key: cord-0037732-962bugzm authors: Koscielny, J.; Jámbor, C.; Weber, C. F.; Hellstern, P.; von Heymann, C.; Greinacher, A.; Kopp, H.-G.; Möhle, R.; Kanz, L. title: Hämostyptika date: 2010-01-14 journal: Hämostaseologie DOI: 10.1007/978-3-642-01544-1_51 sha: e08c069ac91cecc18eb045c9588271af008390cb doc_id: 37732 cord_uid: 962bugzm Desmopressin (DDAVP) wurde 1966 als Abkömmling des antidiuretischen Hypophysenhormons Arginin-Vasopressin synthetisch hergestellt. Zu den antidiuretischen Indikationen zählen Diabetes insipidus und Enuresis nocturna, zudem wird es in Tests zur Bestimmung der Nierenkonzentrationsfähigkeit verwendet Die ersten Berichte, die sich mit der Wirkung von DDAVP auf die Hämostase befassen, wurden Mitte der 1970er-Jahre veröffentlicht. Mannucci und Mitarbeiter wiesen schon 1977 nach, dass Blutungen während operativer Eingriffe bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hämophilie A oder Von-Willebrand-Erkrankung durch Gabe von DDAVP reduziert werden können. In den letzten 30 Jahren wurde die hämostyptische Wirkung von DDAVP in zahlreichen weiteren Indikationen bestätigt. Die Wirkung wird mit einer Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors aus den Endothelzellen, dem unspezifischen plättchenstimulierenden Effekt (Steigerung der Thrombozytenadhäsion und -aggregation) und einer Monozytenaktivierung erklärt. Aus klinischer Sicht ist DDAVP entsprechend seines Nebenwirkungsprofils als ein sicheres und bewährtes blutstillendes Medikament einzustufen. Desmopressin ist ein synthetisch hergestellter Abkömmling des natürlich vorkommenden menschlichen Hypophysenhormons Arginin-Vasopressin (AVP). Desmopressin (DDAVP=Desamino-D-Arginin-Vasopressin) unterscheidet sich vom Vasopressin dadurch, dass die Aminogruppe im Cystein fehlt (Desamino-AVP) und L-Arginin durch D-Arginin ersetzt wurde. Durch Desaminierung des N-terminalen Rests konnte die antidiuretische Wirkung deutlich erhöht werden und D-Arginin (8-D-AVP) führt zu einer stark verminderten pressorischen Wirkung. Der vollständige Name von Desmopressin lautet: Desamino-1-Cystein-8-D-Arginin-Vasopressin. Die relative Molekularmasse beträgt 1069,1. Wirkmechanismus DDAVP wirkt als selektiver Agonist des Vasopressinrezeptors vom Typ 2 (V 2 R). Ein hämostaseaktivierender Effekt ist bei verändertem V 2 -Rezeptor, wie z. B. bei Diabetes insipidus, nicht erkennbar. DDAVP aktiviert über einen cAMP-abhängigen Signaltransduktionsweg V 2 R-positive ! > Einleitung Endothelzellen. Derart aktivierte Endothelzellen sezernieren hochmolekulare Von-Willebrand-Multimere aus den Weibel-Palade-Bodies, sodass es nach DDAVP-Applikation zu einem schnellen Anstieg der vWF-Plasmaspiegel kommt. Der zu beobachtende parallele Faktor-VIII-Anstieg wird als indirekter Anstieg über mehr Faktor-VIII-Bindungsstellen nach vWF-Anstieg bzw. durch einen DDAVPinduzierten Schutz vor einem proteolytischen Abbau des Faktor VIII erklärt. Eine direkte Faktor-VIII-Ausschüttung wurde bisher noch nicht nachgewiesen (Kaufmann et al. 2003) . Die Reaktion auf die intravenöse Gabe von Desmopressin ist eine rasche, durchschnittliche Verdreifachung der FVIII-und vWF-Werte (De La Fuente et al. 1985; Mannucci 1988; Schulman 1991) . Neben Endothelzellen sind auch Thrombozyten und Monozyten DDAVP-Zielzellen. Durchflusszytometrische Untersuchungen belegen, dass Desmopressin vorgeschädigte Thrombozyten »aktivieren« kann. Dies geschieht über eine vermehrte Expression des Adhäsionsproteins GP (Glykoprotein) Ib und der Integrine (Lethagen u. Nilsson 1992; Sloand et al. 1994; Sakariassen et al. 1995; Balduini et al. 1999) . GP Ib ist v. a. für die Anheftung des Thrombozyten an der beschädigten Gefäßoberfläche verantwortlich. Auch lässt sich ein intrazellulärer Anstieg des thrombozytären Serotoninspiegels und der HMWK-Konzentration nachweisen (HMWK = »high molecular weight kininogen«). Offensichtlich setzt der Effekt des DDAVP eine Restpopulation noch funktionstüchtiger Thrombozyten voraus. Des Weiteren kann DDAVP die Expression von Tissue Factor (TF) indirekt induzieren. Als Folge der vWF-Freisetzung wird P-Selektin, das Membranbestandteil der vWF-Speicherorganellen ist, in die Endothelzellmembran integriert (Kanwar et al. 1995; Pereira et al. 2003) . P-Selektin ist ein wichtiger Adhäsionsrezeptor für Monozyten und Thrombozyten. Daher kommt es als Folge der DDAVP-induzierten Freisetzung von P-Selektin zu einer Adhäsion von Monozyten, die wiederum durch gleichzeitig freigesetzte inflammatorische Zytokine zur TF-Synthese stimuliert werden. Die nach DDAVP-Gabe beobachtete Abnahme der Monozytenzahlen ist durch Adhäsion von Monozyten an Endothelzellen zu erklären. Als weiteren wichtigen Effekt auf die Hämostase setzt DDAVP das zum vWF benachbarte t-PA (Gewebeplasminogenaktivator) aus den Endothelzellen frei. Dies führt zu einer geringfügigen Aktivierung der Fibrinolyse, die durch eine schnelle Inaktivierung von Plasmin durch Antiplasmin gebremst wird (Emeiss et al. 1997) . Daher kann z. B. bei einer Blutung eine parallele Gabe von Tranexamsäure zur DDAVP-Applikation sinnvoll sein. Bedingt durch die Freisetzung von vWF (Von-Willebrand-Faktor) und indirekt von FVIII (Faktor VIII) kann Desmopressin bei den angeborenen Formen der milden Hämophilie A zur Anwendung kommen. Entscheidend für die Wirksamkeit ist das Vorliegen einer Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:c) von >5%. Bei der erworbenen Hemmkörperhämophilie A liegen in vielen Fällen sehr hohe Antikörpertiter mit nicht messbarem FVIII:c vor. Dies erklärt den fehlenden Therapieerfolg mit DDAVP. Während der Einsatz von DDAVP bei der kongenitalen Von-Willebrand-Erkrankung (vWE) Typ 1 (quantitative Abnahme des vWF) unumstritten ist, sind Therapieerfolge bei den angeborenen Formen der vWE Typ 2A (Vorliegen eines qualitativ minderwertigen vWF) möglich, bei vWE Typ 2B (Bildung eines abnormen vWF mit spontaner Bindung an GP 1b der Thrombozytenoberfläche) gelegentlich möglich und bei vWE Typ 3 (fehlende Synthese von vWF) nicht zu erwarten (Franchini 2007) . Bei Patienten mit vWE sollte die basale vWF:Rco-(Ristocetin-Kofaktor-)Aktivität deutlich über 10% liegen. Inwieweit DDAVP bei erworbener vWE wirksam ist, ist von der zugrunde liegenden Ursache (Grunderkrankung) abhängig. Mit Ausnahme der Thrombasthenie Glanzmann ist bei den angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen zumeist mit einem sehr guten Effekt von DDAVP auszugehen. Mit einer guten blutstillenden Wirkung von DDAVP ist bei Urämie, Hepatopathien, Amyloidosen und medikamenteninduzierten Thrombozytenfunktionsstörungen wie durch Acetylsalicylsäure, NSAR, Ticlopidin, partiell bei Clopidogrel, Dextranen und Hydroxyethylstärke auszugehen. In Analogie zum fehlenden Effekt bei der Thrombasthenie Glanzmann ist nur ein begrenzter blutstillender Effekt bei durch GP-IIb-IIIa-Inhibitoren (Abciximab, Tirofiban) erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen zu erwarten. Während der prophylaktische Einsatz von DDAVP bei komplikationslosen Operationen und ohne vorbestehende Hämostasestörung nicht gerechtfertigt erscheint (Carless et al. 2006) , mehren sich die Hinweise, dass unter speziellen perioperativen Bedingungen DDAVP den Blutverlust reduzieren und somit den Fremdblutbedarf vermindern kann (Despotis 1999; Koscielny et al. 2004 Koscielny et al. , 2006 Carless et al. 2006; Franchini 2007) . Dies gilt für Patienten mit medikamenteninduzierten Thrombozytenfunktionsstörungen (Acetylsalicylsäure, NSAR, Ticlopidin, Clopidogrel u. ä.), v. a. bei nicht elektiven Eingriffen, bei kardiochirurgischen Eingriffen mit langer Bypass-Zeit und großem intraoperativen Blutverlust sowie bei Patienten mit Urämie und Leberinsuffizienz. Zusätzlich gibt es bereits Hinweise, dass DDAVP bei unklaren intraoperativen Blutungen in vielen Fällen eine blutstillende Wirkung zeigt. Von-Willebrand-Erkrankung (Typ 1, 2A, 2M, 2N; Theiss u. Sauer 1977; Mannucci 2004) erworbene Von-Willebrand-Erkrankung (Budde et al. 1984) Marfan-Syndrom (Franchini 2007) angeborene primäre Hämostasestörungen: Bernard-Soulier-Syndrom (von Blohn et al. 1986 ) Gray-Platelet-Syndrom (Pfueller et al. 1987) Storage-Pool-Erkrankung (Mannucci 1986 ) »isolated prolongation of bleeding time« (Kobrinsky et al. 1984) Thrombozytensekretionsstörungen (Kobrinsky et al. 1984) Glykogenose Typ 1a (Gierke-Krankheit) (Marti et al. 1986 ) komplexe, erworbene Hämostasestörungen: urämische Blutungsneigung (Watson u. Keogh 1982; Mannucci et al. 1983 ) Leberzirrhose (Burroughs et al. 1985) Blutungsneigung nach Herz-Lungen-Maschine (Salzman et al. 1986 ; Despotis 1999) medikamentös induzierte Hämostasestörungen: Acetylsalicylsäure (Mannucci 1986) Ticlopidin (Mannucci 1986 nimmt dann linear ab. Die Plasmahalbwertzeit liegt zwischen 3,2 und 3,6 h. Für das Spray liegt die optimale Dosis bei 2 Sprühstößen mit zusammen 300 μg Desmopressin intranasal. In Relation zur intravenösen Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit 3-5%. Bei Kindern von 4-12 Jahren sollte die Dosis auf einen Sprühstoß reduziert werden. Bei der intranasalen Anwendung können Veränderungen oder Erkrankungen der Nasenschleimhaut, wie z. B. Narben oder Ödeme (z. B. bei allergischer Rhinitis oder Infektion der oberen Atemwege), zu einer veränderten Resorption führen. In diesen Fällen sollte DDAVP intranasal nicht angewendet werden. Maximale Konzentrationen von Faktor VIII treten 30-50 min nach der intravenösen Injektion auf (70-80 min nach subkutaner Injektion), während es 60-120 min dauert, bis ein maximaler Anstieg beim Von-Willebrand-Faktor erreicht ist. In der Folge kommt es zu einem allmählichen Abfall auf die ursprünglichen Werte, der etwa 6 h dauert (Manucci et al. 1976 ). Bei intranasaler Applikation dauert es 60-90 min, bis maximale Konzentrationen von Faktor VIII und etwas zeitverzögert des Von-Willebrand-Faktors vorliegen. Die Anfangsdosis bei intranasaler DDAVP-Gabe kann in Abständen von 8-12 h wiederholt werden (Schulman u. Johnsson 1991) . Bei einigen Patienten wird die Reaktion nach erneuten Applikationen schwächer oder bleibt ganz aus (Tachyphylaxie). In diesen Fällen kommt es nach 3-4 Tagen Anwendungspause wieder zu einer adäquaten Reaktion auf die DDAVP-Gabe. Der DDAVP-Einsatz zeigt bei vWE Typ 1 und bei den meisten medikamenteninduzierten Thrombozytenfunktionsstörungen, z. B. durch Acetylsalicylsäure, einen laboranalytischen Response von 80-90%, der auch mit einer Blutstillung einhergeht (Mannucci 1994; Koscielny et al. 2004; Franchini 2007) . Bei den anderen mit DDAVP therapierbaren Hämostasestörungen (angeborene Thrombozytenfunktionsstörungen, weitere Subtypen der vWE, komplexe Hämostasestörungen) liegt der laboranalytische Response teilweise darunter oder ist vergleichbar. Dieser Response ist grundsätzlich in einem DDAVP-Stimulationstest individuell zu überprüfen. Die Veränderungen lassen sich über die In-vivo-Blutungszeit, die In-vitro-Verschlusszeiten mit dem PFA-100®, der Faktor-VIII-Aktivität, der vWF-Aktivitäten und der APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) orientierend messen. Zudem sollte die Thrombozytenzahl als Sicherheitsgröße bestimmt werden, wenn bei Patienten mit vWE eine genaue Subtypenklassifizierung, z. B. über eine Multimeranalyse, noch nicht vorliegt. Eine DDAVP-Gabe kann bei vWE Typ 2B zu einer passageren Thrombopenie führen. Diese Patienten sollten dann zukünftig kein DDAVP mehr erhalten. DDAVP vermag die endogen vorhandene Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:c) und die vWF-Aktivität (vWF:Rco und vWF:Ag) um das 2,5-bis 6-fache zu steigern, die APTT zu verkürzen sowie die In-vivo-Blutungszeit, die In-vitro-Verschlusszeiten mit dem PFA-100 ® und Faktor-VIII-vWFsowie Kollagen-vWF-Bindungsaktivitäten zu normalisieren (siehe Übersicht). In der Regel sind laboranalytische Kontrollen vor und ca. 60 min nach Applikation von DDAVP ausreichend. Bei Patienten mit vWE sollte beim ersten DDAVP-Stimulationstest auch noch 4 h nach DDAVP-Gabe eine laboranalytische Kontrolle erfolgen, da bei einigen Subtypen der vWE, z. B. Typ 2A oder 2M, bereits frühzeitig die vWF-Aktivitäten abklingen und damit eine reduzierte Wirkdauer vorliegen kann. (Khan et al. 1999) . Eine weitere Folge der Komplexbildung mit Kallikrein ist eine Inhibierung der Freisetzung der fibrinolytisch hoch wirksamen neutrophilen Elastase (Wachtfogel et al. 1993) . Die antiinflammatorische Wirkung des Aprotinins beruht auf der Hemmung von TNF-α, auf der verminderten Ausschüttung von IL-8, der vermehrten Freisetzung von IL-10 sowie der Hemmung des Komplementsystems (Hill et al. 1996) . Die prokoagulatorische Wirkung des Aprotinins besteht in der Inhibition von aktiviertem Protein C und somit in der Verhinderung der Proteolyse und Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa. Des Weiteren hemmt Aprotinin die plasminvermittelte Aufspaltung des Von-Willebrand-Faktors (Paparella et al. 2004) . Ein antikoagulatorischer Effekt ist die Inhibierung von Faktor XIIa und somit die Hemmung der Thrombinbildung über den intrinsischen Gerinnungsweg (Mojcik u. Levy 2001) . Dem Aprotinin wird auch ein thrombozytenschützender Effekt zugeschrieben. Das Medikament verhindert die Inaktivierung der GP-Ib-IX-Rezeptoren der Thrombozyten durch das Plasmin und vermindert ferner die Aktivierung der Thrombozyten durch das Thrombin (Cramer et al. 1991; Landis et al. 2001 ). Nach intravenöser Applikation verteilt sich Aprotinin im Extrazellulärraum, was zu einem initialen Abfall der Plasmaaprotininkonzentration mit einer Halbwertszeit von 0,3-0,7 h führt. Weniger als 5% des Wirkstoffs werden unverändert renal ausgeschieden. Der Rest wird nach glomerulärer Filtration in den proximalen Tubuli aktiv reabsorbiert und dort in Phagolysosomen gespeichert, wo er durch lysosomale Enzyme abgebaut wird. Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase ist inkonstant und beträgt abhängig von der applizierten Dosis zwischen 150 min und 10 h. Tranexamsäure und ε-Aminokapronsäure hemmen das Andocken von Plasminogen an das Fibrinmolekül und dadurch die Plasminbildung. Die antifibrinolytische Wirksamkeit der Tranexamsäure ist etwa 10-mal stärker als die der ε-Aminokapronsäure. Die Umwandlung der inaktiven Vorstufe Plasminogen in das fibrinolytisch wirksame Plasmin durch t-PA wird nach Bindung des t-PA-Plasminogenkomplexes über die Lysinbindungsstellen des Plasminogens an den Lysinresten der Fibrinmoleküle 1000-fach beschleunigt (. Abb. 50.2a). Somit wird die Plasminbildung direkt am Gerinnsel lokalisiert. Tranexamsäure und ε-Aminokapronsäure blockieren diese Lysinbindungsstellen am Plasminogen und verhindern damit dessen Konversion zu Plasmin und in der Folge die Spaltung des Fibrinmoleküls (. Abb. 50.2b; Mannucci 1998). Ein weiterer Effekt der inhibierten Konversion von Plasminogen zu Plasmin ist eine Verhinderung der plasmininduzierten Spaltung der GP-Ib-IX-Rezeptoren der Thrombozyten (Quinton et al. 2004) . Die protektive Wirkung der Lysinanaloga auf Thrombozyten ist im Vergleich zu Aprotinin geringer, weil hier hauptsächlich die fibringebundene Plasminbildung gehemmt wird. Tranexamsäure kann oral und intravenös appliziert werden. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 30-50%. Bei einer Plasmaproteinbindung von 3% (ausschließlich an Plasmin gebunden) ist das Medikament zu 100% plazentagängig. Die Halbwertszeit beträgt 2,3 h. Tranexamsäure wird zu 95% renal ausgeschieden; eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz wird empfohlen. ε-Aminokapronsäure wird zu 10% zu Adipinsäure verstoffwechselt und renal ausgeschieden; über 65% der ε-Aminokapronsäure werden unverändert renal eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt 2 h. Aprotinin ist seit Ende 2007 nicht mehr als Antifibrinolytikum für den klinischen Einsatz zugelassen. Aus diesem Grund wird auf die Darstellung der unterschiedlichen Dosierungsschemata des Aprotinins verzichtet. Es existieren keine eindeutigen Dosisempfehlungen für Tranexamsäure bei herzchirurgischen Eingriffen mit extrakorporaler Zirkulation. Wegen der raschen renalen Elimination wird die kontinuierliche Applikation nach Bolusgabe der einmaligen Bolusgabe von 50-100 mg/kgKG vorgezogen (Dowd et al. 2002) . Häufig verwendete Dosierungsschemata sind: 10-15 mg/kgKG über 30 min nach Narkoseeinleitung, 1 mg/kgKG in das Priming-Volumen der HLM und 6,5 mg/kgKG pro Stunde kontinuierlich über 10 h im Anschluss an die Bolusgabe 3-mal 2 g nach der Narkoseeinleitung, in das Primingvolumen der HLM, am Ende der Bypass-Phase 10 mg/kgKG über 30 min nach Narkoseeinleitung und 1 mg/kgKG pro Stunde während der Operation therapeutische intravenöse Gabe bei Blutung aufgrund Patienten zur Lebertransplantation haben eine sehr komplexe Pathologie, was Gerinnungsstörungen betrifft. Meistens weisen diese Patienten einen profibrinolytischen Status auf. Die Aktivität von t-PA ist aufgrund der reduzierten Klärfunktion des retikuloendothelialen Systems erhöht, die inhibitorische Aktivität erniedrigt, und es kommt während der Reperfusion zu einer massiven Freisetzung von t-PA. Diese Faktoren begünstigen die Entstehung einer Hyperfibrinolyse (Groenland u. Porte 2006) . Aufgrund des häufigen Auftretens einer Hyperfibrinolyse -vorwiegend in der anhepatischen Phase der Lebertransplantation oder im Rahmen der Reperfusion des Transplantats -werden in vielen Transplantationszentren prophylaktisch Antifibrinolytika eingesetzt (Pietsch u. Schaffranietz 2006) . Das scheint effektiv den Blutverlust und den Transfusionsbedarf zu senken (Chabbat et al. 1993) . Es gibt aber auch Patienten, die einen prothrombotischen Status aufweisen. Die Prophylaxe mit einem Antifibrinolytikum kann bei diesen Patienten zu thromboembolischen Komplikationen führen (Baubillier et al. 1994; Fitzsimons et al. 2001; Ramsay et al. 2004 Es konnte in einer Metaanalyse von 43 Studien gezeigt werden, dass durch die Anwendung von Tranexamsäure oder Aprotinin der Fremdblutbedarf bei großen orthopädischen Operationen reduziert werden kann (Zufferey et al. 2006) . Eine generelle Empfehlung für den Einsatz von Antifibrinolytika bei diesen Operationen kann jedoch in Anbetracht des Risikoprofils der Medikamente nicht ausgesprochen werden. Bei Operationen an t-PA-reichen Organen (Lunge, Pankreas, Nebenniere, Uterus, Prostata, Blase, Gehirn) kann durch die Traumatisierung des Gewebes mit hoher fibrinolytischer Aktivität eine lokale Aktivierung der Fibrinolyse zu massiven lokalen Blutungen führen. Die Entwicklung einer systemischen Hyperfibrinolyse rechtfertigt den Einsatz eines Fibrinolysehemmers (. Abb. 50.4). Die Hyperfibrinolyse spielt bei lebensbedrohlichen peripartalen Blutungen eine besondere Rolle. Post partum wird die t-PA-Synthese gesteigert, zudem kommt es zu einer Abnahme des α 2 -Antiplasmin-Spiegels. Daraus resultiert eine gesteigerte Plasminbildung und -aktivität, die durch eine Zunahme der Fibrinolyse große Gefahren in sich birgt. Eine überschießende Aktivierung des Fibrinolysesystems, z. B. im Rahmen von Geburtsverletzungen, Uterusatonie, Fruchtwasserembolie oder eines HELLP-Syndroms, kann zu einer fulminant verlaufender Hyperfibrinolyse mit massiven Blutungskomplikationen führen (Pfanner u. Kilgert 2006) . . Abb. 50.3. Selbstlimitierende Hyperfibrinolyse bei einer Lebertransplantation im ROTEM (Pentapharm, München). Am Ende der anhepatischen Phase wird das Gerinnsel nach 40 min instabil und löst sich auf. Ohne diffuse Blutungsneigung wurde keine Therapie durchgeführt. In der Reperfusion ist die Hyperfibrinolyse unverändert und zu Operationsende beginnt die Lyse deutlich später. 2 h danach ist sie nicht mehr nachweisbar. Die Hyperfibrinolyse hat sich ohne Therapie selbst limitiert. Violetter Bereich <20 mm; blauer Bereich >20 mm. Reihenfolge: 1, 2, 3, 4 (aus Jambor, Görlinger 2007) . Abb. 50.4. ROTEM eines Patienten mit komplexer intraoperativer Hämostasestörung und massiver diffuser Blutung während eines urologischen Eingriffs. Im EXTEM und INTEM löst sich das Gerinnsel innerhalb von 20-30 min auf. Diese fulminante Hyperfibrinolyse wird im APTEM beseitigt. Die Gabe eines Antifibrinolytikums stellt die kausale Therapie dar (aus Jambor, Görlinger 2007) Hyperfibrinolysen sind bei schweren Polytraumata wahrscheinlich häufiger, als in der Literatur beschrieben. Schöchl fand in der retrospektiven Analyse von über 200 polytraumatisierten Patienten, dass die Inzidenz einer Hyperfibrinolyse bei Polytraumata mit einem ISS-Score über 25 bei knapp 15% liegt (Schoechl 2006) . Das Auftreten einer Hyperfibri-nolyse kann bei Schwerstverletzten nicht sicher vorhergesagt werden. Am häufigsten ist eine Hyperfibrinolyse bei Patienten mit Thoraxtrauma, stumpfem Bauchtrauma, Becken-und Schädel-Hirn-Trauma. Die Letalität dieser Patienten innerhalb der ersten 48 h ist mit ca. 80% sehr hoch. Dies wirft die Frage auf, ob die prophylaktische Gabe eines Antifibrinolytikums die Sterblichkeit von schwer po-lytraumatisierten Patienten mit massiver Blutung beeinflussen kann. Die Antwort auf diese Frage liefern uns hoffentlich bald die Ergebnisse der weltweit angelegten CRASH2-Studie. Hier wird etwa 20.000 erwachsenen Traumapatienten mit schwerer Blutung randomisiert entweder Tranexamsäure oder Placebo appliziert und untersucht, ob die Intervention einen Einfluss auf den Blutverlust und die Sterblichkeit hat. Tranexamsäure reduziert den Blutverlust bei exzessiver Menstruationsblutung um ca. 40-50% (Bonnar u. Sheppard 1996) . Eine orale Therapie sollte nur dann durchgeführt werden, wenn organische Ursachen der Menorrhagie ausgeschlossen wurden und wenn effektivere, kombinierte Östrogen-Progesteron-Präparate kontraindiziert sind. Eine Metaanalyse an fast 1.300 Patienten mit Gastrointestinalblutungen aufgrund peptischer Ulzera oder Mukosaerosionen konnte die Wirksamkeit von Tranexamsäure nachweisen: Nachblutungen wurden um 20-30%, chirurgische Interventionen um 30-40% und die Sterblichkeit um 40% reduziert (Henry u. O'Connell1989) . Trotzdem ist die Behandlung mit Tranexamsäure bei oberen Gastrointestinalblutungen aufgrund der hervorragenden Wirksamkeit der endoskopischen Interventionen nicht sehr verbreitet. Blutungen im Rahmen von Zahnextraktionen bei Hämophiliepatienten können erfolgreich mit Tranexamsäure oder ε-Aminokapronsäure reduziert werden. Auch der Bedarf an Gerinnungsfaktorenkonzentraten wurde in 2 kleineren Studien gesenkt (Walsh et al. 1971; Forbes et al. 1972 ). Mukosablutungen bei thrombopenischen Patienten konnten in 2 unkontrollierten Studien an 30 Patienten mit ε-Aminokapronsäure erfolgreich gestoppt werden (Bartholomew et al. 1989). Monitoring Klassische Laborparameter -wie z. B. die D-Dimere -haben nur eine geringe Korrelation zum Auftreten und Ausmaß einer Hyperfibrinolyse. Sie sind daher als Fibrinolysemarker im Rahmen einer akuten Blutung ungeeignet (Lang u. Depka 2006) . Eine Erweiterung der Hyperfibrinolysediagnostik stellt die Thrombelastographie (TEG) dar. Generell spricht man von einer Hyperfibrinolyse, wenn die MCF EXTEM (maximal clot firmness, maximale Gerinnselfestigkeit im EXTEM) innerhalb von 60 min um mehr als 15% abnimmt. Eine weitere Differenzierung der Hyperfibrinolyse im ROTEM erfolgt nach dem Zeitpunkt des Beginns und dem Ausmaß der Hyperfibrinolyse (7 Kap. 66). (Hellstern 2004) . Herstellungsbedingt enthält SDP um durchschnittlich ca. 10% niedrigere Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren als GFP. Die Aktivitäten von Plasmininhibitor (α 2 -Antiplasmin) und Protein S liegen mit ca. 25% bzw. 60% noch niedriger (Hellstern et al. 1992) . Mindestens 11 klinische Studien, die alle Indikationen für Plasma erfassten, zeigten jedoch keine Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit zwischen GFP und SDP (Hellstern u. Haubelt 2002; Chekrizova u. Murphy 2006; Santagostino et al. 2006) . SDP enthält wie GFP normale Aktivitäten der zur Behandlung der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) wichtigen Von-Willebrand-Faktor-Cleaving-Protease (ADAMTS13; Yarranton et al. 2004 In MLP unterliegen wie in GFP die Plasmaproteinspiegel den natürlichen interindividuellen Schwankungen. Die durch Methylenblau und Licht ausgelöste Fotooxidation bewirkt eine Minderung des gerinnbaren Fibrinogens und der FVIII-Aktivität um 20-35% (Williamson et al. 2003) . Die Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren V, IX und XI können ebenfalls um mehr als 10% abfallen. Wegen fehlender kontrollierter Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von MLP ist die klinische Bedeutung der Veränderungen von Plasmaproteinen durch die Fotooxidation unbekannt (Williamson et al. 2003 Kohortenstudien an Patienten, die wegen akutem Blutverlust massiv mit Volumenersatzmitteln und heute ausschließlich verwendeten plasmaarmen Erythrozytenkonzentraten (EK) transfundiert wurden, zeigten häufig bereits bei einem Volumenverlust, der das zirkulierende Blutvolumen überschritt, einen als kritisch angesehenen Abfall des Fibrinogenspiegels unter 1 g/l oder des Quick-Werts unter 50% (Murray et al. 1988; Faringer et al. 1993; Murray et al. 1995; Hiippala et al. 1995 Eine Lebertransplantation ist keine zwingende Indikation für Plasma. Der Bedarf an Blutprodukten einschließlich Plasma hängt in erster Linie von der Operationstechnik und der Operationsdauer ab. Einige Zentren benötigen im Rahmen von Lebertransplantationen niemals Plasma (Dupont et al. 1996; Ozier et al. 2003) . Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die sich einer Cholezystektomie, einer laparoskopischen Cholezystektomie, einer Leberteilresektion oder anderen mitt-leren oder schweren Operationen unterziehen müssen, besteht eine Assoziation zwischen Quick-Wert und postoperativen Blutungen (Friedman 1999; Martin et al. 2003; Schiff et al. 2005) . Ziel der Therapie mit Plasma ist die Anhebung des Quick-Werts auf über 50% (Martin et al. 2003) . Hierzu sind Einzeldosen von 20 ml/kgKG erforderlich (Youssef et al. 2003) . Andererseits zeigen Beobachtungen an Patienten ohne schwere Hepatopathie, dass Leberteilresektionen auch bei Quick-Werten zwischen 35 und 40% ohne Plasmatransfusionen durchgeführt werden können, solange keine starken intra-oder postoperativen Blutungen auftreten (Martin et al. 2003; Schiff et al. 2005) . Bei akutem Leberversagen verbessert die prophylaktische Gabe von Plasma die Prognose offenbar nicht (Gazzard et al. 1975) . Die ultraschallgesteuerte und die laparoskopisch überwachte Feinnadelpunktion der Leber geht bei Patienten mit Hepatopathie und Quick-Werten unter 50% nicht mit erhöhten Raten an Blutungskomplikationen einher (Ewe 1981; McVay u. Toy 1990; Caturelli et al. 1993 Der Plasmaaustausch ist wahrscheinlich nur bei den häufigsten Formen der TTP wirksam, die durch einen ADAMTS13-Mangel oder einen ADAMTS13-Inhibitor gekennzeichnet sind. Der Plasmaaustausch entfernt die Antikörper und ersetzt fehlendes ADAMTS13. Da zum Zeitpunkt der Entscheidung über die Therapie TTP und HUS nicht sicher voneinander abgegrenzt werden können, wird in allen Fällen mit Plasmaaustausch begonnen. Dieser hat zu einer wesentlichen Senkung der 2-Jahres-Mortalität von über 90% auf 20-30% geführt und ist der alleinigen Transfusion von Plasma deutlich überlegen (Shepard u. Bukowski 1987 , Rock et al. 1991 , Bell et al. 1991 . Der Austausch wird mit 40-60 ml Plasma/kgKG täglich durchgeführt, bis die Thrombozytenzahl auf >100/nl ansteigt. Bei schlechtem Ansprechen ist ein Versuch mit 2-mal täglichem Plasmaaustausch angezeigt (Evidenzgrad 1A). Plasmainfusionen sind nur bei der sehr seltenen kongenitalen Form der TTP effektiv, wenn im Stadium der Remission Rezidive verhindert werden sollen. Hierbei genügen prophylaktische Infusionen von 10 ml Plasma/kgKG alle 1-3 Wochen, bei einer biologischen Halbwertszeit der ADAMTS13 von 50-80 h (Furlan et al. 1999; Fontana et al. 2006; Evidenzgrad 1C) . Bei dem sehr seltenen schweren angeborenen FV-Mangel mit FV-Restaktivitäten unter 5% werden vor Operationen, invasiven Prozeduren und bei schweren Blutungen 15-20 ml Plasma/kgKG infundiert, um einen hämostatisch wirksamen ! FV-Spiegel von mindestens 15-20% aufrecht zu erhalten. Wegen der kurzen biologischen Halbwertszeit von FV (12-15 h) muss Plasma in 12-stündigen Intervallen transfundiert werden (Bolton-Maggs et al. 2004; Evidenzgrad 1C+ Spiegel an gerinnbarem Fibrinogen in Höhe von 0,5 g/l gelten als ausreichend, um Spontanblutungen zu verhindern. Die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen beträgt 3-5 Tage, kann aber bei Umsatzsteigerung durch Verbrauch oder Verlust auf wenige Stunden verkürzt sein. Fibrinogenkonzentrate sind indiziert, wenn schwere Blutungen durch niedrige Fibrinogenspiegel mitverursacht werden oder drohen (Schopgen et al. 1994; Bolton-Maggs et al. 2004; Kreuz et al. 2005; Spence u. Mintz 2005; Peyvandi et al. 2006 (Mannucci et al. 1975; Gazzard et al. 1975; Lorenz et al. 2003 Mit Ausnahme der topisch applizierten Fibrinkleber werden Faktorenkonzentrate intermittierend langsam intravenös injiziert oder kontinuierlich infundiert. Die Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren werden in Internationalen Einheiten (IE) angegebenen, wobei 1 IE der Gerinnungsaktivität entspricht, die in 1 ml eines Pools aus Plasmen von anscheinend Gesunden enthalten ist. Somit entsprechen 100% der Norm an Gerinnunsaktivitiät 100 IE/dl bzw. 1 IE/ml. Als Ausnahme werden die Spiegel des funktionellen, gerinnbaren Fibrinogens nicht in % der Norm bzw. IE/dl, sondern in g/l angegeben. Die Dosierungen der verschiedenen Faktorenkonzentrate bei den jeweiligen Indikationen finden sich in den entsprechenden Kapiteln (7 ). Die Dosis richtet sich nach dem erwünschten Anstieg der betreffenden Gerinnungsfaktorenaktivität, dem Körpergewicht (KG) des Patienten, aus dem sich wiederum das zirkulierende Plasmavolumen annähernd kalkulieren lässt, und dem Verteilungsvolumen des betreffenden Gerinnungsfak-! tors. Letzteres wird durch die In-vivo-Recovery charakterisiert, die Wiederfindungsrate eines Gerinnungsfaktors im zirkulierenden Plasma in %, die sich wie folgt berechnet: Würde sich ein Gerinnungsfaktor verlustfrei ausschließlich im zirkulierenden Plasmavolumen verteilen, betrüge die In-vivo-Recovery 100%, die Gabe von 1 IE/kgKG würde zum Anstieg des jeweiligen Gerinnungsfaktors um 2,5% führen. Tatsächlich gilt jedoch folgende Regel, sofern keine schwere Umsatzsteigerung z. B. durch schweren Blutverlust, DIC oder große Wundflächen vorliegt: (2007) Die derzeit auf dem deutschen Markt zugelassenen aktivierten Gerinnungsfaktoren sind rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa) und aktiviertes Prothrombinkomplexpräparat (FEIBA = »factor eight inhibitor bypassing activity« Unter physiologischen Bedingungen zirkulieren nur Spuren von FVIIa und TF im Blut, sodass es zu keiner nennenswerten Gerinnungsaktivierung kommt. Die therapeutische Gabe von rFVIIa erhöht die FVIIa-Konzentration kurzfristig auf ein Vielfaches der normalen physiologischen Konzentration. Dies ermöglicht, dass TF mit FVIIa komplexieren kann, was eine auf den Ort der Verletzung begrenzte Aktivierung des Gerinnungssystems bewirkt. Das Anheben der rFVIIa-Konzentration auf supraphysiologische Spiegel, die eher als »pharmakologische« Therapie und nicht als Substitutionsbehandlung eines mangelnden Gerinnungsfaktors angesehen werden muss, ist die Voraussetzung, dass rFVIIa mit geringerer Affinität an aktivierte Thrombozyten anbindet und hier unabhängig von der Anwesenheit von TF, FVIIIa und FIXa die Aktivierung von FX zu FXa einleitet. Infolgedessen kann eine Thrombinbildung auch bei Mangel an Faktor-IXa-VIIIa-Komplex oder Faktor-Va-Xa-Komplex eingeleitet werden. Da FVIIa eine nur geringe Affinität zu aktivierten Thrombozyten aufweist, ist eine supraphysiologische (»pharmakologische«) Dosierung von rFVIIa erforderlich, um eine Bindung an Thrombozyten mit nachfolgendem »thrombin burst« zu induzieren. Die Tatsache, dass FVIIa nahezu keine Affinität zu ruhenden Thrombozyten hat, könnte erklären, dass supraphysiologische Dosen von rFVIIa keine relevante systemische Gerinnungsaktivierung verursachen (Jurlander et al. 2001; Hedner u. Erhardtsen 2002) . In Deutschland ist rFVIIa seit 1996 für die Behandlung der Hemmkörperhämophilie A und B sowie seit 2004 für die Behandlung der Thrombasthenie Glanzmann und des kongenitalen FVII-Mangels zugelassen. In der Behandlung der Hemmkörperhämophilie werden eine Initial-und Erhaltungsdosis von 90 μg/kgKG emp-fohlen. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von rFVIIa sind Behandlungsintervalle von 2-3 h (in Einzelfällen auch kürzer) erforderlich, um eine rasche Blutstillung zu erzielen. Falls eine Fortführung der Therapie erforderlich sein sollte, können die Behandlungsintervalle, solange eine Weiterbehandlung angezeigt ist, sukzessive auf 4-12 h erhöht werden (Hay et al. 1997; Lusher et al. 1998; Shapiro et al. 1998) . Bei Kindern kann aufgrund der höheren Clearance als bei Erwachsenen (Villar et al. 2004) Die Initialtherapie bei Blutungen bzw. vor Operationen besteht in der Gabe von hoch dosiertem humanem FVIII-Konzentrat bzw. rFVIIa in der Dosis für Patienten mit angeborener Hämophilie (90-120 μg/kg alle 2-3 h). Die Thrombasthenie Glanzmann (TG) ist gekennzeichnet durch einen dysfunktionalen oder fehlenden Glykoprotein-IIb-IIIa-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche, was eine schwere Thrombozytenaggregations-und Gerinnselretraktionsstörung verursacht. Speziell für TG-Patienten, die bereits Antikörper gegen GP-IIb-IIIa-Rezeptoren aufweisen und damit als refraktär gegen Thrombozytenkonzentrate gelten, bzw. für Patienten, bei denen eine Autoantikörperbildung verhindert werden soll, ist eine alternative Therapie erforderlich. Für diese Indikation wird rFVIIa in einer 3-maligen Bolusgabe (80-120 μg/kgKG) im Abstand von 2 h empfohlen (Poon 2007) . Auch bei anderen angeborenen Thrombozytopathien (z. B. Bernard-Soulier-Syndrom, »storage pool disease«) ist rFVIIa erfolgreich in einer Dosierung von 90-120 μg/kgKG als Bolus eingesetzt worden. Wiederholungsdosen können bei einzelnen Patienten erforderlich sein (Almeida et al. 2003; Virchis et al. 2004 ). Der angeborene FVII-Mangel ist eine seltene Koagulopathie und zeigt eine heterogene Blutungsneigung, die nicht linear aus der FVII-Restaktivität abgeleitet werden kann. Jedoch weisen aller Erfahrung nach homozygot erkrankte Patienten mit einer FVII-Aktivität <2% eine schwere klinische Blutungsneigung auf (Mariani et al. 2006 Auch bei Faktor-VII-Aktivitäten zwischen 10 und 30% mit einhergehender Blutung oder prophylaktisch bei positiver Blutungsanamnese ist die Gabe von rFVIIa in einer Dosierung von 15-30 μg/kgKG alle 6 h als Bolus zu empfehlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko kann rFVIIa auch prophylaktisch verabreicht werden. In einer Vielzahl von klinischen Situationen ist rFVIIa erfolgreich zur Therapie refraktärer Blutungen eingesetzt worden. Dieser Einsatz ist als »off label use« anzusehen und nicht durch eine zugelassene Indikation geschützt. Unterschiedliche noch nicht zugelassene Indikationen sind in der Vergangenheit in prospektiven Studien untersucht worden bzw. befinden sich gerade in klinischer Prüfung (Levy et al. 2006) . In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei spontanen intrazerebralen Blutungen wurde eine signifikante Reduktion der 30-Tage-Mortalität und eine Verbesserung des neurologischen Status nach einer rFVIIa-Bolusgabe von 40, 80 oder 160 mg/kgKG festgestellt (Mayer et al. 2005) . Thromboembolische Ereignisse als gemeinsamer Endpunkt betrachtet traten bei 7 mit rFVIIa behandelten Patienten versus 2 Patienten in der Placebogruppe auf (p=0,12). Eine bislang noch nicht publizierte Nachfolgestudie konnte jedoch keinen Unterschied in der 90-Tage-Mortalität nachweisen, sodass eine Zulassung des Medikaments für diese Indikation als unwahrscheinlich gelten kann. In einer placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde der Effekt von rFVIIa in einer Dosis von 200 μg/kgKG, gefolgt von 2 weiteren Bolusgaben à 100 μg/kgKG nach 1 und 3 h bei schweren traumatischen Blutungen untersucht. Nach stumpfem Trauma wurde eine signifikante Reduktion des Bedarfs an Erythrozytenkonzentraten, der Häufigkeit von Massivtransfusionen und der Inzidenz eines »adult respiratory distress syndrome« (ARDS, Lungenversagen) im Vergleich zu Placebo beschrieben (Boffard et al. 2006) . Eine Nachfolgestudie wurde jedoch vorzeitig beendet, sodass Stellenwert, Timing und Dosis von rFVIIa in der traumaassoziierten Blutung weiterhin unklar sind. Thromboembolische Ereignisse und andere unerwünschte Wirkungen traten unter rFVIIa und Placebo gleich häufig auf. In einer europäischen Empfehlung zum Einsatz von rFVIIa wird als Voraussetzung für die Gabe von 6 rFVIIa bei Traumapatienten ein Fibrinogenwert von ≥50 (besser ≥100) mg/dl, eine Thrombozytenzahl ≥50.000 (besser ≥100.000) × 10 9 /L und einen pH-Wert ≥7,2 vertreten (Spahn et al. 2007 ). Postpartale Blutungen stellen durch ihre lebensbedrohliche Intensität, die in Notfällen nur durch eine Hysterektomie erfolgreich behandelt werden kann, eine besondere klinische Situation dar. Leberteilresektionen sowie Lebertransplantationen gehen regelhaft mit der Gabe von Blutprodukten einher, sodass die Frage nach medikamentöser Verbesserung der Hämostase und Vermeidung von Blutprodukten aus medizinischer Sicht gerechtfertigt erscheint. Die prophylaktische Gabe von 20 und 80 μg/kgKG rFVIIa wurde bei Leberteilresektionen in einer placebokontrollierten, randomisierten Studie untersucht (Lodge et al. 2005) . Der primäre Zielparameter war der perioperative Bedarf an Erythrozytenkonzentraten und der intraoperative Blutverlust. Die prophylaktische Administration von rFVIIa führte in keiner der verwendeten Dosierungen zu einer signifikanten Reduktion des Blutverlustes (1.422 ml für Placebo, 1.372 ml mit 20 μg/kgKG rFVIIa und 1.073 ml mit 80 μg/kgKG rFVIIa (p = 0,07). Auch die Anzahl transfundierter Patienten konnte nicht reduziert werden (37% in der Placebogruppe, 41% in der Gruppe mit 20 μg/ kgKG und 25% in der Gruppe mit 80 μg/kgKG), ebenso wenig der mittlere Erythrozytenkonzentratbedarf pro Patient. Nicht ganz zu Unrecht wurde das Design der Studie kritisiert, welches die Gabe von rFVIIa vor Hautschnitt vorsah, sodass zum Zeitpunkt des größten Blutverlusts (während der Leberparenchymdissektion, die in der Regel 2-2,5 h nach Hautschnitt durchgeführt wird) keine ausreichenden Wirkspiegel von rFVIIa mehr bestanden haben dürften. Bei orthotoper Lebertransplantation wurde in einem randomisierten kontrollierten Studiendesign die prophylaktische Gabe von 60 und 120 μg/kgKG rFVIIa gegen Placebo in Hinsicht auf den postoperativen Transfusionsbe-! darf untersucht (Lodge et al. 2005) . Der Transfusionsbedarf in den rFVIIa-Gruppen war nicht unterschiedlich zu dem der Placebogruppe (p jeweils >0,05): Erythrozytenkonzentrate: 8,2 in der Placebogruppe, 7,0 in der Gruppe mit 60 μg/kg rFVIIa und 6,3 in der Gruppe mit 120 μg/kg rFVIIa; FFP: 11,0 in der Placebogruppe, 9,4 in der Gruppe mit 60 μg/kg rFVIIa und 11,9 in der Gruppe mit 120 μg/kg rFVIIa; Thrombozytenkonzentrate: 141,7 ml in der Placebogruppe, 81,7 ml in der Gruppe mit 60 μg/kg rFVIIa und 170,6 ml in der Gruppe mit 120 μg/kg rFVIIa. Thromboembolische Komplikationen waren nicht unterschiedlich zwischen den Studiengruppen (10 in der Placebogruppe, 19 in der Gruppe mit 60 μg/kg rFVIIa und 12 in der Gruppe mit 120 μg/kg rFVIIa). Lediglich die Anzahl der Patienten, die nicht transfundiert wurden, war in der rFVIIa-Gruppe signifikant geringer (Placebo: 0/61, 60 μg/ kg rFVIIa: 6/62 und 120 μg/kg rFVIIa: 4/56, p=0,0331). Nach herzchirurgischen Operationen treten bei 3-5% der Patienten Blutungen auf, die eine operative Revision erfordern (Moulton et al. 1996) . Diese hohe Blutungsneigung hat mit den komplexen Veränderungen des Gerinnungssystems nach Anschluss an die extrakorporale Zirkulation (HLM = Herz-Lungen-Maschine) zu tun und ist mit einem hohen Verbrauch an Fremdblutprodukten verbunden. Die Prophylaxe und Therapie refraktärer Blutungen nach herzchirurgischen Operationen mit rFVIIa ist bislang nur in wenigen kontrollierten Studien untersucht worden: Ekert und Mitarbeiter (2006) untersuchten in einer prospektiven randomisierten und placebokontrollierten Studie den Effekt einer prophylaktischen Gabe von 40 μg/kgKG nach Abgang von der HLM auf die Zeit bis zum Thoraxverschluss und den Transfusionsbedarf nach kinderherzchirurgischen Operationen. Die Zeit bis zum Thoraxverschluss war in der rFVIIa-Gruppe mit 98,8 vs. 55,3 min in der Placebogruppe signifikant länger (p=0,026). Der Transfusionsbedarf während und nach der Operation war zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich (p=0,15 und p=0,45). Nebenwirkungen und thromboembolische Komplikationen waren nicht unterschiedlich zwischen den Studiengruppen. In der Erwachsenenherzchirurgie liegen bislang aus einer Studie prospektiv randomisierte Daten vor. Diprose und Mitarbeiter (2005) untersuchten 20 Patienten, die sich einem komplexen kardiochirurgischen Eingriff ohne aortokoronaren Bypass unterzogen. Im Rahmen eines prädefinierten Studienprotokolls wurden die Patienten mit einer einmaligen Dosis von 90 μg/kg rFVIIa oder Placebo behandelt. In der Intention-to-Treat-(ITT-)Analyse wurden 3 4 4 4 Cave grund der hohen Inzidenz einer artherosklerotischen Grunderkrankung dieser Patienten als Risikoindikation gelten kann, wurde in einer risikoadjustierten Analyse von Patienten, die wegen refraktärer Blutung mit rFVIIa behandelt wurden, eine Odds-Ratio (OR, Risikowahrscheinlichkeitsverhältnis) für thromboembolische Komplikationen von 1,04 (95% CI: 0,60-1,81; p=0,9) beschrieben FEIBA führt die aktivierten Faktoren des Prothrombinkomplexes (IIa, VIIa, IXa, Xa) zu, die auch bei unzureichender oder fehlender Aktivität von FVIII eine Thrombinbildung induzieren, die vergleichbar ist zu der von rFVIIa (Turecek et al. 2004) . FEIBA kann minimale Spuren von FVIII und Phospholipiden enthalten, die potenziell antigen wirken können. Deren pathophysiologische Bedeutung ist nicht geklärt. Das Potenzial der Thrombinbildung auch bei Mangel an FVIII oder bei Vorliegen von Hemmkörpern ist die pharmakologische Basis für die Therapie der spontan oder bei einer angeborenen Hämophilie auftretenden Hemmkörper. Während zur Behandlung der Hämophilie je nach Konzentration der Faktoren FVIII-Konzentrat oder bei sehr milden Formen DDAVP gegeben werden, wird FEIBA seit mehr als 20 Jahren zur Therapie akuter Blutungen bei Hemmkörperhämophiliepatienten eingesetzt (Großmann et al. 2000) . FEIBA wird in der Regel nicht zur Blutungsprophylaxe eingesetzt, auch wenn kürzlich von einer effektiven und sicheren prophylaktischen Therapie bei Kindern mit Hemmkörperhämophilie berichtet wurde. Zur Hemmkörpereliminationstherapie durch Erzeugung einer Immuntoleranz wird in der Regel FVIII-oder FIX-Konzentrat eingesetzt. Die klinische Wirksamkeit der Therapie mit FEIBA ist gut untersucht und zeigt eine hohe und vergleichbare Effektivitätsrate zu rFVIIa, das Auftreten von Blutungen bei Hemmkörperhämophilen zu behandeln. Es soll jedoch nicht unerwähnt bleiben, dass in einer prospektiven Studie bei Hemmkörperhämophilen, die auf die initiale Therapie mit FEIBA refraktär waren, eine Blutstillung bei 75% der Patienten mit rFVIIa erzielt werden konnte. Eine Indikation für die Anwendung von FEIBA in der operativen Medizin ohne Vorliegen einer Hemmkörperhämophilie ist nicht bekannt. Wie bereits oben erwähnt, stellen thromboembolische Ereignisse unerwünschte und gefürchtete Komplikationen einer Therapie mit aktivierten Gerinnungsfaktoren dar. Frische, nicht aktivierte Thrombozyten eines Blutspenders lassen sich nach Transfusion etwa 7-10 Tage im peripheren Blut von gesunden Personen nachweisen. Diese mittlere Thrombozytenlebenszeit nimmt bei Lagerung der Thrombozyten über 5 Tage um 20-30% ab (Klüter et al. 1996) . Sie ist bei allen Patienten mit Thrombozytopenien und/oder gesteigertem Thrombozytenverbrauch, v. a. aber bei Vorliegen von thrombozytenreaktiven Antikörpern deutlich verkürzt. Die Lagerung muss unter kontrollierten Bedingungen und unter ständiger Bewegung erfolgen, damit über die gasdurchlässige Membran des Thrombozytenbeutels der Gasaustausch erfolgen kann. Eine Lagerung bei Temperaturen unter +18°C muss vermieden werden, da dies die Thrombozyten irreversibel schädigt. Die Diskussion um Auswahl der TK (Pool-TK oder Apherese-TK) wird sowohl von der lokalen Verfügbarkeit als auch von wirtschaftlichen Überlegungen bestimmt. In klinischen Studien war der Therapieeffekt für beide Präparate, Pool-TK und Apherese-TK, bislang gleich (Anderson et al. 1996; Klüter et al. 1996; Strindberg u. Berlin 1996) . Diese Einschätzung ist umstritten. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Recoveryund Überlebenszeit der Thrombozyten von Apheresepräparaten ggf. besser sein könnte als von Thrombozyten aus gefiltertem Vollblut (Pool-TK; Arnold et al. 2006) . In einer Sekundäranalyse einer großen Studie trat eine Refraktärität gegen Thrombozytentransfusionen häufiger bei Pool-TK-Gaben als bei Apherese-TK auf (Slichter et al. 2004) . Generell gilt (Stand 2007), dass für die Auswahl des Präparats bei nicht immunisierten Patienten die lokale Verfügbarkeit ein wichtiger zusätzlicher Faktor ist, der die Auswahl des Präparates bestimmt (Greinacher et al. 2006 ). Thrombozyten tragen AB0-Blutgruppenantigene, im Plasma sind die korrespondierenden Anti-A-bzw. Anti-B-Isoantikörper enthalten. Bei Thrombozytenkonzentraten wer-! 50.6 · Thrombozytenkonzentrate den Major-und Minorinkompatibilität hinsichtlich der AB0-Blutgruppe unterschieden. Eine Majorinkompatibilität liegt vor, wenn die Spenderthrombozyten für den Empfänger AB0 inkompatibel sind. Eine Minorinkompatibilität liegt vor, wenn das Plasma des Thrombozytenkonzentrats für den Empfänger inkompatibel ist. Die Wiederfindungsrate (Recovery) bei Majorinkompatiblität von Thrombozyten ist um ca. 30-40% reduziert (Duquesnoy et al. 1979; Klumpp et al.1996; Heal et al. 1987 ) und nimmt mit zunehmender Anzahl majorinkompatibler Transfusionen weiter ab (Lee u. Schiffer 1989; Heal et al. 1993) . Bei minorinkompatibler Thrombozytentransfusion ist die Wiederfindungsrate um 18% reduziert (Heal et al. 1993) . Leukämiepatienten mit AB0-identischen Thrombozytentransfusionen zeigten in kleineren Studien ein längeres Überleben als die AB0-inkompatibel transfundierten Patienten (Heal et al. 1993; Benjamin et al. 1999; Benjamin u. Antin 1999 (Slichter 2004) . Für alle anderen Patientengruppen ist das optimale Vorgehen ungeklärt. Diesem Kapitel liegt eine evidenzbasierte Empfehlung zur Thrombozytentransfusion von 3 Fachgesellschaften zugrunde (Greinacher et al. 2006) . Die Empfehlungen finden sich in tabellarischer Form unter www.karger.com/ tmh/2006/033/006/toc. Grad 1: kleinere Hämatome, Petechien, Zahnfleischbluten Grad 2: kleinere Blutungen, die keine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten erfordern Grad 3: transfusionsbedürftige Blutungen Grad 4: organ-oder lebensbedrohliche Blutungen Auch wenn hämatoonkologische Patienten aufgrund der chemotherapieinduzierten Thrombozytopenie in der Regel die meisten Thrombozytentransfusionen erhalten, sollte bei diesen Patienten die Indikation zur Thrombozytentransfusion anhand der Grunderkrankung differenziert gestellt werden. Hierzu zählen Patienten z. B. mit aplastischem Syndrom, myelodysplastischem Syndrom oder hereditärer Thrombozytopenie. Diese werden sehr restriktiv mit Thrombozyten transfundiert. Bei ambulanten Patienten mit aplastischer Anämie ergaben sich keine bedrohlichen Blutungskomplikationen bei folgendem prospektiv festgelegtem Transfusionstrigger: Thrombozytenzahl <5.000/μl und wöchentliche Kontrolle Thrombozytenzahlen <10.000/μl nach kürzlich zurückliegender Blutung oder Fieber über 38° C Transfusion bei >10.000/μl bei Blutungsereignissen Grad 3 oder 4 nach WHO oder vor kleineren chirurgischen Eingriffen (Sagmeister et al. 1999 ). Der Nutzen der Gabe von Thrombozyten bei Thrombozytenwerten >5.000/μl zur Prophylaxe von Blutungen ist bei diesen Patienten nicht belegt. Sie sollten nur bei klinisch manifester Blutung Grad 3 oder Grad 4 bzw. vor chirurgischen Eingriffen oder bei Thrombozytenzahlen <5.000/μl mit Thrombozyten transfundiert werden. Wenn keine blutungsrelevanten Begleitumstände vorliegen, ist es ausreichend, Erwachsene mit krankheits-oder therapiebedingter passagerer Thrombozytopenie erst ab einem Wert von 10.000 Thrombozyten/μl prophylaktisch zu transfundieren. Dies wurde vorwiegend bei Patienten mit akuter Leukämie untersucht (Stanworth et al. 2004; Wandt et al. 2001) . Bei Kindern sollten Begleitrisiken (z. B. Bewegungsdrang, Sturzgefahr) berücksichtigt werden. Bei Patienten mit Knochenmark-oder Stammzelltransplantation liegen nur wenige Studien zur prophylaktischen Thrombozytentransfusion vor. Blutungen sind bei diesen Patienten häufig auf zusätzliche Komplikationen zurückzuführen (z. B. Mukositis). Bei stabilen Patienten wird ein Transfusionstrigger von 10.000 Thrombozyten/μl akzeptiert (Heal u. Blumberg 2004; Navarro et al. 1998; Wandt et al. 1998; Heckmann et al. 1997; Rebulla et al. 1997; Lawrence et al. 2001; Tinmouth et al. 2004) . Derzeit wird prospektiv untersucht, diese Patienten nur nach klinischer Blutungsneigung zu transfundieren. Bei Patienten mit soliden Malignomen und Thrombozytopenie nach Strahlen-oder Chemotherapie fehlen wiederum prospektive Studien, hier wird derzeit auch ein Trigger von 10.000 Thrombozyten/μl für die prophylaktische Transfusion empfohlen. Bei Patienten mit nekrotisierenden soliden Primärtumoren bzw. Metastasen können gravierende Blutungen auch bei Thrombozytenzahlen über 50.000/μl auftreten. Dann ist die Thrombozytentransfusion auch bei höheren Plättchenzahlen notwendig. Infektionen Komplikationen (Graft-versus-Host-Reaktion) klinische Zeichen der Hämorrhagie (z. B. petechiale Blutungen) Fieber über 38°C Leukozytose plasmatische (prohämorrhagische) Gerinnungsstörung steiler Abfall der Thrombozytenzahl vorbestehende Nekrosebereiche Liegen bei Patienten mit chemotherapieinduzierter akuter Thrombozytopenie zusätzliche Blutungsrisiken vor (siehe Übersicht), wird in der Regel die prophylaktische Gabe von Plättchenkonzentraten bei Thrombozytenzahlen ≤20.000/ μl empfohlen. Alle prospektiven Studien zeigen, dass hämatoonkologische Patienten durch eine restriktive Transfusionsindikation nicht gefährdet werden. Die klinische Blutungsneigung ist ein wichtigerer Indikator für die Notwendigkeit einer Trombozytentransfusion als die Thrombozytenzahl. Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer immunologischen oder nicht immunologischen thrombozytären Umsatzsteigerung sollten nur im Fall von bedrohlichen Blutungen transfundiert werden. In diesen Fällen wird bis zur Blutstillung oft eine hohe Dosierung an Thrombozyten benötigt. Bei Autoimmunthrombozytopenie müssen gleichzeitig hoch dosiert Glukokortikoide (2 mg Prednisolon/kgKG) und Immunglobuline (1 g/kgKG pro Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen) gegeben werden (Godeau et al. 2002) . Besonders problematisch ist die Thrombozytentransfusion bei Patienten mit hämolytisch-urämischem Syndrom, TTP oder medikamentös ausgelöster mikroangiopathischer Hämolyse, weil hier die antransfundierten Thrombozyten die Pathogenese weiter unterhalten können. Diesen Patienten sollten nur bei manifester Blutungsneigung nach Ausschöpfung aller anderen therapeutischen Optionen Thrombozyten transfundiert werden. Bei Patienten mit Umsatzsteigerungen im Rahmen einer Verbrauchskoagulopathie oder Sepsis ist die Situation ungeklärt. Patienten mit Sepsis und Verbrauchskoagulopathie sollten nach Expertenmeinung nur bei manifester Blutungsneigung mit Thrombozyten transfundiert werden. Es liegen hierzu jedoch keine prospektiven Studien vor. Der kritische Thrombozytenwert bei invasiven diagnostischen Verfahren und Operationen ist abhängig vom individuellen Blutungsrisiko des Patienten, der Komedikation (siehe Übersicht), dem Ausmaß der Traumatisierung und dem Gefährdungspotenzial, das mit einer möglichen Blutung verbunden ist. Nach allgemeiner klinischer Erfahrung besteht kein erhöhtes Blutungsrisiko bei einer Thrombozytenzahl ≥50.000/μl und normaler Thrombozytenfunktion (Samama et al. 2005) . Besteht eine kombinierte Gerinnungsstörung ist neben der Thrombozytengabe auch die Behandlung der plasmatischen Gerinnungsstörung erforderlich. Im Fall von akuten Blutungen stellen die Thrombozytenzahl und -funktion, das Ausmaß des Blutverlusts sowie die Bedrohlichkeit der Blutung die wichtigsten Transfusionstrigger dar. Besteht aufgrund eines massiven Blutverlusts oder der Lokalisation der Blutung eine akute Gefährdung des Patienten, wird die Substitution von Thrombozyten bei Unterschreiten eines Werts von 100.000/μl empfohlen (Stainsby et al. 2000) . Bei transfusionspflichtigen Blutungen mit einem Transfusionsbedarf von ≥1 EK pro Tag (WHO Grad 3), wird unabhängig von der Genese der Blutung ein Thrombozytenzielwert von 100.000/μl angestrebt (Miller et al. 1981) . Bei einer akuten Blutung ist das Sistieren der Blutung die wichtigste Therapiekontrolle. sprechend weisen die Tiere keine hämorrhagische Diathese auf (De Sauvage et al. 1994) . Es konnte gezeigt werden, dass auch nach Knockout von TPO bzw. des TPO-Rezeptors cmpl in Mäusen eine Stimulation der Thrombozytopoese durch Applikation von Chemokinen und Zytokinen wie CXCL-12 (»chemokine [C-X-C motif] ligand 12 [stromal cell-derived factor 1]) und bFGF (fibroblast growth factor 2 [basic]) erreicht werden kann. TPO ist also von zentraler, nicht jedoch von essenzieller Bedeutung für die Megakaryopoese (Avecilla et al. 2004) . Neben der Wirkung auf Progenitoren der Megakaryopoese wurde TPO auch ein Effekt auf das Überleben und die Proliferation hämatopoetischer Stammzellen zugeschrieben. Hämatopoetische Stammzellen exprimieren den TPO-Rezeptor, und es existieren zahlreiche Arbeiten, die Evidenz für einen verminderten Stammzellpool in TPObzw. c-mpl-defizienten Mäusen dokumentieren. Auch bei der durch eine c-mpl-Mutation bedingten, seltenen kongenitalen amegakaryozytären Thrombozytopenie (CAMT) des Menschen findet man neben einer Verringerung der thrombopoetischen Zellen regelhaft einen klinischen Verlauf, der in eine aplastische Anämie mündet. Neuere Daten allerdings legen nahe, dass TPO weniger auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzellen, sondern eher auf dem Niveau der multipotenten Progenitorzellen wirksam ist. Das heißt, dass nicht die Zahl der hämatopoetischen Stammzellen durch TPO-Signaling moduliert wird, sondern die proliferative Kapazität differenzierterer hämatopoetischer Progenitorzellen (Abkowitz et al. 2007 ). Diese Daten haben klinische Bedeutung in der Behandlung von Patienten mit CAMT: Eine Transplantation geringer Mengen hämatopoetischer Stammzellen mit Wildtyp-c-mpl bzw. genetisch korrigierter CAMT-Stammzellen müsste aufgrund des Überlebens-und Proliferationsvorteils der aus diesen Zellen hervorgehenden frühen Progenitorzellen genügen, die Thrombozytopenie und im Verlauf die aplastische Anämie zu verhindern. TPO ist ein 30-kDa-Glykoprotein mit einer Sequenz aus 332 Aminosäuren und 2 Strukturdomänen: Der 153 Aminosäuren umfassende N-Terminus scheint für die biologische Wirkung hauptverantwortlich zu sein und weist hohe Sequenzhomologie zum Erythropoetin auf, während die C-terminalen Aminosäuren 154-332 wahrscheinlich v. a. kinetische Bedeutung haben; die Deletion des C-Terminus vermindert die Bioverfügbarkeit nach parenteraler Gabe. Der Rezeptor für Thrombopoetin ist das Genprodukt des humanen c-mpl-Gens. Es handelt sich dabei um ein dem v-mpl-Gen (transformierendes Gen des »murine myeloproliferative leukemia virus«) homologes Protoonkogen, das 1992 kloniert wurde. c-mpl signalisiert nach Bindung von TPO als Angehöriger der Zytokinrezeptorfamilie über den JAK-STAT-Pfad. TPO selbst wurde als c-mpl-Ligand sekundär durch Bindungsstudien identifiziert und 1994 auf Chromosom 3p27 lokalisiert und kloniert. TPO wird hauptsächlich in der Leber und in geringeren Mengen auch in Nieren, Gehirn und Testes produziert. Ob die letzteren Organe allerdings zur Produktion physiologisch relevanter Mengen beitragen, ist unklar. Die hepatische Expression scheint konstitutiv zu sein, wobei die Konzentration des zirkulierenden TPO bestimmt wird durch das Ausmaß der Bindung an c-mpl auf Megakaryozyten und Thrombozyten mit konsekutiver Elimination der TPO-c-mpl-Komplexe (Scheding et al. 2002) . Aus diesen Zusammenhängen erklärt sich wahrscheinlich das Phänomen der verzögerten Regeneration der Thrombozytopoese z. B. nach myelosuppressiver Therapie bei Gabe von Thrombozytenkonzentraten. Bei Immunthrombozytopenien kommt es durch den gesteigerten Umsatz mit verkürzter Lebensdauer der Thrombozyten nicht zu der Erhöhung des TPO-Spiegels, die aufgrund der niedrigen Thrombozytenkonzentration zu erwarten wäre. Weitere mögliche Indikationen für die Therapie mit c-mpl-Agonisten sind: Stimulation der Thrombozytopoese vor Thrombozytenapherese in der Herstellung von Thrombozytenkonzentraten, Verbesserung des Sammelergebnisses bei der Stammzellapherese in Kombination mit G-CSF, Beschleunigung der Regeneration der Thrombozytopoese nach myelosuppressiver Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. nach anderen myelotoxischen Einflüssen, Erhöhung der Thrombozytenzahl im Blut bei Lebererkrankungen, z. B. bei chronischer Hepatitis. Prinzipiell ist zwischen rekombinantem humanem TPO (rHuTPO) sowie pegyliertem und trunkiertem rTPO (PEG-rHuMGDF) auf der einen Seite und TPO-Analoga bzw. c-mpl-Agonisten auf der anderen Seite zu unterscheiden. Im Folgenden werden die einzelnen Substanzen im Hinblick auf die evaluierte Wirksamkeit, Dosierung und Applikation sowie die publizierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorgestellt. Die folgenden Ergebnisse haben die internationale Einschätzung des klinischen Potenzials von TPO entscheidend beeinflusst. Antifibrinolytics in liver transplantation Solvent/detergent-treated plasma: composition, efficacy, and safety Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion Effects of fibrinolytic inhibitors on mortality from upper gastrointestinal haemorrhage Aprotinin reduces interleukin-8 production and lung neutrophil accumulation after cardiopulmonary bypass Einsatz von Antifibrinolytika bei Massivtransfusionen A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in hightransfusion-risk cardiac surgery Aprotinin inhibits thrombin formation and monocyte tissue factor in simulated cardiopulmonary bypass New antiinflammatory and platelet-preserving effects of aprotinin Possibilities and limitations of thrombelastometry/-graphy Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: meta-analyses using perioperative blood transfusion as the outcome. The International Study of Peri-operative Transfusion (ISPOT) Investigators A case of anaphylactic shock with tranexamique acid (Exacyl) Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery The risk associated with aprotinin in cardiac surgery Hemostatic drugs Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass Elastase mediated fibrinolysis in acute promyelocytic leukemia Coagulation disorders of cardiopulmonary bypass: a review Haemorrhagic complications in obstetrics Anaesthesiological management in orthotopic liver transplantation -results of a survey Plasmin-mediated activation of platelets occurs by cleavage of protease-activated receptor 4 Intravascular thrombosis and thromboembolism during liver transplantation: antifibrinolytic therapy implicated? Coagulation management in major trauma Effect of recombinant aprotinin on postoperative blood loss and coronary vascular function in a canine model of cardiopulmonary bypass Aprotinin inhibits the contact, neutrophil, and platelet activation systems during simulated extracorporeal perfusion Epsilon-Aminocaproic acid therapy for dental extractions in haemophilia and Christmas disease: a double blind controlled trial Antifibrinolytics in orthotopic liver transplantation: current status and controversies Do antifibrinolytics reduce allogeneic blood transfusion in orthopedic surgery Determinants of complications with recombinant factor VIIa for refractory blood loss in cardiac surgery Recombinant factor VIIa for intractable blood loss after cardiac surgery: a propensity score-matched case-control analysis A new approach to treatment of bleeding episodes in young hemophilia patients: a single bolus megadose of recombinant activated factor VII (No-voSeven) Possible synergy between recombinant factor VIIa and prothrombin complex concentrate in hemophilia therapy Prophylactic treatment with activated prothrombin complex concentrate (FEI-BA) reduces the frequency of bleeding episodes in paediatric patients with haemophilia A and inhibitors Recombinant factor VIIa in patients with coagulopathy secondary to anticoagulant therapy, cirrhoise, or severe traumatic injury: review of safety profile for the rFVIIa OLT Study Group (2005) Efficacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor VIIa in liver transplantation Recombinant coagulation factor VIIa in major liver resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial A randomized, double-blind comparison of two dosage levels of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle and mucocutaneous haemorrhages in persons with haemophilia A and B, with and without inhibitors Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial investigators (2005) Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage Reexploration for Bleeding is a risk factor for adverse outcomes after cardiac operations Successful control of postsurgical bleeding by recombinant factor VIIa in a renal failure patient given low molecular weight heparin and aspirin Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa Acute myocardial infarction following administration of recombinant activated factor VII (Novo Seven) in a patient with haemophilia A and inhibitor The evidence for the use of recombinant human activated factor vii in the treatment of bleeding patients with quantitative and qualitative platelet disorders Small-dose recombinant activated factor VII (NovoSeven) in cardiac surgery A prospective randomized trial of high and standard dosages of recombinant factor VIIa for treatment of hemarthroses in hemophiliacs with inhibitors Sequential therapy with activated prothrombin complex concentrates and recombinant FVIIa in patients with severe haemophilia and inhibitors: update of our previous experience Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven ® ) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery Task Force for Advanced Bleeding Care in Trauma (2007) Management of bleeding following major trauma: a European guideline Activated recombinant factor VII (rFVIIa) in bleeding management after therapy with IIb/IIIa-inhibitor tirofiban Factor VIII inhibitor-bypassing agents act by inducing thrombin generation and can be monitored by a thrombin generation assay Pharmacokinetics of activated recombinant coagulation factor VII (NovoSeven) in children vs. adults with haemophilia A Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding -a European perspective Severe gastrointestinal hemorrhage responding to recombinant factor VIIa in a Jehovas witness with refractory immune thrombocytopenia Recombinant activated factor VIIa for the treatment of bleeding in major abdominal surgery including vascular and urological surgery: a review and meta-analysis of published data Recombinant activated factor VII for refractory bleeding after cardiac surgery--a retrospective analysis of safety and efficacy Vorstand und wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekamme (Hrsg.) (2003) Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, 3. überarbeitete Aufl. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag Single 270 microg kg(-1)-dose rFVIIa vs. standard 90 microg kg(-1)-dose rFVIIa and APCC for home treatment of joint bleeds in haemophilia patients with inhibitors: a randomized comparison Serologische Diagnostik bei refraktären Patienten Empfehlungen zur Thrombozytentransfusion der Thrombozyten-Arbeitsgruppe der DGTI, GTH und DGHO An evaluation of crossmatching, HLA, and AB0 matching for platelet transfusions to refractory patients Optimizing platelet transfusion therapy Circulating immune complexes involving the AB0 system after platelet transfusion Blumberg N (1993) AB0 and platelet transfusion revisited Randomized study of prophylactic platelet transfusion threshold during induction therapy for adult acute leukemia: 10,000/microL versus 20,000/microL A randomised controlled trial comparing the frequency of acute reactions to plasmaremoved platelets and prestorage WBC-reduced platelets Epidural anaesthesia and thrombocytopenia Fatalities caused by TRALI The natural history of alloimmunization to platelets A randomized, placebo-controlled trial of intravenous gammaglobulin in alloimmunized thrombcytopenic patients Antigen-positive platelet transfusion in neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT) Platelet alloantibodies in transfused patients Factors associated with response to platelet transfusions following hematopoietic stem cell transplantation Febrile and allergic transfusion reactions after transfusion of white cell-poor platelet preparations In-vivo evaluation of random donor platelet concentrates from pooled buffy coats Workshop report on the genotyping of blood cell alloantigens Clinical aspects and typing of platelet alloantigens Maternal intravenous immunoglobulin treatment does not prevent intracranial haemorrhage in fetal alloimmune thrombocytopenia Immunization against a low-frequency human platelet alloantigen in fetal alloimmune thrombocytopenia is not a single event: characterization by the combined use of reference DNA and novel allele-specific cell lines expressing recombinant antigens Platelet transfusion refractoriness associated with two rare platelet-specific alloantibodies (anti-Bak(a) and anti-Pl(A2)) and multiple HLA-antibodies Lowering the prophylactic platelet transfusion threshold: a prospective analysis AB0 incompatibility can influence the results of platelet transfusion. Results of a randomized trial Intravenous immune globulin for patients alloimmunized to random donor platelet transfusion Transfusion of AB0 non identiccal platelets is not associated with adverse clinical outcomes in cardiovascular surgery patients Factors influencing the transfusion response to HLA-selected apheresis donor platelets in patients refractory to random platelet concentrates Reporting results of cancer treatment Alloimmunthrombozytopenie der Neugeborenen durch thrombozytenspezifische Antikörper (Anti-PlA1) 348 cases of suspected neonatal alloimmune thrombocytopenia Detection of bacterial contamination of platelet components: six years' experience with the BacT/Alert system Immunological aspects of platelet transfusions Prophylactic platelet transfusion threshold during therapy for adult acute myeloid leukemia: 10,000/microL versus 20,000/microL Selection of histocompatible apheresis platelet donors by cross-matching random donor platelet concentrates Selecting donors of platelets for refractory patients on the basis of HLA antibody specificity The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto The German Experience with NAT A restrictive platelet transfusion policy allowing long-term support of outpatients with severe aplastic anemia Antiplatelet agents in the perioperative period: expert recommendations of the French Society of Anesthesiology and Intensive Care (SFAR) 2001 -summary statement Perioperative platelet transfusion: recommendations of the agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSaPS) Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients Wernet D (v) Frequency and specificity of platelet-specific alloantibodies in HLA-immunized haematologic-oncologic disorders Management of massive blood loss: a template guide Prophylactic platelet transfusion for haemorrhage after chemotherapy and stem cell transplantation Infections with HIV, HBV, and HCV among Blood Donors in Germany Transfusion of platelet concentrates -clinical evaluation of two preparations Low-dose prophylactic platelet transfusions in recipients of an autologous peripheral blood progenitor cell transplant and patients with acute leukemia: a randomized controlled trial with a sequential Bayesian design Anticoagulants and spinal-epidural anaesthesia New strategies for prophylactic platelet transfusion in patients with hematologic diseases Safety and cost effectiveness of a 10 x 10(9)/L trigger for prophylactic platelet transfusions compared with the traditional 20 x 10(9)/L trigger: a prospective comparative trial in 105 patients with acute myeloid leukemia Complications of fiberoptic bronchoscopy in thrombocytopenic patients The natural history of fetomaternal alloimmunization to the platelet-specific antigen HPA-1a (PlA1, Zwa) as determined by antenatal screening Intracranial hemorrhage in utero as a complication of isoimmune thrombocytopenia Sie zeigen, dass PEG-rHu-MGDF in der Behandlung dieser Erkrankung effektiv ist, d. h. es konnten Anstiege der Thrombozyten erreicht werden. Gesunde Spender von Thrombozytenkonzentraten zeigten eine dosisabhängige Steigerung der Produktion funktionell intakter Thrombozyten Die für das Schicksal von PEG-rHuMGDF entscheidende Studie wurde mit über 1.000 gesunden Probanden durchgeführt, von denen 538 PEG-rHuMGDF Dosen à 3 μg/kgKG alle 28 Tage) und 528 Placebo erhielten. Bei 13 Patienten der Verumgruppe kam es allerdings zur Thrombozytopenie im Rahmen einer Antikörperantwort gegen PEG-rHuMGDF mit Kreuzreaktion gegen endogenes Thrombopoetin Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der klinische Einsatz von thrombopoetischen Wachstumsfaktoren der ersten Generation Romiplostim als c-mpl-agonistisches Designerpeptid steht in den USA seit dem 22.08.2008 zur Therapie der therapierefraktären ITP zur Verfügung. Eltrombopag als Vertreter der oral verfügbaren »small molecule«-c-mpl-Agonisten wird voraussichtlich bald klinisch zur Therapie von Patienten mit ITP oder Hepatitis-C-assoziierter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Weitere mögliche Indikationen wie der Einsatz in gesunden Stammzell-bzw. Thrombozytenspendern oder bei Patienten nach myelosuppressiver Chemotherapie müssen geprüft werden. Es ist zu erwarten, dass in wenigen Jahren einige weitere TPO-Mimetika Zulassungsreife erlangen werden. Auf dem Weg zur Optimierung des Einsatzes einzelner Substanzen im Individualfall sind weiterführende Studien zu Langzeiteffekten und zu krankheitsspezifischen Indikationen unverzichtbar. Insbesondere die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist bisher nicht ausreichend evaluiert. Zwar deuten erste Ergebnisse auf eine hervorragende Verträglichkeit der neuen Substanzen hin, doch bleiben mehrere Fragen zur Langzeitsicherheit offen Studies of c-Mpl function distinguish the replication of hematopoietic stem cells from the expansion of differentiating clones Chemokine-mediated interaction of hematopoietic progenitors with the bone marrow vascular niche is required for thrombopoiesis Development of pancytopenia with neutralizing antibodies to thrombopoietin after multicycle chemotherapy supported by megakaryocyte growth and development factor Enhancement of platelet recovery after myelosuppressive chemotherapy by recombinant human megakaryocyte growth and development factor in patients with advanced cancer Randomized, blinded, placebocontrolled phase I trial of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor with filgrastim after doseintensive chemotherapy in patients with advanced cancer Thrombopoietic effects of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHuMGDF) in patients with advanced cancer Phase 1 study of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHuMGDF) in breast cancer patients after autologous peripheral blood progenitor cell (PBPC) transplantation Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura Analysis of Bleeding in Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Eltrombopag, an Oral Platelet Growth Factor AMG 531, a thrombopoiesisstimulating protein, for chronic ITP Stimulation of Platelet Production in Healthy Volunteers by a Novel Pegylated Peptide-Based Thrombopoietin (TPO) Receptor Agonist Peptide agonist of the thrombopoietin receptor as potent as the natural cytokine Stimulation of megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis by the c-Mpl ligand Single and Multiple Oral Doses of AKR-501 (YM477) Increase the Platelet Count in Healthy Volunteers Promegapoietin, a family of chimeric growth factors, supports megakaryocyte development through activation of IL-3 and c-Mpl ligand signaling pathways Thrombopoietin administered during induction chemotherapy to patients with acute myeloid leukemia induces transient morphologic changes that may resemble chronic myeloproliferative disorders Accelerated reconstitution of platelets and erythrocytes after syngeneic transplantation of bone marrow cells derived from thrombopoietin pretreated donor mice A rationally designed agonist antibody fragment that functionally mimics thrombopoietin Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist Domain Subclass Conversion Improved Activity of Anti-Mpl Agonist Antibodies in the Form of Whole IgG. ASH Annual Meeting Abstracts Demonstration and some properties of human thrombopoietin in thrombocythaemic sera Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial New thrombopoietic growth factors Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin Eltrombopag for Thrombocytopenia in Patients with Cirrhosis Associated with Hepatitis C Eltrombopag, an oral platelet growth factor, facilitates initiation of interferon therapy in subjects with HCV associated thrombocytopenia: results from a phase II placebo controlled, double-blind, dose-ranging study A phase I trial of recombinant human thrombopoietin in patients with delayed platelet recovery after hematopoietic stem cell transplantation A novel therapeutic approach for thrombocytopenia by minibody agonist of the thrombopoietin receptor Human plasma thrombopoietin levels are regulated by binding to platelet thrombopoietin receptors in vivo The effects of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHuMGDF) on platelet recovery in breast cancer patients undergoing autologous bone marrow transplantation Recombinant human thrombopoietin in combination with granulocyte colony-stimulating factor enhances mobilization of peripheral blood progenitor cells, increases peripheral blood platelet concentration, and accelerates hematopoietic recovery following high-dose chemotherapy Importance of predosing of recombinant human thrombopoietin to reduce chemotherapy-induced early thrombocytopenia Stimulation of megakaryocyte and platelet production by a single dose of recombinant human thrombopoietin in patients with cancer Recombinant human thrombopoietin: clinical experience and in vivo biology Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand Patienten in der rFVIIa-Gruppe und 8 in der Kontrollgruppe transfundiert (p=0,07) bei einem Blutverlust von im Median 330 ml (185-855 ml) versus 635 ml (300-965 ml; p=0,21) . Ein Patient in der rFVIIa-Gruppe wurde auf chirurgischen Wunsch hin nicht nach Protokoll behandelt, sodass die Per-Protokoll-(PP-)Analyse 2 transfundierte Patienten in der rFVIIa-Gruppe versus 8 Patienten in der Kontrollgruppe ergab (p=0,037). Der Gesamttransfusionsbedarf zeigte in der ITT-Analyse keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (105 vs. 74 Transfusionseinheiten [TE] , p=0,052), während in der PP-Analyse ein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden konnte (105 vs. 13 TE, p=0, 011) .Zwei Fallserien mit historischen Kontrollgruppen beschrieben eine signifikante Reduktion von Blutverlust und Transfusionsbedarf nach Gabe von rFVIIa im Vergleich zur Kontrollgruppe (Karkouti et al. 2005; Romagnoli et al. 2006) . Die verabreichten Dosen betrugen im Mittel 62 μg/ kg (Karkouti et al. 2005) und im Median 17 μg/kg. In Hinsicht auf die Sicherheit der Therapie zeigten die Gruppen in der Untersuchung von Karkouti keine Unterschiede bis auf eine erhöhte Rate an Nierendysfunktion in der rFVIIa-Gruppe (15 vs. 6 Patienten, p<0,05). Romagnoli und Mitarbeiter beobachteten eine höhere Gesamtanzahl an Komplikationen (5 vs. 3 Patienten, p=0,0006), darunter 2 Schlaganfälle in der rFVIIa-Gruppe.Eine weitere retrospektive kontrollierte Kohortenstudie zeigte in der Intragruppenanalyse der mit rFVIIa-behandelten Patienten (mediane Dosis: 60 μg/kgKG) eine signifikante Reduktion von Drainageverlust (1.805 ml vs. 1.340 ml, p=0,032) und Transfusionsbedarf nach rFVIIa-Therapie (p jeweils <0,05; von Heymann et al. 2005) . Dieses Ergebnis war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe (Intergruppenanalyse) nicht unterschiedlich (Drainageverlust: rFVIIa-Gruppe 1.340 ml vs. 595 ml, p=0,140; Erythrozytenkonzentrate: rFVIIa-Gruppe 4 vs. 2,6 E, p=0,44; Frischplasma: rFVIIa-Gruppe 3,9 vs. 1,9 E, p=0,06). Thrombozytenkonzentrate wurden signifikant seltener in der Kontrollgruppe transfundiert (rFVIIa-Gruppe: 1,0 vs. 0,5 E, p=0,04).Thromboembolische Komplikationen wurden in keiner Studiengruppe beobachtet. Die Autoren schlussfolgerten, dass rFVIIa als Ultima Ratio bei refraktären Blutungen nach herzchirurgischen Operationen keinen Vorteil gegenüber einer konventionellen hämostatischen Therapie aufwies.Zusammenfassend kann für die Anwendung von rFVIIa in der Herzchirurgie gesagt werden, dass die überwiegende Anzahl von Fallberichten und Fallserien eine Reduktion von Blutverlust und Transfusionsbedarf berichtet, welche allerdings in der derzeit laufenden placebokontrollierten prospektiven randomisierten Multicenterstudie bestätigt werden muss.! Zur weiteren Beurteilung der Effektivität und Sicherheit der Therapie mit rFVIIa bei Off-Label-Anwendungen wird auf eine aktuelle europäische Empfehlung verwiesen (Vincent et al. 2006 ). Zu dieser Indikation existieren nur wenige Fallberichte oder kontrollierte Studien. In Einzelfällen ist der erfolgreiche Einsatz von rFVIIa in einer Dosis von 90-120 μg/ kgKG bei Fondaparinux-oder Tirofiban-(GP-IIb-IIIa-Inhibitor-)induzierten Blutungen beschrieben worden (Huvers et al. 2005; Stepinska et al. 2002) . Für Fondaparinux ist in einer kontrollierten Untersuchung an Freiwilligen gezeigt worden, dass die durch die s.c.-Gabe von 2,5 mg Fondaparinux verlängerten Gerinnungszeiten durch 90 μg/ kgKG signifikant reduziert werden konnten (Bijsterveld et al. 2002) .Für die Therapie von Blutungen, die durch niedermolekulare Heparine oder direkte Thrombininhibitoren verursacht wurden, liegen bislang keine konsistenten Daten zur Wirksamkeit von rFVIIa vor, sodass zu dieser Indikation derzeit keine Empfehlung gegeben werden kann (Firozvi et al. 2006; Chan et al. 2003; Ng et al. 2003 ). Wie bei anderen prokoagulatorisch wirkenden Substanzen auch sind Thromboembolien gefürchtete Nebenwirkungen dieser Therapie (Peerlinck u. Vermylen 1999) . Herstellerangaben zufolge sind im Zeitraum von Dezember 1995 bis Januar 2005 unabhängig von der Indikation 123 thromboembolische Komplikationen bezogen auf 680.245 in diesem Zeitraum ausgelieferte Standarddosen (90 μg/kgKG, 70 kgKG) gemeldet worden (1:5.360; Levy et al. 2006) . In der Behandlung der Hemmkörperhämophilie sind thromboembolische Komplikationen selten beobachtet worden (<1:25.000 Standarddosierungen; Abshire u. Kenet 2004) . In der Hochdosistherapie von 270 μg/kgKG bei Kindern (s.o.) wurde keine erhöhte Rate thromboembolischer Komplikationen im Vergleich zur Standarddosierung beschrieben (Kenet et al. 2003; Santagostino et al. 2006; Kavakli et al. 2006; Aledort 2004 (Kroll et al. 1998) . Am häufigsten sind Antikörper gegen die humanen Plättchenantigene (HPA) 1a und 5b beteiligt. Antikörper gegen andere HPA sind selten involviert (Kroll et al. 2005) . Unbehandelte Neugeborene haben ein hohes Risiko, eine intrakranielle Blutung zu erleiden (bis zu 25%; Mueller-Eckhardt et al. 1989; Williamson et al. 1998 ). Bei einem Teil der Kinder treten die intrakraniellen Blutungen bereits pränatal auf (Zalneraitis et al. 1979; Kroll et al. 1994) . Das Blutungsrisiko ist wahrscheinlich schon bei Thrombozytenwerten unter 50.000/μl gegeben. In einer Serie von 27 Neugeborenen mit FNAIT führte in 24 Fällen die Gabe von unausgewählten Thrombozytenkonzentraten zu einem ausreichenden Anstieg der Thrombozytenwerte . In der Vergangenheit wurde die Transfusion mütterlicher Thrombozyten oft der Gabe unausgewählter Präparate vorgezogen (Mueller-Eckhardt et al. 1982) . Mütterliche Thrombozyten sind aus organisatorischen Gründen jedoch häufig nur mit erheblicher zeitlicher Verzögerung zu erhalten. Außerdem muss das mütterliche Plasma entfernt und durch Spenderplasma ersetzt werden. Zunehmend halten Blutspendedienste HPA-1a-negative Thrombozytenkonzentrate von genotypisierten Spendern vor, die kurzfristig verfügbar gemacht werden können. Bei bekannter NAIT sollten vor geplanter Entbindung HPA-kompatible Thrombozytenkonzentrate bereitgestellt werden. Die Refraktärität gegen Thrombozytentransfusionen ist gekennzeichnet durch einen fehlenden Anstieg der Thrombozytenwerte trotz wiederholter Transfusionen AB0-angeglichener, frischer Thrombozytenkonzentrate (<3 Tage) . Nicht immunologische Ursachen, z. B. peripherer Verbrauch bei diffus blutenden oder septischen Patienten, sind häufiger als immunologische Ursachen wie Antikörper gegen HLA (humanes Leukozytenantigen) und HPA (humanes Plättchenantigen). Samama et al. 2005; Contreras 1998 Antikörper gegen HLA Klasse I sind die häufigste Ursache für einen immunologisch induzierten Refraktärzustand (Howard u. Perkins 1978; Murphy u. Waters 1985) . HLA-Klasse-I-spezifische Antikörper sind in 15-30% mit zusätzlichen HPA-Antikörpern assoziiert (Schnaidt et al. 1996; Kiefel et al. et al. 2001) . Bei nachgewiesenen Alloantikörpern sollten Thrombozyten transfundiert werden, die HLA-und/oder HPA-verträglich sind (McFarland et al. 1989; Gelb u. Leavitt 1997; Petz et al. 2000; Langenscheidt et al. 1988; Bierling et al. 1989 ). Eine serologische Verträglichkeitsprobe kann bei Thrombozytentransfusionen wie bei Erythrozytentransfusionen durchgeführt werden. Hierbei werden die Thrombozyten gegen das Empfängerserum getestet. Bei Patienten mit nachgewiesenen thrombozytenreaktiven Antikörpern erzielt man mit Präparaten, die in dieser Untersuchung (Crossmatch) verträglich getestet werden, ein höheres Thrombozyteninkrement als bei positivem Crossmatch (O'Connell et al. 1992; Gelb u. Leavitt 1997; Petz et al. 2000) . Wird der Transfusionserfolg anhand des Thrombozyteninkrements überprüft, kann frühzeitig eine weitere Immunisierung erkannt werden. Gelingt es nicht, immunologisch kompatible Thrombozyten zu finden, kann bei Patienten mit manifester Blutung die Gabe mehrerer TK eine kurzfristige Blutstillung bewirken. Die intravenöse Gabe von hoch dosiertem IgG (i.v.-IgG) zusammen mit Thrombozytentransfusionen ist dabei nicht wirksamer als die Gabe von Thrombozyten alleine (Lee et al. 1987; Kickler et al. 1990 ).Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann die Gabe von rFVIIa versucht werden. Thrombozytenkonzentrate können sehr selten Virusinfektionen übertragen (Hepatitis B 1:320.000 bis 1:500.000; Hepatitis C <1:13.000.000; HIV <1:11.000.000; Stark et al. 2002; Roth u. Seifried 2002) . Ein Unterschied des Übertragungsrisikos dieser Viren durch Pool-TK oder Apherese-TK ist nicht bekannt. Diese Reaktionen können während oder nach einer Transfusion von Thrombozytenkonzentraten auftreten (Inzidenz 1,5-7%, unabhängig von der Art des Thrombozytenkonzentrats; Klüter et al. 1999; Heddle et al. 2002) . Sie verlaufen in der Regel mild, sehr selten treten anaphylaktische Reaktionen auf. In diesen Fällen liegt oft ein IgA-Mangel beim Patienten vor. Sie ist gekennzeichnet durch akute Atemnot während oder innerhalb von 6 h nach Bluttransfusion, verbunden mit bilateralen Lungeninfiltrationen (Lungenödem) ohne Anhalt für eine Herzinsuffizienz oder Volumenüberladung. Verursacht wird das TRALI-Syndrom durch Granulozyten-und HLA-Antikörper. In den meisten Fällen werden Antikörper des Spenders mit der Blutkonserve übertragen und reagieren dann mit den Leukozyten des Empfängers. Selten reagieren beim TRALI-Syndrom Empfängerantikörper mit den Granulozyten des Spenders (Bux et al. 1996 (Kuter 2007) . TPO wirkt ausschließlich durch Bindung an den TPO-Rezeptor c-mpl (siehe unten).Interessanterweise sind TPO-defiziente Mäuse zwar thrombozytopen, aber die Thrombozytenzahlen sind lediglich auf ca. 10-20% der üblichen Menge reduziert. Dement-Die subkutane Applikation von pegyliertem, trunkiertem TPO bzw. MGDF führte bei einigen gesunden Thrombozytenspendern zur Produktion von Antikörpern gegen MGDF, die mit endogenem TPO kreuzreagierten und in schweren Thrombozytopenien resultierten Basser et al. 2002) . Seit dieser Beobachtung wurde die Anwendung von sowohl MGDF als auch von »full-length«-Formen von TPO verlassen, obwohl diese unerwünschte Arzneimittelwirkung für rekombinantes TPO nie beobachtet worden ist.Umso größere Bedeutung wird den c-mpl-Agonisten zukommen. Für 2 Substanzen liegen bereits erfolgversprechende Phase-II-und Phase-III-Daten vor, und weitere cmpl-Agonisten sind in Entwicklung. Sofern für letztere keine Anwendungserfahrungen am Menschen vorliegen, werden die entsprechenden Vertreter im Folgenden der Vollständigkeit halber nur kurz erwähnt (siehe Übersicht). Nach nicht myeloablativer cisplatinhaltiger Chemotherapie konnte eine Therapie mit rHuTPO sowohl den Thrombozytennadir abschwächen, als auch die Dauer der Thrombozytopenie verkürzen, was in einem verringerten Bedarf an Thrombozytentransfusionen resultierte (Vadhan-Raj et al. 1997) . Während der Behandlung metastasierter Sarkome mit Adriamycin und Ifosfamid war das Timing der rHuTPO-Gabe dabei entscheidend: Durch Einzelgaben In einer Studie zur Arzneimittelsicherheit und -aktivität von rHuTPO in der Mobilisation autologer hämatopoetischer Stammzellen wurden 29 Patientinnen mit Mammakarzinom, die sowohl rHuTPO als auch G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor) erhielten, mit einer Gruppe von 20 identisch vorbehandelten Patientinnen, welche nur G-CSF zur Stammzellmobilisation erhielten, verglichen. Die Ernte von CD34 + -Zellen konnte durch die Kombinationsbehandlung deutlich verbessert bzw. die Anzahl der Apheresesitzungen vermindert werden. Entsprechend verkürzten sich die Neutropenie-und die Thrombopeniephase nach Hochdosischemotherapie und autologer Transplantation mit diesen Zellen um jeweils einen Tag. Zudem bestand ein leicht verringertes Transfusionsbedürfnis für Thrombozyten-und Erythrozytenkonzentrate (Somlo et al. 1999) . Auch Daten aus Tierversuchen zeigen, dass die Behandlung des Stammzelldonors mit rHuTPO zur beschleunigten Regeneration der Thrombozytopoese im Empfänger resultiert (Fibbe et al. 1995) . Allerdings war die Anwendung von rHuTPO ineffektiv im Sinne einer verkürzten Thrombozytopenie, wenn es nach myeloablativer Therapie im Rahmen von allogenen Stammzelltransplantationen angewendet wurde (Nash et al. 2000) . Auch nach einer Induktionstherapie zur Behandlung akuter myeloischer Leukämien war eine beschleunigte Regeneration der Thrombozytopoese nicht dokumentierbar, bei allerdings deutlich gesteigerter Megakaryopoese im Knochenmark derselben Patienten (Douglas et al. 2002) . Pegylierter rekombinanter humaner Megakaryozytenwachstums-und Entwicklungsfaktor (PEG-rHuMGDF) besteht aus den 163 Aminosäuren des Aminoterminus des TPO in Kopplung an eine Polyethylenglykoluntereinheit von 20 kDa. Das pegylierte Protein hat eine Molekularmasse von ca. 60 kDa und eine Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von 25-35 h. Hierbei ist die Pegylierung von entscheidender Bedeutung, denn ohne die PEG-Untereinheit wird rHuMGDF sofort eliminiert und ist kaum wirksam. PEG-rHuMGDF führt dosisabhängig zu einem Thrombozytenanstieg, der nach 5 Tagen beginnt und sein Maximum ca. 10-14 Tage nach Injektion erreicht .Zum Einsatz von PEG-rHuMGDF existiert eine größere Menge klinischer Daten im Vergleich zu rHuTPO. Ähnlich wie bei rHuTPO konnte gezeigt werden, dass PEG-rHuMGDF nach nicht myeloablativen Chemotherapien den Plättchennadir abschwächt und die Thrombozytopeniedauer verkürzt. Dieser Effekt scheint sogar mit einer Obwohl dieser Designeragonist für den Il-3-Rezeptor und den TPO-Rezeptor sich im Tierversuch und in vitro als wirksamer Stimulator der Megakaryo-bzw. Thrombozytopoese erwies (Doshi et al. 2001) , fand eine klinische Weiterentwicklung nicht statt (Kuter 2007 ). Peptidagonisten am TPO-Rezeptor ohne Sequenzhomologie zu Thrombopoetin wurden bereits 1997 beschrieben (Cwirla et al. 1997) . Das Problem der kurzen In-vivo-Halbwertszeiten der Peptidagonisten wurde von verschiedenen Gruppen z. B. durch Pegylierung oder Bindung an Ig-Fragmente gelöst. Hier handelt es sich um Designer-»Peptibody«, d. h. um einen Peptidagonisten am TPO-Rezeptor, dessen Peptidkomponente aufgrund ihrer Tertiärstruktur kompetitiv an c-mpl bindet, aber keine Sequenzhomologie zu endogenem TPO aufweist. Die c-mpl-bindende Untereinheit ist kovalent an ein IgG-Fc-Fragment gebunden, das die Halbwertszeit des Moleküls durch Bindung an den endothelialen FcRn-Recycling-Rezeptor (neonataler Fc-Rezeptor) verlängert (Wang et al. 2004 ). Daten aus Phase-I-Studien zeigten einen dosisabhängigen Effekt auf die Thrombozytenproduktion. Romiplostim ist nach intravenöser und nach subkutaner Applikation aktiv und war bisher nicht mit Antikörperbildung assoziiert.Mittlerweile existieren Daten aus Studien der Phasen I-III mit ITP-Patienten. Hier wurden Patienten mit Immunthrombozytopenie dauerhaft mit Romiplostim behandelt. In allen Fällen war Romiplostim in der Erhöhung der Thrombozytenzahlen effektiv (Bussel et al. 2006b; Kuter et al. 2008) . Insgesamt wurden in den beiden großen Studien 271 Patienten mit chronischer ITP mit Romiplostim behandelt. Der primäre Endpunkt »dauerhafter Thrombozytenanstieg« war in den placebokontrollierten Studien definiert als Thrombozytenkonzentration über 50.000/μl in mindestens 6 der wöchentlich analysierten Blutbildern während der letzten 8 Behandlungswochen mit Romiplostim (Gesamtbehandlungsdauer 24 Wochen). 61% der nicht splenektomierten und 38% der splenektomierten Patienten erreichten diesen Endpunkt.Romiplostim wird von der Firma Amgen unter dem Handelsnamen NPlate® vertrieben und ist seit dem 22.08.2008 von der Amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA zur Behandlung der chronischen therapierefraktären ITP (nach Therapieversagen von Kortikosteroiden, Immunglobulinen oder Splenektomie) zugelassen (U.S. Food and Drug Administration, Drug Information vom 25.08.08, www.fda.gov). Hier wurde die Pegylierung gewählt, um die Halbwertszeit in vitro zu verlängern. In-vivo-Daten von Mäusen und Hunden belegen die Wirksamkeit in der Erhöhung der Thrombozytenzahlen. In einer Phase-I-Studie mit 40 gesunden, männlichen Probanden erhöhte PEG-TPOmp die Konzentration funktionell intakter Thrombozyten um das 1,4-bis 3,2-fache 10-12 Tage nach i.v.-Injektion von 0,375-3 μg/kgKG (Cerneus et al. 2005 ). Ein weiteres Designer-TPO-Mimetikum wurde nach Screening von Peptiddatenbanken hergestellt, indem 2 c-mplbindende, aber strukturell mit TPO nicht verwandte 14-Aminosäuren-Peptide in »complementarity determining regions« (CDR) sowohl der leichten als auch der schweren Kette vollständig humaner Fab-Fragmente inseriert wurden (Frederickson et al. 2006) . Das resultierende Fab 59 ist in vitro äquipotent im Vergleich zu rHuTPO. Bei Mäusen allerdings zeigt es -möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der Bindungsstärke an den murinen TPO-Re- Im Screeningverfahren wurden nicht nur Peptidbanken, sondern auch Sammlungen von »small molecules« auf ihre Effektivität in der Stimulation von Reportergenen wie z. B. STAT in TPO-abhängig wachsenden Zelllinien hin untersucht. Mehrere Gruppen haben entsprechende Daten veröffentlicht, und für 2 Nichtpeptidagonisten des TPO-Rezeptors existieren Daten zur Anwendung im Menschen. Bei Eltrombopag ([3'-{N'-[1-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ilydene]hydrazino}-2'hydroxybiphenyl-3-Carboxylsäure], SB497115, Promacta) handelt es sich um ein oral verfügbares »small molecule« mit einer relativen Molekularmasse von 546. Eltrombopag wird auf nüchternen Magen einmal täglich eingenommen und stimuliert dosisabhängig die Thrombozytopoese. Bei Einnahme von 75 mg/Tag ist eine Steigerung der Thrombozytenzahlen um mindestens das 1,5-fache ab Tag 7 zu erwarten (Jenkins et al. 2007 ).In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Phase-II-Studie in ITP-Patienten konnte eine Reduktion der Blutungsereignisse bei Einnahme von 50 bzw. 75 mg/Tag über eine Zeitdauer von 6 Wochen demonstriert werden (Bussel 2006a) .Nach Absetzen von Eltrombopag kam es bei den meisten Patienten zu einem erneuten Abfall der Thrombozyten. In einer weiteren Studie war Eltrombopag placebokontrolliert und dosisabhängig in Patienten mit therapierefraktärer ITP effektiv. Den primären Endpunkt (Thrombozyten ≥50.000/ μl an Behandlungstag 43) erreichten 28% der mit 30 mg behandelten Patienten (durchschnittliche Thrombozytenzahl 26.000/μl), 70% der mit 50 mg (128.000/μl) und 81% der mit 75 mg behandelten Patienten (183.000/μl). Blutungsereignisse waren bei den Respondern ebenfalls reduziert (Bussel 2007) . Auch hier konnte die dosisabhängige Steigerung der Thrombozytenkonzentration in einer randomisierten Phase-II-Studie gezeigt werden (McHutchinson et al. 2006; McHutchinson et al. 2007 ). Konsekutiv waren die Patienten mit Interferon behandelbar und schlossen die Interferontherapie in Kombination mit Eltrombopag wiederum dosisabhängig erfolgreich ab. AKR-501 (ehemals YM 477) ist ein zweites oral verfügbares c-mpl-agonistisches »small molecule«, das in vitro und in vivo dosisabhängig eine Stimulation der Megakaryo-und Thrombozytopoese bewirkt. Im Vergleich zu Eltrombopag scheint AKR-501 potenter zu wirken. Einzeldosen von 20 mg führten zu einem ca. 1,75-fachen Thrombozytenanstieg bei gesunden Kontrollpersonen. AKR-501 wird verlässlich resorbiert und hat eine Halbwertszeit im Serum von ca. 16 h (Desjardins et al. 2006) . Klinische Studien zum Stellenwert von AKR-501 in der Therapie von Patienten mit ITP, Lebererkrankungen oder nach Chemotherapie sind in Planung. Monoklonale Antikörper vereinigen mehrere wünschenswerte Eigenschaften für gezielte Therapien auf sich:spezifische Bindung an Zielstrukturen mit hoher Affinität, niedrige Immunogenität und klinische Sicherheit als Serumproteine, lange Halbwertszeiten.Antikörper mit klinischen Anwendungen im Sinne einer Inhibition oder Zerstörung von Zielzellen sind seit einigen Jahren im klinischen Einsatz. Rezeptoragonistische Antikörper für die Klinik gibt es bislang allerdings nicht. 2 Substanzen, die ursprünglich aus Anti-c-mpl-Antikörpern entwickelt wurden, funktionieren im Tiermodell als wirksame c-mpl-Agonisten, ohne zytotoxisch zu wirken. Daten zur Anwendung am Menschen existieren nicht. Hier wurden aus Anti-c-mpl-Antikörpern die variablen Regionen der schweren bzw. leichten Ketten isoliert und zu kleinen bivalenten Antikörperfragmenten umgebaut. Ein solcher Minibody (VB22B sc(Fv)2) erhöht bei Cynomolgus-Affen effektiv die Thrombozytopoese. In vitro binden solche Designermoleküle auch an mutierte TPO-Rezeptoren, wie sie bei der seltenen kongenitalen amegakaryozytären Thrombozytopenie (CAMT) auftreten (Orita et al. 2005 ). Hier handelt es sich um einen ursprünglichen IgG 1 -Antikörper (MA01) gegen humanes c-mpl aus der Maus. Nach Veränderung der konstanten Schwerkettenregion zu IgG 4 (MA01G4) und des Hinge-Abschnittes zu IgG 3 (MA01G4G344) erhöhte sich die agonistische Aktivität in vitro. Nach Injektion in Hu-c-mpl-exprimierende transgene Mäuse kam es nach einer einzelnen Injektion zu einer Erhöhung der Thrombozytenzahlen für länger als einen Monat (Kai et al. 2006) .