livide Verfärbung der Haut oder aber durch das Vorhandensein eines Umgehungskreislaufs auf. Lungenembolien machen sich durch Tachydyspnoe, Schmerzen und Rechtsherzbelastung bemerkbar. Bei arteriellen peripheren Thrombosen sind die Pulse abgeschwächt oder nicht nachweisbar, die Haut ist blass und kühl. Ältere Kinder mit Schlaganfall zeigen je nach Ausprägung u. a. Hemiparesen, Aphasien oder sind komatös. Kinder mit Thrombosen im Bereich der ableitenden großen Hirnvenen klagen über starke Kopfschmerzen und Erbrechen; sie können Hemiparesen zeigen und ebenfalls Krampfanfälle aufweisen. Todesfälle mit sekundärer Einblutung sind beschrieben. …Sonderformen Als Sonderformen kindlicher thrombembolischer Ereignisse ist der »neonatale Schlaganfall« zu erwähnen (⊡ Abb. 26.11). Perinatal erworbene Thrombosen (Nie-renvenen, V. cava) können im Rahmen des Geburtsvorganges abreißen und zu Embolien führen. Klinisch fallen diese Neugeborenen durch Neugeborenenkrämpfe auf oder erst nach 5-6 Monaten durch eine Hemiparese. Auch die so genannte Porenzephalie ist u. a. auf eine Thrombose zurückzuführen. Embolien werden auch im Bereich der Extremitäten beschrieben. Der ischämische Schlaganfall des älteren Kindes entsteht häufi g im Zusammenhang mit einem kardialen Vitium (Herzkatheteruntersuchung), einem noch offenen Foramen ovale oder lokal im Zusammenhang mit einer Gefäßerkrankung (Moya-Moya oder fi bromuskuläre Dysplasie). Eine Sonderform ist die Sinusvenenthrombose (⊡ Abb. 26.12). Sie tritt gehäuft bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie auf, die mit einer Kombination aus L-Asparaginase, Steroiden und intrathekaler Methotrexatgabe behandelt werden. In der Pubertät kommen Nikotin und Ovulationshemmer als Auslöser in Frage. ․Diagnose. Als geeignete Nachweisverfahren bei klinischem Thromboseverdacht kommen Sonographie, Phlebographie, Szintigraphie, Angiographie, Spiral-CT und MRT in Betracht. ․Therapie. Die Akuttherapie einer Thrombose im Kindesalter richtet sich nach dem Alter der Thrombose, der Schwere der Grunderkrankung und nach der Lokalisation des Gefäßverschlusses. Bei frischen venösen oder arteriellen Thrombosen (gilt nicht für Schlaganfallpatienten und für Kinder mit Sinusvenenthrombosen) mit vitaler Bedrohung des Patienten (drohender Extremitäten-oder Organverlust) kann eine Thrombolysetherapie (Urokinase oder rekombinanter »tissue-type«-Plasminogenaktivator, rt-PA) oder eine Thrombektomie dis-⊡ Abb. 26.11. Typisches Bild (CT) eines thromboembolischen Schlaganfalls (Hirninfarkt links) bei heterozygoter Mutation im Faktor-V-G1691A-Gen und erhöh ten Werten für Lipoprotein a. Intrauterin bestand eine Thrombose der Nierenvene und der V. cava inferior ⊡ Abb. 26.12. Sinusvenenthrombose bei ALL. 10 Jahre. Verschluss (Pfeile) von Sinus sigmoideus, rectus und Vena jugularis rechts (mit freundlicher Genehmigung G. Hahn, Kinderradiologie Universitätsklinikum Dresden) Nach der Akutphase schließt sich eine Thromboseprophylaxe an, die mit LMWH oder Cumarinen je nach Schwere der initialen Thrombose und den zugrunde liegenden prothrombotischen Risikofaktoren über 6 Monate oder länger (spontane Thrombose, genetische Kombinationsdefekte, Rezidivthrombose) durchgeführt werden muss Maturation of the hemostatic system during childhood Hrsg) (1997) Gerinnungsanalysen, 5. Aufl . Thieme Randomized trial of intravenous immunglobulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute thrombocytopenic purpura Diagnostic issues in thrombophilia Rolle von Protein Z in der Blutgerinnung Disorders of hemostasis and thrombosis. A clinical guide World Health Organization classifi cation of tumours: tumours of haematopoetic and lymphoid tissue Pädiatrische Hämatologie. Enke, Stuttgart Edinburgh Löffl er H, Rastetter J (1999) Atlas of clinical hematology Nathan and Oskis's hematology of infancy and childhood, 6th edn Blood and bone marrow pathology philie A zu B von 5:1. Die Vererbung erfolgt X-chromosomal-rezessiv. In der Regel erkranken nur Männer, Frauen sind Konduktorinnen und können bei ungünstiger Lyonisierung ebenfalls niedrige Faktor-VIII-und -IX-Aktivitäten und klinische Symptome haben. Hypoproakzelerinämie Hypoprokonvertinämie Hämophilie A Rezessiv-X-chromosomal Rezessiv-X-chromosomal Rezessiv-autosomal Hagemann-Faktor-Mangel Rezessiv-autosomalMangel an fi brinstabilisierendem Faktor Protein-Z-Mangel ?? krankungen oder einer Cumarintherapie unterhalb des altersentsprechenden Normalwertes gemessen werden. Man unterscheidet einen Typ-I-Mangel (verminderte Aktivität und vermindertes Antigen) von einem Typ-II-Mangel (verminderte Aktivität bei normaler Konzentration). In Familien mit Thromboseneigung wird die Erbanlage autosomal-dominant vererbt; es sind aber auch autosomal-rezessive Erbgänge beschrieben (Thrombosen nur bei homozygoten Merkmalsträgern). Die Diagnostik erfolgt beim Patienten und in der Familienuntersuchung durch die Bestimmung von Protein-C-Aktivität und Antigen jenseits der Akutphase einer Thrombose. Zusätzlich besteht die Möglichkeit des molekulargenetischen Nachweises der zugrunde liegenden Mutation. Die Patienten können auf individueller Basis mit Protein-C-Konzentrat (homozygoter Mangel), oraler Cumarintherapie (homozygoter Mangel) oder mit niedermolekularem Heparin behandelt werden. Entscheidend ist das Ausmaß der Thrombosen und die Thromboseneigung in der Familie.․Protein-S-Mangel. Als Kofaktor für aktiviertes Protein C ist das Vitamin-K-abhängige Protein S direkt in die Thrombinbildung eingebunden. Zusätzlich zu einem Protein-S-Mangel Typ I und II (s. Protein C) wird ein Typ III beschrieben (verminderte Aktivität, vermindertes freies Protein-S-Antigen und vermindertes gesamtes Protein-S-Antigen). Für die Diagnostik wird in der Regel das freie und gesamte Protein-S-Antigen bestimmt. Mutationen können nachgewiesen werden. Akut kann Fresh-frozen-Plasma und niedermolekularem He-parin gegeben werden oder eine Dauerantikoagulation mit Cumarin erwogen werden. Patienten (nach Ausschluss eines Protein-S-Mangels oder eines Lupus-Antikoagulans) gereinigtes aktivertes Protein C zugesetzt, kommt es nicht zu einer verlängerten Gerinnungszeit (aPTT). Dem klinischen Phänotyp der APCR liegt in den meisten Fällen eine Mutation im Faktor-V-Gen (G1691A) zugrunde. Die Diagnostik wird heute funktionell durchgeführt und kann molekulargenetisch bestätigt werden. Die APCR bei pädiatrischen Patienten mit klinisch manifesten Thrombosen ist häufi g mit zusätzlichen weiteren genetischen Defekten (Protein C, Protein S, Antithrombin, erhöhte Werte für Lipoprotein a, Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 4G/4G Polymorphismus) gekoppelt.