key: cord-0037753-8nk6lkhb
authors: Sticher, Otto
title: Triterpene einschließlich Steroide
date: 2009-12-10
journal: Pharmakognosie — Phytopharmazie
DOI: 10.1007/978-3-642-00963-1_24
sha: 41b6b0f943c5073209e02f40369502983e4a3408
doc_id: 37753
cord_uid: 8nk6lkhb

Die Triterpene gehören zur Naturstoffgruppe der Isoprenoide (vgl. Kap. 23). Sie stellen eine außerordentlich umfangreiche Klasse von Terpenen dar. Sie werden in diesem Kapitel zusammen mit den sich davon ableitenden Steroiden zusammengefasst. Die Muttersubstanz aller Triterpene ist der azyklische C(30)-Kohlenwasserstoff Squalen. Seine Zyklisierung wird durch Epoxidierung einer endständigen Doppelbindung eingeleitet. Da die Squalen-2,3-Epoxidstufe vor der Zyklisierung obligat durchlaufen werden muss, enthalten nahezu alle Triterpene und Steroide in Position C-3 eine Sauerstofffunktion. Vom Squalen ausgehend lassen sich zwei Hauptwege erkennen: Der eine führt zu den tetra- und pentazyklischen Triterpenen, der andere über Cycloartenol zu den Cucurbitacinen und via das wichtigste Stoffwechselintermediärprodukt, das Cholesterol, zu den Phytosterolen, Cardenoliden und Bufadienoliden sowie zu den Steroidsapogeninen.

Die Triterpene gehören zur Naturstoffgruppe der Isoprenoide (vgl. Kap. 23) . Sie stellen eine außerordentlich umfangreiche Klasse von Terpenen dar. Sie werden in diesem Kapitel zusammen mit den sich davon ableitenden Steroiden zusammengefasst. Die Muttersubstanz aller Triterpene ist der azyklische C 30 -Kohlenwasserstoff Squalen. Seine Zyklisierung wird durch Epoxidierung einer endständigen Doppelbindung eingeleitet. Da die Squalen-2,3-Epoxidstufe vor der Zyklisierung obligat durchlaufen werden muss, enthalten nahezu alle Triterpene und Steroide in Position C-3 eine Sauerstofffunktion. Vom Squalen ausgehend lassen sich zwei Hauptwege erkennen: Der eine führt zu den tetra-und pentazyklischen Triterpenen, der andere über Cycloartenol zu den Cucurbitacinen und via das wichtigste Stoffwechselintermediärprodukt, das Cholesterol, zu den Phytosterolen, Cardenoliden und Bufadienoliden sowie zu den Steroidsapogeninen.

Die Triterpene sind eine außerordentlich umfangreiche Klasse von Terpenen. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, kommen fast nur tetra-und pentazyklische Vertreter vor. Soweit man weiß, synthetisieren alle Organismen die Muttersubstanz aller Triterpene, das Squalen ( > Abb. 24.1 und 24.2), auf dieselbe Weise: durch hydrierende Dimerisierung von Farnesyldiphosphat. Somit handelt es sich bei den Triterpenen, aus biochemischer Sicht, eigentlich um Disesquiterpene. Zu den Triterpenen werden auch jene Terpene gezählt, die weniger als 30 Kohlenstoffatome haben. Das Hauptkontingent an Triterpenen mit verminderter C-Zahl stellen die Steroide, die dadurch charakterisiert sind, dass von der C 30 -Zwischenstufe 3 Methylgruppen oxidativ abgespalten werden: Man erreicht die Stufe der C 27 -Steroide mit dem wichtigen Cholesterol. Vom Cholesterol leiten sich alle übrigen Steroide ab. Es können aus C 30 -Triterpenen auch größere Struktureinheiten abgespalten werden, wofür die Quassiabitterstoffe ( > Kap. 24.5.3) als Beispiel genannt werden können. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Triterpene und, davon abhängig, ihre physiologischen Eigen-schaften (Ort der Speicherung, Reaktionsfähigkeit in biologischen Systemen) hängen von der weiteren Variation der lipophilen Vorstufen ab. Es lassen sich der Polarität und der näheren Ausgestaltung nach 3 Hauptgruppen unterscheiden:

• Lipophile Triterpene. Sie kommen als Ausscheidungen unterschiedlicher Art vor: Phytosterole und Phytosterolester höherer Fettsäuren im Blattwachs höherer Pflanzen; Triterpensäuren und Triterpenalkohole in den Harzen, in Milchsäften sowie in Borken von Holzgewächsen (Beispiele: > Abb. 24.3).

• Hochoxidierte Triterpene. Sie stellen Verbindungen mittlerer Polarität dar, die weder in Wasser noch in Petrolether sonderlich gut löslich sind, besser in Dichlormethan, Ether und Ethanol. Analog wie in der Sesqui-und Diterpenreihe führt die Beladung des Triterpenmoleküls mit Hydroxy-, Epoxy-, Carbonyl-, Carboxyl-und Lactongruppen zu biologisch sehr aktiven, oft auch hochtoxischen Derivaten. Von Interesse sind die Cucurbitacine ( > Kap. 24.5.1).

• Hydrophile, glykosidische Triterpene. In diese Gruppe gehören die Saponine ( > Kap. 24.6).

Triterpene und Steroide sind farblose Substanzen, die sich aber mit vielen Reagenzien zu farbigen Verbindungen umsetzen lassen. Diese Farbreaktionen spielen in der Drogenanalytik eine Rolle:

• als Reagenzglas-oder als Tüpfelreaktion zur Vorprüfung; in den Pharmakopöen gelegentlich auch zur Identitätsprüfung;

• als Sprühreagenzien zum Nachweis auf Chromatogrammen;

• zur photometrischen Gehaltsbestimmung (Rosskastaniensamen, Digitalis-purpurea-Blätter). 

Es handelt sich um einen azyklischen C 30 -Kohlenwasserstoff mit 6 trans-ständigen Doppelbindungen, der zuerst aus Haifischleber (Haie: zoologisch Squaloideae) isoliert worden ist. In kleinen Konzentrationen kommt Squalen als Begleitstoff in pflanzlichen Ölen sowie in einigen weiteren pflanzlichen Produkten vor: in Olivenöl (0,1-0,7%), in Getreidekeimölen und in medizinischer Hefe. Der menschliche Hauttalg enthält 5% Squalen. Squalen ist bei Raumtemperatur eine farblose, ölige Flüssigkeit, die sich in Wasser praktisch nicht, in Lipidlösungsmitteln gut löst. Ähnlich wie ungesättigte Fettsäuren ist auch Squalen bei Zutritt von Luftsauerstoff autoxidabel. Es hat einen schwachen, angenehmen Geruch und weist bakterizide Eigenschaften auf.

Die quantitative Bestimmung des Squalens erfolgt am besten gaschromatographisch. In der pharmazeutischen Technologie, mehr noch in der kosmetischen Industrie, verwendet man das hydrierte Squalen (Perhydrosqualen, Squalan), für Hautcremes, Hautöle, flüssige Emulsionen, Lippenstifte und andere Produkte. Es fungiert als Lösungsmittel für fettlösliche Farbstoffe oder Wirkstoffe; es wirkt zudem "hautglättend" und ist v. a. sehr gut hautverträglich.

Squalen ist aus biochemischer Sicht ein wichtiger Körper, da es ein Intermediärprodukt des Stoffwechsels ist, das zur Biosynthese von Triterpenen und Steroiden führt. Seine Zyklisierung wird durch Epoxidierung einer endständigen Doppelbindung (vermittelt durch eine mischfunktionelle Oxygenase) eingeleitet. Da die Squalen-2,3-Epoxidstufe vor der Zyklisierung obligat durchlaufen werden muss, enthalten -gleichsam als Relikt -nahezu sämtliche Triterpene und Steroide in Position C-3 eine Sauerstofffunktion.

Unter Phytosterolen (PS) oder Phytosterinen versteht man die in höheren Pflanzen vorkommenden Substanzen mit einem Steroidgerüst ( > Abb. 24 Triterpene Definition aller Sterole, dem Cholesterol, nahe stehen. Cholesterol (Formel vgl. > Abb. 24.1) ist ein C 27 -Steroid; dabei entfallen 17 C-Atome auf das tetrazyklische Ringsystem, 2 C-Atome auf die beiden β-Methylgruppen an C-10 und an C-13 und 8 C-Atome auf die Alkylseitenkette an C-17. Die Mehrzahl der in höheren Pflanzen vorkommenden Sterole ( > Abb. 24.6-24.8) enthalten eine C 10 -Seitenkette und die Mehrzahl der in Pilzen vorkommenden Sterole einen C 9 -Rest. Daher teilte man früher die Sterole ein in die C 27 -Zoosterine, die C 28 -Mykosterine und in die C 29 -Phytosterine. Diese Unterteilung hat ihren Sinn verloren, seitdem auch in höheren Pflanzen C 27 -und C 28 -Sterole gefunden worden sind. Beispielsweise ist in Solanum-und Nicotiana-Arten nicht wie üblich Sitoste-Den Steroiden liegt das Sterangerüst (Cyclopentanoperhydrophenanthrengerüst) zugrunde. Es hat 6 in einer Reihe miteinander verbundene "asymmetrische" C-Atome (C-5, C-10, C-9, C-8, C-14 und C-13), sodass theoretisch 32 Enantiomerenpaare denkbar sind; allerdings sind in der Natur nur eine kleine Anzahl davon verwirklicht. Zur Kennzeichnung der relativen Konfiguration zweier benachbarter C-Atome verwendet man die Symbole cis und trans, wenn es sich um C-Atome handelt, die beiden Ringen gemeinsam sind; für die cis-Stellung benachbarter angularer Substituenten ist die Bezeichnung syn, für die trans-Stellung das Präfix anti in Gebrauch. Die cisoder trans-Stellung beliebig anderer (nicht benachbarter) Substituenten wird in Bezug auf die Methylgruppe an C-10 festgelegt: α bedeutet trans-Stellung, β bedeutet cis-Stellung. Untere Hälfte: Die Reihe mit der Verknüpfung der Ringe A und B in trans-Stellung wird auch als 5α-Reihe bezeichnet; die Reihe mit der Verknüpfung in cis-Stellung als 5β-Reihe. Einführung einer Doppelbindung in 4,5-(oder 5,6-)Stellung führt zu ungesättigten Steroiden

. Abb. 24.5

Sitosterylglucosid rin enthaltenen PS erhalten. Sie bestehen aus einem Gemisch von Sitostanol und Campestanol. Die heute häufig verwendeten fettlöslichen Ester von PS und von Stanolen gewinnt man durch Veresterung von Sitosterol bzw. dem aus Tallöl erhaltenen Sitostanol-Campestanol-Gemisch mit Fettsäuren.

Wirkungsspektrum. Als Bestandteil von Biomembranen kommt den Sterolen eine wichtige Funktion zu. Durch ihre Wechselwirkung mit Phospholipiden sind sie für die Stabilität der Membranen wesentlich. PS und insbesondere von Sterolen oder tetrazyclischen Triterpenen abgeleitete Oxysterole zeigen ein breites Wirkungsspektrum. So werden ihnen u. a. cholesterolsenkende, entzündungshemmende, antibakterielle, antifungale und tumorhemmende Eigenschaften zugeschrieben. Oxysterole sind wahrscheinlich für die Aufrechterhaltung eines stabilen inneren physiologischen Gleichgewichts (Homöostase) des Cholesterolhaushalts verantwortlich.

Cholesterolsenkung: Früher wurden zur Senkung des Cholesterolspiegels wegen der geringen Löslichkeit und Resorption von freien PS Tagesdosen von bis zu 30 g, in der Regel 3-mal 3 g/Tag, verwendet. Heute werden PS und insbesondere Stanole zur Erhöhung der Löslichkeit und Resorption mit Fettsäuren verestert [= Phytosterol-/Stanolester (PSE) ]. Dadurch kann die tägliche Einnahme auf 2-3 g reduziert werden. PSE hemmen kompetitiv die Resorption des Cholesterols im Dünndarm, und zwar die des exogenen, mit der Nahrung zugeführten Cholesterols sowie die Rückresorption des aus dem enterohepatischen Kreislauf stammenden Cholesterols. Von den verschiedenen diskutierten Theorien zum Wirkungsmechanismus stehen die Verdrängung des Cholesterols in den "gemischten Mizellen" (engl.: "dietary mixed micelles") durch PS/PSE sowie der Rücktransport von Cholesterol in den Dünndarm im Vordergrund ( > Abb. 24.9) (de Jong et al. 2003) . Wegen der geringen Löslichkeit muss Cholesterol vor der Resorption in Mizellen aus amphiphilen Molekülen (Mono-und Diacylglycerole, freie Fettsäuren, Phospholipide, Gallensäuresalze) inkorporiert werden. Cholesterol wird in diesen Mizellen durch die besser löslichen PS, insbesondere durch deren Ester, ersetzt, wodurch ein niedrigerer Cholesterolgehalt in den Mizellen und damit eine reduzierte Cholesterolresorption resultiert. PS/PSE werden nur zu einem geringen Anteil resorbiert (0,02-3,5%). Im Vergleich dazu beträgt die Resorption von Cholesterol 35-70%. Der Grund dafür liegt wahrscheinlich in der geringen Veresterung der Sterole durch Acyl-CoA-Cholesterolacyltrans-ferase, was eine Voraussetzung für die Inkorporation in Chylomikronen darstellt. Der Transfer von Cholesterol aus den Mizellen durch die Bürstensaummembran der Dünndarmenterozyten ist nicht vollständig aufgeklärt. Während bisher eine passive Diffusion angenommen worden ist, sprechen neuere Untersuchungen für die Existenz eines spezifischen Cholesteroltransporters in der Dünndarmmukosa, der für den Transport des Cholesterols in die Zelle verantwortlich ist. Der Weg von der Zelle in die Leber ist ein komplexer Vorgang (vgl. dazu Lehrbücher der Physiologie bzw. Pharmakologie). Biliäres Cholesterol kann durch sog. ABC-Transporter wie ABCA1 u. a. (vgl. > Abb. 24.9) wieder in den Dünndarm zurücktransportiert werden.

Neue klinische Studien mit PSE ergaben, dass der LDL-Gehalt zwischen 10-15% gesenkt wird, während der HDL-Gehalt unverändert bleibt. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse hat ergeben, dass eine tägliche Dosis von 2 g PSE als optimal betrachtet wird. Diese 2 g/Tag werden in den USA von den Richtlinien des "National Cholesterol Education Program" empfohlen (vgl. Übersichten von Moreau et al. 2002; de Jong et al. 2003; Trautwein et al. 2003) . Zur Senkung des Cholesterolspiegels vgl. auch die folgende Infobox "Cholesterolsenkung".

Cholesterolsenkung. Die LDL-Cholesterolkonzentration im Plasma resultiert aus der Cholesterolbiosynthese in der Leber und aus der Cholesterolmenge, die aus dem Dünndarm resorbiert wird. Zur Cholesterolsenkung kommen daher im Wesentlichen zwei Mechanismen in Frage: die Hemmung der Cholesterolsynthese sowie die Hemmung der Cholesterolresorption. Die Cholesterolsynthesehemmer senken den Cholesterolplasmaspiegel (Gesamt-und LDL-Cholesterol) über die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (vgl. Kap. 23.1 und > Abb. 23.4) als Schlüsselenzym der hepatischen Cholesterolbiosynthese. Kompensatorisch exprimieren Leberzellen auf ihrer Oberfläche mehr LDL-Rezeptoren, die LDL-Cholesterol aus dem Blut in die Hepatozyten aufnehmen. Die Cholesterolresorptionshemmer hemmen im Dünndarm die Resorption von Nahrungsund biliärem Cholesterol. Als Lipidsenker werden heute vorwiegend Statine, Nicotinsäure und Nicotinsäurederivate, Fibrate (Cholesterolsynthesehemmung und Abbausteigerung) sowie Anionenaustauscher und Ezetimib (Cholesterolresorptionshemmer) eingesetzt. Zu den pflanzlichen Lipidsenkern gehören Phytosterole, Knoblauch und Artischockenextrakte.

CSE-Hemmer Stanol, s. auch Phytosterol Lipidsenker, pflanzliche Sitosterol (Sitosterin). Die Handelsprodukte sind nicht einheitlich. Für arzneiliche Zwecke geeignete Präparate müssen mindestens 95% Gesamtsterole und mindestens 85% ungesättigte PS enthalten, berechnet als β-Sitosterol. Die Substanz stellt ein weißes, geruch-und geschmackloses Pulver dar; unlöslich in Wasser, etwas löslich in Ethanol, gut löslich in Chloroform. Etwa 0,5% des p.o. verabreichten β-Sitosterols werden resorbiert (vgl. Übersicht von Trautwein et al. 2003) .

Zur cholesterolsenkenden Wirkung von β-Sitosterol > unter Wirkungsspektrum. In Tagesdosen von 20-50 mg wird β-Sitosterol bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt. Während verschiedene Autoren zum Schluss kommen, dass die Substanz die subjektiven Symptome eines Prostataadenoms verbessert, eine schnellere und vollständigere Entleerung der Blase ermöglicht und die Behandlungserfolge -ohne bekannten Wirkungsmechanismus -mit denjenigen von 5α-Reduktasehemmern vergleichbar sind (vgl. z. B. Berges et al. 1995) , wird von anderer Seite das Vorliegen von zuverlässigen wissenschaftlichen Belegen einer über den Plazeboeffekt hinausgehenden Wirksamkeit nicht nur für Sitoste-rol, sondern für alle Phytopharmaka mit der Indikation BPH bezweifelt (Brom 1996) . Inwiefern die therapeutische Anwendung von 20-50 mg β-Sitosterol enthaltenden Phytopharmaka zur Behandlung der BPH relevant ist, ist schwierig zu beurteilen, da die tägliche Einnahme von Phytosterolen mit der Nahrung im Durchschnitt bei ~250 mg liegt (vgl. Übersicht von Moreau et al. 2002) und ihre Resorption nur gering ist.

Es unterscheidet sich vom β-Sitosterol durch eine Doppelbindung in der Seitenkette.

Im Vergleich zu Sitosterol erleichtert dies den chemischen Abbau der Kette, weshalb Stigmasterol als Ausgangsmaterial zur Partialsynthese von Hormonen von Interesse ist. Es kommt mit den Sitosterolen, denen es in seinen physikalischen Eigenschaften weitgehend ähnlich ist, zusam-men vor, beispielsweise im unverseifbaren Anteil des Sojabohnenöls.

Beispiele für oxidierte Phytosterole. In jeder Stoffgruppe kommen neben den sauerstoffarmen Derivaten mehr oder weniger stark oxidierte Vertreter vor, die in der Regel biologisch und pharmakologisch aktiv sind. Auch bei den Phytosterolen finden sich entsprechende O-Varianten, wofür als Beispiel Withaferin A und Carpesterol angeführt seien. Withaferin A ist ein Vertreter der über 100 bekannten Withanolide ( > Abb. 24.10). Withanolide, ursprünglich aus Withania-Arten und inzwischen auch aus verschiedenen anderen Gattungen der Familie Solanaceae [IIB24a] isoliert, weisen das Kohlenstoffskelett des Ergostans (C 28 ) auf. Typische funktionelle Merkmale der Withanolide sind eine Oxogruppe an C-1, eine Doppel-Withaferin A ist ein oxidativ modifiziertes Phytosterol mit einer C 9 -Seitenkette (Typus: Brassicasterol, > Abb. 24.7). Die 22-OH und das 26-Carboxyl bilden einen 6-gliedrigen Lactonring; das Vorkommen in Withania-Arten zusammen mit dem Lactonmerkmal, das in der Chemie durch das Suffix "-olid" gekennzeichnet wird, hat der ganzen Stoffgruppe den Namen Withanolide eingebracht. Im Carpesterol, einem Steroid der 4-Methylklasse mit einer C 10 -Seitenkette ist die Oxidation weniger weit fortgeschritten . Abb. 24.10 bindung zwischen C-2 und C-3, ein hoher Oxidationsgrad sowie ein 6-oder 5-gliedriger Lactonring. Withaferin A und chemisch ähnliche Withanolide zeigten in Laborstudien antiarthritische, antiphlogistische, antitumorale, antibakterielle, antifungale und immunsuppressive Wirkungen (vgl. Übersicht von Christen 1989) . In den neuesten Untersuchungen von Withaferin A (vgl. Yang et al. 2007; Stan et al. 2008 und darin zitierte Literatur) sind insbesondere Wirkungsmechanismen bei der Antitumorwirkung [Hemmung des Proteasoms und von Transkriptionsfaktoren, Induktion der Apoptose ( > dazu auch Kap. 24.5.5)] beschrieben.

Carpesterol ( > Abb. 24 .10) wurde aus den Früchten mehrerer Solanum-Arten isoliert. In reiner Form bildet es farblose Kristalle, die sich in Wasser und in Alkohol sehr schlecht lösen. Seine antiphlogistische Wirkung im Mauspfotenödemtest war wesentlich stärker als diejenige von Hydrocortison und Withaferin A (Bhattacharya et al. 1980) . Withanolide enthaltende Pflanzen werden in der Volksmedizin mehrerer Länder bei verschiedenen Indikationen angewendet. Ob das erwähnte viel versprechende Wirkungsspektrum der Withanolide allerdings therapeutisch genutzt werden kann, ist im Augenblick nicht absehbar.

Unter Phytosterolen (PS) versteht man die in höheren Pflanzen vorkommenden Substanzen mit einer dem Cholesterol nahe verwandten chemischen Struktur. PS tragen durch ihre Wechselwirkung mit Phospholipiden wesentlich zur Stabilität von Membranen bei. Sie haben cholesterolsenkende, entzündungshemmende, antibakterielle, antifungale und tumorhemmende Eigenschaften, wovon die cholesterolsenkende Wirkung am besten untersucht ist. Zur Senkung des Cholesterolspiegels wer-den PS und ihre hydrierten Verbindungen, die Stanole, zur Erhöhung von Löslichkeit und Resorption mit Fettsäuren verestert [= Phytosterol-/Stanolester (PSE) ]. PSE hemmen die Resorption des Cholesterols im Dünndarm. Klinische Studien mit PSE ergaben, dass der LDL-Gehalt zwischen 10-15% gesenkt wird, während der HDL-Gehalt unverändert bleibt. Eine tägliche Dosis von 2 g PSE wird heute nach den Richtlinien des "National Cholesterol Education Program" in den USA empfohlen. PSE werden vorwiegend als Nahrungsergänzungsmittel (Functional Food) vertrieben.

Unter den Triterpenen sind in den letzten Jahren nichtglykosidische, pentazyklische Triterpene mit entzündungshemmender Wirkung (vgl. Übersicht von Safayhi u. Sailer 1997), aber auch mit antiviraler, immunmodulierender und antitumoraler Wirkung besonders intensiv untersucht worden. Dazu zählen Substanzen wie die Boswelliasäuren, die Betulinsäure und die Triterpenalkohole der Ringelblumenblüte (von Calendula officinalis L. 

Cimicifuga-Triterpene ( > Abb. 24.12) sind C 30 -Triterpene, die biogenetisch ebenfalls wie die Cucurbitacine (Kap. 24.5.1) dem Cycloartenol (Formel vgl. > Abb. 24.1) nahestehen. Glykoside isoliert worden (vgl. z. B. Shao et al. 2000; Chen et al. 2002b; Watanabe et al. 2002; Mimaki et al. 2006; He et al. 2006 Wirkungen und Wirkungsmechanismus. Extrakte aus dem Cimicifuga-racemosa-Wurzelstock (CR-Extrakte) haben eine "östrogenartige", osteoprotektive und antiproliferative Wirkung. Viele der in der älteren Literatur beschriebenen, aufgrund von Tier-und In-vitro-Versuchen postulierte Wirkungen, u. a. die Suppression der Ausschüttung des luteinisierenden Hormons (LH) und die vermehrte Proliferation von Zellen der Brustkrebszelllinie MCF-7, die eine östrogene Wirkung der CR-Extrakte vermuten ließen, konnten in neueren Untersuchungen nicht mehr nachgewiesen werden. Im Laufe der letzten Jahre wurden u. a. verschiedene In-vitro-Rezeptorbindungsstudien an Östrogen-(ERα/β), Progesteron-(PR), Androgen-(AR), Arylkohlenwasserstoff-(AhR), Dopamin-(D 2 ) Serotonin-(5-HT), GABA A -und Opiat-(μ) Rezeptoren durchgeführt. In vielen neueren Arbeiten, u. a. in Bindungsstudien mit ER-Rezeptoren konnten keine bzw. so- 

Alkoholische und isopropanolische Extrakte von Cimicifuga racemosa werden zur Behandlung klimakterischer Beschwerden als Alternative zu einer HRT verwendet. Neben einer östrogenartigen Wirkung der Extrakte wird eine SERM postuliert, die von bisher nicht bekannten Wirkstoffen durch Bindung an einen nicht näher charakterisierten ER erzeugt werden soll. Im Unterschied zu einer Östrogentherapie sollen Phyto-SERMs ausschließlich die erwünschten Östro-genwirkungen (Linderung der während der Menopause auftretenden Unannehmlichkeiten) ohne die schwerwiegenden Nebenwirkungen der HRT (Brustund Endometriumkarzinome) aufweisen. Der Cimicifuga-Extrakt soll auch die postmenopausal gesteigerte Knochenresorption (Osteoporose) positiv beeinflussen ( > Hinweis). Die bisher als wertbestimmende Inhaltsstoffe geltenden Triterpenglykoside vom Cycloartantyp sind als Leitsubstanzen anzusehen. Sie spielen bei der Qualitätskontrolle eine Rolle.

Hinweis. Die klinische Wirksamkeit von Cimicifuga-Präparaten zur Linderung klimakterischer Beschwerden wird kontrovers diskutiert.

Quassinoide sind C 18 -bis C 25 -Terpenoide, die sich von Triterpenen ableiten und zusammen mit Indolalkaloiden weit verbreitet in der Familie der Simaroubaceae vorkommen. Sie haben wie das Carpesterol (Formel vgl. > Abb. 24.10) nur eine Methylgruppe am C-4. Von einigen hundert bisher bekannten Quassinoiden hat der größte Teil ein C 20 -Grundgerüst. Allein aus der Familie der Simaroubaceae sind ~ 100 Quassinoide isoliert worden (vgl. Almeida et al. 2007 . Abb. 24.13 als anregendes Bittermittel bei Appetitlosigkeit und dyspeptischen Beschwerden verwendet.

Daneben haben die Quassinoide eine Reihe von spezifischen Wirkungen. Nachgewiesen worden sind u. a. amöbizide, herbizide, insektizide, antimikrobielle, antivirale (Anti-HIV), antiphlogistische, Antitumor-(antileukämisch) und Anti- Malaria-Wirkungen (vgl. Übersichten von Polonsky 1985; Phillipson et al. 1993; Okano et al. 2000; Muhammad u. Samoylenko 2006) . Von diesen Wirkungen sind insbesondere die antileukämische und die starke In-vitro-Aktivität gegen Plasmodium falciparum erwähnenswert (vgl. Text > Abb. 24.13 . Abb. 24.14 11-α-Hydroxy-β-boswelliasäure Medizin, traditionelle chinesische Wirkung Boswelliasäure 

Unter Saponinen (Saponosiden) versteht man glykosidische Pflanzeninhaltsstoffe (und Inhaltsstoffe einiger mariner Invertebraten), die in Wasser gelöst -ähnlich wie Seifen beim Schütteln -einen haltbaren Schaum geben, auf Öle emulgierend und auf Suspensionen stabilisierend wirken. Die Glykosidnatur der Saponine lässt sich durch das Suffix "osid" ausdrücken, weshalb man dem französischen Sprachgebrauch folgend treffender den Ausdruck Saponoside verwenden sollte. Dieser hat sich aber in der deutschen Literatur nicht eingebürgert.

Saponine sind optisch aktiv. Sie weisen eine besondere Affinität zu Cholesterol auf; die Spirostanol-Cholesterol-Komplexe sind in 96%igem Ethanol sehr schwer löslich, sodass man wechselseitig Spirostanol oder Cholesterol aus alkoholischen Lösungen ausfällen kann. Viele Saponine vermögen noch in großer Verdünnung rote Blutkörperchen aufzulösen (hämolytische Aktivität). Für Fische, Kaulquappen und andere im Wasser lebende Tiere sind Saponine toxisch. Fische sterben an Hydrämie, weil es zu einer pathologischen Permeabilitätserhöhung der Kiemenepithelien kommt. Viele Saponine wirken antimikrobiell, vornehmlich gegen niedere Pilze.

Saponine schmecken kratzend und/oder bitter. Als Staub reizen sie zum Niesen; auch können sie Tränenfluss und Augenentzündungen hervorrufen. Viele Saponine haben zelltoxische Eigenschaften und wirken, intramuskulär oder subkutan appliziert, gewebsschädigend und lokal entzündungserregend.

Die aufgezählten Eigenschaften treffen nicht auf sämtliche Saponine in gleichem Maße zu. Es gibt zahlreiche Ausnahmen; in einigen Fällen, wie z. B. beim Glycyrrhizin, wird man nur sehr bedingt von einem Saponin sprechen können. Auf der anderen Seite gibt es Stoffe, wie Digitoxin und Digoxin, die mit den Saponinen viele Eigenschaften teilen, die aber wegen ihrer spezifischen Wirkungen nicht zu den Saponinen gezählt werden. Der Saponinbegriff ist somit nicht präzise definiert.

Saponine sind im Pflanzenreich außerordentlich weit verbreitet, und zwar rechnet man, dass etwa 3 von 4 Pflanzenarten Saponine führen. Der Konzentrationsbereich von 0,1-30%, ist, verglichen mit den Konzentrationen anderer sekundärer Pflanzenstoffe, sehr hoch. Lokalisiert sind sie in noch lebendem Gewebe als Lösungsbestandteil des Zellsaftes. In einer bestimmten Pflanzenart und einem bestimmten Pflanzenorgan treten Saponine oft als komplizierte Mischung zahlreicher, meist schwer trennbarer Einzelverbindungen auf. Saponine sind in Wasser molekular-oder kolloidaldispers löslich; sie lösen sich gut in Mischungen von Wasser mit Methanol oder Ethanol; sie sind unlöslich in Lipidlösungsmitteln wie Ether, Chloroform oder Petrolether. Durch Kochen mit verdünnter Mineralsäure (Hydrolyse)

Definition zerfallen sie in einen Geninteil (= Sapogenin) und in 1-12 Mol Monosaccharide. Ein Teil der Saponine enthält, esterartig gebunden, aliphatische Carbonsäuren, die durch Verseifung abspaltbar sind.

Die Sapogenine sind, im Unterschied zu den Saponinen, unlöslich in Wasser und leicht löslich in absolutem Ethanol, zumeist auch in Ether und Chloroform.

Die chemische Konstitution der Sapogenine liefert für Saponine ein Einteilungsprinzip. Gemäß der Geninstruktur unterscheidet man die 3 Gruppen:

Man unterscheidet 3 verschiedene Typen:

• Monodesmoside ("Einketter"), Saponine, die nur eine einzige Zuckerkette tragen;

• Bisdesmoside ("Zweiketter") mit 2 unabhängigen Zuckerketten;

• Tridesmoside ("Dreiketter") mit 3 Zuckerketten (Anm.: Kommen bei den nachfolgend besprochenen Saponinen nicht vor).

Gebräuchlich ist auch die Einteilung der Saponine in neutrale, saure und basische Saponine. Dabei sind die Spirostanolsaponine immer neutral, die Steroidalkaloidsaponine immer basisch, während die Triterpensaponine entweder neutral oder sauer sein können. Der saure Charakter kann auf der Anwesenheit einer freien Carboxylgruppe im Triterpenteil beruhen oder darauf, dass der Zuckerteil eine Uronsäure enthält (Glycyrrhizin, > Abb. 24.22) .

Für Saponine, die niedere Carbonsäuren an das Aglykon gebunden enthalten, hat sich die Bezeichnung Estersaponin eingebürgert (z. B. Aescin, > Abb. 24.27).

In Saponinen wurden bisher folgende Monosaccharide als Bauelemente gefunden: d-Glucopyranose (Glcp), d-Galactopyranose (Galp), d-Xylopyranose (Xylp), d-Xylofuranose (Xylf), l-Arabopyranose (Arap), l-Arabofuranose (Araf), l-Rhamnopyranose (Rhap), l-Fucopyranose (Fucp) sowie die Uronsäuren d-Glucuronsäure (Glup) und d-Galacturonsäure (GalpA). Im Gegensatz zu den herzwirksamen Steroidglykosiden ( > Kap. 24.7) enthalten Saponine somit keine seltenen Zucker. Art und Anzahl der Monosaccharide, Reihenfolge und Verknüpfungsart variieren in vielfältiger Weise. Je nach Anzahl der mono- meren Zuckerbausteine charakterisiert man Saponine als Mono-, Di-, Tri-oder Tetraoside; ab der Tetraosidstufeman kennt Saponine mit bis zu 12 Zuckerbausteinenspricht man auch von Oligosiden (oligosidischen Saponinen). In Oligosiden ist das endständige Monosaccharid sehr häufig eine Pentose. Die Verknüpfungsart der Zucker untereinander und an das Sapogenin ist acetalisch, und zwar in der Regel α-loder β-d-glykosidisch. Hinsichtlich der Bindung Zucker-Sapogenin lassen sich 2 Fälle unterscheiden: Bindung an eine (meist sekundäre) Hydroxylgruppe des Sapogenins oder esterglykosidisch an die OH-Gruppe eines Carboxyls (= Acylglykoside).

. Abb. 24.19

Protoprimulagenin Priverogenin Cyclamin Ursolsäure Chinovasäure Madasiatsäure Asiatsäure Tormentsäure 6-Hydroxyasiatsäure Saikogenin

Der qualitative Nachweis von Saponinen in Drogen wird heute in erster Linie mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie durchgeführt. Andere Identitätsprüfungen, wie z. B. Farbreaktionen und insbesondere die früher übliche Schaumprobe sowie der Hämolyseversuch, finden in den modernen Arzneibüchern keine Anwendung mehr oder im besten Fall noch in einzelnen Fällen (z. B. Schaumprobe bei Seifenrinde in der Helv 10).

Prüfung auf Identität. Da es sich bei den Saponinen um vergleichsweise polare Stoffe handelt, kommen Trennbedingungen in Frage, die eine Verteilungschromatographie darstellen, auf Kieselgelplatten vorzugsweise die Oberphase des Gemisches Essigsäure 99%-Wasser-1-Butanol (10:40:50) als Fließmittel. Saure Saponine lassen sich besser in basischen Fließmittelsystemen trennen. Beispiel: DC der Süßholzwurzel nach PhEur: konzentrierte Ammoniaklösung-Wasser-Ethanol 96%-Ethylacetat (1:9:25:65). Zum Sichtbarmachen der Zonen steht eine große Auswahl an Sprühreagenzien zur Verfügung: oxidierend wirkende Mineralsäuren, Lewis-Säuren, aromatische Aldehyde zusammen mit oxidierend wirkenden Säuren u. a. m. PhEur und DAB bevorzugen das Anisaldehydreagens. Die Saponinzonen färben sich im Tageslicht blau, blauviolett, rot oder gelbbraun bzw. sind im UV 365 nm blau, violett oder grün fluoreszierend.

In den Pharmakopöen finden sich unterschiedliche Methoden: z. B. kolorimetrische, spektrophotometrische und vermehrt auch HPLC-Verfahren.

Die kolorimetrische Methode des DAB beruht auf der Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid-Essigsäure-Reagens (Rosskastaniensamen). Die Triterpene werden mit Methanol-Wasser aus der Droge extrahiert, durch Verteilen im System 0,1M Salzsäure-Propanol-Chloroform angereichert und der Rückstand der organischen Phase in Essigsäure 99% aufgenommen. Die Gehaltsbestimmung der Ginsenoside (Ginsengwurzel) und der Glycyrrhizinsäure (Süßholzwurzel) erfolgt in der PhEur 6 mit der HPLC.

Übersichten zur Chromatographie der Saponine befinden sich bei Oleszek (2002) Toxikologie. Wegen der schlechten Resorbierbarkeit der Saponine führen beim Menschen orale Gaben von Saponinen in Dosen, die bei intravenöser Zufuhr Intoxikationen hervorrufen würden, nicht zu akuten Vergiftungserscheinungen. Wunden oder Entzündungen im Bereich des Rachens, des Magens oder des Darms bringen jedoch die Gefahr mit sich, dass größere Dosen als beim Gesunden in die Blutbahn gelangen. Von besonderem Interesse ist es, ob eine Langzeitzufuhr von Saponinen unbedenklich ist, einmal, weil Saponine enthaltende Arzneimittel (z. B. Ginsengpräparate) oft über lange Zeiträume genommen werden, sodann deshalb, weil Saponine in einigen unserer Lebensmittel enthalten sind, beispielsweise in Erdnüssen, in grünem Tee (0,04%) sowie in den Gemüsesorten Spinat, rote Beete und Spargel. Bockshornkleesamen von Trigonella foenum-graecum L., die 0,1-0,2% Steroidsaponine enthalten, sind ein viel verwendetes Gewürz -regelmäßiger Bestandteil von Curry und anderen scharfen Gewürzmischungen. In Äthiopien und in Ägypten setzt man Bockshornkleesamen dem Brot zu. Die Samen der Reis-melde, Chenopodium quinoa Willd., die in den Regionen über 3500 m in Chile und Peru das Hauptnahrungsmittel für Millionen Menschen bilden, enthalten Saponine; allerdings entfernen die Indios die Hauptmenge der bitter schmeckenden Saponine durch Auswaschen der Meldesamen in alkalischen Lösungen. Ferner werden in verschiedenen Ländern saponinhaltige Extrakte wegen ihrer Eigenschaft, einen dauerhaften Schaum zu erzeugen, Limonaden und Bieren zugesetzt. Zu der Frage, ob kleine Saponinmengen bei lange dauernder Zufuhr Schädigungen hervorrufen, liegen somit seit Jahrhunderten durchgeführte Versuche vor, ohne dass je über schädigende Wirkungen berichtet wurde. Einschränkend muss allerdings hinzugefügt werden, dass eine chronische Giftwirkung durch bloße Empirie wesentlich schwieriger aufzudecken ist als eine akute Vergiftung.

Neben den schon in den Kapiteln 24.6.1 und 24.6.4 aufgeführten allgemeinen Saponineigenschaften (Schaumbildung, hämolytische Aktivität, Bildung von Cholesterolkomplexen) liegt heute eine Fülle von Untersuchungsergebnissen zur biologischen Aktivität und Pharmakologie der Saponine vor ( > Tabelle 24.5 und dazu aufgeführte Literatur). Therapeutische Relevanz haben davon insbesondere die expektorierend-sekretolytische, antiödematös-exsudative, entzündungshemmend-antiulzerogene Wirkung sowie die Wirkung als allgemeines Tonikum, die in erster Linie auf einer Stimulierung von Lernfähigkeit, Gedächtnis und motorischer Aktivität basiert. Daneben tragen verschiedene der in der Tabelle für einzelne Reinstoffe oder Saponinfraktionen aufgeführten Wirkungen zu einem Gesamtarzneimittelbild bei, sind aber für den therapeutischen Einsatz kaum entscheidend. Recht häufig lässt sich damit aber z. B. eine in der Volksmedizin übliche Indikation begründen.

Über 

Saponine sind glykosidische Pflanzeninhaltsstoffe mit einem Steroid-bzw. Triterpengrundgerüst, die aufgrund ihres amphiphilen Charakters Oberflächenaktivität aufweisen, in Wasser gelöst beim Schütteln einen haltbaren Schaum geben, mit Cholesterol Komplexe eingehen und eine hämolytische Aktivität aufweisen. Die Zucker sind in 1-3 Ketten über eine Hydroxylgruppe des Sapogenins oder esterglykosidisch an die OH-Gruppe eines Carboxyls verknüpft. Die Hämolysefähigkeit ist an das Aglykon gebunden und variiert stark in Abhängigkeit von der Struktur. Wegen der geringen Resorption der Saponine führen beim Menschen orale Gaben nicht zu akuten Vergiftungserscheinungen. Pharmakokinetik und Metabolismus der Saponine sind bisher nur sehr lückenhaft untersucht. Neben den typischen Saponineigenschaften ist heute eine ganze Reihe von Saponinwirkungen bekannt. Therapeutische Relevanz haben davon insbesondere die expektorierend-sekretolytische, antiödematös-exsudative, entzündungshemmend-antiulzerogene Wirkung sowie die Wirkung als allgemeines Tonikum.

In den Arzneibüchern sowie verschiedenen anderen Monographiesammlungen existiert eine große Anzahl von Arzneidrogen mit Saponinen als Hauptinhaltsstoffen. In der Mehrzahl davon kommen Triterpensaponine vor. Die wichtigeren Saponindrogen sind in > Tabelle 24.6 aufgelistet. • Chinesisches Süßholz stammt von G. glabra und daneben insbesondere von G. inflata Batalin und G. uralensis (beide seit dem Nachtrag 5.5 der PhEur als Stammpflanzen zugelassen).

Qualitäten dem besten spanischen Süßholz ebenbürtig. Es stammt überwiegend von G. glabra var. glandulifera.

Sensorische Eigenschaften. Geruch: schwach, aber charakteristisch mit einer schwer zu beschreibenden Geruchsnote. Geschmack: auffallend süß, mit leicht bitterem Nebengeschmack, oft auch etwas kratzend (in der PhEur nicht aufgeführt). In der europäischen Phytotherapie werden Süßholzpräparate als Expektorans bei Husten und Bronchialkatarrh und als Adjuvans zur Therapie von Magen-und Duodenalgeschwüren sowie von Gastritis (ESCOP) angewendet. In Ostasien, u. a. in Japan steht die Anwendung bei chronischer Hepatitis im Vordergrund. Weitere Ver-Glycyrrhizinsäure Süßholz wendungen von Süßholz und Süßholzextrakten sind der Einsatz als Geschmackskorrigenzien für Arzneimittel sowie in der Süßwarenindustrie. Als Wirkstoffe gelten sowohl GZ als auch GA sowie verschiedene Flavonoidaglykone, insbesondere Isoliquitritigenin, Glabridin und Licochalcon A.

• Anwendung als Expektorans. Eine sekretolytisch/sekretomotorisch/expektorierende Wirkung ist wissenschaftlich nicht belegt. Sie dürfte aber auf der Oberflächenaktivität der Saponine beruhen.

• Anwendung zur Therapie von Magen-und Duodenalgeschwüren sowie von Gastritis. Die in der älteren Literatur beschriebene antiulzerogene Wirkung wird in erster Linie mit der antiphlogistischen Wirkung von GZ und GA erklärt. Nachweisbar sind eine Verminderung der Pepsinaktivität, eine Erhöhung der Viskosität des Magenschleimes sowie eine Verlängerung der Lebensdauer der Epithelzellen der Magenschleimhaut. Neben einer Hemmung von 5-Lipoxygenase, Radikalbildung und Lipidperoxidation steht hauptsächlich die Hemmung von Enzymen im Vordergrund, die den Steroidstoffwechsel beeinflussen. Die Hauptwirkung beruht darauf, dass GZ und GA die Inaktivierung von Nebennierenrindenhormonen in der Leber hemmen. Damit wird eine indirekte Corticoidwirkung entfaltet ( > Abb. 24.23).

Inwieweit die neuen Erkenntnisse der durch Glycyrrhizin/GZ bewirkten HMGB1-Blockierung [vgl. Infobox "HMGB1 (high-mobility group box protein 1")] eine Rolle spielen, muss in weiteren Untersuchungen abgeklärt werden.

• Anwendung von GZ als Virustatikum. In neuerer Zeit steht insbesondere die antivirale Wirkung der GZ im Vordergrund des Interesses. GZ hemmt in vitro das Wachstum einer ganzen Reihe von DNA-und RNA-Viren, wie z. B. das HIV-1-, Hepatitis A, B, C, (HAV, HBV, HCV), Herpes simplex Typ 1-(HSV-1) und das Epstein-Barr-Virus, ferner Flaviviren (Gelb-und Dengue-Fieber, Hirnhautentzündung) und Coronaviren (SARS-CoV = SARS-associated coronavirus). GZ erwies sich von fünf getesteten Substanzen (neben GZ = Ribavirin, 6-Aza-Uridin, Pyrazofurin, Mycophenolsäure) als diejenige mit der größten Wirksamkeit gegen die Vermehrung des SARS-CoV. GZ Die Anwendung von Süßholz und Süßholzpräparaten darf nicht langfristig und unkontrolliert erfolgen. Da die indirekte Corticoidwirkung bei längerer Einnahme ausgeprägt eintritt, muss die Therapiedauer auf 4-6 Wochen eingeschränkt werden. Zur Behandlung peptischer Ulzera sollten heute Protonenpumpenhemmer (H + /K + -ATPase-Blocker) und H 2 -Rezeptorantagonisten eingesetzt werden.

Bei cholestatischen Lebererkrankungen, Leberzirrhose, Hypertonie, Hypokaliämie, schwerer Niereninsuffizienz und während der Schwangerschaft muss gänzlich von einer Anwendung abgesehen werden (Kommission E).

Sowohl Carbenoxolon (Kommission B5) als auch GZ (Kommission B6) wurden von den entsprechenden Aufbereitungskommissionen negativ beurteilt.

Wechselwirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Saluretika oder von Digitalisglykosiden wird durch Kaliumverluste die Wirkung dieser Medikamente verstärkt.

.

Risiken bei der Anwendung Süßholz Indirekte Corticoidwirkung Glycyrrhizinsäure

Süßholzpräparate werden als Expektorans und als Adjuvans zur Therapie von Magen-und Duodenalgeschwüren sowie von Gastritis verwendet. Als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe für die "sekretolytisch/ expektorierende" sowie die antiphlogistisch/antiulzerogene Wirkung gelten Glycyrrhizinsäure (GZ) und Glycyrrhetinsäure (GA), für die spasmolytische insbesondere das Chalconderivat Isoliquiritigenin. GZ und GA erzeugen bei längerer Einnahme von Süßholzpräparaten aufgrund einer indirekten Corticoidwirkung einen Pseudoaldosteronismus, weshalb die Therapiedauer auf 4-6 Wochen eingeschränkt werden muss. Zur Behandlung peptischer Ulzera sollte daher heute der Verabreichung von Anticholinergika und H 2 -Antagonisten der Vorzug gegeben werden. GZ gilt dank einer ausgeprägten antiviralen Wirkung als Virustatikum. Aufgrund seiner starken Süßwirkung werden Süßholz und Süßholzextrakte als Geschmackskorrigenzien für Arzneimittel sowie in der Süßwarenindustrie verwendet.

Herkunft. Asiatisches Wassernabelkraut (Centellae asiaticae herba PhEur 6) besteht aus den getrockneten, oberirdischen Teilen von Centella asiatica (L.) Urban (Familie: Apiaceae [IIB26a]). C. asiatica (syn. Hydrocotyle asiatica L.) ist eine in tropischen Teilen Asiens (besonders Indiens, Indonesiens und Südchinas) sowie auf Madagaskar heimische Pflanze. Sie wächst an sumpfigen Stellen und an Bachläufen. Das immergrüne, kriechende Kaut hat einen auf dem Boden liegenden Stängel, der an den Knoten wurzelt und lang gestielte, nierenförmige Blätter sowie eine gestielte Blütendolde mit kleinen, hellvioletten Doldenblüten aufweist.

Centella-asiatica-Kraut wurde auf Madagaskar zur Behandlung lepröser Wunden verwendet; in Indien außerdem gegen Syphilis. Man verwendete den frischen Pflanzensaft innerlich und äußerlich. Asiaticosid wurde 1942 von J. Bontemps in reiner Form isoliert; die Konstitutionsaufklärung gelang ebenfalls einer französischen Arbeitsgruppe um J. Polonsky (1951) (1952) (1953) (1954) (1955) (1956) (1957) (1958) (1959) ( > Abb. 24.16) 

. Abb. 24.25

Oleanolsäure Hederagenin Natives Hederacosid C und das Folgeglykosid α-Hederin unterscheiden sich in ihren Eigenschaften außerordentlich: α-Hederin ist wesentlich toxischer sowie wesentlich stärker hämolytisch wirkend (H.I. = 150.000, vgl. > Tabelle 24.4); es weist (im Tierexperiment) ferner antiexsudative (ödemausschwemmende) Eigenschaften auf, die dem Hederacosid C völlig fehlen; es wirkt ferner schleimhautreizend und ist zytotoxisch. Die Aglykone der Hedera-Saponine erwiesen sich in vitro als potente Inhibitoren der lysosomalen Enzyme Elastase und Hyaluronidase (Facino et al. 1995) Die Quillaja-Saponine haben eine Bedeutung als Adjuvanzien zur Herstellung von Impfstoffen und zur Förderung der Resorption von Peptiden und Aminoglykosidantibiotika erlangt. Quillaja-Saponine wie QS-21 verstärken, Impfstoffen in geringen Mengen zugesetzt, deren Immunogenität. Insbesondere bei der Entwicklung eines erfolgreichen Impfstoffes gegen das HIV-1-Virus ist ein wirksamer Hilfsstoff, der die humorale und zellvermittelte Immunantwort induziert, erforderlich. Für die Erzeugung einer Immunantwort sind die intakten genuinen Saponine erforderlich. Deacylierte Verbindungen wie die Saponine DS-1 und DS-2 (vgl. > Abb. 24.26) zeigen diese Wirkung nicht mehr (Cleland et al. 1996 ; Übersicht von Kensil 2006) (s. auch Infobox "Saponine als Adjuvanzien bei Impfstoffen und Zytostatika", S. 871).

DS-1 eignet sich aber zur Resorptionsförderung von Arzneistoffen, die wie die Peptide bei oraler oder topischer Anwendung nicht wirksam sind. Im Gegensatz zu Detergenzien und Cholaten haben Saponine wie DS-1 keine Reizwirkung bei topischer Anwendung. DS-1 erzeugt keine Immunantwort, fördert aber die systemische Aufnahme von Aminoglykosidantibiotika bei nasaler Applikation und von Peptiden wie Insulin bei topischer Anwendung an der Nase und am Auge in sehr kleinen Konzentrationen (Pillion et al. 1995 (Pillion et al. 1996; Kensil et al. 1996) . In neueren Arbeiten wurde die Stimulierung verschiedener Zytokine nachgewiesen (Villacres-Eriksson et al. 1997; Behboudi et al. 1999; Boyaka et al. 2001 ).

Quillaja-Saponine haben neben ihrem technischen Einsatz als Suspensionsstabilisator eine Bedeutung als Adjuvanzien von Impfstoffen sowie zur Förderung der Resorption von Peptiden und Aminoglykosidantibiotika.

. Gehaltsbestimmung. Die Triterpensaponine werden nach Abtrennung der Saponine aus einer salzsauren Lösung durch Ausschütteln mit 1-Propanol-Chloroform und Reaktion mit Eisen(III)-chlorid-Essigsäure photometrisch bei 540 nm bestimmt.

Wegen der komplexen Zusammensetzung von Aescin sind chromatographische Methoden zur Gehaltsbestimmung weniger geeignet. Für die Aescinbestimmung bei pharmakokinetischen Studien ist es gelungen, spezifische Antikörper gegenüber den Säuresubstituenten an C-21, C-22 und C-28 des Triterpenteils herzustellen und daraus eine RIA-Methode (Radioimmunosorbent-Assay) zu entwickeln (vgl. Oschmann et al. 1996 

Rosskastaniensamen enthalten als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe Triterpensaponine (Aescin). Aescin hat antiexsudative und gefäßabdichtende, Rosskastaniensamenextrakte besitzen ödemprotektive, venentonisierende und entzündungshemmende Wirkungen. Hauptanwendungsgebiet ist die CVI.

Nebenwirkungen. Aescin weist als Saponin schleimhautreizende Eigenschaften auf. Daher können nach Einnahme Aescin enthaltender Präparate Magenbeschwerden auftreten.

Herkunft. Ginsengwurzel (Ginseng radix PhEur 6) besteht aus den getrockneten (weißer Ginseng) oder den mit Dampf behandelten und getrockneten (roter Ginseng) Wurzeln von Panax ginseng C. A. Meyer (Familie: Araliaceae [IIB26b]). P. ginseng ist eine mehrjährige Staudenpflanze, die in den Bergwäldern der Mandschurei und Nordkoreas wild vorkommt. Die in Europa angebotene Handelsware kommt ausschließlich aus Kulturen; Hauptproduzent ist Südkorea, daneben kommt heute immer mehr Droge auch aus China.

Panax-ginseng-Pflanzen werden etwa 60 cm hoch, der Stängel trägt 3-4 Verzweigungen, die jeweils 4-5 Blätter besitzen, die wie Kastanienblätter angeordnet sind. Die grünlich-gelben Blüten bilden eine Dolde; der Fruchtknoten ist unterständig und entwickelt sich zu einer roten, etwa erbsengroßen Beere, die 2 Samen enthält. Von der Aussaat der Samen bis zur Ernte der Wurzel liegt ein Zeitraum von 4-6 Jahren. Die Pflanzen gedeihen ihrem natürlichen Vorkommen entsprechend nur im Halbschatten und müssen deshalb künstlich beschattet werden. Die Wurzeln sind bei der Ernte 8 bis maximal 20 cm lang und etwa 2 cm dick; sie weisen Verzweigungen auf. Zur Gewinnung der Ganzdroge werden die dünneren Enden von Haupt-und Nebenwurzeln abgeschnitten. Die abgeschnittenen Teile bilden als "slender tails" ein eigenes Handelsprodukt. formulierungen (z. B. Retard-Filmtablette, Pellet) und schnell freisetzenden Formulierungen (Lösung) waren nur minimale Unterschiede (im maximalen Serumspiegel, Streuung der Serumspiegelwerte) feststellbar. Daher besteht keine Veranlassung, für eine Therapie mit Rosskastanienextrakt den Einsatz eines Retardpräparates zu fordern, wie es in der Monographie der Kommission E erfolgt ist (Dittgen et al. 1996; Oschmann et al. 1996; Bässler et al. 2003) . Zur Pharmakokinetik und Bioäquivalenz von Rosskastanienzubereitungen vgl. auch Übersicht von Loew u. Schrödter 1999.

Wirkungen. Aescin wirkt in verschiedenen experimentellen Modellen (z. B. Rattenpfotenödem) antiexsudativ und gefäßabdichtend. Durch Senkung der Gefäßpermeabilität wird die Filtration kleinmolekularer Proteine, Elektrolyte und Wasser in das Interstitium verhindert (Kommission E). Rosskastaniensamenextrakte besitzen ödemprotektive, venentonisierende, entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen (vgl. Übersicht von Bombardelli et al. 1996) . Aescin hemmt in vitro ähnlich wie Hedera-helix-und Ruscus-aculeatus-Saponine ( > S. 888 und 910) lysosomale Enzyme. Dadurch wird die Gefäßwand wieder abgedichtet und der Übertritt von Flüssigkeit in das Gewebe verhindert. Aescin hemmt allerdings nur die Hyaluronidase, während die Aktivität der Elastase nicht beeinflusst wird (Facino et al. 1995 Sensorische Eigenschaften. Die Droge hat einen schwachen, eigenartigen Geruch und schmeckt schwach würzig, anfangs leicht bitter, dann süßlich und etwas schleimig.

Handelssorten. Abhängig von der Art der Drogenverarbeitung nach der Ernte unterscheidet man weißen und roten Ginseng.

• Weißer Ginseng: Die frisch geernteten Wurzeln werden gewaschen, die Nebenwurzeln entfernt. Nach dem Abschaben und einem Bleichprozess mit SO 2 erfolgt Trocknen an der Sonne oder auch künstlich bei 100-200 °C. Bei dieser Prozedur gehen die äußeren dunkelgefärbten Schichten des Korkgewebes verloren. Eine Wurzel wiegt durchschnittlich 8-10 g.

• Roter Ginseng: Bei dieser Zubereitungsart handelt es sich im Grund um eine uralte, empirisch gefundene Konservierungsmethode. Die geernteten Wurzeln werden noch frisch mit Wasserdampf von 120-130 °C 2-3 h lang behandelt und danach getrocknet. Sie erhalten dadurch ein glasiges und rötliches Aussehen. Die Farbentwicklung lässt sich als Maillard-Reaktion deuten.

Durch einen besonders hohen Ginsenosidgehalt zeichnen sich die Seitenwurzeln und die Wurzelhaare, die sog. "slender tails" aus ( > Tabelle 24.7). Sie enthalten im Vergleich mit der Hauptwurzel höhere Anteile an Rindenparenchym, in denen die Ginsenoside lokalisiert sind. Eigenartigerweise werden die Seitenwurzeln in der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) von der Hauptwurzel entfernt; offensichtlich aber nicht aus rationalen Gründen, sondern vermutlich deshalb, um im Sinne der Signaturenlehre die menschenähnliche Gestalt der Hauptwurzel besser zur Geltung zu bringen. Zur Herstellung von Ginsengextrakten andererseits sind die Seitenwurzeln mit ihren hohen Ginsenosidgehalten natürlich verwertbar. Verarbeitung, Arzneiformen. In den Ursprungsländern wurde traditionell die zerkleinerte Droge des roten Ginseng als solche oder in Form der Teezubreitung verwendet. Heute findet man in den "Ginseng-Shops" in Korea, China oder Japan sämtliche nur denkbaren Präparate in den Bereichen von Kosmetik, Lebensmitteln und Pharmazeutika.

In Europa werden mehrheitlich Präparate angeboten, für die weißer Ginseng als Ausgangsmaterial dient. Fein pulverisierte Droge wird entweder direkt zu Kapseln oder Dragees verarbeitet oder weit häufiger zu Flüssig-, Spissum-bzw. Trockenextrakten, die in den verschiedensten Formen von Fertigarzneimitteln auf den Markt gelangen. Die meisten Fertigarzneimittel enthalten Trocken-(in Bearbeitung für PhEur) oder Sprühextrakt. Spissum-und Fluidextrakte eignen sich zur Herstellung von Ginsengwein und anderen Alkohol enthaltenden Tonika. Metaboliten absorbiert und ausgeschieden werden. Es ist erwähnenswert, dass sowohl bei den PPD als auch den PPT-Ginsenoside hauptsächlich monoglucosidierte Abbauprodukte (Substanz K, Ginsenosid Rh 1 , Ginsenosid F 1 ) zur Resorption gelangen und nicht die entsprechenden Aglykone. Sie können daher innerhalb der Ginsenoside als die eigentlichen Wirkstoffe angesehen werden (vgl. > Abb. 24.33). Nach Hasegawa et al. (2000) werden die resorbierten Substanzen in der Leber mit Fettsäuren verestert (ähnlich dem Cholesterolmetabolismus).

Wirkungen und Toxizität. Die Ginsenoside zeigen nur sehr schwach ausgeprägte Hämolysewirkung. Ihre Toxizität ist sehr gering: Nach p.o.-Zufuhr ist tierexperimentell eine LD 50 nicht messbar (>5 g/kg KG, Maus); intraperitoneal liegt die LD 50 (Maus) zwischen 305 mg/kg KG im Falle des Ginsenosids Rb 2 und 1340 mg/kg KG im Falle des Ginsenosids Rf. Die Ginsenoside gehören zu den wenigen Naturstoffen, die tierexperimentell (Maus, Beagle-Hunde) auf chronische Toxizität geprüft worden sind: Es ergaben sich keine Anhaltspunkte für pathologische Veränderungen.

Die Hauptwirkungen von Ginsengextrakten und Ginsengpräparaten sind in der > Tabelle 24.8 zusammengefasst. Aus den schon längere Zeit zurückliegenden Untersuchungen, von denen allerdings recht häufig eine Relevanz für die medizinische Anwendung fehlt oder mangelhaft ist (z. B. durch unrealistisch hohe Dosierung, i.v. oder i.p. anstelle der p.o.-Applikation, Tierexperimente ohne Bezug zum therapeutischen Wert am Menschen), geht hervor, dass hauptsächlich die Ginsenoside Rb 1 und Rg 1 an der Wirkung beteiligt sind. Rg 1 stimuliert das ZNS, steigert die Protein-, DNA-und RNA-Synthese, während Rb 1 beruhigende Wirkung auf das ZNS ausübt und zerebrale Funktionen des kognitiven Bereichs (Aufmerksamkeit, Konzentration, Merkfähigkeit, Gedächtnis) aktiviert. Unter weiter beschriebenen Ginsengwirkungen sind u. a. die Hemmung von Thrombozytenaggregation und Lipid- peroxidation, antioxidative Wirkung, Radikalfängereigenschaften, Neuroprotektion und Vasorelaxation besonders erwähnenswert. Diese Aktivitäten werden in der englischen Sprache unter der Bezeichnung "anti-aging activity" zusammengefasst. Damit werden Wirkungen beschrieben, die sich insbesondere in der späteren Lebensphase positiv auf die Gesundheit auswirken können. In Kombination mit der Hemmwirkung auf die Proliferation von Krebszellen und den Effekten auf das Immunsystem kann die Verwendung von Ginseng in Ostasien zur Erlangung eines langen Lebens in Gesundheit eine gewisse Plausibilität beanspruchen (vgl. Übersicht von Sticher 1998 und darin zitierte Literatur).

In neueren Untersuchungen sind vermehrt einzelne Inhaltsstoffe von Ginseng (Ginsenoside, Polyacetylene, Polysaccharide) auf ihre Wirkungen untersucht worden. Polyacetylene zeigten in vitro zytotoxische, entzündungshemmende und blutplättchenaggregationshemmende Wirkungen, während für Polysaccharide vorwiegend immunmodulierende (gesteigerte Aktivität natürlicher Killerzellen, eine vermehrte Interferon-und Komplementproduktion, eine Zunahme der Phagozytoseaktivität des retikuloendothelialen Systems sowie eine Hemmung der alkalischen Phosphatase), zytoprotektive und zytotoxische Wirkungen nachgewiesen werden konnten. In den letzten Jahren wurden vermehrt einzelne Ginsenoside und Polyacetylene in verschiedensten In-vitro-Assays (z. B. Rezeptorbindungsstudien, Zelllinien-Assays, DNA-Mikroarray) auf mögliche Wirkungsmechanismen untersucht, von denen insbesondere Testsysteme zum Nachweis tumorhemmender und neuroprotektiver Wirkungen an vorderster Stelle stehen. Bei der zytotoxischen, tumorhemmenden Wirkung stehen die Hemmung verschiedener Signaltransduktionswege, die Induktion der Apoptose und die antiangiogene Wirkung im Vordergrund (s. dazu auch Infobox "Tumorhemmendes Potential von Pflanzenstoffen", s.u.), bei der Neuroprotektion die Hemmung von Ionenkanälen. Seit Beginn dieses Jahrhunderts sind in der Literatur über 2500 Publikationen über Ginsenoside erschienen, darunter ~70 zur Beeinflussung von Signaltransduktionswegen und ~40 von Ionenkanälen (vgl. dazu Übersichten von Helms 2004; Radad et al. 2006; Nah et al. 2007; Yue et al. 2007; Xiang et al. 2008; Christensen 2009) . Eine Zusammenstellung der in experimentellen Arbeiten verwendeten In-vitro-und In-vivo-Modelle sowie der nachgewiesenen Wirkungen und Wirkungsmechanismen einzelner 24.6 Saponine κB), AP-1 (Aktivatorprotein-1) und Jak/STAT (Janus-Kinase 1/"signal transducer and activator of transcription"), die Hemmung der Angiogenese und von COX-2 (Cyclooxygenase-2) sowie die Induktion der Apoptose im Vordergrund (vgl. dazu Dorai u. Aggarwal 2004; Aggarwal u. Shishodia 2006) . Ebenfalls spielt die antioxidative Wirkung häufig eine wichtige Rolle (vgl. Infobox "Antioxidanzien", Kap. 26.5.8). Obwohl im Falle einiger Beispiele chemopräventive Effekte in experimentellen wie auch in epidemiologischen Studien nachgewiesen werden konnten, gibt es bis heute keine schlüssigen Beweise für eine chemopräventive Wirkung komplementärer bzw. alternativer Therapien beim Menschen. Das Potential unkonventioneller Therapien liegt vielmehr in einer unterstützenden Prävention und in der palliativen Pflege (vgl. dazu auch Ernst u. Cassileth 1999; Shin et al. 2000) . Ob sich dereinst einzelne dieser Reinstoffe für eine Tumortherapie eignen, wird die Zukunft zeigen. Auszuschließen ist das nicht, finden doch Naturstoffe wie Taxol, Vinca-Alkaloide oder Lignanderivate seit längerer Zeit eine therapeutische Anwendung. Zur chemopräventiven Wirkung von Naturstoffen vgl. auch Sonderheft "Special issue on natural products and cancer chemoprevention" [Planta Med (2008) , 74 (13) 

Die Steroidsaponine gehören zu den C 27 -Steroiden; sie lassen sich als Abkömmlinge des Cholesterols auffassen, dessen C 8 -Seitenkette so modifiziert ist, dass sich O-Heterozyklen ausbilden können. Nach der Ausgestaltung der Seitenkette unterscheidet man den Furostan-und den Spirostantyp ( > Abb. 24.34 

Von den vorhergehend beschriebenen Steroidsapogeninen unterscheidet sich das Diosgenin (vgl. > Abb. 24.36) wesentlich dadurch, dass im Ring B eine Doppelbindung vorliegt. Weitere Vertreter der Spirosta-5-en-Reihe sind in > Tabelle 24.10 aufgeführt.

Spirosta-5-ene lassen sich leicht von den sie begleitenden 5,6-Dihydroderivaten durch eine Farbreaktion mit Antimontrichlorid in Nitrobenzol-Methanol unterscheiden. Die selektive Rot-oder Rosafärbung der Spirosta-5ene mit Antimon (III)-Ionen dient zugleich als Basis einer möglichen photometrischen Bestimmung. Andere Dioscorea-Arten spielen in der Volksmedizin als Arzneidrogen eine Rolle, insbesondere die getrockneten unterirdischen Teile von D. villosa L., einer in den östlichen und mittleren Regionen der USA beheimateten Art. Infuse gelten als spasmolytisch, entzündungswidrig, anti-Biosynthetischer Zusammenhang zwischen bis-und monodesmosidischen Steroidsaponinen. Die Bisdesmoside stellen gleichsam die Vorstufen für die Monodesmoside dar: Der Zucker der Seitenkette wird enzymatisch, aber auch durch Säuren, sehr viel leichter abgespalten als die Zucker an 3-OH; die dabei entstehende Verbindung mit einer Diolseitenkette stabilisiert sich sofort zum Spiroketal. Die biologischen Unterschiede zwischen den beiden Saponinen sind beträchtlich: Parillin wirkt hämolysierend und fungistatisch; Sarsaparillosid ist hämolytisch und antimikrobiell weitgehend inaktiv . Abb. 24.37

Sarsaparillosid rheumatisch und cholagog wirksam. Als Indikationen werden genannt: rheumatoide Arthritis, Muskelrheuma, Cholezystitis, Dysmenorrhoe. Bis heute sind aus Disocorea-Arten über 50 Steroidsaponine isoliert worden. Die in den letzten Jahren am häufigsten beschriebenen biologischen und pharmakologischen Eigenschaften sind ihre zytotoxischen und antifungalen Wirkungen (vgl. Übersicht von Sautour et al. 2007) . In einer neuen SAR-Studie konnte die Annahme widerlegt werden, dass die zytotoxische Aktivität der Steroidsaponine mit der hämolytischen Aktivität korreliert (Wang et al. 2007 .

Elastasehemmer Steroide, herzwirksame ( > Abb. 24.42) weisen cis-trans-Verknüpfung auf, wie sie auch für die Gallensäuren (Coprostanreihe) typisch ist. Die cis-Verknüpfungsweise der Ringe C/D hingegen kommt außerhalb der herzwirksamen Steroidglykoside fast nicht vor (Ausnahme: Holarrhena-Alkaloide). An funktionellen Gruppen trägt das Steroidgerüst 2 β-ständige Hydroxylgruppen an C-3 und C-14 sowie einen Butenolidring β-ständig an C-17.

Die Variation dieses Prototypmoleküls umfasst im Wesentlichen 2 Typen: a) Abwandlung des Butenolidringes und b) Abwandlung durch Oxidation (Substitutionsmuster).

Zu a): Anstelle des 5-gliedrigen Lactonringes kann auch ein α-Pyron-Ring (Cumalinring; Pentadienolidring) vorkommen. Dementsprechend teilt man die herzwirksamen Steroide in die Gruppe der Cardenolide und in die der Bufadienolide ein. Zu b): Das Steroidgerüst kann an zahlreichen weiteren Stellen hydroxyliert (und sekundär acyliert) sein; v. a. betroffen sind dabei die Positionen C-1, C-5, C-11, C-12 und C-16. Sodann kann anstelle der Methylgruppe an C-10 eine Hydroxymethyl-oder eine Aldehydgruppe vorliegen, wie das für die Cardenolide aus Strophanthus-und Convallaria-Arten charakteristisch ist.

Zur Nomenklatur der Aglykone. Nach den IUPAC-Regeln von 1967 wird der gesättigte Grundkörper der C 23-Steroide als Cardanolid bezeichnet; die Bezeichnung Bufanolid wird für C 24 -Steroide verwendet, die an C-17 einen 6-gliedrigen Lactonring tragen. Damit die von den beiden Grundkörpern sich ableitenden Derivate die typische Herzwirkung aufweisen, müssen bestimmte strukturelle und räumliche Merkmale vorliegen: 1) β-ständige ungesättigte Lactonringe an C-17; 2) mindestens 2 β-ständige Hydroxylgruppen an C-3 und C-14 Der biosynthetischen Verwandtschaft nach sind die Aglykone zwischen dem Cholesterol und den Pregnanen einzuordnen. Stammverbindung ist das C 27 -Cholesterol, das zunächst zu einem C 21 -Steroid abgebaut und durch Verknüpfung mit Acetyl-bzw. Malonyl-CoA bzw. einem C 3 -Donator zu den C 23 -Cardenoliden und den C 24 -Bufadienoliden wieder aufgebaut wird ( > Abb. 24.43).

Zuckerteil der herzwirksamen Steroidglykoside. Es kommt neben d-Glucose, l-Rhamnose und d-Fucose eine Reihe sonst sehr seltener 2,6-Didesoxyzucker sowie deren 3-Methylether vor ( > Abb. 24.44). In allen bisher bekannten Glykosiden ist das Aglykon entweder β-dglykosidisch oder α-l-glykosidisch mit der Zuckerkette verbunden, was bedeutet, dass in allen Glykosiden die Absolutkonfiguration am Anomeriezentrum C-1 stets die gleiche ist. Die Zucker der β-d-Reihe liegen in der 4 C 1 -, die der α-l-Reihe in der 1 C 4 -Konformation vor ( > Abb. 24.44). Wenn seltene Desoxyzucker und "normale" Zucker, wie d-Glucose nebeneinander in der Zuckerkette auftreten, dann ist das Aglykon an einen seltenen Zucker gebunden, wohingegen die d-Glucosemoleküle endständig angeordnet sind. Enzyme spalten bevorzugt die β-d-Glucose ab. Bereits während der Aufarbeitung der Droge können sich aus den genuinen Primärglykosiden die glucosefreien Sekundärglykoside bilden.

Glykosidnatur. Die glykosidische Verknüpfung der herzwirksamen Steroide mit Zuckern ist für die Herzwirksamkeit nicht unbedingt notwendig, die Aglykone allein sind auch wirksam. Sie sind allerdings therapeutisch nicht brauchbar, da sie im Organismus sehr rasch metabolisiert werden. Die Zucker beeinflussen nicht nur die physikochemischen Eigenschaften der Glykoside (Resorption, Proteinbindung, Verteilung im Organismus, Biotransformation und Ausscheidung) wesentlich, sie sind auch für die Affinität der Substanzen mit dem Digitalisrezeptor essentiell (vgl. Kap. 24.7.6). Erst der Umstand, dass die Aglykone mit seltenen Zuckern verknüpft sind, die im Organismus nicht oder nur sehr langsam abgebaut werden, ermöglicht die therapeutische Verwendung dieser Pflanzenstoffe. Die am 3-OH glykosidisch gebundene Zuckerkette verhindert nicht nur die Inaktivierung des Genins, sie erschwert auch dessen Hydroxylierung -einen entscheidenden metabolischen Schritt zur rascheren Elimination aus dem menschlichen Organismus. Wären die Genine beispielsweise direkt an d-Glucose, einen im menschlichen und tierischen Organismus vorkommenden Zucker, gebunden, so wäre höchst wahrscheinlich die Metabolisierung dieser herzwirksamen Steroide nicht allzusehr verzögert und ihre therapeutische Wirksamkeit somit höchst flüchtig.

Die herzwirksamen Steroidglykoside sind farblose, kristallisierbare Substanzen, die einen bitteren Geschmack aufweisen. Sie sind leicht löslich in Ethanol, Chloroform und Pyridin, mäßig löslich in Ethylacetat. In Wasser sind sie, sobald sie in reiner Form vorliegen, nur schwer löslich; doch sind sie aus pflanzlichem Material durchaus mit Wasser extrahierbar.

In wässriger oder alkoholischer Lösung sind sie nur bei neutralem sowie sehr schwach basischem und sehr schwach saurem pH-Bereich beständig. In stark saurem Bereich, v. a. bei höherer Temperatur (Hydrolysebedingungen), erfolgt leicht Dehydratisierung zu den unwirksamen 14-Anhydroverbindungen. Alkalieinwirkung führt zunächst zur Öffnung des Lactonringes; unter Verschiebung einer Doppelbindung bildet sich eine Aldehydcarbonsäure, die nach Wiederansäuern zu den unwirksamen Isocardanoliden rezyklisiert ( > Abb. 24.45).

Herzwirksame Steroidglykoside geben mit vielen Reagenzien Farbreaktionen, wobei der Steroidteil, der Zuckerteil oder der Lactonring für die Reaktion verantwortlich sein kann. Die Farbreaktionen sind nützlich:

• zur Charakterisierung isolierter Glykoside bzw. entsprechender Arzneistoffe;

• zum DC-Nachweis bei der Prüfung von Arzneistoffen, Arzneimitteln und Drogen auf Identität und Reinheit;

• zur quantitativen photometrischen Bestimmung in Drogen und daraus hergestellten Arzneimitteln.

Obere Hälfte: Beispiele von Zuckern der herzwirksamen Steroidglykoside. Die Zucker der D-Reihe sind β-glykosidisch, die Zucker der L-Reihe α-glykosidisch mit dem Aglykon verknüpft. Dabei liegen die Zucker bei den β-D-Glykosiden in der 4 C 1-Konformation vor, die der α-L-Reihe überraschenderweise bevorzugt in der 1 C 4 -Konformation. Dies bedeutet, dass in der α-L-Reihe der raumerfüllende Cardenolidrest eine axiale Position einnimmt. Untere Hälfte: In der Pflanze liegen die herzwirksamen Steroidglykoside genuin in einer zuckerreichen Form, als Tetra-oder Pentaoside, vor. Wenn die Zuckerkette Desoxyzucker (DOZ) neben "normalen" Hexosen enthält, so sind die DOZ unmittelbar mit dem Genin verknüpft. Pflanzen, die herzwirksame Glykoside führen, enthalten zugleich Enzyme, die selektiv die endständigen "normalen" Hexosenin der Regel handelt es sich um β-D-Glucose -abspalten: Die Primärglykoside gehen in Sekundär-oder Folgeglykoside über. Gegen Säurehydrolyse erweist sich die Bindung Aglykon-DOZ als ziemlich empfindlich, sodass neben dem Aglykon intakte Bioside nachgewiesen werden können Der Metabolismus ist je nach Substanz unterschiedlich. Abspaltung der Desoxyzucker, Epimerisierung der OH-Gruppe an C-3, Einführung von OH-Gruppen (z. B. an C-12), Hydrierung der Doppelbindung im Lactonring sowie Konjugation mit Glucuron-und Schwefelsäure sind Schritte, die häufig vorkommen.

Wirkungen. Die wesentlichste Wirkung der Cardenolide und Bufadienolide am Herzen beruht auf einer Steigerung der Kontraktionskraft (positiv inotrope Wirkung), die zur Senkung der Schlagfrequenz und einer Verbesserung des Wirkungsgrades führt. Auf biochemischer Ebene wird die positiv inotrope Wirkung durch die Hemmung der α-Untereinheit (s. u.) der membranständigen Na + /K + -ATPase ausgelöst, die zu einer Erhöhung des intrazellulären Natriumspiegels führt. Dies aktiviert den Na + /Ca 2+ -Austauscher [NCX1; reverse mode (Ca-Influx)] und löst damit einen Anstieg der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration ([Ca 2+ ] i ) im Cytosol der Herzmuskelzelle aus ( > Abb. 24.48 und 26.60) . Beim insuffizienten Herz verursacht dieser Anstieg an Ca 2+ -Ionen die positiv inotrope Wirkung (= Na + -Pumpe Lag Hypothese). Die Entdeckung von endogenen Hemmstoffen der Na + /K + -ATPase im menschlichen Blutplasma (DLCs; von "digitalis-like compounds"), die als neue Hormone mit einem Cardenolid-(z. B. Ouabain, Digoxin) oder Bufadienolidgerüst (z. B. Marinobufagenin, Telocinobufagin, 19-Norbufalin) identifiziert worden sind, hat die Suche nach Wirkmechanismen auf molekularer Ebene wesentlich angeregt. Heute weiß man, dass die endogenen DLCs Blutdruck, Salzhaushalt sowie die Herzfunktion kontrollieren und als Wachstumsfaktoren die Proliferation und Differenzierung von Herz-und glatter Muskulatur beeinflussen. Die Interaktion der endogenen DLCs und der herzwirksamen Steroidglykoside mit der Na + /K + -ATPase kann die Komplexität aller zellulären Antworten bei der Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens, des arteriellen Blutdruckanstiegs, der Gewebeproliferation und von apoptotischen Prozessen allein nicht erklären. Die Digitoxin α-Acetyldigitoxin β-Acetyldigitoxin Gitoxin Digoxin Gitaloxin Purpureaglykoide A, B, E Lanatoside A, B, C Acetylesterasen. Diese sind nicht -wie früher angenommen wurde -fest an die Zellmembran gebunden, sondern in der Zellwand lokalisiert (Kreis u. May 1990). Zur Extraktion von Digoxin werden die pulverisierten Blätter in Wasser bei 30-37 °C der Mazeration unterworfen. Dann extrahiert man die Glykosidfraktion mit Wasser-Ethanol und fällt die Ballaststoffe vom Typus phenolischer Verbindungen (Flavone, Phenolcarbonsäuren, Gerbstoffe) mittels Bleihydroxid aus. Nach Extraktion des Glykosidgemisches mit einem organischen Lösungsmittel (Chloroform-Methanol) erfolgt die Isolierung mittels Säulenchromatographie oder Gegenstromverteilung. Eine völlige Reindarstellung ist sehr kompliziert und unwirtschaftlich: Daher enthält das handelsübliche Digoxin stets noch Nebenglykoside, hauptsächlich Digitoxin und Gitoxin. Die PhEur erlaubt Beimengungen bis zu 6%. Zum Lösen von 1 g Digoxin benötigt man 25 l Wasser. Relativ gut löst es sich in 80%igem Ethanol; darin ist es besser löslich als das isomere Gitoxin.

β-Acetyldigoxin (PhEur 6) wird partialsynthetisch durch selektive Acetylierung der 4-OH-Gruppe der terminalen Digitoxose im Digoxinmolekül erhalten, beispielsweise durch Umsetzung mit Essigsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.

α-Acetyldigoxin erhält man partialsynthetisch durch enzymatische Hydrolyse des Lanatosid C (Abspaltung der endständigen Glucose) unter pH-Wertbedingungen, die die Acetylgruppe intakt lassen. Es stellt sich ein Gleichgewicht zwischen der αund der β-Form ein (vgl. > Abb. 24.52). Einfacher ist die Acetylierung von Digoxin mit Orthoessigsäureethylester in Tetrahydrofuran unter 

k-Strophanthin ist keine einheitliche Substanz, vielmehr handelt es sich um ein standardisiertes Gemisch dreier Glykoside, die sich durch die Zuckerkomponente unterscheiden; gemeinsam ist ihnen das Aglykon Strophanthidin. Geringe Mengen weiterer Glykoside, die sich vom Strophanthidol und Periplogenin ableiten, können im Gemisch enthalten sein (vgl. > Abb. 24.55). Zur Gewinnung dienen die Strophanthus-kombé-Samen, vielleicht auch Samen verwandter Strophanthus-Arten. Strophanthus kombé Oliv. (Familie: Apocynaceae [IIB22c]) ist ein kletternder, im Raum der ostafrikanischen Seen heimischer Strauch. k-Strophanthin wird in gleicher Weise angewendet wie Ouabain. Nachteilig ist die leichte Autoxidierbarkeit der Aglykonkomponente in wässriger Lösung, bedingt durch die Aldehydgruppe an C-10 (Oxidation zur Carboxylgruppe und Decarboxylierung zum unwirksamen C 20 -Steroid).

Cymarin ist eine Teilkomponente des k-Strophanthins. Es lässt sich ebenfalls aus Strophanthus-kombé-Samen gewinnen. Da die bi-und triosidischen Glykoside abgebaut sind, wird Cymarin auch nach oraler Gabe besser resorbiert. Ansonsten wirkt es strophanthinartig.

Proscillaridin (DAC 2005) 

binding sites for cardiac glycosides" bezeichnet) befinden sich extrazellulär an der α-Untereinheit. Die dreidimensionale Struktur der Na + /K + -ATPase konnte kürzlich aufgeklärt werden. Für Details zur Bindung an der α-Untereinheit sowie zur Bedeutung der β-und FXYD-Untereinheiten vgl

An die Digitalisrezeptoren können Steroide mit bestimmten strukturellen Voraussetzungen, wie sie bei den endogenen DLCs und den herzwirksamen Steroidglykosiden vorliegen, aber auch andere Substanzen (z. B. Erythrophleum-Alkaloide) mit entsprechenden strukturellen Merkmalen, binden. Bei den herzwirksamen Steroidglyentsprechende Genin

Mit zunehmender Hemmung der Membran-ATPase

Convallatoxin (A-Reihe), Gitoxigenin (B-Reihe) und Gitaloxigenin

Digitanolglykoside; vgl. > Abb. 24.53), Steroidsaponine, Flavonoide, Phenolglykoside u. a. lässt. Historische Anmerkung: Aus den Samen von Strophanthus gratus gewannen die Pahuins, ein Volksstamm des westlichen Äquatorialafrika, ein Pfeilgift. Den ostafrikanischen Somalis diente ein Extrakt aus der Rinde des Ouabaiobaumes

Ouabain ist eine farblose, kristalline Substanz von stark bitterem Geschmack. Etwas löslich in Wasser (1:70) und Ethanol (1:100), in lipophilen Lösungsmitteln praktisch unlöslich. Die wässrige Lösung ist linksdrehend. Wenig beständig in Gegenwart von Säuren

die Lösung fluoresziert bei 365 nm grün. Ermöglicht die Unterscheidung von k-Strophanthin, das sich grün färbt

hervorgeht, eingestelltes Adonispulver

Familie: Convallariaceae [IIA6a]) umfasst lediglich 3 Arten. Unter "nahestehend" ist die in Japan heimische C. kreiskei Miq. gemeint. Es handelt sich um krautige Pflanzen mit kriechenden Wurzelstöcken, einem mit ganzrandigen Blättern besetzten Stängel und traubig angeordneten Blüten mit oberständigem Fruchtknoten, aus dem sich eine kugelige, 3-bis 6-samige Beere entwickelt. Maiglöckchenkraut enthält 0,2-0,5% Cardenolidglykoside mit 8 verschiedenen Aglykonen ( > Abb. 24.58). Die von C. kreiskei stammende Droge hat bis zu 1% Gesamtglykoside

Hinweis: Wird Maiglöckchenkraut verordnet, so ist, wenn aus der Verordnung nichts anderes hervorgeht

Je nach Herkunft der Droge macht Convallatoxin bis 40% des Gesamtglykosidgehaltes aus, die weiteren 4 in der Abbildung aufgeführten Glykoside bis ca. die Hälfte davon. Man beachte die seltene 11α-Hydroxylgruppe im Lukundjosid, die auch für das Ouabain typisch ist. 6-Desoxy-D-Gulose (Synonym: Gulomethylose; Struktur nicht abgebildet) ist ein Vertreter der seltenen Zucker

Convallosid Convallatoxin Desglucocheirotoxin Convallatoxol Lukundjosid Strophanthidin Strophanthidol Bipindogenin stelltes Maiglöckchenpulver

Die Pflanze wird ca. 50-100 cm hoch. Ihre Zwiebel ragt teilweise aus dem Boden und besteht aus zahlreichen (etwa 40) fleischig-schleimigen, wei-Die in der Meerzwiebel vorkommenden Glykoside sind C 24 -Steroide mit einem C-17-Pentadienolidring, sie gehören der Bufadienolidreihe an. Bis heute sind über 80 Verbindungen bekannt. Die mengenmäßig vorherrschenden Glykoside Scillaren A

Ringe A/B cis-verknüpft) nicht vorliegt. Begleitsteroide sind u. a. Glykoside, die durch eine 5β-Glucosylgruppe gekennzeichnet sind; dadurch liegt cis-Verknüpfung der Ringe A/B vor. Ungewöhnlich ist das Fehlen der 3β-OH-Gruppe; sie ist durch eine 3,4-Doppelbindung ersetzt (formale Bildung nach Austritt von 1 Mol H 2 O). Die Monographie des Arzneibuchs muss revidiert werden, da die Annahme, dass bestimmte Inhaltsstoffe wie Scillirosid (Acetoxygruppe am C-6) nur von der sog

Die Droge besteht lediglich aus den mittleren, fleischigen Zwiebelschuppen, die zur Beschleunigung des Trocknungsvorgangs in Streifen geschnitten werden. Die äußeren Schuppen sind hautig und wertlos; die inneren wegen ihres hohen Schleimgehalts sehr schwer zu trocknen. Meerzwiebel enthält 0,1-4% Bufadienolide mit den Hauptglykosiden Scillaren A und Proscillaridin A, auf die annähernd zwei Drittel der Glykosidfraktion entfallen ( > Abb. 24.59), ferner Schleimstoffe

Scillae pulvis normatus DAB 1999) zu verwenden. Der heute gültige Name der Stammpflanze ist Drimia 61), die von den Wurzeln überwiegend als polare Glykoside [1-3 Mol Glucose; mit Ausnahme von Asclepiosid (= Uzarigenin-3-O-β-d-allomethylosid)] mit einem Gehalt von mindestens 6% akkumuliert werden; ferner biogenetisch eng verwandte

10:6:5:2); Referenzsubstanzen: Uzarin und Uzarigenin; Nachweis: Chloramin T-Trichloressigsäure-Reagens

Die Steroidglykoside ergeben eine gelbe Fluoreszenz

Die Gehaltsbestimmung erfolgt durch Auswertung der Kedde-Reaktion, deren Berechnung wegen der Schwierigkeiten bei der Gewinnung von epimerenreinem Uzarin besser auf Uzarigenin bezogen werden sollte

Verschiedene Substanzen mit einem Steroidgerüst

Die bitter schmeckenden und für die antidiarrhoische Wirkung der Uzarawurzel verantwortlich gemachten Steroidglykoside leiten sich vom Uzarigenin und Xysmalogenin als niedrigst substituierte Aglykone ab

Dementsprechend ist die in beiden Steroiden β-ständige C-3-OH-Gruppe im Uzarigenin äquatorial, im Digitoxigenin hingegen axial angeordnet. Im Xysmalogenin/Alloxysmalogenin liegt gleich wie im Progesteron eine 5,6-Doppelbindung vor, während aus den systematisch nahestehenden Gomphocarpus-Arten isolierte Steroide eine Δ 7,8 -ungesättigte Partialstruktur aufweisen. Weiter akkumuliert die Uzarawurzel auch biogenetisch eng verwandte, an C-19 oxidierte Steroidglykoside, die sich vom Coroglaucigenin (Coroglaucigenin-β-D-glucosid) bzw. Pachygenol (Pachygenol-β-D-glucosid) ableiten

• das Vorkommen von nachweislich schwächer wirksamen 17βH-allo-Cardenoliden wie Allo-Uzarin

• die hohe Polarität der glykosidischen Inhaltsstoffe und ein daraus resultierender pharmakokinetischer Effekt (schlechte Resorption, Beschränkung auf orale Anwendung, > oben)

Die meisten Glykoside sind Diester mit Essigsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure an der C-11-bzw. C-12-Hydroxylgruppe. Die lineare Tri

Es ist unklar, ob die früher beschriebenen Condurangoglykoside A 1 und C 1 (Pentasaccharide

Weiter kommen in der Droge in sehr kleiner Menge ähnlich gebaute Steroidalkaloidglykoside (Condurangamin A und B; Formeln nicht wiedergegeben) vor, die an C-11 bzw. C-20 mit Nicotinsäure verestert sind

Wasser-Methanol-Ethylacetat (7,5:10:75)

Hydroalkoholische Trockenextrakte, die Saponine enthalten, werden vergleichbar mit Rosskastanienextrakten in verschiedenen Zubereitungsformen als Venenmittel angeboten, während Ruscogeninpräparate zu Hämorrhoidalmitteln verarbeitet werden.Nebenwirkungen. In seltenen Fällen können Magenbeschwerden und Übelkeit auftreten.

Mäusedornwurzelextrakte werden zur unterstützenden Behandlung von Beschwerden bei CVI verwendet. Hauptinhaltsstoffe sind Steroidsaponine mit den Aglykonen Ruscogenin und Neoruscogenin, bei denen die Zuckerkette nicht über das 3-OH, sondern über das 1-OH an das Aglykon gebunden ist. Zuckerarme Steroidsaponine wie Deglucoderhamnoruscin und die Aglykone Neoruscogenin und Ruscogenin haben insbesondere kapillarabdichtende und antiphlogistische Wirkungen. Metabolismus und Pharmakokinetik der Steroidsaponine müssen am Menschen in einer größeren Studie untersucht werden, bevor zuverlässige Aussagen über die Wirkstoffe gemacht werden können.

Herzwirksame Steroide

Unter herzwirksamen Steroiden versteht man eine Gruppe meist glykosidischer Pflanzeninhaltsstoffe, die spezifische Wirkungen auf den Herzmuskel von Kalt-und Warmblütlern entfalten. Der üblicherweise verwendete Begriff "herzwirksame Glykoside" für diese Stoffgruppe ist ungenau, da in der Natur auch nichtglykosidische Steroide sowie Glykoside ohne Steroidgerüst mit einer Wirkung auf das Herz vorkommen. Niedrige (therapeutische) Dosen der herzwirksamen Steroidglykoside wirken kardiotonisch. Ein isoliertes Froschherz beispielsweise, das unter zunehmender Belastung langsam größer wird und in Diastole stehen bleibt, nimmt nach Gabe von einem Tropfen einer Glykosidlösung seine Arbeit wieder auf und verkleinert sich bereits nach wenigen Schlägen. Ähnlich kann beim Menschen der insuffiziente Herzmuskel aus einem Zustand chronischer Erschöpfung erneut zur notwendigen physiologischen Leistung stimuliert werden. Höhere 

Herzwirksame Steroidglykoside sind C 23 -oder C 24 -Steroide, die über die alkoholische 3-Hydroxylgruppe in glykosidischer Bindung mit der zyklischen Halbacetalform eines Mono-, Di-, Tri-oder Tetrasaccharidrestes verknüpft sind. 

. Abb. 24.55

Herzwirksame Steroide sind glykosidische Pflanzeninhaltsstoffe mit einer spezifischen Wirkung auf den Herzmuskel (positiv-inotrope Wirkung). Aufgrund der Struktur des Lactonringes werden sie in die Cardenolide (5-gliedriger Lactonring) und die Bufadienolide (6-gliedriger Lactonring) eingeteilt. Der Zuckerteil der herzwirksamen Steroidglykoside besteht neben ubiquitären Zuckern wie Glucose und Rhamnose aus seltenen 2,6-Desoxyzuckern. Die Herzwirksamkeit kommt durch die Aglykone zustande, die Zucker beeinflussen die physikochemischen Eigenschaften der Glykoside (Resorption, Proteinbindung, Verteilung, Biotransformation, Ausscheidung) . Die positiv-inotrope Wirkung wird durch Effekte ausgelöst, die zu einem Anstieg von Ca 2+ -Ionen im sarkoplasmatischen Retikulum des Myo-kards führen (Hemmung von Na + /K + -ATPase bzw. Ca 2+ / Mg 2+ -ATPase, Stimulierung des Na + /K + /Cl --Cotransportsystems, Freisetzung von membrangebundenem Ca 2+ ). Die Wirkung kommt durch die Bindung der Steroide an Digitalisrezeptoren ("binding site for cardiac glycosides") zustande. Die in der Therapie verwendeten Reinstoffe stammen von Digitalis lanata (Digoxin und Derivate), Digitalis purpurea (Digitoxin, Gitoxin) und Strophanthus gratus (g-und k-Strophanthin). Die therapeutische Bedeutung der herzwirksamen Steroide hat gegen Ende des letzten Jahrhunderts durch den möglich gewordenen Einsatz von ACE-Hemmern, β-Blockern, Calciumantagonisten und Vasodilatatoren stark abgenommen. Indikationen sind in erster Linie die chronische Herzmuskelinsuffizienz und Arrhythmien (Vorhofflimmern, Vorhofflattern).

Verschiedene Substanzen mit einem Steroidgerüst