key: cord-0037685-fcmtvms8 authors: Freihorst, J.; Paul, K.; Griese, M. title: Seltene Lungenerkrankungen date: 2013-10-05 journal: Pädiatrische Pneumologie DOI: 10.1007/978-3-642-34827-3_31 sha: fe2ad44ea2f85ffff61f5f607ceec66b474d68cd doc_id: 37685 cord_uid: fcmtvms8 Die interstitiellen Lungenerkrankungen (ILE) des Kindesalters sind eine heterogene Gruppe seltener, chronischer Lungenerkrankungen, die charakterisiert sind durch entzündliche und fibrotische Veränderungen im Bereich der Alveolen und der angrenzenden distalen Atemwege. Die interstitiellen Lungenerkrankungen (ILE) des Kindesalters sind eine heterogene Gruppe seltener, chronischer Lungenerkrankungen, die charakterisiert sind durch entzündliche und fibrotische Veränderungen im Bereich der Alveolen und der angrenzenden distalen Atemwege. Die betroffenen Kinder fallen typischerweise durch eine Tachy-und Dyspnoe, Hypoxämie und knisternde Rasselgeräusche auf; radiologisch finden sich diffuse Infiltrate, die Lungenfunktion zeigt ein überwiegend restriktives Bild. Die in der Erwachsenenmedizin herausgearbeitete und zuletzt 2002 als internationaler Konsensus veröffentlichte Klassifikation der so genannten Idiopathischen interstitiellen Pneumonien, die eine Einteilung überwiegend nach histologischen Kriterien vorsieht, bildet das umfangreiche Spektrum inzwischen bekannter ILE bei Kindern nur unzureichend ab und ist somit für das Kindesalter nur eingeschränkt verwendbar. Hier sind in den letzten Jahren einerseits eine Reihe distinkter, z.T. genetisch determinierter Entitäten beschrieben worden, die spezifisch für das Kindesalter sind und sich in vielen Aspekten von den bei Erwachsenen beschriebenen Formen unterscheiden und für die das Akronym ChILD (Children's Interstitial Lung Disease) geprägt wurde. Andererseits gibt es Hinweise dafür, dass einige ILE mit Manifestation im Erwachsenenalter ihren Ursprung im frühen Kindesalter haben können. Zu beachten ist auch, dass die Erkrankungen in den ersten Lebensjahren im Kontext einer noch nicht abgeschlossenen Lungenentwicklung verlaufen. Eine international akzeptierte, einheitliche Klassifikation der pädiatrischen ILE liegt bislang nur in Ansätzen vor. Favorisiert wird eine Einteilung, die sich an der klinischen Präsentation und am Lebensalter orientiert und die, abweichend von der ursprünglichen Definition, neben entzündlich-fibrotischen Veränderungen auch Störungen der Lungenentwicklung und des Lungenwachstums einschließt. Fasst man diese Erkrankungen mit der eingangs beschriebenen klinischen und radiologischen Präsentation unter dem neuen Begriff »Diffuse Lungenerkrankungen (DLE)« zusammen, kommen neben den ILE im engeren Sinn weitere Entitäten wie Surfactant-Störungen, Infektionen, immunologisch bedingte Erkrankungen und Systemerkrankungen mit Lungenbeteiligung hinzu. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind schließlich Erkrankungen, die klinisch und radiologisch wie eine diffuse Lungenerkrankung imponieren, aber z.B. kardialen Ursprungs sind. Nach dem derzeitigen Stand der Diskussion könnte eine Einteilung der DLE/ILE im Kindesalter wie folgt aussehen (. Tab. 31.1). Die wichtigsten der in . Tab. 31.1 aufgeführten Erkrankungen werden in den folgenden Kapiteln näher beschrieben oder wurden bereits an anderer Stelle adressiert (7 Verweise). Für detaillierte Beschreibungen der übrigen Entitäten muss auf die im Literaturverzeichnis aufgeführten Übersichtsarbeiten verwiesen werden. Es sollte angestrebt werden, bei jedem Kind mit Verdacht auf eine ILE durch systematisches Vorgehen zu einer definitiven Diagnose zu kommen. Angesichts der Seltenheit dieser Erkrankungen ist dabei die Zusammenarbeit mit einem pädiatrisch-pneumologischen Zentrum mit entsprechender Erfahrung unbedingt anzuraten. Mit Unterstützung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP) wurde ein Register für seltene Lungenerkrankungen angelegt, über das Patienten mit ILE gemeldet werden können; über die Homepage kann Expertenrat eingeholt werden. j Epidemiologie In der Literatur finden sich nur wenige Angaben zu Prävalenz und Inzidenz der ILE im Kindesalter. Eine Erhebung in Großbritannien und Irland (1995 -1998 kam zu einer Prävalenzschätzung von 3,6/1 Mio., eine 2005/2006 in Deutschland durchgeführte Erhebung gab eine Inzidenz von 1,32/1 Mio. an, wobei gut ein Drittel der Fälle das Säuglingsalter betreffen. j Pathogenese Das lange Zeit favorisierte Konzept einer chronischen Entzündungsreaktion als allein entscheidende Ursache von fibrotischen Veränderungen in der Lunge ist in letzter Zeit zunehmend infrage gestellt worden, auch angesichts der oft enttäuschenden Wirksamkeit anti-inflammatorischer Therapieansätze und der Beobachtung, dass ausgeprägte fibrotische Umbauvorgänge auch bei eher milden Entzündungsreaktionen auftreten können. Dies hat, im Kontext mit experimentellen Beobachtungen, zu neuen pathogenetischen Konzepten geführt, bei denen die alveolären Epithelzellen (AECs) eine Schlüsselrolle einnehmen (. Abb. 31.1). Kommt es zu einer akuten Schädigung des Alveolarepithels durch eine Noxe (mikrobieller Erreger, Antigen, Schadstoff), so setzt unter dem Einfluss vielfältiger Mediatorsubstanzen ein komplexer koordinierter Reparaturprozess ein, bei dem sich zunächst unter Thrombinbildung eine provisorische extrazelluläre Matrix (ECM) bildet und das Alveolarepithel mithilfe von proliferierenden Typ-II-Alveolarepithelzellen (AEC2) »ausgebessert« wird. Die AEC2 nehmen dann durch einen Transdifferentiationsprozess AEC1-Eigenschaften an, überschüssiges Zellmaterial wird schließlich durch dosierte Apoptose entfernt, sodass in der Regel eine Wiederherstellung der normalen anatomischen Verhältnisse resultiert. Unter bestimmten, nicht in allen Details geklärten Umständen, die sowohl von der Art der Noxe als auch von genetischen Faktoren des betroffenen Individuums abhängen, kommt es jedoch zu einem aberrant verlaufenden Reparaturvorgang, auch als »Remodeling« bezeichnet. Dabei nimmt ein Teil der AECs im Rahmen eines epithelial-mesenchymalen Transitionsprozesses zunehmend mesenchymale Eigenschaften an. Diese mesenchymalen Zellen interagieren mit den verbliebenen AECs, es kommt unter dem Einfluss von TGF-β und anderen Mediatoren zur Persistenz und Verfestigung der extrazellulären Matrix aus Kollagen, Fibrin und anderen j Klinische Symptome Interstitielle Lungenerkrankungen im Kindesalter beginnen meist schleichend und werden deshalb oft erst spät erkannt. Bei Säuglingen können initial lediglich eine Trinkschwäche und Gedeihstörung imponieren, bestimmte Formen (Surfactant-Anomalien, PIG) können jedoch bereits unmittelbar nach der Geburt als nicht erwartete respiratorische Insuffizienz eines reif geborenen Kindes manifest werden. Ältere Kinder klagen häufig über eine verminderte Belastbarkeit bei körperlicher Anstrengung (Leistungsknick). In der Mehrzahl der Fälle fällt ein eher trockener Husten auf, fast alle Kinder haben eine Tachy-und Dyspnoe, die mit interkostalen Einziehungen, bei Säuglingen auch Nasenflügeln einhergeht. Eine Zyanose besteht anfangs nur unter Belastung, später auch in Ruhe. Bei der klinischen Untersuchung fallen neben den Dyspnoezeichen, z.T. auch feinblasige »knisternde« Rasselgeräusche im Inspirium auf, gelegentlich ist auch Giemen auskultierbar. Ein flacher Thorax, Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger zeigen ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung an. Eine komplette körperliche Untersuchung, die auch Veränderungen im Rahmen der o.g. Systemerkrankungen erfasst, ist obligat. j Diagnostik Die Familienanamnese sollte Fragen nach Lungenerkrankungen, Immundefekten und unklaren frühen Todesfällen beinhalten. Die Eigenanamnese sollte neben pulmonalen Symptomen auch Hinweise auf Systemerkrankungen mit Beteiligung von Haut, Gelenken, Augen und Nieren sowie gestörtes Trink-verhalten und mögliche Aspirationen erfassen. Eine sorgfältige Umgebungsanamnese (organische Stäube, Schadstoffe, Medikamente) ist insbesondere bei älteren Kindern wichtig. Aufgrund der Seltenheit und der oft unspezifischen Präsentation ist ein hoher Aufmerksamkeitsgrad erforderlich, um Kinder mit einer möglichen ILE zu identifizieren und die nötigen Schritte einzuleiten. Dabei ist ein systematisches Vorgehen essenziell (7 Übersicht; DLE: diffuse Lungenerkrankungen), es sollte vermieden werden, eine Therapie (z.B. mit Kortikosteroiden) ohne adäquate Diagnostik zu beginnen. Dringend anzuraten ist die frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem pädiatrisch-pneumologischen Zentrum bzw. dem Kinderlungenregister (s. oben). In der Praxis bewährt hat sich ein abgestuftes Vorgehen (wie unten beschrieben), das entsprechend der klinischen Präsentation individuell variiert werden kann. k Bildgebung Ein normales Thorax-Röntgenbild schließt aufgrund der mäßigen Sensitivität eine ILE nicht aus. Im positiven Fall sind diffuse, milchglasartige Verschattungen (ground-glass opacities), retikuläre Zeichnungsvermehrungen und/oder zystische Veränderungen typisch. Das Röntgenbild erlaubt jedoch keine Zuordnung zu einer bestimmten Entität und ist auch für die Verlaufsbeurteilung kaum geeignet. Goldstandard für die Bildgebung ist die hochauflösende Computertomografie (HR-CT, 7 Kap. 13.2), die als häufigsten Befund die typischen Milchglasverdichtungen ergibt, jedoch auch noduläre, retikuläre, zystische und wabenartige Strukturen zeigen kann. Art und Verteilung der CT-Veränderungen können gewisse Hinweise auf distinkte Erkrankungen geben (. Tab. 31.2), jedoch sind diese nur in Ausnahmefällen spezifisch bzw. pathognomonisch, z.B. für die Alveolarproteinosen, für die Bronchiolitis obliterans oder für die fortgeschrittene Langerhans-Zell-Histiozytose. Jenseits der initialen Diagnostik hat die HR-CT ihren Stellenwert in der Biopsieplanung und kann für die Verlaufskontrolle hilfreich sein. Zu beachten ist allerdings die vergleichsweise hohe Strahlenbelastung, die Anwendung kindgerechter, strahlensparender Algorithmen ist obligat. Die Magnetresonanztomografie konnte in den letzten Jahren bezüglich der Lungendiagnostik enorme Fortschritte verzeichnen, kann jedoch die HR-CT bei den kindlichen ILE momentan noch nicht ersetzen. k Lungenfunktionsdiagnostik und Blutgase Bei kooperativen Kindern (in der Regel etwa ab dem 5.-6. Lebensjahr) lassen sich Lungenfunktionsuntersuchungen durchführen, die meist die typischen auf eine restriktive Ventilationsstörung hinweisenden Veränderungen zeigen. Bei einigen Unterformen, insbesondere bei der Bronchiolitis obliterans, stehen eher obstruktive Ventilationsstörungen im Vordergrund. Hier muss bei oftmals verminderter Vitalkapazität eine Pseudorestriktion (mit normaler oder nur wenig eingeschränkter TLC) von einer echten Restriktion abgegrenzt werden. Während im Kleinkindesalter verlässliche Messungen kaum möglich sind, lassen sich bei Säuglingen restriktive und oftmals auch obstruktive Veränderungen nachweisen. Ergänzend zur Spirometrie und Bodyplethysmografie kommen Messungen der Lungendehnbarkeit (Compliance) und der CO-Diffusionskapazität (DLCO) zum Einsatz, die entsprechend erniedrigte Werte zeigen (cave: erhöhte Werte für DLCO bei alveolären Blutungen!). Lungenfunktionsuntersuchungen haben sich, wenn sie denn durchführbar sind, als wichtige nichtinvasive Methode für das Verlaufsmonitoring erwiesen. Bestimmungen der Sauerstoffsättigung und Blutgasanalysen gehören zum initialen Workup. Bei normaler Ruhesättigung sollte, wenn möglich, eine Belastungsuntersuchung angeschlossen werden. Eine Hypoxämie in Ruhe findet sich oft erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium, noch später kommt es zur respiratorischen Globalinsuffizienz mit Hyperkapnie. Die immunologische Pathogenese der EAA ist komplex und nicht vollständig verstanden. Insbesondere ist nicht klar, warum manche Individuen eine EAA entwickeln und andere nicht, warum bei einigen die akute und bei anderen die mehr chronische Form entsteht, warum suszeptible Individuen keine EAA gegen verschiedene Antigene entwickeln, oder wodurch (abgesehen von der Exposition) die Prognose bestimmt wird. Untersuchungen weisen darauf hin, dass sowohl eine immunkomplexvermittelte Typ-III-und eine T-Zellvermittelte Typ-IV-Reaktion notwendig sind. Es gibt keinen Hinweis für eine Rolle der Typ-I-Sofortreaktion oder der zytotoxischen Typ-II-Reaktion in der Pathogenese der EAA. Dies wird unterstrichen durch die Tatsache, dass atopische Individuen keine häufigere Neigung zur exogen-allergischen Alveolitis als nicht atopische Individuen haben. j Klinische Symptome Die unterschiedliche klinische Manifestation in Abhängigkeit von der Dauer und Intensität der Exposition führt zur Unterteilung der exogen-allergischen Alveolitis in eine akute, subakute und chronische Verlaufsform. Bei der Auskultation fallen bei den meisten Patienten feinblasige bis mittelblasige Rasselgeräusche (»Velcro rales« oder Sklerophonie) und darüber hinaus gelegentlich Giemen auf. In der Regel besteht eine Tachypnoe und Hypoxämie. Mögliche Komplikationen chronischer Fälle schließen Trommelschlägelfinger, Hämoptysen, Pneumothoraces sowie eine pulmonale Hypertonie ein. j Diagnostik Radiologisch weisen die meisten Kinder bereits eine auffällige Thoraxübersichtsaufnahme auf. Typisch sind über beide Lungen verteilte retikulonoduläre Veränderungen oder eine interstitielle Zeichnungsvermehrung. Eine Verwechslung mit einer atypischen Pneumonie ist möglich. Sensitiver und spezifischer in der Diagnostik diffuser parenenchymatöser Lungenerkrankung sind die HR-CT oder Dünnschicht-CT. Beschrieben wurden eine milchglasartige Trübung, eine feinretikuläre Zeichnungsvermehrung mit Knötchen, »air-trapping«, und vor allem bei fortgeschrittenen Erkrankungen ein Honigwabenmuster und Bronchiektasen. Lungenfunktionsanalytisch wegweisend sind eine ausschließlich restriktive Einschränkung und eine reduzierte Diffusionskapazität (DLCO). Das Bild erinnert an die Lungenfunktion bei einer Pneumonie und ist klassisch für eine parenchymatöse Lungenerkrankung. Nicht ohne Grund wurde oder wird auch der Name Hypersensitivitätspneumonitis gebraucht. In Fallserien der EAA fanden sich restriktive Lungenfunktionseinschränkungen und Einschränkungen der DLCO bei mehr als 75% der Patienten, der Rest hatte gemischt restriktive und obstruktive Veränderungen und nahezu 15% der Patienten hatten ein rein obstruktives Lungenfunktionsmuster. Ein Viertel der Patienten weist ein »air-trapping« auf. Bei einigen Kindern mit exogen-allergischer Alveolitis wurde eine reversible pulmonal-arterielle Hypertension nachge wiesen. Als Form der eosinophilen Pneumonie bei Wurmerkrankungen ist das Löffler-Syndrom bekannt. Auslöser der pulmonalen Eosinophilie bei parasitären Erkrankungen sind u.a. Infektionen mit Ascaris lumbricoides, die Trichinosis oder Filariosen. Beim schweren Asthma bronchiale findet man nicht nur häufig eine schwere desquamative eosinophile Bronchitis mit hohen Eosinophilenzahlen in der BAL-Flüssigkeit und im Schleimhautbioptat, sondern es sind auch bei Biopsien des Lungenparenchyms vermehrt Eosinophile nachgewiesen worden. In manchen Studien wurde die periphere Eosinophilie als diagnostisches Kriterium für ein Asthma bronchiale bei rezidivierenden obstruktiven Bronchitiden im Vorschulalter gewertet. Das Churg-Strauss-Syndrom ist eine schwer verlaufende systematische Vaskulitis, bei der die Lungenbeteiligung nicht selten führend ist. Hier ist die Lungenbeteiligung Teil einer systemischen eosinophilen Reaktion. Die allergische bronchopulmonale Aspergillose ist eine an ein schweres Asthma bronchiale erinnernde Komplikation der Zystischen Fibrose (7 Kap. 28). Die akute und chronische eosinophile Pneumonie stellen Ausschlussdiagnosen (unabhängig von den oben genannten Erkrankungen) dar und sind in der Regel immunsuppressiv zu behandeln. Histologisch sind sie durch die Infiltration von Eosinophilen ins Lungenparenchym charakterisiert. Die idiopathische akute eosinophile Pneumonie (AEP) ist durch plötzliches Fieber, Hypoxämie, Dyspnoe und Husten charakterisiert. Sie stellt eine Ausschlussdiagnose bei akuten fieberhaften Erkrankungen mit hypoxischem Lungenversagen und diffusen pulmonalen Infiltraten in der Bildgebung dar. Wegweisend sind eine Eosinophilie über 25% in der BAL-Flüssigkeit oder eosinophile Infiltrate in der Lungenbiopsie ohne Verursachung durch eine andere bekannte Ursache wie Medikamente, Infektionen oder Asthma. Das Auftreten wurde bei Kindern ab dem Schulalter beschrieben. Im Verlauf kann die AEP schnell zu einem Lungenversagen führen. Parallel zur intensiv-medizinischen Therapie (meist einschließlich Antibiotika) ist eine Bronchoskopie mit BAL zu empfehlen. Im Allgemeinen wird eine Therapie mit Kortikosteroiden durchgeführt, das Ansprechen ist oft sehr gut. Dosis und Therapiedauer hängen vom Grad der respiratorischen Einschränkung und vom Ansprechen ab. Die chronische eosinophile Pneumonie (CEP) im Kindesalter ist noch seltener als die AEP. Das diagnostische Vorgehen ähnelt dem der AEP und es sollte dabei ein systemisches eosinophiles Syndrom ausgeschlossen werden. Therapeutisch sind in der Regel Kortikosteroide erforderlich, wobei für die Dosis und Therapiedauer ähnliche Kriterien wie für die AEP gelten. A Pulmonale Alveolarproteinosen mit normaler Lungenarchitektur: 5 GMCSF-Rezeptor-α-Defizienzen 5 GMCSF-Autoantikörper 5 Sekundär durch hämatologische Malignome, Immundefizienz-Erkrankungen, Exposition zu Stäuben (Indium, Silizium, Aluminium, etc.) 5 Weitere B Erkrankungen des Surfactant-Systems mit sekundärer Störung der Lungenarchitektur, die auch Zeichen der Alveolarproteinose aufweisen können: Initial wurde 1958 die heue als Autoimmun-Alveolarproteinose bezeichnete Entität beschrieben, die durch GMCSF-Autoantikörper verursacht wird und mit einer normalen Lungenarchitektur einhergeht. Diese und histomorphologisch gleich aussehende Erkrankungen (wie GMCSF-Rezeptor α-oder β-Defizienzen) werden klassischer Weise als Alveolarproteinosen im engeren Sinne bezeichnet. Die anderen Störungen können zwar PAS-positives, granuläres, eosinophiles Material in den distalen Lufträumen ansammeln, die weiteren Veränderungen der Lungenarchitektur sind aber pathogenetisch relevanter und werden, wenn keine primär namensgebende molekular-genetische Ursache identifiziert wird, zur Krankheitsbezeichnung verwendet. Wichtig ist: Der Begriff »angeborene Alveolarproteinose« um Neugeborene mit Surfactant-Dysfunktion zu beschreiben, sollte am besten vermieden werden. Er vermischt unscharf Kennzeichen der beiden vorgenannten Gruppen. j Epidemiologie und Pathogenese Die Surfactant-Homöostase ist das Resultat eines streng regulierten Gleichgewichts zwischen Sekretion von Surfactant aus alveolären Typ-2-Pneumozyten, intra-alveolärem Metabolismus und Beseitigung von Surfactant aus dem Alveolarraum, weitgehend durch Alveolarmakrophagen. Kommt es durch Störungen zu einem veränderten Fließgleichgewicht, so verschiebt sich die intra-alveoläre Poolgröße an Surfactant und es kommt zu einer mikroskopisch sichtbaren und später auch klinisch symptomatisch werdenden Anhäufung von Surfactant im Alveolarraum. Ein entscheidender Regulator der Wiederaufnahme von Surfactant in die Alveolarmakrophagen ist das Zytokin GMCSF. So wurden erstmals Alveolarproteinosen bei Mäusen mit GMCSF-Gen-knockout gefunden; diese Situation ist beim Menschen bisher nicht nachgewiesen. Hier finden sich allerdings Defekte im GMCSF-Rezeptor; solche in der Alphakette führen zum charakteristischen Krankheitsbild, einzelne Fälle mit Defekten in der β-Kette wurden vor allem bei Erwachsenen beschrieben. Entscheidend zum Verständnis der Pathogenese hat auch die häufigste Form der Alveolarproteinose, die Erwachsenenform mit Autoantikörpern gegen GMCSF beigetragen. Hier zeigt sich, dass neutralisierende Antikörper die funktionell verfügbare GMCSF-Menge reduzieren und so die Klärrate von Surfactant aus dem Alveolarraum verlangsamen und es zu einer Anhäufung von Surfactant-Material kommt. Die Pathogenese der sekundären Formen stellt man sich ähnlich vor. Im Rahmen von hämatologischen Erkrankungen, die ebenfalls die mononukleären Elemente betreffen, aus denen die Alveolarmakrophagen abstammen, kommt es zu einer manchmal vorübergehenden Schädigung der Klärung von Surfactant aus dem Alveolarraum. Fast ausschließlich bei Erwachsenen sind sekundäre Alveolarproteinosen, die durch starke Exposition zu Silizium-, Aluminium-, Indium-und Zementstaub, sowie Titandioxid und Zellulosefasern hervorgerufen werden. Es kommt hierbei zu einer Störung der Alveolarmakrophagen mit konsekutiver Anhäufung von Surfactant im Alveolarraum. Analog können opportunistische Infektionen z.B. mit Pneumocystis jirovecii ebenfalls über eine Störung der Alveolarmakrophagen zu einer Proteinose führen. Die häufigste Form der Alveolarproteinose ist die Autoimmunalveolarproteinose des Erwachsenen. Sie macht ca. 90% aller Formen aus, die anderen o.g. Entitäten sind extrem selten und treten sowohl familiär (GMCSF-Rezeptorα-Kettendefekte) als auch sporadisch auf. j Einteilung und klinisches Bild k A -Pulmonale Alveolarproteinosen mit normaler Lungenarchitektur Pathophysiologisch verantwortlich ist die Anhäufung von Surfactant im Alveolarraum. Initial kommt es daher bei starker körperlicher Anstrengung, später auch bei geringerer Belastung oder in Ruhe zu einer Störung des Gasaustauschs. Primär steht eine Störung der Oxygenierung im Vordergrund, der CO 2 -Transport ist lange Zeit erhalten. Somit ist der klinische Verlauf schleichend, oftmals über Wochen, Monate oder z.T. Jahre. Nicht selten kommt es im Rahmen von schweren Atemwegsinfekten zu einer Realisierung der Gasaustauschstörung, die sich dann im Nachhinein als bereits klinisch etwas länger bestehend herauskristallisiert. Die Kinder haben manchmal anstrengungsindizierten Husten, später kommt es zu Husten, der auch produktiv sein und bei schwerem Krankheitsbild auch zum Abhusten alveolären Surfactant-Materials führen kann. Es kommt zu einer Gedeihstörung, Gewichts-stillstand, manchmal Gewichtsabnahme bei älteren Kindern und Erwachsenen. Bei der körperlichen Untersuchung finden sich z.T. Trommelschlägelfinger, Einziehungen, Tachypnoe, auskultatorisch oft ein leises Atemgeräusch, kaum Rasselgeräusche. Das Röntgenbild zeigt bilaterale alveoläre Zeichnungsvermehrungen (. Abb. 31.2). Diese sind oftmals symmetrisch, mit perihilärer Betonung der Infiltrate, sodass oftmals das Zeichen der Fledermausflügel (bat-wing) sichtbar wird. Im CT findet sich initial irregulär fleckig verteilt, später konfluierend das typische Zeichen des Kopfsteinpflasters (crazy paving pattern). Werden Lungenfunktionstests durchgeführt, findet man ausgeprägte restriktive Veränderungen. sekundärer Störung der Lungenarchitektur, die auch Zeichen der Alveolarproteinose aufweisen können Eine charakteristische Manifestation von Kindern mit Mutationen im SFTPB-, SFTPC-oder ABCA3-Gen ist diejenige des idiopathischen Atemnotsyndroms oder des idiopathischen pulmonalen Hypertonus bei reifen Neugeborenen. Ohne Erklärung durch Infektionen, Herzfehler, Gefäßanomalien oder sonstige Fehlbildungen kommt es zu einem chronischen Atemnotsyndrom und die Neugeborenen müssen häufig intubiert und beatmet werden. Oft ist der Verlauf progredient, mit nur transientem Ansprechen auf systemische Steroide, Senker des pulmonalen-arteriellen Drucks oder auf Surfactant-Gaben. Der weitere Verlauf ist oftmals rapide progredient, z.T. chronisch oder nur langsam progredient in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Mutation. . Abb. 31.2 Alveoläre Zeichnungsvermehrung bei einem 12-jährigen Mädchen mit Alveolarproteinose. Hier nicht symmetrisch, da linksseitig kurz zuvor eine Lungenlavage durchgeführt wurde Eine alternative Manifestation, die auch als CHILD-Syndrom (children's interstitial lung diseases) bezeichnet wird, tritt bei weniger schwergradig zugrunde liegenden Mutationen auf und ist charakterisiert durch einen schleichenden Beginn mit Dyspnoe, trockenem Husten, oftmals feinblasigen Rasselgeräuschen und einer Gedeihstörung im Sinne einer chronischen respiratorischen partiellen und später globalen Insuffizienz. j Diagnostik Aufgrund der beschriebenen klinischen Manifestation, insbesondere bei positiver Familienanamnese oder Hinweisen auf Konsanguinität ist eine gezielte genetische Diagnostik am ehesten Ziel führend (. Tab. 31.4). Ist durch eine nichtinvasive Analytik inklusive genetischer Untersuchungen keine definitive Diagnosestellung möglich, ist eine histologische Diagnosesicherung erforderlich. Diese erfolgt durch eine offene oder thorakoskopische Lungenbiopsie. Entscheidend sind hier der Nachweis von PAS-positivem Material und eine eindeutige Einordnung der begleitenden pulmonalen Architektur. Die Beurteilung der Lungenbiopsie sollte durch einen erfahrenen Kinderlungenpathologen erfolgen, um möglichst weitgehende Hinweise für eine richtige Kategorisierung zu erhalten (www.kinderlungenregister.de). Wichtige Hinweise für das Vorliegen einer Alveolarproteinose im diagnostischen Procedere sind: 4 Erhöhung der LDH und des CEA oder des KL6 im Serum; Nachweis des typischen Bildes der Alveolarproteinose mit Debris, ovalären Körperchen, Schaummakrophagen und PAS-positivem extrazellulärem Surfactant-Material in der Lavage-Flüssigkeit. 4 Im Serum Nachweis von GMCSF-Autoantikörpern oder erhöhten GMCSF-Werten. Die LDH eignet sich für eine Verlaufsbeobachtung, insbesondere in der Initialphase nach Diagnosestellung; später liegen die Werte meist im Normalbereich. j Differenzialdiagnose (spezifische Krankheitsbilder), Therapie und Verlauf k A -Pulmonale Alveolarproteinosen mit normaler Lungenarchitektur GMCSF-Rezeptor-α-Mutationen In der Literatur sind bisher ca. 10 Kinder mit molekular definierten Mutationen in der α-Kette des GMCSF-Rezeptors beschrieben. Das Manifestationsalter lag zwischen 2,5 und 11 Jahren, die Kinder waren bei Diagnosestellung entweder asymptomatisch (Geschwisterfälle) oder hatten Sauerstoffbedarf und eine Belastungsdyspnoe. In allen Fällen war die Computertomografie des Thorax auffällig und die BAL in den meisten Fällen hinweisend. Autoantikörper gegen GMCSF lassen sich bei dieser Form nicht nachweisen. Therapeutisch kommt die Ganzlungenlavage als primäre und in erfahrenen Händen nachweislich wirksame Therapieoption zum Einsatz. Häufig müssen die Kinder über viele Monate und Jahre regelmäßig lavagiert werden, um einen guten Gasaustausch und eine normale Entwicklung zu gewährleisten. Dies erfordert einen hohen logistischen, finanziellen und auch emotionalen Aufwand von den Behandlern und den betroffenen Familien. Unter konsistenten und supportiven Bedingungen in spezialisierten Zentren ist die Prognose wahrscheinlich gut. Autoimmun-pulmonale Alveolarproteinose Diese häufigste Form der Alveolarproteinose (GMCSF-Rezeptor-Autoantikörper positiv, so genannte idiopathische Alveolarproteinose des Erwachsenen) tritt vor allem bei jungen und älteren Erwachsenen auf und ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von GMCSF-Autoantikörpern im Serum. Diese Autoantikörper sind pathogenetisch für die Erkrankung verantwortlich. Sie neutralisieren endogen vorhandenen GMCSF und führen so zu einer verminderten Klärung von Surfactant aus dem Alveolarraum durch die Alveolarmakrophagen. Therapeutisch seit vielen Jahren bewährt ist die Ganzlungenlavage, die ähnlich wie für die oben beschriebene kongenitale Alveolarproteinose durch GMCSF-Rezeptor-α-Defekt durchgeführt wird. Die Frequenz der Durchführung variiert individuell; manchmal sind nur eine oder zwei Lavagen notwendig, insgesamt ist die Lavagefrequenz deutlich niedriger als bei den meisten kongenitalen Formen. Alternativen bestehen in einer Elimination der Autoantikörper durch folgende Verfahren: 4 Plasmapherese 4 Kompetition durch Inhalation oder Injektion von GMCSF 4 Rituximab-Therapie und Elimination von antikörperproduzierenden B-Zellen Alle genannten Verfahren sind mit Vor-und Nachteilen behaftet und sollten vor allem im Rahmen systematischer Studien durchgeführt werden, da mit Ausnahme der Therapie mittels Ganzlungenlavage die Langzeiteffekte nicht bekannt sind. Die klinische Symptomatik besteht in einem Atemnotsyndrom beim reifen Neugeborenen, die Diagnostik in der Sequenzierung von SFTPB. Therapeutische Optionen gibt es zurzeit noch nicht, im Tiermodell ist experimentell eine Therapie mit inhalierter mRNA erfolgreich. Bei Nachweis der klassischen Mutation ist die Behandlung palliativ. Mutationen im Gen für Surfactant Protein C Diese autosomal-dominant vererbte Erkrankung ist wesentlich häufiger als die SP-B-Defizienz und präsentiert sich in zwei Formen, seltener als charakteristisches Atemnotsyndrom des reifen Neugeborenen, häufiger als langsam chronisch progrediente Manifestation der respiratorischen Insuffizienz (CHILD-Syndrom). Die Diagnose wird durch eine genetische Untersuchung gestellt, hinweisend sind der klinische Verlauf und die in der Bildgebung nachweisbaren charakteristischen interstitiellen Veränderungen. Diese sind in der Frühphase ähnlich jenen der Alveolarproteinosen mit alveolärem Füllungsmuster, später entwickelt sich zunehmend das Bild einer interstitiellen feinen Zeichnungsvermehrung mit betonten triangulären subpleuralen oder interlobären Septen und die Ausbildung von multiplen subpleuralen, interstitiellen Bullae. Histologisch findet sich das Bild einer Alveolarproteinose in Zusammenschau mit den anderen typischen Mustern chronischer interstitieller Erkrankungen des Erwachsenen im Sinne von nichtspezifischen interstitiellen Pneumonitiden, desquamativen interstitiellen Pneumonitiden und lymphozytären Infiltrationen. Hier ist es unbedingt notwendig, einen erfahrenen Kinderpathologen mit in die Beurteilung einzubinden, da sonst Hinweise auf die richtige Diagnose verpasst werden können. Bisher liegen keine kontrollierten Untersuchungen zur Therapie vor; eine Reihe von anti-inflammatorischen Therapien sind mit wechselndem Erfolg versucht worden. ABCA3-Transporterdefekt ABCA3 ist ein Lipidtransporter, der für die Biogenese der Lamellenkörperchen für Typ-2-Pneumozyten von entscheidender Bedeutung ist. Bisher sind mehr als 150 verschiedene rezessiv vererbte Mutationen im ABCA3-Gen nachgewiesen worden. Die Heterozygotenfrequenz in der Bevölkerung ist recht hoch, es handelt sich um eine der am häufigsten nachweisbaren genetischen Veränderungen bei interstitiellen Lungenerkrankungen im Kindesund Jugendalter. Abhängig von der Mutation erfolgt die Präsentation im Spektrum zwischen typischem neonatalen Atemnotsyndrom und dem Bild einer chronischen interstitiellen Lungenerkrankung (CHILD-Syndrom) im Säuglings-und Kindesalter. Ferner gibt es atypische Präsentationen durch einen persistierenden pulmonalen Hypertonus ohne oder mit nur minimalen parenchymatösen Infiltraten, die Präsentation im Sinne einer NSIP oder UIP, oder unter dem Bild einer Lipoidpneumonitis. Der Verlauf der verschiedenen Formen ist nur sehr schwer vorhersehbar. Wirksame therapeutische Interventionen lassen sich nur empirisch ermitteln und sollten systematisch evaluiert sowie prospektiv erfasst werden. Neben verschiedenen Formen der systemischen Steroidtherapie kommen Hydroxychloroquin oder Azithromycin zum Einsatz. Brain-thyroid-lung-Syndrom (TTF1) Das auch Thyroid-Transcription-Factor-1-Defizienz-Syndrom oder NKX2-1 genannte Krankheitsbild wird durch eine Haploinsuffizienz des Transkriptionsfaktors TTF1 verursacht. Dieser Faktor reguliert die Expression verschiedener Proteine, u. a. von SP-B, SP-C und ABCA3 in der Lunge, weiteren Proteinen in der Schilddrüse und in den Stammganglien. Daher kommt es zur Ausbildung einer Trias aus einer angeborenen Hypothyreose, neurologischen Syndromen (Hypotonie, die sich nach der Säuglingszeit zu einer gutartigen hereditären Chorea entwickelt) und den Zeichen und Symptomen der chronischen respiratorischen Insuffizienz. Die pulmonale Erkrankung umfasst wieder das Spektrum vom neonatalen Atemnotsyndrom bis zur typischen Manifestation der chronischen interstitiellen Lungenerkrankung (ChILD-Syndrom); ferner finden sich gehäuft rezidivierende bronchopulmonale Infekte während der Kindheit. Ursächlich sind Mutationen, die in heterozygoter Form vorliegen und zu ausgeprägten Störungen des pulmonalen Surfactant-Stoffwechsels führen können. Diese können sich phänotypisch sowohl als SP-C-Defizienz oder Überexpression zeigen sowie histologisch eine verminderte oder vermehrte Surfactant-Akkumulation (Alveolarproteinose) aufweisen. Darüber hinaus finden sich eine Hyperplasie der Typ 2-Pneumozyten und eine Akkumulation der Alveolarmakrophagen im Sinne einer Alveolitis. Zur Therapie der Lungenerkrankung liegen bisher kaum Erfahrungen vor. Manchmal sind diese Veränderungen jedoch nur im HR-CT sichtbar und erscheinen dann als Mattglastrübung oder Mosaikmuster. Im chronischen Verlauf kann es zu fibrotischen interstitiellen Zeichnungsvermehrungen kommen. Lungenfunktionsuntersuchungen bei Kindern über 4-5 Jahre zeigen typischerweise eine Restriktion, die Diffusionskapazität im akuten Stadium ist normal oder eher erhöht, im chronischen Stadium erniedrigt. Im Lauf-Belastungstest tritt sehr häufig eine deutlich erniedrigte Sauerstoffsättigung bei geringer Belastung auf, die ansonsten unentdeckt bleibt; das CO 2 in der Blutgasanalyse ist lange Zeit normal. Der Nachweis von Speichermakrophagen in der Eisenfärbung ist unspezifisch und kommt bei allen der in den o.g. 7 Übersichten aufgeführten Diagnosen vor; positive Befunde können häufig über Wochen oder Monate persistieren. Diagnostisch entscheidend ist auch das makroskopische Aus sehen der BAL-Flüssigkeit, die mit zunehmender Spülmenge, also mit Erreichen des alveolären Bereichs, zunehmend blutiger wird. 31.4 · Lungenhämosiderose Je nach anamnestischen Hinweisen für die in den o.g. 7 Übersichten aufgezählten Erkrankungen ist eine stufenweise Untersuchung mit Bestimmung von Immunglobulinen (IgG, IgM, IgA, IgE), C1q, CH50, c-ANCA, p-ANCA, ANA, Doppelstrang-DNA, BKS, Antibasalmembran-AK, Gliadin-oder Endomysium-AK angezeigt. k Weitere differenzialdiagnostische Abklärung Hier sind als Untersuchungen EKG, Echokardiografie und Pulmonalis-Angiografie zu nennen. j Differenzialdiagnostische pädiatrische Besonderheiten Heiner-Syndrom: Manche Kinder profitieren von einer kuhmilchfreien Diät. Daher sollte bei einem chronisch verlaufenden idiopathischen pulmonalen Hämorrhagie-Syndrom (IPH), auch unabhängig vom Nachweis entsprechender IgEoder IgG-AK gegen Kuhmilch, unter strikt definierten, standardisierten Beobachtungsbedingungen der Einfluss einer zeitlich limitierten kuhmilchfreien Diät evaluiert werden. Umweltschimmelpilze, allen voran Stachybotrys-Spezies sind bei Säuglingen und Kleinkindern wiederholt für eine IPH verantwortlich gemacht worden. Diese Zusammenhänge konnten bei strengerer Betrachtung nicht bestätigt werden. Dennoch wird aufgrund der Rarität der Einzelfälle empfohlen, eine genaue Expositionsanamnese zu erheben und ggf. Eliminationsmaßnahmen einzuleiten. IPH und Zöliakie: Es sollte nach Gliadin-AK gesucht und bei positivem Nachweis eine entsprechende endoskopische Abklärung und ggf. Einleitung einer (lebenslang notwendigen!) Diät erfolgen. j Therapie k Akute alveoläre Hämorrhagie Bei sich dramatisch präsentierendem Krankheitsbild sollte nach Sicherung der Vitalfunktionen und raschem Ausschluss lokalisierter Ursachen zügig eine anti-inflammatorische Therapie mit Glukokortikoiden begonnen werden (10 mg/kg KG pro Tag über 3 Tage). Besteht weiterhin eine lebensbedrohliche Situationen, muss unter Hinzuziehung von erfahrenen Behandlern eine Therapie mit Cyclophosphamid, ggf. eine Plasmapherese und intensivmedizinische Therapie eingeleitet werden. Da der Patient mit diffuser alveolärer Hämorrhagie nicht an seinem Blutverlust stirbt, sondern an einer Verlegung der Atemwege erstickt, sind die Atemwege frei zu halten, (ggf. mittels starrer Bronchoskopie Entfernung von Blutresten und Spülung mit kalter isotoner Kochsalzlösung); unter Umständen ist der kurzzeitige Einsatz einer ECMO-Therapie erforderlich. Inwieweit in lebensbedrohlicher Lage Faktor VII und andere gerinnungsaktive Produkte zum Einsatz kommen, muss in Rücksprache mit Spezialisten für Blutgerinnung entschieden werden. Weniger schwere Episoden werden durch Prednisolon 1 mg/kg KG/Tag und langsamer Reduktion über Wochen und Monate behandelt. Ein Großteil der Patienten wird auf diese akuten Interventionen gut ansprechen, jedoch ist mit Rückfällen zu rechnen. Diese können durch Verlauf des Hämoglobins und der Retikulozyten sowie serielle Röntgen-Thoraxaufnahmen überwacht und eingeschätzt werden. k Langzeittherapie Bei der IPH sind in der Langzeitbetreuung oftmals Gaben von Kortikosteroiden oder anderen (steroidsparenden) Immunsuppressiva notwendig, um eine normale Entwicklung des Kindes mit geringer Morbidität und Mortalität zu erreichen. Hier kommen dann Hydroxychloroquin, Azathioprin oder MTX zum Einsatz. Initial führen wir bei immunsuppressiver Therapie eine Pneumocystis-Prophylaxe durch. Wichtig ist, den Impfstatus einschließlich Grippeimpfung komplett zu haben; manchmal ist eine Expositionsprophylaxe durch die Gabe von Immunglobulinen oder das Anraten eines verminderten Besuchs von Kindergarten oder Spielgruppen notwendig, da es im Rahmen von Infekten häufig zu Exazerbationen der IPH kommen kann. Für den Langzeitverlauf ist eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich der Lungenfunktion auch unter Belastungsbedingungen und in Bezug auf chronische Umbauvorgänge zu empfehlen (Bildgebung), um persistierende Lungengerüstveränderungen zu vermeiden. Kuhmilchfreie Diät kann nach sorgfältiger, am besten verblindeter Diagnosesicherung für einen definierten Zeitraum empfohlen werden, gliadinfreie Diät nach Diagnosesicherung einer Zöliakie. j Pathologie Der histologische Nachweis von nichtverkäsenden Granulomen ist für die Diagnosestellung entscheidend. Diese Granulome unterscheiden sich jedoch nicht von denen anderer granulombildender Erkrankungen wie Infektionen (Mykobakterien, Yersinien, Treponemen, Toxoplasmen, EBV u.vor allem), chronisch granulomatöser Erkrankung (CGD), Histiozytose X, Immundefekt, exogen allergischer Alveolitis, Vas-kulitiden (Wegener, Churg-Strauss, Lupus erythmatodes, bronchozentrische Granulomatose) und Neoplasmen. Der TH1-dominierte Immunstatus äußert sich in der BAL-Flüssigkeit durch vermehrte CD4-positive Zellen und aktivierte Makrophagen; die aus den Zellen freigesetzten Zytokine wie IL-2, IL-6, IL-12, Interferon-γ und TNF-α sind ebenfalls erhöht. j Klinische Symptome Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen und Fieber gehören zu den häufigen und wichtigen Symptomen der Sarkoidose. Nichtspezifische konstitutionelle Symptome finden sich bei ungefähr 30% der Patienten. Granulomatöse Läsionen können in jedem Gewebe oder Organ auftreten. Da Symptome vor allem durch lokale Gewebsinfiltration oder Verdrängung entstehen, entwickeln sie sich häufig schleichend und sind meist mild ausgeprägt. k Altersabhängigkeit während des Kindesalters Kinder unter 5 Jahren haben hauptsächlich eine Beteiligung der Augen, der Haut und der Gelenke. Ältere Kinder haben eine Beteiligung der Augen, der Lunge und der Lymphknoten. Generell sind bei Kindern bei genauer Suche meist 5 oder mehr Organsysteme betroffen oder unterschiedliche Manifestationsorte der Erkrankung nachweisbar. Dies ist die Basis für eine umfassende Untersuchung, wenn die Diagnose Sarkoidose vermutet oder gestellt wird. Blau-Syndrom Das Blau-Syndrom ist eine seltene autosomaldominante granulomatöse Erkrankung des Säuglings-und Kleinkindesalters, die gekennzeichnet ist durch eine Uveitis, eine Arthritis und einen Hautausschlag. Ursächlich finden sich häufig Missense-Mutationen im CARD15/NOD2-Gen, welches selbst nicht mit Sarkoidose assoziiert ist. Diese Erkrankung wird auch als familiäre juvenile systemische Granulomatose bezeichnet und von der Sarkoidose im Kindesalter differenziert. k Atemtrakt Lunge Pulmonale Symptome sind in der Regel mild und bestehen in trockenem, chronischem Husten und Dyspnoe bei Belastung. Oftmals sind die Patienten auch asymptomatisch. Das Röntgenbild zeigt im Stadium 0 einen Normalbefund, im Stadium 1 eine bilaterale hiläre Lymphknotenschwellung, im Stadium 2 eine bilaterale hiläre Lymphknotenschwellung mit intrapulmonalen Infiltraten, im Stadium 3 parenchymatöse Infiltrate ohne hiläre Lymphknotenschwellung und im Stadium 4 eine Lungenfibrose. In der oben erwähnten dänischen Studie an 48 Kindern befanden sich 10% im Stadium 0, 71% im Stadium 1, 8% im Stadium 2, nur 1 Patient im Stadium 3, und niemand im Stadium 4. Die Lungenfunktionsuntersuchung zeigt meist keine Veränderungen, ist jedoch vor allem für die Verlaufskontrolle geeignet, da Änderungen der Vitalkapazität und der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) auftreten können. In der BAL-Flüssigkeit kann sich eine lymphozytäre Inflammationsreaktion mit erhöhter CD4/CD8-Ratio finden, manchmal der Nachweis von vermehrten neutrophilen Granulozyten. Letzteres ist mit einem schlechteren Outcome assoziiert. Die Lymphozytose ist nicht mit der Aktivität der Erkrankung, einem Ansprechen auf Behandlung oder der Prognose assoziiert und bronchoalveoläre Lavagen sollten daher nicht wiederholt durchgeführt werden. Oberer Atemtrakt Oft wird eine Beteiligung der oberen Atemwege übersehen; eine verstopfte Nase ist das häufigste Symptom. Weitere Symptome können blutiges, schleimiges oder eitriges Nasensekret, Gesichtsschmerzen, Stridor, Anosmie, und manchmal eine Perforation des Nasenseptums oder des weichen Gaumens sein. Da Adenoide als lymphatisches Organ die typischen granulomatösen Merkmale aufweisen, kann durch deren histologische Untersuchung leicht die Diagnose gestellt werden, wenn entsprechende Hinweise an den Pathologen gegeben werden. k Weitere Organsysteme Augen Eine Beteiligung der Augen ist bei 30% der Kinder nachweisbar und häufig das führende Symptom. Nachzuweisen sind eine chronische granulomatöse Uveitis, eine akute Iritis oder konjunktivale Granulome (Spaltlampenuntersuchung!). Eine Infiltration der Tränendrüse alleine oder in Kombination mit der Speicheldrüse führt zum Mikulicz-Syndrom. Das Heerfordt-Syndrom wird als Febris-uveo-parotidea bezeichnet und involviert ebenfalls die Tränendrüse. Abgesehen von einer Pleuritis bei der systemischen Form ist bei der Juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) eine Lungenbeteiligung sehr selten. Beschrieben sind in Assoziation mit der JIA u.a. Lipoidpneumonien, Bronchiolitis obliterans, Lungenhämosiderosen und lymphozytäre interstitielle Pneumonitiden (LIP). Bei der systemischen JIA kann es im Rahmen eines Makrophagenaktivierungssyndroms zu einem akuten Lungenversagen mit dem Bild eines ARDS kommen. Eine Pleuritis wird bei bis zu einem Drittel der Kinder mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei der initialen klinischen Präsentation gesehen, bildet sich aber in der Regel unter einer im Rahmen der Grunderkrankung eingeleiteten immunsuppressiven Therapie rasch zurück. Selten kann eine akute Pneumonitis oder auch eine diffuse alveoläre Blutung im Rahmen der Primärmanifestation auftreten. Ebenso selten können sich chronische interstitielle Lungenerkrankungen im Krankheitsverlauf manifestieren. Bei Erwachsenen konnte eine starke Assoziation einer SLE-Pneumonitis mit dem Nachweis von SSA(RO)-Antikörpern gezeigt werden, Daten für das Kindesalter liegen hierfür nicht vor. Eine Besonderheit beim SLE ist das so genannte »shrinking lung syndrome« (SLS), das sich als restriktive Lungenfunktionseinschränkung mit normaler Darstellung des Lungenparenchyms in der Bildgebung manifestiert und seine Ursache in einer Zwerchfelldysfunktion hat. Das SLS spricht in der Regel gut auf Kortikosteroide an. Bei allen mit SLE assoziierten Lungenproblemen muss immer auch an (opportunistische) Infektionen gedacht werden, eine sorgfältige infektiologische Abklärung ist in diesen Fällen obligat. Während bei der Dermatomyositis des Erwachsenenalters eine klinisch bedeutsame Lungenbeteiligung bei mehr als der Hälfte der Patienten auftritt, ist dies im Kindesalter sehr selten. Häufig ist jedoch auch bei der juvenilen Dermatomyositis (JDM) eine aufgrund der Myopathie auftretende respiratorische Insuffizienz bis hin zur Beatmungspflichtigkeit. Interstitielle Lungenerkrankungen können, wenn sie auftreten, rasch progredient und therapieresistent und in Einzelfällen letal verlaufen. Bei fehlendem Ansprechen auf Kortikosteroide sind Cyclosporin, intravenöse Immunglobuline, Cyclophosphamid oder Rituximab mit wechselndem Erfolg versucht worden. Bei Erwachsenen ist eine Assoziation von interstitiellen Lungenerkrankungen mit Anti-Jo1-Antikörpern beschrieben. Die systemische Sklerose ist eine im Kindesalter sehr seltene Erkrankung, jedoch ist bei der Progressiven systemischen Sklerose (PSS) eine pulmonale Beteiligung die häufigste Todesursache. Die Lungenerkrankung verläuft dabei oft schleichend und manifestiert sich in etwa der Hälfte der betroffenen Kinder als interstitielle Lungenerkrankung mit Übergang in eine Lungenfibrose, etwas seltener als pulmonalarterielle Hypertension (PHT). Auch ohne initial ausgeprägte klinische Symptomatik sind die Lungenveränderungen in der HR-CT relativ früh als diffuse Milchglastrübungen mit peripherer Verteilung, später dann mit zusätzlichen retikulären Veränderungen sichtbar. Therapeutisch kann versucht werden, den Krankheitsverlauf durch eine immunsuppressive Therapie mit Cyclophosphamid oder Mycophenolatmofetil aufzuhalten. Eine Stammzelltransplantation oder Lungentransplantation als letzte Option ist beschrieben. . Tab Die Nekrotisierende granulomatöse Vaskulitis (NGV, früher Wegener-Granulomatose) beinhaltet neben der obligaten Nierenbeteiligung (Glomerulonephritis) fast immer eine nekrotisierende granulomatöse Vaskulitis im Bereich der oberen und unteren Atemwege und darüber hinaus auch Veränderungen im Lungenparenchym. Aufgrund der anatomischen Verhältnisse wirken sich die Veränderungen im Bereich der Atemwege funktionell stärker aus als bei Erwachsenen, gefürchtet sind besonders subglottische Stenosen. Im Lungenparenchym zeigen sich typischerweise multiple noduläre Veränderungen, z.T. auch zystische Läsionen, die granulomatösen Entzündungsherden und Parenchymnekrosen entsprechen. Therapeutisch wird neben Kortikosteroiden in der Regel zusätzlich Cyclophosphamid eingesetzt. Die Atemwegsstenosen zwingen im Einzelfall zur chirurgischen Intervention. j Definition und Pathogenese Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist eine seltene Systemerkrankung unbekannter Ätiologie, die zur Gruppe der histiomonozytären Erkrankungen gehört. Sie ist gekennzeichnet durch eine klonale Proliferation so genannter Langerhans-Zellen, die durch Expression der Glykoproteine CD1a und Langerin an der Zelloberfläche charakterisiert sind. Langerhans-Zellen werden im Knochenmark gebildet und gehören zu den dendritischen Zellen mit Antigen-präsentierenden Eigenschaften. Trotz ihres klonalen Charakters wird die LCH nicht obligat als maligne Erkrankung betrachtet, pathogenetisch liegt wahrscheinlich ein Kommunikationsdefekt zwischen T-Zellen und Langerhans-Zellen zugrunde. Synonyme für die Langerhans-Zell-Histiozytose sind: Histiozytose X, Morbus Hand-Schüller-Christian, Abt-Letterer-Siwe-Erkrankung, eosinophiles Granulom. Die Inzidenz im Kindesalter liegt bei 0,1-1,0/100000 mit einem Altersgipfel in den ersten 3 Lebensjahren und leichter Jungenwendigkeit. Die LCH kann in einer monosystemischen Form mit Befall eines Organsystems auftreten (Knochen, Haut, Lymphknoten, Lunge, ZNS), wobei jeweils ein unilokulärer oder multilokulärer Befall unterschieden werden kann. Eine multisystemische LCH liegt vor, wenn zwei oder mehr Organsysteme befallen sind. Hämatopoetisches System, Leber, Lunge und Milz werden als so genannte Risikoorgane bezeichnet. Häufigste Lokalisation der Veränderungen sind im Kindesalter die Knochen (80%) und die Haut (60%). Ein Befall des hypothalamisch-hypophysären Systems mit einem Diabetes insipidus kann der Manifestation an anderen Organen um Jahre vorausgehen. Eine Lungenbeteiligung tritt im Kindesalter meist im Rahmen einer multisystemischen LCH auf (bei ca. 25%). Die isolierte pulmonale LCH ist hingegen im Kindesalter extrem selten (<1%), im Erwachsenenalter ist sie stark mit dem Rauchen assoziiert ->90% der Betroffenen sind Raucher. j Klinische Symptome Die klinische Symptomatik richtet sich nach der Organmanifestation. Bei Befall der Knochen treten lokale Schwellungen, Schmerzen und Bewegungseinschränkungen auf, an der Haut können sich noduläre Infiltrationen und ekzematöse Läsionen finden. Darüber hinaus können Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Unwohlsein in verschiedener Ausprägung auftreten. Eine Lungenbeteiligung kann lange asymptomatisch bleiben oder sich uncharakteristisch durch Husten, (Belastungs-) Dyspnoe, selten auch Hämoptysen äußern. Ein Spontanpneumothorax als erste Krankheitsmanifestation fällt durch plötzlich einsetzende Thoraxschmerzen und einen entsprechenden Perkussions-und Auskultationsbefund auf. j Diagnostik Generell muss die Langerhans-Zell-Histiozytose durch Biopsien aus den betroffenen Regionen histologisch gesichert werden. Zum Untersuchungsprogramm gehört eine umfassende radiologische Evaluation (Röntgen, ggf. Szintigrafie, MRT) sowie eine umfangreiche Labor-und zytologische sowie histologische Diagnostik (Blutbild, Leberfunktionsuntersuchung, Gerinnungsstatus, Durstversuch, Knochenmarkspunktion, ggf. weitere Organbiopsien). Diese Untersuchungen sowie auch die Therapie sollten in Kooperation mit einem pädiatrisch-onkologischen Zentrum durchgeführt werden. Bei einem isolierten oder im Vordergrund stehenden Lungenbefall kann ggf. auf eine Biopsie verzichtet werden, wenn sich in der BAL-Flüssigkeit ein erhöhter Anteil CD1apositiver Zellen nachweisen lässt (Cut-off-Wert 5% mit hoher Spezifität, aber niedriger Sensitivität). Das Thorax-Röntgenbild zeigt bei der pulmonalen LCH im Frühstadium kleinere noduläre und interstitielle Infiltrate, mit fortschreitender Erkrankung bilden sich die typischen zystischen Läsionen aus. Diese Veränderungen lassen sich naturgemäß in der HR-CT wesentlich sensitiver erfassen (. Abb. Bei einer Lungenbeteiligung gehört, soweit durchführbar, natürlich auch eine Lungenfunktionsdiagnostik zum Untersuchungsprogramm, diese zeigt meist eine restriktive Funktionseinschränkung, häufig zusätzlich auch obstruktive Veränderungen. Die DLCO ist meist vermindert. Bei fortgeschrittener Erkrankung kommt es auch zu Veränderungen des pulmonalen Gefäßbetts mit Entwicklung einer pulmonalen Hypertension. j Therapie Bei unilokalen Manifestationen der LCH kann in ausgewählten Fällen durch chirurgische oder auch strahlentherapeutische Maßnahmen eine Heilung erzielt werden, z.T. kommt es unter abwartendem Beobachten auch zu Spontanheilungen. Bei ausgedehnter Manifestation, Multisystembefall und Befall von Risikoorganen wird in der Regel eine Kombinationsbehandlung mit Kortikosteroiden und Zytostatika (insbesondere Vinblastin) eingesetzt. Diese sollte grundsätzlich in Zusammenarbeit mit einem hämatologisch-onkologischen Zentrum und im Rahmen multizentrischer Therapiestudien erfolgen. Bei Lungenbeteiligung stellen rezidivierende Pneumothoraces häufig ein gravierendes Problem dar, mit der Notwendigkeit der wiederholten Anlage von Thoraxdrainagen. Hier müssen frühzeitig thorakoskopisch erfahrene Kinderchirurgen hinzugezogen werden, um im Einzelfall durch gezielte Pleurodesen den Zustand der Patienten zu stabilisieren. Bei therapierefraktären Fällen ist die Lungentransplantation eine Ultima Ratio, die jedoch aufgrund der häufig notwendigen chirurgischen Vorbehandlungen kompliziert ist; darüber hinaus kann die Grunderkrankung im transplantierten Organ wieder auftreten. Da aus dem Erwachsenenalter eine starke Assoziation der LCH mit dem Rauchen bekannt ist, muss bei Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten auf ein striktes Rauchverbot geachtet werden. j Prognose Während die Prognose bei lokalisierter LCH in der Regel sehr gut ist, muss bei der multisystemischen LCH insbesondere bei Beteiligung von Leber, Milz und Knochenmark mit einer hohen Letalität gerechnet werden. Nach neueren Daten scheint eine Lungenbeteiligung nicht per se mit einer schlechten Prognose einherzugehen. Wenn keine Beteiligung der Risikoorgane Leber, Milz und/oder Knochenmark vorliegt, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate mit oder ohne Lungenbeteiligung ca. 95%, bei Befall der genannten Organe hingegen verschlechtert sich die Überlebensrate auf 73% (ohne Lungenbeteiligung) bzw. 65% (mit Lungenbeteiligung). Das PHACE-Syndrom ist nicht selten und charakterisiert durch große segmentale Hämangiome, meist am Kopf, zusammen mit Abnormalitäten der hinteren Schädelgrube wie Dandy-Walker-Variationen (Posterior fossa, =P), Hämangiome im Gesicht (=H), Abnormalitäten der Arterien (= A), Herzanomalien (Cardiac, = C, meist Aortenisthmusstenose (= auch A)), Augen (Eye, = E) oder endokrine Abnormalitäten. Die Kenntnis dieses PHACE-Syndroms ist wichtig, da z.B. bei der Anwendung von β-Blockern die assoziierten vaskulären Abnormalitäten zu schweren Nebenwirkungen (Infarkte im Hirn, Auge, u.a.) führen können. Hämangiome sind für den Kinderpneumologen von Relevanz, da sie in den Atemwegen auftreten können, auch ohne Nachweis kutaner Hämangiome Grundsätzlich entscheidend ist es zu beachten, dass ein sehr hohes Maß an klinischem Argwohn bei den oben genannten Patientengruppen besteht. k Diagnostisches Vorgehen Insbesondere bei Kindern mit gastroösophagealem Reflux und klinisch nachweisbaren Aspirationen fällt die Verdachtsdiagnose nicht schwer. Die definitive Diagnosestellung ist jedoch schwieriger. Auch in Situationen chronischer akzidenteller Aspirationen z.B. von öligen Nasentropfen oder selten im Rahmen von Schluckstörungen bei familiärer Dysautonomie ist eine definitive Diagnose nur mittels thorakoskopischer oder offener Lungenbiopsie zu stellen. Dies wird in der Praxis nur dann der Fall sein, wenn bereits schwere Veränderungen vorliegen und keine andere Diagnose gestellt werden kann. Bronchoskopie und BAL sind wichtig, um -insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern -Fisteln, Larynxspalten und andere zur Aspiration prädisponierende organische Ursachen auszuschließen. Der Nachweis von Fettspeichermakrophagen in der BAL-Flüssigkeit ist, wenn diese in großer Zahl vorhanden sind, relativ spezifisch als Beleg für rezidivierende Aspirationen zu werten; allerdings ist die Sensitivität dieser Methode niedrig. Viele falsch-negative Befunde sind zu erwarten. Der Nachweis anderer aus dem Magen-Darm-Trakt in die Lunge gelangter Substanzen (Pepsinogen, Gallensäuren, Kuhmilchproteine, u.ä.) ist experimentell oft evaluiert worden, Eingang in die klinische Praxis haben diese Verfahren jedoch bisher nicht gefunden. Sudanrot oder andere Öl-und Fettfärbungen der Makrophagen für den Nachweis von Neutralfetten sind entschei-dend, da vakuolisierte Speicher-Makrophagen auch bei Alveolarproteinose oder Amiodaron-Lungenschädigung gefunden werden können. j Therapie und Prognose Bei anamnestisch vermuteten rezidivierenden pulmonalen Aspirationen kann nur eine Verhinderung von Aspirationen belegen, dass diese kausal sind. Reicht Andicken der Nahrung nicht aus, um Aspirationsereignisse auszuschalten, ist eine Ernährung mittels PEG, insbesondere unter Verwendung eines Dünndarmschenkels in Erwägung zu ziehen. Die Anlage eines Jejunostomas ist manchmal notwendig. Eine Hiatusinsuffizienz oder andere Probleme am gastroösophagealen Übergang müssen ausgeschlossen und ggf. behandelt werden. Kann die Ursache nicht behoben werden, wird es immer wieder zu chemischen, also aspirationsbedingten akuten Pneumonitiden kommen; zusätzlich treten infektiöse Exazerbationen auf und so kann im Laufe der Zeit eine chronische Pneumonitis mit Destruktion der Lunge resultieren. Kortikosteroide sollten allenfalls sehr kurzzeitig angewandt werden, jedenfalls nicht bei fortgesetzter Aspiration. Inwieweit Lungenlavagen helfen, Material aus dem Alveolarraum zu entfernen, bleibt offen. Sie sind in jedem Fall kontraindiziert bei Aspiration der hier nicht näher behandelten flüchtigeren und dünnflüssigeren Hydrokarbone. j Therapie Das Therapieziel besteht in der Rückbildung der Symptomatik und der radiologischen Veränderungen (Infiltrate) sowie der Verbesserung bzw. Wiederherstellung der Lungenfunktion. Als Marker des Ansprechens wird der Gesamt-IgE-Spiegel herangezogen. Die Behandlung besteht in der Regel in einer hochdosierten systemischen Kortikosteroidtherapie, die z.B. bis zum Halbieren des IgE-Spiegels beibehalten und dann über Wochen reduziert wird. Gebräuchlich ist der Thereapiebeginn mit einer initialen Dosierung von 2 mg/kg KG Prednisolon. Gleichzeitig werden in der Regel inhalative Kortikosteroide verordnet. Darüber hinaus können fungizide Medikamente eingesetzt werden. Obwohl die vorliegenden Studien noch keinen generellen Einsatz notwendig erscheinen lassen, wird die Behandlung mit Itraconazol (im Sinne einer Reduktion der Allergenexposition) häufig zur Beschleunigung des Heilungsverlaufs, zur Steroideinsparung und zur Rezidivprophylaxe eingesetzt. Die Therapiedauer beträgt Wochen bis Monate. Zu beachten sind die Nebenwirkungen (Flüssigkeitsretention, Verstärkung der systemischen Wirkung systemischer und inhalativer Kortikosteroide) und noch offene Dosierungsfragen. In der flüssigen Form wird bei Kindern meist eine Dosis von 5 mg/kg oder in Tablettenform 10 mg/kg pro Tag eingesetzt, bei Erwachsenen liegt die Dosis in der Regel bei 2-mal 200 mg/ Tag. Spiegelbestimmungen sind zu empfehlen. Die Zielspiegel richten sich nach dem Behandlungszweck (prophylaktisch/ therapeutisch). In den letzten Jahren wurden auch einzelne positive Erfahrungen mit dem IgE-Antikörper Omalizumab berichtet, obwohl die Dosierungsrichtlinien im Indikationsbereich den Einsatz vorwiegend bei einem Gesamt-IgE weit unter 1000 kU/l vorsehen. Das Ziel, die Einsparung von Steroiden, wird möglicherweise vor allem bei Patienten mit einer relativ »frischen« ABPA erreicht. j Prognose Die ABPA neigt zu Rezidiven; daher sind weiter regelmäßige und gegebenenfalls engmaschige Kontrollen des Gesamt-IgE erforderlich, wobei die Überwachung der Lungenfunktion bei den angesprochenen Patientengruppen ohnehin eine Selbstverständlichkeit sein sollte. J. Freihorst j Definition und Ätiologie Die Bronchiolitis obliterans (BO) ist eine Erkrankung der kleinen Atemwege, die definiert ist durch eine chronische Entzündung und einen fibrotischen Umbau im Bereich der Bronchioli terminales und respiratorii. Vorausgehend ist meist eine Schädigung des unteren Respirationstrakts durch eine Infektion oder andere Noxen (7 Übersicht); in etwa einem Drittel der Fälle lässt sich keine Ursache finden. 5 Infektionen (Adenoviren, Mykoplasmen, Influenzaviren, RSV, Parainfluenzaviren, Masern, Varizellen) 5 Stevens-Johnson-Syndrom 5 Lungentransplantation (chronische Abstoßung) und Stammzelltransplantation (GVHD) 5 Chronische Aspiration 5 Rheumatische Erkrankungen 5 Schadgasinhalationen (NO 2 , NH 3 ) 5 Drogen, Medikamente (Kokain, Penicillamin) Im Kindesalter ist die häufigste Ursache der BO eine Adenovirusinfektion (überwiegend Serotypen 3, 7 und 21), betroffen sind vor allem Kinder im Vorschulalter. Interessanterweise treten die postinfektiösen Formen gehäuft auf der südlichen Hemisphäre und bei Kindern indigener Abstammung auf, es scheint eine HLA-Assoziation zu bestehen (DR8-DQB1). j Pathogenese Pathophysiologisch handelt es sich auch hier, wie vorangehend beschrieben, um einen aberranten Reparaturvorgang (»Remodeling«) nach einer Schädigung des Epithels der kleinen Atemwege. Histologisch können zwei Formen unterschieden werden: eine proliferative Form, charakterisiert durch Granulationsgewebe, das polypös in die Atemwege hineinwuchert und diese verlegt, und -bei Kindern überwiegend -eine konstriktive Form, bei der die Bronchiolenwände entzündlich verändert sind und fibrotisch umgebaut werden. Durch die Atemwegsobstruktion kommt es zu lokalen Überblähungen und zum Sekretstau, auch die größeren Atemwege können mit Ausbildung von Bronchiektasen betroffen sein. Die Erkrankung kann auch einseitig verlaufen oder nur bestimmte Lappen umfassen; der »ausgebrannte« Zustand, nämlich eine überblähte, häufig minderperfundierte Lunge, wird auch als Swyer-James-Syndrom (Synonyme McLeod-Syndrom oder »Syndrom der einseitig hellen Lunge«), bezeichnet. Die klinisch ohne histologische Verifizierung diagnostizierte BO nach Lungentransplantation wird als Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS) bezeichnet. j Klinische Symptome und Diagnostik Das klinische Bild ist durch eine initiale, meist schwer verlaufende Infektion der unteren Atemwege gekennzeichnet. Diese heilt jedoch nicht wie üblich aus; Tachypnoe und Hypoxämie persistieren, charakteristisch ist eine kaum beeinflussbare Atemwegsobstruktion mit verlängertem Exspirium, Giemen und häufig Knisterrasseln. Die Spirometrie zeigt eine hochgradige periphere Atemwegsobstruktion (. Abb. 31.7), die im Gegensatz zum Asthma bronchiale nicht oder kaum auf Bronchodilatatoren anspricht, die Resistance ist stark erhöht. Zusätzlich findet sich meist eine verminderte Compliance, die erniedrigte Vitalkapazität ist überwiegend im Sinne einer Pseudorestriktion bei ausgeprägter Überblähung zu interpretieren, die totale Lungenkapazität (TLC) ist meist eher erhöht. Im Röntgenbild zeigen sich Überblähungen und Belüftungsstörungen wechselnden Ausmaßes, zusätzlich kann eine interstitielle Zeichnungsvermehrung bestehen. In der HRCT-Thoraxuntersuchung, die immer auch die Exspirationsphase erfassen sollte, fallen die charakteristischen, pathognomonischen landkartenartigen Überblähungszonen mit verminderter Perfusion auf (»Mosaikperfusion«), zusätzlich können zentral erweiterte Bronchien, Bronchialwandverdickungen und Atelektasen auftreten (. Abb. 31.8). Bei typischer Anamnese, Klinik und ggf. Lungenfunktion kann die Diagnose einer BO aus der HR-CT mit hinreichender Sicherheit gestellt werden. Eine Lungenbiopsie ist nur in Ausnahmefällen erforderlich, sie liefert zudem aufgrund der heterogenen Verteilung der Läsionen nicht immer valide Ergebnisse. Eine Bronchoskopie gehört in vielen Zentren zum diagnostischen Workup; sie dient zum Ausschluss anatomischer Anomalien und insbesondere zur infektiologischen Abklärung, zu der auch serologische Untersuchungen gehören. Die fraktionierte exhalative Stickstoffmonoxid-Konzentration (FeNO) ist möglicherweise ein Marker der Krankheitsaktivität, wobei diesbezüglich bislang nur Daten nach Lungen-Transplantation vorliegen. Differenzialdiagnostisch ist die BO vor allem gegenüber dem Asthma bronchiale abzugrenzen; entscheidendes Unter- scheidungsmerkmal ist die fehlende oder unzureichende Bronchospasmolyse. j Therapie Therapeutisch ist die BO schwierig anzugehen, einschlägige Asthmamedikamente wie inhalative Kortikosteroide wirken nicht, Bronchodilatatoren zeigen keinen oder einen nur geringen Effekt. Kontrollierte Therapiestudien liegen für die BO nicht vor. Häufig eingesetzt werden systemische Kortikosteroide, bevorzugt als intravenöse Methylprednisolon-Stoßtherapie, weitere 7 Abschn. 31.1 unter Therapie beschriebene Behandlungsoptionen für ILE sind versucht worden, ohne dass dazu überzeugende Daten vorliegen. Das Makrolid-Antibiotikum Azithromycin hat über seinen Einfluss auf die Neutrophilenrekrutierung und -Aktivierung in den Atemwegen möglicherweise eine günstige Wirkung auf den Verlauf der BO; hier liegen erste Daten für das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS) nach Lungentransplantation vor. Eine Lungentransplantation kann als letzte Option für schwere progrediente Verläufe in Betracht gezogen werden, sie ist allerdings selbst wieder mit dem Risiko eines Posttransplantions-BOS behaftet. Nicht zu vernachlässigen sind die oben bereits beschriebenen supportiven Maßnahmen. Die Prognose ist abhängig von der Schwere des initialen Insults und von der Ätiologie: sie ist ungünstig für die BO nach Lungen-oder Stammzelltransplantation und Stevens-Johnson-Syndrom, günstiger hingegen für die häufigeren post infektiösen Formen mit einer Remissionsrate von über 20%, persistierenden Symptomen bei knapp 70% und einer Letalität von unter 10%. J. Freihorst j Definition und Pathogenese Charakteristisches Merkmal der Bronchitis fibroplastica (plastic bronchitis) sind gummiartige endobronchiale Ausgüsse (casts). Diese können im Zuge entzündlicher Erkrankungen, insbesondere bei Asthma bronchiale, aber auch bei Mukoviszidose oder bronchopulmonalen Infektionen auftreten und bestehen überwiegend aus Fibrin mit zellulären Infiltraten. Eine andere Form der Bronchitis fibroplastica tritt nach Operationen bei angeborenen Herzfehlern auf, vor allem nach Fontan-Prozeduren; in diesem Fall bestehen die Ausgüsse überwiegend aus Muzin und Fibrin. Auch im Rahmen von Sichelzellkrisen können bronchiale Ausgüsse entstehen. Als Pathomechanismen werden eine entzündungs-oder infektionsbedingte Dysfunktion des Bronchialepithels und/oder eine gestörte pulmonale Lymphdrainage angenommen. j Klinische Symptome Die klinische Symptomatik besteht in Husten, Giemen und Atemnot, bisweilen auch mit regional abgeschwächtem Atemgeräusch und Klopfschalldämpfung und erlaubt meist keine Unterscheidung von einem Asthmaanfall, einem akuten in-fektiösen Geschehen oder auch einer Fremdkörperaspiration; die Diagnose offenbart sich erst nach Abhusten von Ausgussmaterial oder im Rahmen einer bronchoskopischen Abklärung (. Abb. 31.9). Die Ausprägung der Symptome variiert, je nach Ausmaß der betroffenen Bronchialabschnitte, von leichten Beschwerden bis hin zu plötzlichen Todesfällen durch Ersticken. Das Röntgenbild ist uncharakteristisch und kann Atelektasen und/oder lokalisierte Überblähungen zeigen, hingegen können die Ausgüsse in der HRCT meist visualisiert werden. j Therapie Therapeutisch steht die bronchoskopische Extraktion der Ausgüsse an erster Stelle, konservative Therapieoptionen sind Inhalationen mit Mukolytika, DNase, rt-PA und anderen Medikamenten, zusammen mit intensiver Physiotherapie und einer konsequenten anti-asthmatischen Therapie bei Asthmapatienten. Bei beatmeten Patienten kann eine HFO-Beatmung versucht werden, bei schwerem Verlauf sollte frühzeitig die Option zur ECMO-Behandlung in Betracht gezogen werden. Kontrollierte Therapiestudien gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht. Die Prognose ist für die entzündlich bedingten Formen der Bronchitis fibroplastica eher günstig, bei kardialer Grunderkrankung ist jedoch mit einer signifikanten Letalität zu rechnen. Schädigungen der Lunge durch Medikamente bieten ätiologisch, pathophysiologisch und klinisch ein variables Bild. Man unterscheidet häufige Nebenwirkungen, z.B. Hustenreiz nach Antihypertensiva, von seltenen wie der pulmonalen Mitreaktion eines medikamentös ausgelösten systemischen Lupus erythematodes. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist die Task force on chronic interstitial lung disease in immunocompetent children Diffuse lung disease in young children: application of a novel classification scheme Interstitial lung diseases in infants and children Respiratory syncytial virus potentiates ABCA3 mutation-induced loss of lung epithelial cell differentiation HRCT in paediatric diffuse interstitial lung disease -a review for Frequency, treatment, and functional outcome in children with hypersensitivity pneumonitis Treatment of allergic alveolitis with methylprednisolone pulse therapy Eosinophilic pneumonias Needs and opportunities for research in hypersensitivity pneumonitis Acute eosinophilic pneumonia: a case report and review of the literature Bronchoalveolar lavage fluid findings in children with hypersensitivity pneumonitis Respiratory disease in Niemann-Pick type C2 is caused by pulmonary alveolar proteinosis Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Therapie Long-term follow-up and treatment of congenital alveolar proteinosis Fatal neonatal respiratory failure in an infant with congenital hypothyroidism due to haploinsufficiency of the NKX2-1 gene: alteration of pulmonary surfactant homeostasis Expression of therapeutic proteins after delivery of chemically modified mRNA in mice Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Diagnostik, Rationale Differenzialdiagnostik. Thieme Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Therapie. Thieme Diffuse alveolar hemorrhage Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Diagnostik. Thieme Pulmonale Mikrolithiasis Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Therapie. Thieme Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Diagnostik. Thieme Rheumatische Erkrankungen mit Lungenbeteiligung Diffuse and interstitial lung disease and childhood rheumatologic disorders Rare lung diseases III: pulmonary Langerhans cell histiocytosis Histiocyte Society und Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (i.A. der Deutschen Krebsgesellschaft) Leitlinie L5: Langerhans-Zell-Histiozytose for Pediatric Hematology and Oncology, Langerhans Cell Histiocytosis Study Gr. Pulmonary involvement in pediatric-onset multisystem langerhans cell histiocytosis Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Diagnostik. Thieme Risk for PHACE syndrome in infants with large facial hemangiomas Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Therapie. Thieme Praktische Pneumologie in der Pädiatrie -Diagnostik. Thieme ABPA Allergic bronchopulmonary aspergillosis Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis -State of the Art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference Immunologic mechanisms behind the cystic fibrosis-ABPA link Steroid-sparing effect of omalizumab for allergic bronchopulmonary aspergillosis and cystic fibrosis Bronchitis obliterans Bronchiolitis obliterans in children Clinical course of postinfectious bronchiolitis obliterans Plastic bronchitis in children: a case series and review of the medical literature Pneumotox online: the drug-induced lung diseases Tracheal, bronchial, and pulmonary papillomatosis in children Effectiveness of cidofovir intralesional treatment in recurrent respiratory papillomatosis Frage des Zeitverlaufs: perakut, akut oder chronisch oder erst nach Beendigung der Therapie. Weiterhin ist die Frage der Dosisabhängigeit zu berücksichtigen. Es gibt die Möglichkeit der direkten toxischen Schädigung des Interstitiums, wie bei bestimmten Chemotherapeutika (beispielsweise Bleomycin oder Busulfan) oder der vermittelten Schädigung durch Herabsetzung der antiviralen Abwehr (Beispiel Varizellenpneumonie bei Methotrexattherapie). Einige Medikamente haben Nebenwirkungen nur bei bestimmten Erkrankungen (β-Blocker bei Asthma) oder genetischen Voraussetzungen. Es gibt immunologische oder toxische Einflüsse auf verschiedene Zielzellen wie Pneumozyten, Makrophagen, Epithelzellen, Endothelzellen, antigenpräsentierende Zellen, mesenchymale Zellen, T-Zellen und B-Zellen. Letztendlich entscheidend ist die Frage der Reversibilität.Die pulmonale Toxizität der antineoplastischen Therapie ist schwer von anderen Einflüssen differenzierbar, weil die Patienten subtile Symptome (wie Dyspnoe bei Belastung) aufgrund der reduzierten Möglichkeit zur Belastung in der Regel nicht bemerken können. Akute Beschwerden durch die Tumortherapie können die Entstehung chronischer schleichender Veränderungen überdecken. Nicht selten besteht eine Latenz zwischen Noxe und Veränderungen oder es muss erst eine zweite Noxe (second hit) wie eine Viruserkrankung hinzutreten. Die Lungenfunktionsveränderungen sind unspezifisch und schließen eine Bronchokonstriktion, eine Minderung der Vitalkapazität, eine Überblähung oder nicht selten eine Diffusionsstörung ein, die mit einer Blutgasanalyse unter Belastung oder DLCO erfasst werden kann. Akut können weitere Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (Angioödem, Rötung, Juckreiz, Urtikaria, Arthralgien, Dyspnoe) oder Hypotension, Übelkeit, Rückenschmerzen und Hypoxämie hinweisend auf eine pulmonale Mitreaktion sein. Die auf die Lunge beschränkten Veränderungen schließen eine alveoläre Hämorrhagie, eine eosinophile Pneumonie, eine Hypersensitivitätspneumonitis, eine interstitielle Pneumonie, ein Lungenödem oder ein Kapillarleck-Syndrom ein. Im Allgemeinen ist die regelmäßige Kontrolle der transkutan gemessenen Sauerstoffsättigung hilfreich. Bei der Bildgebung stehen neben Ultraschall (vor allem in der Ergussdiagnostik) Röntgenuntersuchungen und die Computertomografie im Vordergrund.Es ist wesentlich, an die Möglichkeit einer Medikamentennebenwirkung zu denken und danach zu entscheiden, welche weiteren Maßnahmen erforderlich sind. Die Dringlichkeit der Diagnostik richtet sich nach der Art der Nebenwirkung und der Schwere der Erkrankung. In der Regel hat sich in den letzten Jahren der Zugriff auf eine Online-Datenbank bewährt, in welcher nahezu alle Medikamente mit der Art und Häufigkeit der Nebenwirkung mit aktueller weiterführender Literatur aufgelistet sind (www.pneumotox.com). Da die Medikamente im Allgemeinen bekannt sind (oder bekannt sein sollten), kann der Weg der Diagnostik nur vom pulmonalen Symptom zur Datenbank und von dort zurück zum Patienten führen. j Ätiopathogenese Die Papillomatose manifestiert sich meist im Larynxbereich. Das Hauptmanifestationsalter ist das Vorschulalter, nicht selten das Säuglingsalter. Die Erreger sind Papillomaviren, d.h. Doppelstrang DNA-Viren, die hoch speziesspezifisch sind: das humane Papillomavirus (HPV), das in 100 verschiedenen Typen vorliegt, infiziert nur Menschen.Die Infektion erfolgt nach der gängigen Vorstellung während der Passage durch den Geburtskanal. Eine Meta-Analyse an mehr als 150000 Frauen mit normaler zervikaler Zytologie konnte nachweisen, dass die weltweite Prävalenz von HPV (meist HPV 16 und 18) bei etwa 10% liegt. Die Erreger der respiratorischen Papillomatose sind meist HPV 6 und 11. Die 4 HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 sind in Impfstoffen vorhanden.j Klinische Symptome und Diagnostik Man unterscheidet infantile und juvenile Larynxpapillomatosen. Klinisch imponieren die Tumoren rosa warzenähnlich, teilweise können sie gestielt sein. Die typischen Symptome sind Heiserkeit, Stridor und Dyspnoe. Der Verlauf kann rasch progredient oder rezidivierend sein.Diagnostisch ist die Endoskopie ausschlaggebend, zur Rezidivdiagnostik ist der Ultraschall versucht worden.j Therapie Therapeutisch sind chirurgische Maßnahmen, Lasertherapie, Interferon-α und die lokale endoskopische Infiltration mit Cidofovir angewandt worden. Gegenwärtig wird letztere Maßnahme im Zentrum mit der größten Erfahrung in Deutschland bevorzugt und ein Ansprechen von 60% gesehen (persönliche Mitteilung T. Nicolai, von Hauner'sches Kinderspital der LMU München). Der Langzeiteffekt ist ermutigend. Der Einfluss der Impfung auf die Inzidenz ist noch nicht zu beurteilen.