key: cord-0039398-13fr5jwb authors: Berr, Frieder; Schiefke, Ingolf; Vogel, Wolfgang title: Leberversagen date: 2005 journal: Medizinische Therapie 2005|2006 DOI: 10.1007/3-540-27385-9_82 sha: e26e9510d1cc15dff573bd4e1ddc28c917e95cad doc_id: 39398 cord_uid: 13fr5jwb nan e k r ä t s s e t i z s A e h u r t t e B b -I B n o i t k i r t s e R -a N b -I B * n o i t k i r t s e R -O 2 H c -I I B n o t c a l o n o r i p S a -I A d i m e s a r o To b -I B * * e s e t n e z a r a P a -I A S P I T b -I B S V P b -I Frieder Berr, Ingolf Schiefke und Wolfgang Vogel Das Leberversagen ist eine schwere Leberfunktionseinschränkung mit Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie infolge einer akuten oder chronischen Lebererkrankung. Ob es reversibel oder irreversibel-progredient ist, hängt von der Grunderkrankung, dem Lebensalter, einer Vorschädigung der Leber und dem Auftreten von Komplikationen ab. Das akute Leberversagen ( n ALV ( ( ) tritt innerhalb von 6 Monaten V seit Erstmanifestation einer Lebererkrankung auf. Es ist in angloamerikanischen Ländern als Ikterus plus Enzephalopathie, in Frankreich als Abfall der Synthesefunktion unter 50% (Faktor-V-Aktivität) definiert. Die vordem gesunde Leber regeneriert bei Ausheilung der akuten Erkrankung zur normalen funktionellen Leberzellmasse ohne Umbau der Parenchymarchitektur (Restitutio ad integrum). Klinisch stumme Vorschädigungen der Leber können zum irreversiblen Verlauf eines akuten Leberversagens prädisponieren, z. B. eine milde chronische Hepatitis C bei akuter Hepatitis B oder ein chronischer Alkoholabusus bei Paracetamolintoxikation. Eine weitere Unterteilung des ALV gemäß Tabelle 10.10-1 hat sich trotz der prognostischen Relevanz nicht durchgesetzt. Je länger der Abstand zwischen dem Auftreten des Ikterus und der Enzephalopathie, desto wahrscheinlicher ist das ALV irreversibel. Das terminal-chronische Leberversagen ( n TCLV ( ( ) ist das End-V stadium chronischer Lebererkrankungen, in deren Verlauf die funktionelle Leistung und die Regenerationsfähigkeit der Leber zunehmend verloren gingen. Ein akuter Leberschaden auf dem Das ALV ist meist Folge von ausgedehnten Leberzellnekrosen V oder -apoptosen, z. B. bei fulminanten Virushepatitiden, Intoxikationen (Paracetamol, Knollenblätterpilz), den meisten idiosynkratischen Arzneimittelreaktionen sowie bei ischämischer Genese. Eine ausgeprägte Zytokinfreisetzung mit positiven SIRS-Kriterien (s. unten) begünstigt wahrscheinlich die Massenapoptosen der durch die Noxe sensibilisierten Hepatozyten. Irreversible ALV zeigen häufiger positive SIRS-Kriterien sowie hohe TNF-α-Serumwerte. Ein geringer Anteil der ALV beruht auf einer mitochondrialen Dysfunktion mit mikrovesikulärer Steatose der Leberzellen, z. B. bei akuter Schwangerschaftsfettleber, Reye-Syndrom und anderen Ursachen (s. Übersicht). Klinisch äußert es sich als ALV mit Laktazidose, Hypoglykämie, hohen Ammoniak-und Harnsäureserumwerten und evtl. akuter Pankreatitis. Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLV ( ( ) tritt V wesentlich häufiger auf als das ALV, meist durch einen Schub der Grunderkrankung oder eine zusätzliche Schädigung der Leber bei einer bekannten oder stummen Zirrhose. Typische Ursachen sind die akute Alkoholhepatitis, die toxische Schädigung (Paracetamol, Trimethoprim, Kohlenwasserstoffe) einer glutathionverarmten alkoholischen Leber, systemische bakterielle Infektionen, zytostatische oder immunsuppressive Therapie (z. B. mit Reaktivierung einer Hepatitis B), Operationen, Traumata, Blutungen und ein kardiovaskulärer Schock bei vorbestehender Leberzirrhose. Streng genommen würden auch alle fulminant verlaufenden Superinfektionen mit Hepatitisviren (z. B. HAV-auf chronischer HBV-oder HCV-Infektion) dazu zählen. Wenn es sich um die Erstmanifestation einer Lebererkrankung ohne Zirrhose handelt, werden sie aber als ALV klassifiziert. Das TCLV wird bei den V chronischen Lebererkrankungen (Kap. 10.4 und 10.7-10.9) besprochen. Boden einer chronischen Lebererkrankung, ausgelöst durch eine Zweiterkrankung oder einen Schub der Grunderkrankung, kann ein "akut-auf-chronisches Leberversagen" (ACLV ( ( ) mit mögli-V cher partieller Reversibilität verursachen (Abb. 10.10-1). Beim ACLV bestand vor dem akuten Ereignis eine weniger als 50%ige Einschränkung der Lebersyntheseleistung Prothrombinzeit). Im Gegensatz dazu tritt beim terminal-chronischen Leberversagen die Funktionsminderung langsamer ein, d. h., bereits in den Monaten vor der aktuellen Verschlechterung war die Syntheseleistung der Leber auf <50% eingeschränkt und ein Child Turcotte Pugh Score von 12 Punkten erreicht. Die Unterscheidung der drei Formen des Leberversagens -"akut", "akut-auf-chronisch" und "terminalchronisch" -ist für therapeutische Entscheidungen wesentlich. Häufige Ursachen des ALV und ACLV sind in folgender Übersicht gelistet. Die häufigste Ursache des ALV ist in Großbritannien und den USA die Paracetamolintoxikation (70%), im übrigen Europa sind es die Virushepatitiden (35%), vorwiegend Hepatitis B oder D, die idiosynkratischen Arzneimittelreaktionen und die Paracetamolüberdosis (je 17-19%), die Autoimmunhepatitis und die ischämische Hepatitis (je 5-10%), der akute Morbus Wilson und die schwangerschaftsbedingten ALV (akute Fettleber, HELLP-Syndrom; je 2-5%). Bei 15-20% der Fälle liegt ein hepatitisches Bild ohne Virusnachweis ("kryptogene Hepatitis") vor, besonders häufig (>50%) findet es sich beim subakuten Leberversagen. Arzneimittelidiosynkrasien beruhen auf unterschiedlichen Mechanismen (toxisch, autoimmun, mikroangiopathisch, mitochondriopathisch) mit den zum Teil typischen histologischen Reaktionsmustern, z. B. vorwiegenden Hepatozytennekrosen (Paracetamol, Halothan), Hepatitis (Disulfiran, Cumarine), Venenverschlusskrankheit (Azathioprin, Cyclophosphamid), oder mikrovesikulärer Steatose (Tetrazykline, Virustatika). Beim subakuten Leberversagen infolge kryptogener oder arzneimittelinduzierter Hepatitis kann sich in 3-6 Monaten histologisch eine Leberzirrhose ausbilden. T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T Tab a T Tab ab T T T b b b b T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T b b b T T Tab ab ab ab T T T T T T T T T b b b b b T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T b b b b ab ab ab ab ab ab ab ab ab ab ab ab ab T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T Das ACLV bietet das partielle oder das gesamte Spektrum dieser V Leberfunktionsstörungen meist kombiniert mit Hinweisen auf einen vorbestehenden Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen, Splenomegalie) und Leberhautzeichen. Ursachen, Verlauf und Ausmaß der möglichen Reversibilität des ACLV sind bisher unzureichend beschrieben. Beim ACLV und ebenso beim subakuten "late onset-ALV" kommt es selten zu einem bedrohlichen Hirnödem (<10%), aber häufig zum Nierenversagen (>60%). Die Komplikationen des ACLV ebenso wie die des TCLV sind das hepatorenale Syndrom, bakterielle Infektionen (Pneumonie, spontan bakterielle Peritonitis, Sepsis), gastrointestinale Blutungen und Multiorganversagen. Wegen der möglichen Teil-/Reversibilität sollte das ACLV prospektiv evaluiert und vom prognostisch äußerst ungünstigen TCLV unterschieden werden.  ICCO-Score (I ( ( ntensive I I Care C C Cirrhosis C C Outcome) 4 , z. B. ein Score ≥1,40 entspricht einem 30-Tage-Mortalitätsrisiko von 75%. Die laufende Beurteilung der Überlebenswahrscheinlichkeit ist für die Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei ALV (Kriterien s. oben) und zur Begründung der intensivmedizinischen Therapie bei ACLV erforderlich. Zur ätiologischen und prognostischen Beurteilung ist immer bei ALV und häufig bei ACLV eine Leberbiopsie (s. unten) indiziert. Das ALV hat eine sehr schlechte Prognose, wenn histo-V logisch die Nekrosen mehr als 70% des Leberparenchyms betreffen, das Lebervolumen im CT kleiner als 700 ml ist, der Prothrombinwert (% Quick) trotz Abfall der Transaminasen weiter abfällt oder wenn frühzeitig SIRS-Kriterien auf Grund einer hohen Zytokinfreisetzung vorhanden sind. Eine Enzephalopathie, die verzögert (>7 Tage) Der akute Morbus Wilson bei Jugendlichen oder bei jungen Erwachsenen wird trotz der im Allgemeinen vorhandenen chronischen Lebererkrankung als ALV (und nicht als ACLV) bewertet. Scores zur Prognoseeinschätzung des ACLV und TCLV V wurden in letzter Zeit berichtet, sind aber noch nicht prospektiv gegen das TCLV evaluiert. Der CTP-Score ist für den Langzeitverlauf der Leberzirrhose, aber nicht für das ACLV validiert. Dasselbe gilt für die MAYO-Scores für die primäre biliäre Zirrhose bzw. die primäre sklerosierende Cholangitis (Kap. 10.3). Zur Prognoseeinschätzung chronischer Lebererkrankungen, einschließlich des ACLV, wurde der MELD-Score entwickelt (s. oben; www.transplantliving.org/resources) und prospektiv multizentrisch validiert. Er ist ein kontinuierlicher Score mit Gültigkeit auch für die Kurzzeitprognose (1-Wochen-bzw. 3-Monate-Mortalität) im stabilen und im akut dekompensierten Zustand von chronischen Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie (Evidenz II-a/B). Der ICCO-Score (s. oben), APACHE-II-Score und Sequential Organ Failure Assessment ( A A SOFA)-A Score lassen eine Prognosebeurteilung intensivpflichtig dekompensierter Leberzirrhotiker (ACLV und TCLV) zum Aufnahmezeitpunkt zu (Evidenz III/C). Die Stärke des ICCO-Score liegt wahrscheinlich mehr auf der terminalen, "ausgebrannten" Leberzirrhose (TCLV) als auf dem ACLV. Die Evaluierung dieser Scores für das ACLV ist Gegenstand prospektiver Studien. Das ALV sollte ab einem Quickwert unter 30% oder einer Enzephalopathie Grad 2 auf die Intensivstation eines Lebertransplantationszentrums verlegt werden. Die Betreuung des ALV erfordert simultan  die ätiologische Klärung kausal therapierbarer oder progno-g stisch wichtiger Ursachen,  die prognostische Verlaufsbeurteilung in Hinblick auf die Meldung zur Lebertransplantation und  die Prophylaxe und Therapie von Komplikationen (Algo-n rithmus Abb. 10.10-2). Die sieben im Algorithmus gelisteten Ursachen sind durch gezielte Fremd-/Anamnese, Laboruntersuchungen (Paracetamolspiegel; Toxikologie-Screening des Urins; Virologie; D-Dimer und Thrombin-Antithrombin-III-Komplex [TAT]; Coeruloplasmin und freies Cu ++ im Serum, Cu ++ im 24-h-Urin; SLA, SMA, AMA, LKM Autoantikörper), bildgebende Verfahren (Dopplersonographie, CT, MRT), Leberhistologie und ggf. Minilaparoskopie zu klären. Die differentialdiagnostische Klärung und Vorbereitung auf eine eventuelle Lebertransplantation verlangt in allen Fällen von ALV eine transjugulär oder mini-laparoskopisch vorzunehmende Leberbiopsie. Die folgenden sieben Ursachen müssen dabei unverzüglich therapiert werden (s. Abb. 10.10-2). Die Paracetamolintoxikation (letale Dosis 10-12 g) verursacht durch Akkumulation eines toxischen Paracetamolmetaboliten 24-36 h nach Einnahme zentrolobulär betonte Leberzellnekrosen, die verhindert werden können, wenn frühzeitig N-Acetylcystein zur Reduktion des Metaboliten verabreicht wird (Evidenz I-b/A). Bei chronischem Alkoholabusus sind infolge des Glutathionmangels der Leber bereits wiederholte therapeutische Dosen (1-2 g) hochtoxisch (Alkohol-Paracetamol-Syn-( ( drom). Die Irreversibiltät des ALV lässt sich anhand der Dosis oder des Paracetamolserumspiegels zum gegebenen Zeitpunkt nach Einnahme und auf Grund des Azidosegrades voraussagen. Bei Glutathionmangel infolge Alkoholabusus oder Mangelernährung wird das Risiko durch die tabellierten Grenzwerte aber erheblich unterschätzt. Im Zweifelsfall ist daher immer die Therapie mit N-Acetylcystein durchzuführen (Evidenz III/B). Therapie anspricht. Dies ist auch die Therapie der Wahl für die Hepatitis-B-Virus-induzierten Autoimmunopathien. Vor einer eventuellen Lebertransplantation sollte die HBV-Viruslast im Serum unter die Nachweisgrenze gesenkt werden. Der akut dekompensierte MorbusWilson wird bei Erstmanifestation kombiniert mit D-Penicillamin (z. B. 300-300-300-0 mg/Tag) und Zn ++ (0-0-0-100-100 mg/Tag als Zinkacetat oder Orotat) behandelt. Die Lebertransplantation auf höchster Dringlichkeitsstufe ist aber unverzüglich anzumelden, sobald der King's College Risk Score auf 9 Punkte steigt (s. S. 863), eine Enzephalopathie Grad 2 oder eine Hb-wirksame, kupfertoxisch bedingte Hämolyse eintreten, oder wenn es sich um die akute Dekompensation eines medikamentös geführten M. Wilson (meist infolge Absetzens der medikamentösen Therapie) handelt. Diese akuten Manifestationen des M. Wilson verlaufen rasch letal. Autoimmunhepatitiden, besonders der SMA-Antikörperpositive Typ II bei jungen Frauen, kann sich als ALV oder subakutes Leberversagen präsentieren. Der AIH-Score sollte positiv (>15 Punkte) und eine autoimmun getriggerte Arzneimittelidiosynkrasie (z. B. durch Cumarine) ausgeschlossen sein. Die Therapie mit Prednison (1 mg/kg KG) versagt bei ca. 20% der akuten Manifestationen. Dann ist die Lebertransplantation indiziert (s. Kap. 10.3) . Diffus infiltrierende maligne Non-Hodgkin-Lymphome der Leber, die sich als ALV präsentieren, sprechen in etwa der Hälfte der Fälle auf eine zytostatische Therapie an. Anderenfalls ist, ebenso wie bei diffuser Lebermetastasierung anderer Malignome (Mamma-, Magen-, Bronchialkarzinome, kleinzellige neuroendokrine Karzinome, akute Leukämien), die Prognose infaust. Beim ACLV sollten in analoger Weise die Ursachen Intoxikation, Budd-Chiari-Syndrom, HBV-Reaktivierung, Autoimmunhepatitis und Non-Hodgkin-Lymphom (s. Abb. 10.10-2) als Trigger ausgeschlossen bzw. therapiert werden, ebenso bakterielle Infektionen im Bereich des Abdomens oder der Lungen, eine akute Alkoholhepatitis, die mit Prednison (1 mg/kg KG/Tag) und Pentoxyfyllin (3-mal 400 mg/Tag) zu therapieren ist, und hepatotoxische Medikamente. Zur passageren Überbrückung des ALV befinden sich extrakorporale Geräte vom Typus "künstliche Leber" in klinischer Erprobung. Das Prinzip beruht auf der extrakorporalen Hämoperfusion eines Aktivkohlefilters und eines dahinter geschalteten laminaren Bioreaktors mit Leberzellen (z. B. xenogenen Schweinehepatozyten in einem semipermeablen Matrixgel, das den Austausch von Proteinen, aber nicht von Zellen gestattet). Ein Bioreaktor arbeitet etwa 6 Stunden. In einer unkontrollierten Pilotstudie ließen sich 16 von 18 Patienten mit ALV erfolgreich bis zur Lebertransplantation überbrücken (Evidenz III/C). Ein anderes System beruht auf einer CVVH mit Dialyse gegen Albuminlösung zur Entgiftung vorwiegend albumingebundener, lebergängiger Substanzen. Dies führt zur Clearance von inkomplett definierten toxischen Metaboliten, Toxinen und Zytokinen. Damit konnte in prospektiven Phase-II-Pilotstudien bei chronischem Leberversagen ein günstiger Effekt auf Enzephalopathie, Kreislaufstabilisierung, Cholestaseparameter, endogene Synthese von Gerinnungsfaktoren und die Reversibilität eines HRS Typ I gezeigt werden. In prospektiven Fallserien wurde wahrscheinlich die Überbrückung bis zur Lebertransplantation bei ALV verbessert (Evidenz III/C). Ob diese Methode die Rekompensation und das mittelfristige Überleben bei ACLV verbessert, ist noch offen. In kleinen Pilotstudien (n<10) wurden kryokonservierte, allogene Hepatozyten (0,5-10 × 10 7 , fraktioniert in die Pfortader bzw. Umbilikalvene) zur Besserung des ALV oder TCLV bei Erwachsenen transplantiert, allerdings ohne längerfristiges Überleben, und zur Therapie des ALV oder ACLV bei Kindern. Bei Letzteren war ein orthotopes Engraftment mit Besserung der Leberfunktion und in Einzelfällen mit Überleben beobachtet worden. Einem breiten Einsatz dieser Technik bei ALV und ACLV stehen noch ungelöste Probleme (Zellisolierung, Zellzüchtung und Differenzierung, Abstoßung) im Weg. Die allogene, orthotope Lebertransplantation auf höchster Dringlichkeit ist die Standardtherapie des ALV im prognostisch in-t fausten Stadium, d. h., die nächste verfügbare allogene Spenderleber (im Allgemeinen binnen 24-48 h) mit AB0-Kompatibilität von Spender und Empfänger wird transplantiert. Damit konnte die Mortalität des ALV mit prognostisch infausten Indizes auf 30-40% gesenkt werden (Evidenz III/A). Allerdings wird eine dauerhafte, immunsuppressive Therapie erforderlich. In Europa wurde in einigen Zentren erfolgreich die auxiliäre partielle orthotope Lebertransplantation ( n APOLT ( ( ) mit Implantation eines Splitleber-Allografts T anstelle des resezierten linken Leberlappens durchgeführt. Die Pentoxyfylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind placebo-controlled trial Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B Liver transplantation for acute liver failure Late onset hepatic failure: Clinical, serological and histological features Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute liver injury: a prospective controlled study A model to predict survival in patients with end-stage liver disease Clinicopathological forms and prognostic index in Budd-Chiari syndrome Wilson's disease: Clinical presentation and use of prognostic index Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure Mechanisms of hepatocyte injury, multiorgan failure, and prognostic criteria in acute liver failure The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure New liver support devices in acute liver failure: a critical evaluation Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome Shortterm prognosis in critically-ill patients with cirrhosis assessed by prognostic scoring systems Short-term prognosis in critically ill patients with liver cirrhosis: evaluation of a new scoring system Deshalb müssen die Kontraindikationen bei Angebot einer Spenderleber aktuell überprüft werden. Überbrückende Therapien, z. B. MARS-Dialyse oder totale Hepatektomie, sind in Erprobung (Evidenz III/C).Für Kinder mit ALV oder TCLV ist die Verwandtenlebendspende des linken Leberlappens gut geeignet (Evidenzgrad II-b, B) . Mit der zunehmenden methodischen Erfahrung wird wahrscheinlich die Verwandtenlebendspende des rechten Leberlappens auch für ALV, ACLV und TCLV bei Erwachsenen in Betracht kommen.In den nächsten Jahren sind Verbesserungen auf dem Gebiet des Leberorganersatzes (Leberersatzverfahren, verwandte Lebendspende, APOLT, evtl. Hepatozytentransplantation) zu erwarten, allerdings z. T. unter hohem Kostenaufwand. Auch an der Manipulation der Apoptose und der Stimulation der Regeneration der Leberzellen bei ALV und ACLV wird gearbeitet.Überlebensrate war mit 63% vergleichbar. Nur ein Drittel der Überlebenden entwickelte eine Fibrose oder Zirrhose, zwei Drittel, speziell die im Alter unter 40 Jahren, hatten eine komplette Heilung der autologen Leber mit Atrophie des transplantierten Lappens. Dies erlaubte, die immunsuppressive Therapie zu beenden (Evidenz III/ B). Beim Erwachsenen mit ALV ist dieser Vorteil gegen das höhere Gesamtrisiko durch einen "small for size graft" abzuwägen. Das Zeitintervall zwischen Eintreten der Transplantationskriterien (s. S. 863) und der irrreversibel infausten Gesamtprognose ist kurz.