key: cord-0037376-gdqv1q45
authors: Lämmle, B.; Kremer Hovinga, J. A.; Rath, W.; Pötzsch, B.; Madlener, K.; Lengfelder, E.; Neuhaus, T.; Bayraktar, D. U.
title: Komplexe Gerinnungsstörungen
date: 2010-01-14
journal: Hämostaseologie
DOI: 10.1007/978-3-642-01544-1_35
sha: f0f0fb49092f42f23ed18de74db2c2c85b6b6ec3
doc_id: 37376
cord_uid: gdqv1q45

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytischurämische Syndrom (HUS) sind thrombotische Mikroangiopathien, gekennzeichnet durch eine Endothelzellschädigung mit nachfolgender Bildung von Thromben in der Mikrozirkulation mit intravasaler Hämolyse und Thrombozytopenie. Ischämische Organdysfunktionen im Gehirn, den Nieren und anderen Organen Prägen das klinische Bild. Während bei Erwachsenen das Auftreten einer neurologischen Symptomatik zur Diagnose TTP führt, wird bei Kindern mit dem Leitsymptom Nierenversagen die Diagnose HUS gestellt.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom und andere thrombotische Mikroangiopathien

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytischurämische Syndrom (HUS) sind thrombotische Mikroangiopathien, gekennzeichnet durch eine Endothelzellschädigung mit nachfolgender Bildung von Thromben in der Mikrozirkulation mit intravasaler Hämolyse und Thrombozytopenie. Ischämische Organdysfunktionen im Gehirn, den Nieren und anderen Organen prägen das klinische Bild. Während bei Erwachsenen das Auftreten einer neurologischen Symptomatik zur Diagnose TTP führt, wird bei Kindern mit dem Leitsymptom Nierenversagen die Diagnose HUS gestellt.

Das mit Diarrhoe assoziierte HUS wird verursacht durch Verozytotoxin produzierende enterohämorrhagische Bakterien. Die Pathogenese des atypischen HUS beinhaltet eine übermäßige Komplementaktivierung, bei der TTP wird häufig eine schwere Defizienz der vWF-spaltenden Protease ADAMTS13 gefunden. Klinisch sind TTP und atypisches HUS oft nicht unterscheidbar. Der Nachweis eines schweren ADAMTS13-Mangels untermauert die klinische Diagnose einer TTP.

Therapie der Wahl bei idiopathischer TTP ist die Plasmapherese, die wegen der hohen Mortalität umittelbar nach klinischer Diagnosestellung eingeleitet werden sollte. Das Rezidivrisiko der TTP ist hoch, das atypische HUS führt oft zu terminalem Nierenversagen.

Der New Yorker Arzt Dr. Eli Moschcowitz beschrieb 1924 den Fall eines 16-jährigen Mädchens, welches akut erkrankte und nach 2-wöchigem progredientem Krankheitsverlauf mit petechialen Blutungen, Blässe, Fieber, Paralyse, Hämaturie und schließlich Koma verstarb (Moschcowitz 1924) . Autoptisch fanden sich disseminierte »hyaline« Thromben in der Mikrozirkulation. Diese diffusen Thromben in Arteriolen und Kapillaren, nach heutigem Wissen vornehmlich aus Thrombozytenaggregaten bestehend (Asada et al. 1985) , mit konsekutiver Organischämie sind der pathologisch-anatomisch diagnostische Wegweiser der Moschcowitz-Krankheit oder thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP). Amorosi und Ultmann (1966) publizierten 16 eigene Fälle, verglichen sie mit den 255 in der Literatur rapportierten TTP-Patienten und leiteten folgende diagnostische Kriterien ab: mikroangiopathisch-hämolytische Anämie mit fragmentierten Erythrozyten (Fragmentozyten, Schistozyten) im peripheren Blutausstrich (. Abb Gasser et al. (1955) als hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) bei 5 Kindern beschrieben.

In der klinischen Praxis wurde traditionell die Diagnose TTP vorwiegend bei adulten Patienten mit im Vordergrund stehender neurologischer Symptomatik gestellt, die Diagnose HUS hingegen v. a. bei Kindern mit vorwiegendem Nierenversagen. Allerdings wurde diese diagnostische Trennung nie allgemein akzeptiert und gewisse Autoren, gestützt auf den klinisch oft überlappenden Krankheitsphänotyp, bevorzugen bis heute die komprehensive Diagnose TTP-HUS (George 2000; George et al. 2008; 7 Kap. 34.1.2) . Davon ausgenommen sind Kinder und seltener ältere Patienten, die in Folge einer hämorrhagischen Kolitis, verursacht durch eine Infektion mit Verozytotoxin produzierenden enterohämorrhagischen Bakterien (v. a. Escherichia coli O157:H7) eine intravasale Hämolyse, Thrombozytopenie und ein Nierenversagen erleiden. Dieses Krankheitsbild wird allgemein als Diarrhoe-positives (D+) HUS oder typisches HUS diagnostiziert.

TTP und HUS werden aufgrund der angenommenen Pathophysiologie auch als thrombotische Mikroangiopathien (TMA) bezeichnet. Neben sogenannten idiopathischen Fällen von TTP und HUS mit schwerer Erkrankung bei vormals Gesunden können ähnliche klinische Bilder und Laborbefunde (Thrombozytopenie, hämolytische Anämie mit Fragmentozyten, LDH-Erhöhung, vermindertes Haptoglobin) auch im Rahmen einer Schwangerschaft als sogenanntes HELLP-Syndrom (Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), bei disseminierten Tumorerkrankungen, Therapie mit Mitomycin C und anderen Zytostatika, unter diversen anderen Medikamenten (z. B. Cyclosporin, Ticlopidin, Chinin) oder nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation auftreten. Diese Syndrome werden sehr variabel als TTP, HUS, TTP-HUS, »TTP-like disease«, sekundäre TTP oder allgemein als TMA bezeichnet (George 2000; Ruggenenti u. Remuzzi 1996) . Wegen dieser uneinheitlichen Terminologie hat der nicht spezialisierte Leser oft Mühe, die Literatur zu Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie kritisch zu werten.

Pathophysiologie der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA)

Über die Jahre wurden zahlreiche Hypothesen zur Ätiopathogenese der idiopathischen TTP aufgestellt (s. Übersichten bei Moake 2002; Ruggenenti u. Remuzzi 1996; Moake u. Chow 1998; Furlan u. Lämmle 2001). Unter anderem wurde ein Endothelschaden durch oxidativen Stress, eine verminderte endotheliale Prostazyklinproduktion, eine verminderte fibrinolytische Aktivität der Gefässwand, antiendotheliale Autoantikörper und speziell Autoantikörper gegen Glykoprotein IV (CD 36), welches auf mikrovaskulären Endothelzellen und Thrombozyten exprimiert wird, beschrieben (Tandon et al. 1994; Schultz et al. 1994) . Ferner wurde berichtet, dass Plasma von Patienten mit akuter TTP in vitro eine Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen induzieren kann (Laurence et al. 1996) . Im Serum bzw. Plasma von TTP-Patienten wurden ein 37-kDa-und ein 59-kDa-Protein sowie eine Ca 2+ -abhängige Protease identifiziert und für die Thrombozytenaggregation in vivo verantwortlich gemacht.

1982 fanden Moake und Mitarbeiter »unusually large« Von-Willebrand-Faktor-Multimere (ULvWF) im Plasma von 4 Patienten mit chronisch rezidivierender TTP (Moake et al. 1982) . Diese ULvWF-Multimere -größer als die hochpolymeren vWF-Spezies des normalen Plasmas und ähnlich denjenigen in Überständen von Endothelzellkulturen -sind extrem adhäsiv und wurden als ursächlich für die In-vivo-Thrombozytenverklumpung angesehen. Die Autoren vermuteten, dass eine fehlende Depolymerase für die Persistenz dieser ULvWF-Multimere verantwortlich sei (Moake et al. 1982) . Furlan et al. (1996 ) und Tsai (1996 beschrieben eine bisher unbekannte Metalloprotease, initial vWF-spaltende Protease genannt, welche spezifisch die Peptidbindung Tyr1605-Met1606 spaltet (Tyr842-Met843 in der Aminosäurensequenznummerierung ohne das vWF-Propeptid). Da diese Peptidbindung der physiologischen Spaltstelle des vWF entspricht (Dent et al. 1990 ), wurde der vWF-spaltenden Protease eine physiologische Bedeutung in der Regulation der vWF-Multimergröße beigemessen.

Furlan und Mitarbeiter berichteten 1997 über 4 Patienten, darunter 2 Brüder, mit chronisch rezidivierender TTP, deren Plasma während Krankheitsremission keinerlei Aktivität der vWF-spaltenden Protease und ULvWF-Multimere zeigte (Furlan et al. 1997) . Ein Jahr später beobachteten wir einen weiteren Patienten mit schwerem TTP-Krankheitsverlauf, dessen Plasma ebenfalls eine fehlende Aktivität der vWF-spaltenden Protease zeigte und inhibierende IgG-Autoantikörper gegen die Protease enthielt (Furlan et al. 1998b) . Die Autoantikörper verschwanden vorübergehend nach wiederholter Plasmapheresetherapie, Ersatz von frisch gefrorenem Plasma (FFP), Kortikosteroid-und Vincristintherapie. Begleitend normalisierten sich die Aktivität der vWF-spaltenden Protease, die Thrombozytenzahlen, Hämolyse und klinischen Manifestationen der TTP. Das Wiederauftreten des IgG-Autoantikörpers und Verschwinden der Proteaseaktivität nach 3 Monaten waren gefolgt von einem ersten Krankheitsrezidiv und erst die Splenektomie nach dem zweiten TTP-Rezidiv, ein Jahr nach Krankheitsbeginn, führte zu einer anhaltenden klinischen Remission mit normalisierter Aktivität der vWF-spaltenden Protease (Furlan et al. 1998b) .

Zwei große retrospektive Studien (Furlan et al. 1998a , Tsai et al. 1998 ) zeigten, dass 20 von 24, respektive 37 von 37 Patienten mit der klinischen Diagnose einer akuten sporadischen TTP eine schwere Defizienz der vWF-spaltenden Protease aufwiesen. In den meisten Fällen war dieser schwere Mangel der Proteaseaktivität assoziiert mit inhibierenden Autoantikörpern. Diese Autoantikörper und die schwere Proteasedefizienz verschwanden bei allen (Tsai et al. 1998 ) oder einigen Patienten (Furlan et al. 1998a) bei Erreichen einer Krankheitsremission. 6 weitere Fälle mit einer familiären TTP (3 Geschwisterpaare) zeigten eine fehlende vWF-spaltende Proteaseaktivität ohne Inhibitoren, und 23 Patienten mit der klinischen Diagnose eines HUS hatten eine normale oder subnormale Protease-Aktivität (Furlan et al. 1998a ). ! Während die Eltern als obligate heterozygote Mutationsträger ca. 50% ADAMTS13-Aktivität aufweisen und gesund sind, zeigen die betroffenen Patienten eine stark verminderte ADAMTS13-Aktivität (<5% des Normalplasmas).

Etwa die Hälfte der Patienten scheint in den ersten 5 Lebensjahren -oft schon im Neugeborenenalter -zu erkranken, die andere Hälfte erleidet hingegen einen ersten TTP-Schub erst im Erwachsenenalter, z. B. im Rahmen einer Schwangerschaft. Es konnten über 35-jährige asymptomatische Geschwister mit schwerem konstitutionellen ADAMTS13-Mangel identifiziert werden (Furlan u. Lämmle 2001) .

Dies legt nahe, dass eine hereditäre schwere ADAMTS13-Defizienz zwar eng mit dem Krankheitsbild einer konstitutionellen TTP assoziiert ist, aber exogene Trigger, wie z. B. eine Schwangerschaft oder Infekte, oft nötig sind, um einen TTP-Schub auszulösen.

Analog zeigt die ADAMTS13-Knock-out-Maus zwar einen prothrombotischen Phänotyp (Banno et al. 2006) , um einen TTP-analogen Krankheitsschub auszulösen, ist aber ein exogener Trigger nötig, z. B. die Injektion von Shigatoxin (Motto et al. 2005) .

Die Diagnose einer hereditären TTP wird -wahrscheinlich wegen der Seltenheit der Krankheit -oft erst verzögert oder gar erst post mortem gestellt (Furlan u. Lämmle 2001; Studt et al. 2005) . Bei mehreren pädiatrischen Patienten wurden Jahre vor korrekter Diagnose Fehldiagnosen einer autoimmunen thrombozytopenischen Purpura (ITP) oder eines Evans-Syndroms gestellt (Schneppenheim et al. 2003) .

Einige Patienten mit schwerem hereditären ADAMTS13-Mangel wurden klinisch als atypisches (D-) HUS diagnostiziert, da eine schwere Niereninsuffizienz im Vordergrund der klinischen Präsentation stand (Remuzzi et al. 2002; Veyradier et al. 2003) . Dies zeigt, dass die klinische Unterscheidung zwischen TTP und atypischem HUS oft nicht möglich ist.

Nach den initialen Publikationen über die schwere autoantikörpervermittelte ADAMTS13-Defizienz bei Patienten mit sporadischer TTP wurden Zweifel an der Spezifität dieses Laborbefundes geäußert (Moore et al. 2001; Mannucci et al. 2001) . Eine Studie an 68 Patienten mit Thrombozytopenie verschiedener Ursachen (außer TTP und HUS) zeigte, dass kein Patient eine schwer verminderte ADAMTS13-Aktivität aufwies, in klarem Gegensatz zu TTP-Patienten, was die Spezifität der schweren ADAMTS13-Defizienz für die Diagnose der TTP untermauert (Bianchi et al. 2002) .

Eine kürzliche Studie aus Japan fand allerdings eine schwer verminderte ADAMTS13-Aktivität bei 17 von 109 ! Patienten mit sepsisbedingter disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC; Ono et al. 2006) , während 2 andere Studien bei Sepsispatienten lediglich mäßig verminderte Werte (nie <24% des Normalplasmas) berichteten (Martin et al. 2007; Kremer Hovinga et al. 2007 ). Andererseits zeigten mehrere Autoren (Furlan et al. 1998a; Tsai u. Lian 1998; Veyradier et al. 2001; Mori et al. 2002; Vesely et al. 2003; Matsumoto et al. 2004b; Kremer Hovinga et al. 2004a; Zheng et al. 2004; Peyvandi et al. 2004) 

ADAMTS13 spaltet die neu synthetisierten ULvWF-Multimere auf der Endotheloberfläche der Mikrozirkulation unter hohen Scherkraftbedingungen (Dong et al. 2002; Lopez u. Dong 2004) . Präliminäre Daten suggerieren, dass zumindest einige Patienten mit TTP und nachgewiesenen Autoantikörpern gegen ADAMTS13 in statischen Assays eine normale Proteaseaktivität aufweisen, jedoch eine schwere ADAMTS13-Defizienz in einer Flowbasierten Messmethode (Kremer Hovinga et al. 2006b ). Ebenfalls wurde berichtet, dass Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Interleukin-8 die Freisetzung von ULvWF-Multimeren stimulieren und Interleukin-6 die ADAMTS13-Aktivität in Flow-basierten Assays, jedoch nicht in statischen Assays, hemmt (Bernardo et al. 2004 Ein transgenes Mausmodell mit C-terminal verkürztem CFH zeigte eine erhaltene Regulation der C3-Aktivierung im Plasma, jedoch eine fehlende Regulation auf der Zelloberfläche und führte wie bei Patienten mit C-terminalen CFH-Mutationen zum Bild des atypischen HUS. In einigen Fällen von atypischem HUS wurden auch Autoantikörper gegen CFH, welche die Komplementregulation beeinträchtigen, beschrieben (Kavanagh u. Goodship 2007; Dragon et al. 2005) .

Ferner wurden in den letzten Jahren Mutationen in anderen komplementregulierenden Proteinen gefunden, nämlich im zellulären Transmembranprotein »membrane cofactor protein« (MCP), im Komplementfaktor I (CFI) und den sog. »factor H related genes« (CFHR1 und CFHR3). Mutationen von MCP und CFI finden sich bei 10-13% bzw. 5-12% der bisher untersuchten Patienten (Kavanagh u. Goodship 2007) . Schließlich wurde kürzlich auch über eine »Gain-of-Function«-Mutation im Komplement-aktivierenden Protein, Komplementfaktor B (CFB), dem Zymogen der alternativen C3-und C5-Konvertase (C3bBb bzw. C3bBb3b) bei 2 Familien mit atypischem HUS berichtet (Goicoechea et al. 2007 

Die Pathophysiologie der tumorassoziierten thrombotischen Mikroangiopathie (TMA), der TMA nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder nach Mitomycin-C-Behandlung ist weitgehend unbekannt. In diesen Fällen findet sich in aller Regel keine schwere ADAMTS13-Defizienz (Vesely et al. 2003; Matsumoto et al. 2004b; Kremer Hovinga et al. 2004a; Zheng et al. 2004 keine Histologie betroffener Organe gewonnen, da Biopsien bei den schwer kranken Patienten mit oft ausgeprägter Thrombozytopenie zu gefährlich erscheinen. Immunhistochemisch wurden bei einzelnen TTP-Patienten Thrombozyten-und vWF-reiche Thromben in der Mikrozirkulation beschrieben (Asada et al. 1985; Hosler et al. 2003) , während die Mikrothromben bei typischem (D+) HUS vorwiegend aus Fibrin bestehen sollen (Hosler et al. 2003; Tsai et al. 2001) . Beim D+ HUS wurden erhöhte Gerinnungsaktivierungsmarker wie Prothrombinfragment F1+2 gemessen (Chandler et al. 2002) , allerdings auch bei Patienten mit TTP (Takahashi et al. 1989) .

Die Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität mittels vWF-Multimer-Degradation, gefolgt von SDS-Agarosegelelektrophorese und Immunoblotting (Furlan et al. 1996; Furlan et al. 1998a Aufgrund der Anamnese, den klinischen und Laborbefunden scheint die Diagnose eines typischen HUS relativ einfach. Die klinische Differenzierung zwischen idiopathischer TTP und atypischem HUS ist hingegen bei Präsentation des Patienten oft schwierig oder unmöglich (George 2000 (George , 2006 . Dennoch scheint es, dass Kliniker oft in der Lage sind, mindestens im Verlauf der Krankheit eine Differenzierung zu machen: Keine einzige von 120 Plasmaproben von Patienten mit der klinischen Diagnose eines HUS, die unserem Labor zur Analyse zugesandt wurden, zeigte einen schweren ADAMTS13-Mangel, allerdings auch nur 60% der 93 Plasmen von Patienten mit der Diagnose einer akuten idiopathischen TTP (Kremer Hovinga et al. 2004a) .

Besonders wichtig im Krankheitsverlauf ist die Differenzierung zwischen der selteneren hereditären und häufigeren erworbenen TTP. Bei sehr raschem Ansprechen auf die Plasmatherapie (7 Kap. 34.1.4) muss eine hereditäre TTP mit konstitutioneller schwerer ADAMTS13-Defizienz erwogen, gesucht und möglichst mittels genetischer Analyse des ADAMTS13-Gens bestätigt werden. Wahrscheinlich ist es ebenso angezeigt, bei Patienten mit der Präsentation als atypisches HUS eine Suche nach Mutationen der komplementregulierenden Proteine durchzuführen. Zurzeit bieten allerdings nur wenige Speziallaboratorien diese genetischen Analysen der ADAMTS13 und der Komplementregulatoren an.

Die Therapie der TTP wurde in mehreren Übersichtsartikeln beleuchtet ( 

Patienten, die einen akuten Schub einer erworbenen TTP überleben, haben ein hohes Risiko, in den folgenden Monaten bis Jahren ein TTP-Rezidiv zu erleiden (Vesely et al. 2003; Kappers-Klunne et al. 2005; Shumak et al. 1995 (Furlan u. Lämmle 2001; Studt et al. 2003 Studt et al. , 2005 Schneppenheim et al. 2003; 

Eine wirksame Therapie für TMA nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder bei disseminierten Neoplasien ist nicht bekannt. Gelegentlich wird eine Plasmaaustauschbehandlung vorgenommen, doch ist die Mortalität in schweren Fällen sehr hoch, wobei die Patienten entweder an der thrombotischen Mikroangiopathie oder ihrem Grundleiden versterben.

In den letzten 12 Jahren wurden wesentliche neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der seltenen Erkrankungen TTP und atypisches HUS gewonnen. Die jährliche Inzidenz sämtlicher TTP-HUS-Verdachtsfälle wurde mit 11 pro 1 Mio. in der Bevölkerung beziffert. Die Inzidenz der sich im Hospitalisationsverlauf als idiopathische TTP-HUS herausstellenden Fälle beträgt 4,5 pro 1 Mio., und jene der Fälle mit schwerer erworbener ADAMTS13-Defizienz 1,7 pro 1 Mio. (Terrell et al. 2005) .

Um bei diesen seltenen idiopathischen thrombotischen Mikroangiopathien die vielen offenen Fragen zu den Pathomechanismen weiter zu klären und zur Differenzierung von TTP und atypischem HUS beizutragen, sind multizentrische prospektive Studien unabdingbar. Diese sind auch nötig, um die Therapie dieser TMA weiter zu optimieren und die auch heute noch hohe Mortalität zu reduzieren. 

Das HELLP-Syndrom gehört zur Gruppe der mikroangiopathischen Erkrankungen und kann als eine schwere Verlaufsform der Präeklampsie gewertet werden. Ausgelöst wird das HELLP-Syndrom durch eine uteroplazentare Dysfunktion, die im mütterlichen Organismus eine intravasale Hämolyse, eine Leberzellschädigung und eine Thrombozytopenie induziert. Das Akronym HELLP leitet sich aus den 3 Leitsymptomen »hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count« ab. Die HELLP-Inzidenz wird mit 0,17-0,85% aller Lebendgeburten angegeben und zeigt eine erhebliche ethnische Varianz. Die Erkrankung manifestiert sich im Median in der 32. Schwangerschaftswoche. Seltener tritt sie vor der 27. Schwangerschaftswoche oder in den ersten Tagen nach der Geburt auf. Die Mississippi-Klassifikation unterteilt das HELLP-Syndrom entsprechend der Stärke der Thrombozytopenie und der Transaminasenerhöhung in 3 Schweregrade ein.

Eine kausale Therapie des HELLP-Syndroms ist nur durch die Entbindung möglich. Konservative Maßnahmen wie eine Glukokortikoidgabe können den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen und eine Fortsetzung der Schwangerschaft ermöglichen. Im optimalen Fall kann dadurch eine extreme Frühgeburtlichkeit vermieden werden.

Das HELLP-Syndrom ist definiert als eine seltene Variante der Präeklampsie mit Hämolyse, pathologisch erhöhten Transaminasen und Bilirubinwerten sowie niedrigen Thrombozytenzahlen (HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count).

Die Pathogenese des HELLP-Syndroms ist multifaktoriell und in ihren Einzelheiten noch nicht komplett verstanden. Auslösende Ursache ist eine uteroplazentare Dysfunktion, deren morphologisches Korrelat eine inadäquate Umwandlung der myometranen Segmente der Spiralarterien in uteroplazentare Arterien ist. Einige Befunde deuten daraufhin, dass eine Aktivierung des mütterlichen Immunsystems gegenüber den fetalen Zellen für diese Fehlentwicklung verantwortlich ist.

Bei Patientinnen mit HELLP-Syndrom konnten sehr hohe Plasmakonzentrationen an sHLA-DR-Antigen (sHLA-DR = lösliches humanes Leukozytenantigen D-related) gemessen werden. Diese waren vergleichbar mit einer akuten Abstoßungsreaktion eines transplantierten Organs, wobei der Fetus die Rolle des Transplantats übernimmt. Durch Bestimmung der sHLA-DR-Spiegel können Patientinnen mit einem besonders hohen Risiko zur Entwicklung eines HELLP-Syndroms erkannt werden. Diese Befunde müssen anhand von klinischen Studien allerdings noch überprüft werden.

Transmembranöse Fas-Proteine, die zur Familie der Tumornekrosefaktorrezeptor-Proteinen gehören, scheinen ebenfalls eine Rolle in der Pathogenese des HELLP-Syndroms zu spielen. Diese Proteine werden durch T-Lymphozyten exprimiert und sind in die Regulation der Trophoblastinvasion in das Myometrium eingebunden. Eine Substitution in Position 670 des maternalen TNFRSF6-Gens erhöht die Sensitivität der maternalen Lymphozyten gegenüber dem Trophoblasten. Die Zellen werden während der Invasion in die Gebärmutterschleimhaut erkannt und zerstört. Daraus resultiert die für das HELLP-Syndrom typische Störung der Spiralaterien (Agatisa et al. 2004) .

Als Folge der uteroplazentaren Insuffizienz kommt es zu einer Freisetzung von verschiedensten Mediatorsubstanzen, wie z. B. proinflammatorischen Zytokinen, Prostaglandinen und Endothelin. Diese freigesetzten Mediatoren induzieren in der mütterlichen Zirkulation eine Thrombozytenaktivierung, eine endotheliale Dysfunktion und eine arterielle Hypertonie (Benyo et al. 2001) .

Aktivierte Thrombozyten adhärieren an das Endothel. Dadurch kommt es zu einem Verlust und einem Verbrauch der Thrombozyten. Gleichzeitig kommt es zu einer endothelialen Dysfunktion, die durch segmentale Spasmen weiter verstärkt wird.

Die Endothelzellaktivierung führt zu einer Freisetzung von hochmolekularen Von-Willebrand-Faktor-Multimeren, die wahrscheinlich vergleichbar der TTP und dem HUS eine wichtige Rolle in dem Thrombozytenumsatz spielen. Diese Annahme wird durch den Nachweis von erniedrigten ADAMTS13-Spiegeln, die in der TTP eine wichtige Rolle spielen, weiter untermauert (Hulstein et al. 2006) .

Die Ursache für die Leberfunktionsstörung beim HELLP-Syndrom ist unklar. Wahrscheinlich vergleichbar mit der VOD (»venoocclusive disease«) und anderen sinusoidalen Obstruktionssyndromen kommt es durch eine intravasale Fibrinbildung mit einem nachfolgenden Ödem der sinusoidalen Endothelzellen zu einer Schädigung der Hepatozyten und zu einer starken Abnahme des Blutflusses in der Leber.

Die hepatische Ischämie kann zu hepatischen Infarkten mit der Ausbildung von subkapsulären Hämatomen und parenchymatösen Blutungen führen, die im Extremfall zu einer Leberruptur mit der daraus resultierenden unmittelbaren Lebensgefahr führen können.

Ein anamnestisch erkennbares Risikoprofil zur Entwicklung eines HELLP-Syndroms existiert nicht. Präexistente Leber-oder Nierenerkrankungen erhöhen das HELLP-Risiko nicht. Das mittlere Lebensalter der Schwangeren mit HELLP-Syndrom liegt zwischen 25 und 29 Jahren. Der Anteil an Erstgebärenden wird mit 52-81% angegeben.

Etwa 70% der Patientinnen entwickeln das HELLP-Syndrom im letzten Trimenon der Schwangerschaft (Sibai et al. 1993 In der klinischen Untersuchung findet sich eine generalisierte Ödembildung, eine unphysiologische Gewichtszunahme und eine Druckschmerzempfindlichkeit in der Lebergegend. Über rechtsseitige Oberbauchschmerzen berichten 86-92% der HELLP-Patientinnen. Obwohl das HELLP-Syndrom eine schwere Form der Präeklampsie darstellt, sind die Hypertonie und eine Proteinurie nicht obligat. Etwa 20% der Patienten sind normoton, und bei 5-18% der Patientinnen ist keine Proteinurie nachweisbar. Etwa 15% der Patientinnen mit einem eindeutigen HELLP-Syn-! drom zeigen weder Hypertonie noch Proteinurie. Für diese Gruppe der HELLP-Patientinnen wurde die Bezeichnung »HELLP-Syndrom sine praeeclampsia« geprägt.

Bei jeder Schwangeren mit Oberbauchschmerzen sollte daher nach der 18. SSW unabhängig vom Schweregrad der Präeklampsie an ein HELLP-Syndrom gedacht werden.

Der Verlauf eines HELLP-Syndroms kann nicht vorhergesagt werden. Die Erkrankung kann unter einer konservativen Therapie intermittierend mit passageren Remissionen verlaufen (Visser u. Wallenburg 1995) . Das HELLP-Syndrom kann sich aus einer Präeklampsiesymptomatik plötzlich entwickeln und innerhalb weniger Stunden zu lebensbedrohlichen Komplikationen mit Entwicklung einer DIC (disseminierte intravasale Gerinnung, engl. »disseminated intravascular coagulation«) führen (Rath et al. 1994) . Als prädiktiv für einen schweren Krankheitsverlauf gelten drastische Erhöhungen der LDH >1.400 U/l, der Aspartataminotransferase (AST) >150 U/l und der Harnsäure >7,8 mg/ dl in Verbindung mit einer progredienten Thrombozytopenie und dynamisch ansteigenden D-Dimer-Spiegeln (Magann u. Martin 1999).

Neben der Entwicklung einer DIC sind die Pankreatitis und die Perikarditis Begleiterkrankungen, die durch ein HELLP-Syndrom ausgelöst werden können. Postpartal auftretende HELLP-Syndrome weisen eine höhere Inzidenz an Lungenödemen und einer Niereninsuffizienz auf als präpartale.

Die Diagnose eines HELLP-Sydroms wird durch Nachweis einer Hämolyse, einer gestörten Leberfunktion und einer Thrombozytopenie gestellt.

Ein Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH) über 600 U/l bei einer gleichzeitigen Reduktion der Haptoglobinplasmaspiegel sind erste Hinweise für das Vorliegen einer Hämolyse.

Erst später kommt es zu einem Anstieg des indirekten Bilirubins und einem Abfall der Hb-Werte. Erniedrigte Haptoglobinspiegel finden sich bei 95-97% der HELLP-Patientinnen, sie haben daher eine hohe diagnostische Sensitivität (Rath et al. 2000) . Nach der Entbindung kommt es nach 24-30 h zu einer Normalisierung der Haptoglobinspiegel. Die Messung der Gesamt-LDH stellt keinen zuverlässigen Hämolyseparameter beim HELLP-Syndrom dar, da die LDH-Erhöhung auch durch die Leberfunktionsstörung induziert sein kann. Als Zeichen der intravasalen Hämolyse ! ! 34.2 · HELLP-Syndrom Cave können Fragmentozyten im peripheren Blutbild nachgewiesen werden.

Entscheidendes diagnostisches Kriterium für die mit dem HELLP-Syndrom verbundene Leberschädigung ist der Transaminasenanstieg. Als pathologisch wird eine Erhöhung der Transaminasen um mindestens das 3-fache der Standardabweichung über dem Mittelwert gewertet. Nach der Tennessee-Klassifikation entspricht dies einer Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST) über 70 IE/l. Die Mississippi-Klassifikation setzt den Grenzwert für die AST und/oder der Alaninaminotransferase (ALT) ebenfalls bei 70 IE/l. Der Anstieg der γ-GT und der alkalischen Phosphatase ist meist nur moderat (Martin et al. 2006) .

Die bildgebende Diagnostik durch eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens spielt eine wichtige Rolle, um subkapsuläre oder parenchymatöse Leberblutungen frühzeitig zu erkennen. Unklare oder auffällige Befunde sollten durch eine kernspintomographische Untersuchung weiter abgeklärt werden. Eine Leberbiopsie ist nur erforderlich, wenn sich Hinweise auf eine andere Genese der Lebererkrankung ergeben und die differenzialdiagnostische Abklärung für das weitere therapeutische Vorgehen relevant ist.

Die klassische Definition des HELLP-Syndroms gibt für die Thrombozytopenie einen Wert von <100.000/μl an. Trotzdem kann eine Thrombozytenverminderung <150.000/μl bereits ein erstes Warnsignal darstellen. Beim Antiphospholipidsyndrom tritt in etwa 50% der Fälle eine Präeklampsie während der Schwangerschaft auf. Neben dem fehlenden Transaminasenanstieg ist eine Abgrenzung zum HELLP-Syndrom durch den Nachweis der Antiphospholipidantikörper möglich. Das Evans-Syndrom, gekennzeichnet durch die Kombination aus autoimmunhämolytischer Anämie und einer Thrombozytopenie, kann durch den positiven direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und durch den Nachweis von antithrombozytären Antikörpern differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung (Mississippi-Grad I-III) kommt es in 12,5-65% zu behandlungsbedürftigen mütterlichen Komplikationen (Rath et al. 2000) . In der bisher größten Fallstudie zum HELLP-Syndrom waren folgende mütterliche Komplikationen führend (Sibai et al. 1993 et al. 2000) . In der Initialphase der Erkrankung sind die globalen Gerinnungsparameter wie Thrombinzeit, APTT, Fibrinogen und Antithrombin in 10-42% der Fälle pathologisch verändert, ohne dass es zu klinisch relevanten Blutungen kommt (Rath et al. 1991 (Rath et al. , 1994 . Bei foudroyant verlaufendem HELLP-Syndrom ohne rechtzeitige Beendigung der Schwangerschaft kann es innerhalb von Stunden zu einer klinisch-manifesten DIC kommen, insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine vorzeitige Plazentalösung (Häufigkeit 9-16%) vorliegt, die ihrerseits bei schwerer Ausprägung in bis zu 35% der Fälle mit einer DIC assoziiert ist. Der Schweregrad der DIC korreliert mit dem Ausmaß des HELLP-Syndroms und der mütterlichen Komplikationsrate.

In der Akutsituation ist es für den Geburtshelfer, dem in dieser Situation im Allgemeinen keine spezielle Gerinnungsanalytik zur Verfügung steht, schwierig, das Ausmaß der intravasalen Gerinnungsaktivierung rechtzeitig und präzise zu erfassen. Daher sind Verlaufskontrollen des Gerinnungsstatus in kurzfristigen Intervallen (4-6 h) unerlässlich.

Bei laborchemischem Hinweis auf eine DIC, erkennbar durch dynamisch abfallende Thrombozytenzahlen, Erniedrigung der Antithrombinspiegel und einem rapiden Anstieg der D-Dimere, sollte zur Vermeidung lebensbedrohlicher mütterlicher Komplikationen unverzüglich die Schwangerschaftsbeendigung eingeleitet werden (Rath et al. 2007) .

Infolge der gestörten Hämostase muss mit Bauchdeckenhämatomen in bis zu 20% der Fälle gerechnet werden.

Die Leberruptur ist eine akut lebensbedrohliche Komplikation des HELLP-Syndroms, die mit einer Häufigkeit von 1-1,5% auftritt und mit einer mütterlichen und kindlichen Mortalität von 59% und 42% belastet ist. Leberrupturen können zwischen der 16. SSW und bis zu 3 Tage post partum auftreten. Sie betreffen vorwiegend den anteriorsuperioren Anteil des rechten Leberlappens. Besonders gefährdet sind Schwangere mit persistierenden Oberbauchschmerzen 24-48 h post partum, bei denen vor der Geburt die Zeichen der Präeklampsie fehlten. Daher sollte bei jeder Schwangeren mit anhaltenden Oberbauchschmerzen und Verdacht auf HELLP-Syndrom möglichst frühzeitig eine Oberbauchsonographie zum Ausschluss eines subkapsu-! lären Leberhämatoms durchgeführt werden. Sonographische Auffälligkeiten der Leber lassen sich oft schon vor der laborchemischen Manifestation der Erkrankung nachweisen.

Letale Verläufe der Leberruptur können durch die rasche Diagnosestellung und umgehende operative Intervention eines erfahrenen Abdominalchirurgen vermieden werden, wobei das operative Spektrum vom »Leber-Packing« bis zur orthotopen Lebertransplantation bei ausgedehnter Leberschädigung reicht (Dessole et al. 2007 

Trotz vergleichbarer Stärke der Gerinnungsaktivierung entwickelt nur ein Teil der Patienten mit den in . Tab. 34.4 beschriebenen Grunderkrankungen eine DIC. Eine entscheidende Voraussetzung für die DIC-Entwicklung ist, dass die Gerinnungsaktivierung unreguliert erfolgt und die zur Begrenzung der Thrombinämie führenden endogenen Regulationsmechanismen versagen. Derartige Funktionsstörungen wurden für die 3 wesentlichen Regulationssysteme der Thrombinbildung, dem »tissue factor pathway inhibitor«-System (TFPI-System), dem Antithrombin-Heparin-und dem Protein-C-Heparin-System beschrieben.

Das TFPI-System hemmt die TF-Faktor-VIIa-vermittelte FX-Aktivierung und reguliert dadurch unmittelbar die 

Die Endothelzellaktivierung durch Zytokine und lösliches Fibrin sowie die hypoxische Endothelzellschädigung führen zu einer massiven Freisetzung von Plasminogenaktivatoren. Die ausgelöste systemische Plasmingenerierung spiegelt sich in einer Abnahme der Konzentrationen an aktivierbarem Plasminogen, an α 2 -Antiplasmin und einem Anstieg der Plasmin-α 2 -Antiplasmin-Komplexe wider (Levi et al. 1997) . Die Aktivierung des Fibrinolysesystems kann einerseits wahrscheinlich die thrombotische Mikrozirkulationsstörung begrenzen und eine Wiedereröffnung verschlossener Gefäßprovinzen ermöglichen. Andererseits kommt es durch einen Verbrauch und eine Synthesestörung der Plasminogenaktivatorinhibitoren und von α 2 -Antiplasmin zu einem Zusammenbruch der regulativen antifibrinolytischen Mechanismen. Die daraus resultierende systemische Hyperfibrinolyse verstärkt die Blutungsneigung.

Die DIC ist mit einem progredienten thrombotischen Organversagen verbunden und induziert eine Blutungsneigung. Ingesamt wird die Morbidität und Mortalität der Grunderkrankung durch die DIC-Entwicklung erheblich ! gesteigert. In (. Tab. 34.5) sind DIC-typische Symptome entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst.

Ausgelöst durch den Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten sowie durch die sekundäre Hyperfibrinolyse kommt es zu einer Blutungsneigung, die sich v. a. in Form von mikrovaskulären Blutungen manifestiert (Levi u. ten Cate 1999). Einblutungen in Schleimhäute und in die Haut treten im gesamten Körperbereich auf. Geringe Druckstellen, wie sie z. B. lagerungsbedingt auftreten können, führen häufig zu großflächigen Hautblutungen (Suggilationen, Ekchymosen).

In verletzten Gewebsbereichen und im Operationsfeld kommt es zu diffusen Blutungen. Bedrohliche intrakranielle Blutungen und transfusionspflichtige intrathorakale und intraabdominelle Blutungen werden mit einer Häufigkeit von 5-12% bei DIC-Patienten beobachtet (Dhainaut et al. 2005 Die zur Thrombinämie führende systemische Gerinnungsaktivierung ist ein zentraler Schritt in der Entwicklung einer DIC. Routinetaugliche Testverfahren, mit denen die Gerinnungsaktivierung und die Thrombinämie erfasst und quantifiziert werden können, existieren nicht. Eine Bestimmung des zellgebundenen und freien TF im Blut und der Nachweis von aktivierten Gerinnungsfaktoren sowie der Thrombinbildung ist zwar mit spezifischen Testverfahren möglich, diese sind jedoch zeitaufwendig und technisch anspruchsvoll, sodass eine klinisch zeitnahe Bestimmung nicht möglich ist.

Der Verbrauch von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren kann diagnostisch durch Bestimmung der Thrombozytenzahl und der Aktivität der Gerinnungsfaktoren im zeitlichen Verlauf abgebildet werden. Die Thrombozytopenie tritt meist sehr früh in der DIC-Entwicklung auf und gilt deswegen als ein sensitiver Parameter. Aufgrund vielfältiger anderer möglicher Thrombozytopenieursachen ist die Spezifität jedoch gering.

Die Globaltests sind v. a. durch den früh einsetzenden Mangel an Faktor V und der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren pathologisch. Untersuchungen an Patienten mit dem Vollbild einer DIC haben geziegt, dass nur bei etwa 30% signifikant erniedrigte Fibrinogenplasmaspiegel auftreten (Levi u. ten Cate 1999). Eine mögliche Erklärung ist eine krankheitsbedingte Steigerung der Fibrinogensynthese (Akute-Phase-Protein), die den erhöhten Fibrinogenumsatz zeitweilig kompensieren kann.

Das lösliche Fibrin und das D-Dimer gelten als Parameter, die mit einer Sensitivität zwischen 90 und 100% eine DIC erfassen können (Dempfle 1999; Carr et al. 1989 

Ein Score-Ergebnis ≥5 Punkte spricht für das Vorliegen einer DIC, während ein Score-Ergebnis <5 Punkte das Vorliegen einer DIC unwahrscheinlich macht. Ein Score-Ergebnis <5 Punkte schließt das Vorliegen einer DIC nicht aus. Möglicherweise liegt bei Patienten mit diesen Ergebnissen eine beginnende DIC oder eine Gerinnungsaktivierung vor, die noch nicht zur DIC geführt hat (»non-overt DIC«). In diesen Fällen sollte eine weitere engmaschige Kontrolle der Gerinnungsparameter erfolgen.

In der vorliegenden Form erfasst der ISTH-DIC-Score die Dynamik des DIC-Geschehens nicht in Form einer eigenständigen Variablen. Ein Score, der dies berücksichtigt wurde von Kinasewitz entwickelt und validiert (Kinasewitz et al. 2005) . In Ergänzung zum APACHE-II-Score ist der DIC-Score geeignet, einen Hinweis auf das Mortalitätsrisiko zu geben (Angstwurm et al. 2006 ).

Die Behandlung der Grunderkrankung ist die einzige Möglichkeit, die DIC-auslösende Gerinnungsaktivierung komplett und dauerhaft zu unterbrechen. Therapeutische Maßnahmen, die unmittelbar das Gerinnungssystem beeinflussen, werden eingesetzt, um den klinischen Verlauf einer DIC so zu stabilisieren, dass eine Behandlung der Grunderkrankung ermöglicht wird. Bei Patienten mit einem hohen ! Risiko zur DIC-Entwicklung besteht zudem das Ziel, die Ausbildung einer DIC zu verhindern.

Unter der Vorstellung, die DIC-auslösende überschießende Gerinnungsaktivierung durch eine Stärkung des endogenen Inhibitorpotenzials zu korrigieren, wurden rekombinanter (r) »tissue factor pathway inhibitor« (TFPI), Antithrombinkonzentrat und rekombinantes aktiviertes Protein C (APC) sowie aus Plasma gereinigtes Protein-C-Konzentrat bei Patienten mit schwerer Sepsis und bei Patienten mit DIC eingesetzt.

Die Rationale, rTFPI zur Prophylaxe und Behandlung einer DIC einzusetzen, besteht darin, die TF-vermittelte Gerinnungsaktivierung bereits auf der TF-Ebene zu kontrollieren. Untersucht wurde die rTFPI-Wirkung bei Patienten mit schwerer Sepsis (Abraham et al. 2001 (Abraham et al. , 2003 . In der 28-Tage-Überlebensrate und in der Häufigkeit des Auftretens einer DIC zeigten sich keine Unterschiede. Inwieweit die rTFPI-Gabe trotzdem in der Behandlung einer DIC möglicherweise in Kombination mit anderen Inhibitoren einen positiven Effekt erzielen würde, ist bisher nicht untersucht.

Die Der Stellenwert von Antikoagulanzien in der DIC-Behandlung ist unklar. Im tierexperimentellen Ansatz konnte gezeigt werden, dass Heparine, direkte Thrombininhibitoren und andere direkt wirkende Antikoagulanzien den DIC-Verlauf positiv beeinflussen (du Toit et al. 1991; Slofstra et al. 2005; Pernerstorfer et al. 1999) . In Kasuistiken und in kleineren Fallserien wird über einen positiven Effekt einer niedrig dosierten Heparintherapie berichtet (Corrigan 1977; Feinstein 1982) . Demgegenüber zeigten in der AT-Studie nur die DIC-Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil, die keine begleitende Heparintherapie erhielten (Kienast et al. 2006) . Erst weitere Studien können zeigen, ob eine niedrig dosierte Gabe eines unfraktionierten Heparins den DIC-Verlauf günstig beeinflussen kann.

Plasma enthält alle Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren in einem physiologischen Verhältnis. Es ist deswegen vorstellbar, dass durch die Substitution von Plasma ein Mangel an Gerinnungsfaktoren korrigiert und eine Dysbalance zwischen prokoagulatorischer und antikoagulatorischer Aktivität ausgeglichen werden kann. Daten aus kontrollierten Studien über den Stellenwert einer Plasmasubstitution bei DIC-Patienten liegen nicht vor. In kleineren Fallserien konnte gezeigt werden, dass durch die Substitution von Plasma die Hämostasesituation verbessert werden kann (Colman u. Rubin 1990).

Sogar aktivierter Faktor VII wurde bei DIC-Patienten erfolgreich eingesetzt ohne, dass es zu einer Verschlimmerung der DIC-Symptomatik kam (Levi et al. 2005) .

Der Stellenwert von Antifibrinolytika zur Behandlung der DIC-induzierten Hyperfibrinolyse ist nicht systematisch untersucht. Es ist jedoch anzunehmen, dass durch eine Blockade der fibrinolytischen Aktivität die thrombotische Mikrozirkulationsstörung verstärkt und die Wiederöffnungsrate verschlossener Gefäßregionen negativ beeinflusst wird. Deswegen wird eine antifibrinolytische Therapie in der akuten DIC nicht empfohlen. Eine Ausnahme bildet die durch eine Promyelozytenleukämie induzierte DIC und die chronische DIC, wie sie z. B. beim Kasabach-Merritt-Syndrom auftritt (Avvisati 1989; Ontachi et al. 2005) . In diesen Fällen steht die Hyperfibrinolyse im Vordergrund, die durch eine antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure oder ε-Aminocapronsäure behandelt werden kann.

In . Tab. 34.8 sind Empfehlungen zur DIC-Therapie zusammengefasst. In der akuten DIC sollte ein Absinken der AT-Aktivität unter 50% durch die Substitution von Antithrombin vermieden werden. Der zur Errechnung der Substitutionsdosis angesetzte Zielwert wird mit 100% angesetzt. Bei auftretendem Volumenmangel erscheint die Gabe von FFP sinnvoll. Der Stellenwert einer rAPC-Gabe bei einer sepsisassoziierten DIC ist noch unklar.

Kommt es während einer DIC zu einer therapiepflichtigen oder bedrohlichen Blutung, wird eine Substitution mit FFP, PPSB, Fibrinogen, Antithrombin und Thrombozyten empfohlen. Angestrebt werden Zielbereiche für den ! . 

Den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen liegt ein Defekt der hämatopoetischen Stammzelle zugrunde, der zu einer unkontrollierten Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen der Hämatopoese führt. Der Krankheitsverlauf ist chronisch und immer irreversibel. Arterielle und venöse Thromboembolien stellen die häufigsten Komplikationen dar und führen nicht selten zur Diagnosestellung. Probleme der fortgeschrittenen Erkrankung, zumeist nach Jahren, sind der Übergang in eine akute Leukämie oder Myelofibrose. Durch die Entdeckung molekularer Marker, insbesondere die JAK2V617F-Mutation, ist es bei einem Teil der Fälle möglich geworden, die chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eindeutig von reaktiven Zuständen abzugrenzen.

Die Therapieziele sind bislang palliativ und auf die Kontrolle bzw. Reduktion der gesteigerten Myeloproliferation ausgerichtet. Angriffspunkt zukünftiger Therapieentwicklungen ist der direkte Ansatz am molekularen Defekt (»targeted therapy«) mit dem Ziel, den malignen Klon möglichst unmittelbar und umfassend zu reduzieren. 

Die genaue Ursache der CMPE ist nicht bekannt. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle von CMPE lässt sich eine klonale Hämatopoese nachweisen. Klonalitätsanalysen bei der ET haben jedoch ergeben, dass bei dieser Entität nur etwa zwei Drittel der Patienten eine klonale Hämatopoese haben, sodass offen ist, welche pathogenetische Bedeutung der Klonalität bei den CMPE zukommt.

In jüngster Vergangenheit wurde eine erworbene, mit verschiedenen Formen von CMPE assoziierte Punktmutation (JAK2V617F) im JAK2-Gen (Janus-Kinase-2-Gen) entdeckt (James et al. 2005) . Das JAK2-Gen kodiert für eine zytoplasmatisch lokalisierte Tyrosinkinase. Die JAK2V617F-Mutation wird bei über 90% der Patienten mit Polycythaemia vera nachgewiesen. Sie wird auch bei jeweils 50% der ET-und IMF-Patienten gefunden und ist außerdem vereinzelt bei selteneren Entitäten der CMPE nachweisbar (Jones et al. 2005) .

Die JAK2V617F-Mutation führt zu einer konstitutionellen, von den üblichen Regulationsmechanismen unabhängigen Zellproliferation. Ungeklärt ist, warum eine singuläre Punktmutation zur Ausbildung phänotypisch unterschiedlicher Erkrankungen führt bzw. welche zusätzlichen Faktoren für die unterschiedlichen klinischen Bilder und Verläufe verantwortlich sind. Nach bisherigen Theorien könnten sowohl die Menge, als auch die Zeitdauer des Vorhandenseins der JAK2-Mutation bzw. weitere, bislang noch unbekannte genetische Veränderungen bei der Ausbildung unterschiedlicher Phänotypen der CMPE eine Rolle spielen. Unklar ist auch, ob der Nachweis der JAK2-Mutation eine prognostische Bedeutung hat.

Bei einer Reihe von früher unklassifizierbaren Fällen von CMPE zeigte sich, dass auch andere durch reziproke Translokationen bzw. Gen-Rearrangierungen deregulierte Tyrosinkinasen (z. B. PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1) eine pathogenetische Bedeutung besitzen (Apperley et al. 2002; Cross u. Reiter 2002; Gotlib et al. 2004) . Der Nachweis der abnormalen Transkripte mittels RT-PCR (»reverse transcriptase-polymerase chain reaction) und FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridsierung) hat nicht nur einen diagnostischen Stellenwert, sondern auch eine unmittelbare therapeutische Konsequenz, wenn spezifische am molekularen Defekt ansetzende Medikamente verfügbar sind.

Gemeinsamkeiten des klinischen Verlaufs PV, ET und IMF sind Erkrankungen des höheren Lebensalters. Der Zeitpunkt der Diagnose liegt zumeist im 5. und 6. Lebensjahrzehnt, die Inzidenz bei etwa 1-2 zu 100.000 pro Jahr. CMPE kommen nur sehr selten bei Kindern und Jugendlichen vor. Sie erfordern hier eine besonders sorgfältige Diagnosesicherung mit Abgrenzung hereditärer, phänotypisch ähnlicher Formen. Wenn die CMPE im jüngeren und mittleren Lebensalter beginnt, ist die Überlebenszeit wegen geringerer Komorbidität länger als bei älteren Menschen, die relative krankheitsbezogene Mortalität aber höher. Dennoch kann bei der ET und PV zumindest bei den älteren Patienten bei guter Kontrolle der hämatologischen Parameter von einer nahezu normalen Lebenserwartung ausgegangen werden. Demgegenüber beträgt die mediane Überlebenszeit der Patienten mit IMF nur etwa 4,5 Jahre (Cervantes et al. 1998; Tefferi 2000) .

Die CMPE beginnen in der Regel schleichend, zum Teil mit einer mehrere Jahre andauernden asympto-! matischen Primärphase. Die einzelnen Krankheitsbilder zeigen eine charakteristische Konstellation hämatologischer und klinischer Befunde und werden nach ihren Hauptmerkmalen unterschieden. Bei manchen Fällen ist zum Diagnosezeitpunkt noch keine sichere Zuordnung zu einem bestimmten Subtyp der CMPE möglich. Man spricht in diesem Stadium von einer »nicht klassifizierbaren CMPE«. In der Regel führt der weitere Verlauf zur Ausprägung der phänotypischen Merkmale und lässt dann die Diagnose einer der genannten Formen zu.

Häufigste klinische Symptome der CMPE, insbesondere der ET und PV, sind arterielle und venöse Thromboembolien der großen Gefäße und Mikrozirkulationsstörungen.

Im arteriellen System stehen kardiovaskuläre und zerebrale Gefäßverschlüsse im Vordergrund. Bei den Lokalisationen im venösen System sind neben den Extremitäten v. a. auch viszerale Gefäße betroffen (Milz-und Lebervenen, V. cava [Budd-Chiari Syndrom], Lungenembolie).

Mikrozirkulationsstörungen äußern sich typischerweise als periphere Durchblutungsstörungen an Händen und Füßen, Schwindel, Kopfschmerzen und Sehstörungen. Bei einer lokalen schmerzhaften Überwärmung und einer marmorierten Rötung an Handflächen, Unterschenkeln oder Fußsohlen spricht man von einer Erythromelalgie. Im Extremfall können Nekrosen insbesondere im Bereich der Fingerkuppen und Zehenspitzen auftreten.

Bei der PV begünstigt der erhöhte Hämatokrit die Entstehung von Thrombosen. Bei allen CMPE mit thrombozythämischem Verlauf, insbesondere bei der ET, tragen sowohl die erhöhte Thrombozytenzahl als auch der gleichzeitige Funktionsdefekt der Thrombozyten zum Auftreten von Thrombosen bei.

Paradoxerweise kann neben der Thromboseneigung auch eine erhöhte Blutungsneigung bestehen.

Potenziell bedrohliche Blutungen werden v. a. bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (1-1,5×10 6 /μl) beobachtet, da diese Thrombozyten verstärkt Von-Willebrand-Faktor-Multimere an sich binden, was zu einer sekundären Von-Willebrand-Erkrankung führen kann. Auch die Thrombozytopathie kann das Auftreten von Blutungskomplikationen begünstigen.

Die zunehmende Markfibrose mit Ausbildung einer zum Teil exzessiven Splenomegalie ist Leitsymptom der IMF. Eine Markfibrose kann sich aber auch bei allen anderen CMPE entwickeln. Sie entsteht hier zumeist langsam über Jahre und stellt in der Regel ein spätes Stadium dar.

Eine weitere Spätkomplikation der CMPE ist der Übergang in eine akute Leukämie.

Der chronische, häufig stadienhafte Verlauf der CMPE bedingt, dass sich das klinische Bild der Erkrankung stark verändern kann und dass zu verschiedenen Zeitpunkten unterschiedliche Komponenten und Probleme in den Vordergund rücken, was differenzialdiagnostisch und therapeutisch zu berücksichtigen ist.

Die erforderlichen diagnostischen Maßnahmen bei den CMPE sind in . Tab. 34.9 zusammengefasst. Ziel dieser Untersuchungen ist neben der Diagnosesicherung und möglichst genauen Klassifizierung auch die Erfassung individueller Risiko-und Prognosefaktoren sowie die Charakterisierung des malignen Klons mittels konventioneller Zytogenetik und moderner molekulargenetischer Methoden.

Der Nachweis der JAK2V617F-Mutation belegt zweifelsfrei die klonale myeloproliferative Erkrankung. Weitere diagnostische Marker für CMPE sind die Überexpression des Polycythaemia-vera-rubra-Gens (PRV1-Gen) in reifen Neutrophilen und die Bildung erythropoetischer Kolonien im Erythropoetin-(EPO-)freien Milieu. Diese 3 Marker werden bei den CMPE zumeist konkordant gefunden (bei 90% der Patienten mit PV und bei jeweils 50% der Patienten mit ET und IMF (Klippel et al. 2003; Bench u. Pahl 2005; James et al. 2005; Jones et al. 2005) .

Die histologische Untersuchung des Knochenmarks stellt die einzige Methode dar, die eine Beurteilung der Fibrosierung des Marks erlaubt, was einen wichtigen diagnostischen und differenzialdiagnostischen Beitrag darstellt (Tefferi 2000 (CIMF-0) wurden in der Vergangenheit der ET zugeordnet und sind mit einer wesentlich günstigeren Lebenserwartung verbunden als die klassische Form der IMF. Auch in manchen Fällen von ET und PV ist auf der Basis der WHO-Kriterien eine eindeutige Zuordnung zu einer der beiden Entitäten nicht möglich (Tefferi et al. 2007) . Neuere Daten weisen darauf hin, dass Patienten mit JAK2V617F-positiver ET signifikant höhere Hb-, Leukozyten-und Thrombozytenwerte haben als mit negativer, sodass diese Konstellation möglicherweis eine Übergangsform zwischen den beiden Entitäten darstellt .

Zur Einschätzung des individuellen Thromboemboliebzw. Blutungsrisikos erwiesen sich weder die Messung der Blutungszeit noch die Durchführung von Untersuchungen der Thrombozytenfunktion als hilfreich, da die Veränderungen dieser Parameter nicht mit den Komplikationen korrelierte. In einer Reihe von Kohortenstudien fand sich kein Hinweis auf eine Assoziation von Ursachen einer angeborenen Thrombophilie mit ET oder PV, sodass ein Thrombophilie-Screening nur bei besonders schweren Verläufen angebracht erscheint. Die von der WHO im Jahre 2007 aktualisierten Diagnosekriterien reduzierten den Grenzwert auf ≥450.000/μl und schließen den Nachweis der gesteigerten Megakaryopoese in der Knochenmarkhistologie mit ein (siehe Übersicht). Auch bei der ET und IMF gehört die Bestimmung der JAK2V617F-Mutation inzwischen zur Basisdiagnostik und geht in die Diagnosekriterien mit ein (Tefferi et al. 2007 ). Bei der PV liegt zumeist eine gesteigerte Proliferation aller 3 Zellreihen, der Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese, vor, wobei die Hyperplasie der Erythropoese im Vordergrund steht. Charakteristisch für die PV ist die Ausbildung unterschiedlicher Krankheitsstadien: asymptomatische Frühphase, plethorabedingte Beschwerden, Juckreiz und thromboembolische Komplikationen (ca. 40%), Übergang in Myelofibrose (ca. 25%) und Übergang in akute Leukämie (bis etwa 10%; Berk et al. 1981; Najean et al. 1993; Gruppo Italiano Studio Polycythemia vera 1995) .

Die von der WHO in jüngerer Zeit überarbeiteten Diagnosekriterien der PV bauen auf den herkömmlichen Kriterien der Polycythemia Vera Study Group (PVSG) auf (Tefferi et al. 2007) . Als zusätzliche Diagnosekriterien wurden folgende Parameter neu eingeführt: die Berücksichtigung charakteristischer morphologischer Veränderungen des Knochenmarks (Panmyelose), die erythropoetinunabhängige Proliferation der Erythropoese in vitro, erniedrigter Erythropoetinspiegel und der Nachweis von klonalen zytogenetischen Aberrationen. Auch die JAK2-Mutation wird in neue Klassifikationen der PV und anderer CMPE aufgenommen werden (siehe Übersicht). (Berk et al. 1981) . Hydroxyurea (HU) stellt derzeit das am breitesten bei den CMPE eingesetzte Medikament dar. Neuere Therapieansätze basieren auf herkömmlichem und pegyliertem Interferon (IFN). Anagrelide führt zur isolierten Senkung der Thrombozyten bei allen CMPE. Aderlässe oder die seltener angewandte Erythrozytapherese dienen der raschen Absenkung des Hämatokrit bei der PV. Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure) können die Rate vaskulärer Komplikationen beeinflussen, halten aber das Fortschreiten der Grunderkrankung nicht auf.

Indikationen zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie bei PV, ET und in der hyperproliferativen Phase der IMF sind in erster Linie Thromboembolien, Blutungskomplikationen, stark erhöhte Thrombozytenwerte, hohe Aderlassfrequenz bei PV sowie kontinuierliche Zunahme der Milz-und Lebergröße. Klinische Symptome wie Krankheitsaktivität, Fieber, Nachtschweiß und Leistungsminderung können sich unter proliferationshemmender Therapie bessern. Höheres Lebensalter, vorausgegangene Thromboembolien und Blutungskomplikationen sowie eine Throm- bozytenzahl von 1-1,5×10 6 /μl gelten insbesondere bei der ET als Indikation zur Absenkung der Thrombozytenzahl möglichst in den Normalbereich. Jüngere, asymptomatische Patienten in frühen Stadien der ET profitieren wahrscheinlich nicht von einer zytoreduktiven Therapie. Supportive Therapiemaßnahmen (Substitution von Blutprodukten, Prophylaxe und Behandlung von Infektionen) stehen v. a. bei der fortgeschrittenen IMF mit peripherer Zytopenie im Vordergrund. Bei Patienten mit IMF werden kurzfristige Besserungen unter Therapie mit Kortikosteroiden und Androgenen beobachtet. Angiogenesehemmer, z. B. Thalidomid und neuere Vertreter dieser Substanzgruppe, können den Transfusionsbedarf reduzieren. Bei IMF bzw. im Spätstadium der PV können im Einzelfall bei sehr großer Milz mit Beschwerden und hohem Transfusionsbedarf eine Splenektomie oder sehr niedrig dosierte Milzbestrahlung erwogen werden.

Die einzige kurative Therapieform der BCR-ABL-negativen CMPE ist die allogene Knochenmark-bzw. periphere Blutstammzelltransplantation. Bei relativ hoher transplantationsassoziierter Mortalität wird die allogene Verwandten-oder Fremdspendertransplantation gegenwärtig nur bei jüngeren Patienten mit ungünstigem Krankheitsverlauf empfohlen, wobei hier die IMF im Vordergrund steht. Nach neueren Daten kann die transplantationsassoziierte Mortalität im Rahmen von Konzepten mit reduzierter Konditionierung gesenkt werden.

Hinsichtlich der notwendigen Optimierung und Standardisierung der Therapie der CMPE sollte hervorgehoben werden, dass die lange Verlaufsdauer insbesondere bei der ET und PV die Durchführung kontrollierter Therapiestudien erschwert und eine kurzfristige Einschätzung neuerer Therapieverfahren nicht erlaubt.

Aderlass-Therapie. Die Aderlasstherapie ist die Therapie der Wahl zur raschen Absenkung des Hämatokrits bei der PV. Ziel ist die Einstellung des Hämatokrits auf Normalwerte unter Erreichen einer eisendefizitären Hämatopoese. Als Langzeittherapie ist eine alleinige Aderlasstherapie nur bei etwa 10% der Patienten mit PV praktikabel, die wahrscheinlich eine Subgruppe mit wenig aggressivem Krankheitsverlauf repräsentieren (Najean et al. 1993) . Die Mehrzahl der Patienten benötigt zur Kontrolle der Myeloproliferation bzw. der Komplikationen eine zusätzliche zytoreduktive Therapie. Der Nachteil von alleiniger Aderlasstherapie im Vergleich zu zytoreduktiver Therapie liegt in einer höheren Rate an Myelofibrose und Thromboembolien.

Hydroxyurea. Hydroxyurea (HU) kann die gesteigerte Myeloproliferation bei PV, ET und in der hyperproliferativen Frühphase der IMF kontrollieren. Der Einsatz von Hydroxyurea wird kontrovers diskutiert, da unter der Kombination bzw. sequenziellen Gabe von Alkylanzien oder Radiophosphor ( 32 P) und Hydroxyurea eine gesteigerte Rate von sekundären Leukämien gegenüber alleiniger Therapie mit Hydroxyurea beobachtet wurde. Bei Patienten, die ausschließlich Hydroxyurea erhalten hatten, ergibt sich kein sicherer Hinweis auf das vermehrte Auftreten von Leukämien, sodass HU weiterhin als zytoreduktives Standardtherapeutikum bei den CMPE gilt (Cortelazzo et al. 1995; Finazzi et al. 2000) . Ziel der zytoreduktiven Therapie ist ein Hämatokrit von 40-45% bei der PV und Thrombozyten unter 400.000/μl bei der ET und PV.

Interferon α. Interferon α (IFN) ist in Deutschland zur Therapie der BCR-ABL-negativen CMPE nicht zugelassen, wird aber dennoch erfolgreich zur Kontrolle der Myeloproliferation eingesetzt. Es ist zurzeit die einzige Substanz, die zu einer nachhaltigen Suppression des malignen Klons führen und Langzeitremissionen zum Teil auch ohne Fortsetzung der Therapie induzieren kann. Leukämogene und teratogene Effekte von IFN sind nicht bekannt. Mit einer Initialdosis von durchschnittlich 3-mal 3 Mio. IE IFN pro Woche kann neben einem Rückgang oder Sistieren der Aderlassbedürftigkeit bzw. einer Absenkung der Thrombozytenzahl auch eine Kontrolle aller anderen myeloproliferativen Parameter erzielt werden. Die Zeit bis zum Ansprechen liegt zumeist zwischen 1-3 Monaten. Besonders gut wirksam ist IFN bei mit der PV assoziiertem Pruritus (Lengfelder et al. 1997 (Lengfelder et al. , 2000 .

Anagrelide. Anagrelide (Xagrid ® , Thromboreductin ® ) ist ein Imidazoquinazolinderivat, welches ursprünglich als Thrombozytenaggregationshemmer entwickelt wurde. Der thrombozytenreduzierende Effekt durch eine Hemmung der Megakaryozytenreifung setzt bereits bei einer niedrigeren Dosierung ein als die Hemmung der Thrombozytenfunktion, sodass die Substanz zur Thrombozytensenkung bei den CMPE gegeben wird. Anagrelide ist in Deutschland derzeit zur Zweitlinientherapie der Hochrisko-ET unter dem Namen Xagrid ® zugelassen. Als Initialdosis von Anagrelide wird 1 mg pro Tag empfohlen, wobei die Dosierung im weiteren Verlauf an das individuelle Ansprechen anzupassen ist. Da Anagrelide nicht auf die Erythropoese und Granulopoese wirkt, ist bei der PV in der Regel eine Kombinationstherapie mit einer weiteren zytoreduktiven Substanz oder mit Aderlässen erforderlich. Hauptnebenwirkungen sind Flüssigkeitsretention, gastrointestinale, kardiale und neurologische Symptome (Anagrelide Study Group 1992).

In der kürzlich publizierten randomisierten britischen PT1-Studie wurde HU plus ASS mit Anagrelide plus ASS verglichen und die Zuverlässigkeit der thrombozytensenkenden Wirkung in beiden Therapiearmen belegt. Die Studie ergab auch, dass Anagrelide und ASS wegen des erhöhten Blutungrisikos nicht kombiniert werden sollten (Harrison et al. 2005) .

Weitere zytoreduktive Substanzen. Alkylanzien (Chlorambucil, Busulfan) und Radiophosphor ( 32 P) sollten aufgrund der relativ hohen Rate an therapieassoziierten akuten Leukämien und Sekundärneoplasien nur noch eingesetzt werden, wenn andere zytoreduktive Therapieformen nicht angewendet werden können (Berk et al. 1981) . Pipobroman wird v. a. in Südeuropa und Frankreich anstelle von Hydroxyurea eingesetzt. Das Wirkungsspektrum und die Rate an sekundären Leukämien entsprechen weitgehend Hydroxyurea.

Imatinib hat nach aktuellen Berichten auch bei der PV einen antiproliferativen Effekt. Es kann die Aderlassfrequenz senken und auch die anderen myeloproliferativen Parameter bei einem Teil der Patienten kontrollieren.

Thrombozytenaggregationshemmer. Hohe Dosen ASS (900 mg/Tag) waren in einer Studie der PVSG mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden (Tartaglia A et al. 1986 ). Niedrig dosiertes ASS (100 mg pro Tag) konnte in einer randomisierten europäischen Studie die Thromboembolierate bei Patienten mit PV gegenüber Placebo signifikant senken, ohne die Blutungskomplikationen zu erhöhen (Landolfi et al. 2004 

Veno-occlusive disease (VOD)

Die »veno-occlusive disease« (VOD) ist eine vaskuläre Lebererkrankung, die durch eine toxische Schädigung der sinusoidalen Leberendothelzellen ausgelöst wird. Im weiteren Verlauf kommt es zu einem Verschluss der kleinen Lebervenen sowie zu einer Obstruktion der Sinusoide, weshalb alternativ die Bezeichnung »sinusoidales Obstruktionssyndrom« (SOS) geprägt wurde. Die VOD ist eine typische Komplikation der Hochdosischemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

Klinische Symptome der VOD sind schmerzhafte Leberschwellung, Gewichtszunahme, Ikterus und eine progrediente Leberinsuffizienz. Entsprechend des VOD-Verlaufs können 3 Schweregrade definiert werden, die Mortalität der VOD liegt in Abhängigkeit hiervon zwischen 3 und 98%. Eine standardisierte Therapie der VOD existiert nicht. Therapeutische Maßnahmen umfassen je nach klinischem Verlauf die Gabe von Heparin, allgemeine symptomatische Therapiemaßnahmen wie die Kontrolle des Elektrolyt-und Flüssigkeitshaushalts und die Gabe von Defibrotide.

Patienten mit einer vorbekannten Leberschädigung sind besonders prädisponiert, eine VOD zu entwickeln. Eine gesicherte VOD-Prophylaxe ist nicht bekannt, jedoch wird über protektive Effekte von Ursodeoxycholsäure, Heparin und Defibrotide berichtet.

Definition Die »veno-occlusive disease« (VOD), auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet, ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation der Hochdosischemotherapien mit Stammzelltransplantation, deren histopathologisches Korrelat die Obstruktion der kleinen Lebervenen und -sinusoide darstellt. Klinisch stehen eine Leberschwellung, die Ausbildung von Aszites und Ikterus sowie schließlich die Leberinsuffizienz im Vordergrund. Eine standardisierte oder kausale Therapie existiert aktuell nicht.

Auslöser für die VOD scheint eine Schädigung der sinusoidalen Endothelzellen und derjenigen Hepatozyten zu sein, die nah an der Zentralvene in der Zone 3 des Leberazinus liegen. In der Frühphase der VOD kommt es zu einem Verlust der endothelialen Schrankenfunktion (DeLeve et al. 1999 

Im weiteren Verlauf ist eine Dilatation der Sinusoide sowie eine Nekrotisierung der Hepatozyten nachzuweisen, gefolgt von einer Ablagerung der Kollagenfasern vom Typ I und III, einer Sklerose der Gefäßwände und einer Fibrosierung der Gefäßlumen (Shulman et al. 1994) . Gleichzeitig kommt es zu einer Proliferation und Aktivierung der die Sinusoide begrenzenden Stellazellen (Sato et al. 1999) . Diese sezernieren neben vasoaktiven Proteinen den Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1 (PAI-1), dem eine Schlüsselrolle in der Entwicklung der VOD zuzukommen scheint (Smith et al. 2006) .

Ergänzend spiegeln das lokale Vorhandensein von Fibrin und des FVIII-vWF-Komplexes eine prothrombotische Aktivierung des Gerinnungssystems wider, was durch den Nachweis erniedrigter Protein-C-und Anthrombinspiegel im Plasma der Patienten unterstützt wird (Lee et al. 2002) . Auch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α oder die Interleukine 6 und 8 sind an der Entwicklung der VOD beteiligt (Ferra et al. 1998 Die Schädigung der sinusoidalen Leberendothelzellen ist toxisch bedingt. Die erste Publikation hierzu erschien bereits 1920 und beschrieb die Folgen einer Vergiftung mit Pyrrolizidinalkaloiden der Pflanze Senecio (Greiskraut) in Südafrika (Willmot u. Robertson 1920) . Der Begriff VOD wurde erstmals in einer 1954 erschienen Arbeit verwandt, in der der Autor über eine nicht thrombotische, fibrös-obliterierende Entzündung der Zentralvenen berichtete, ausgelöst durch eine Intoxikation von Tees aus Senecio-Arten bei einer Gruppe jamaikanischer Kinder (Bras et al. 1954) .

Erst mit dem Aufkommen der Hochdosischemotherapien, wie sie im Rahmen der hämatopoetischen Stammzelltransplantation eingesetzt werden, nahm die Inzidenz der VOD sprunghaft zu (Berk et al. 1979) . Weitere, seltene Auslöser einer VOD sind beispielsweise Kontrazeptiva (Alpert 1976), Alkohol oder Strahlenschäden (Fajardo u. Colby 1980) . Auch nach der Transplantation solider Organe wie Niere, Lunge oder Leber wird das Auftreten einer VOD gesehen, wobei offensichtlich Azathioprin das schädigende Agens darstellt (Sebagh et al. 1999) .

Hauptauslöser im Kontext der Hochdosischemotherapien sind alkylierende Substanzen wie Busulfan, Carmustin oder Metabolite des Cyclophosphamids, deren Detoxifikation u.a. durch die Mitglieder der Zytochrom-P450-Familie und die Glutathion-S-Transferasen erreicht wird (El Mouehli u. Kaufmann 1986). Besonders reich an Zytochrom P450 sind Hepatozyten der Zone 3. Dementsprechend besteht die Vermutung, dass es über eine Erschöpfung der Enzymaktivität zur lokalen Akkumulation der hepatotoxischen Substanzen mit der Folge einer direkten Schädigung der sinusoidalen Endothelzellen kommen kann. Die Glutathionhypothese wird durch die Beobachtung unterstützt, dass im Mausmodell durch die kontinuierliche Infusion von Glutathion in die V. porta die Ausbildung einer VOD verhindert werden kann (Wang et al. 2000) . Außerdem gehen Polymorphismen im Glutathion-S-Transferase-M1-Gen (GSTM1-Gen) mit einem erhöhten Risiko zur VOD-Entwicklung bei Thalässemiepatienten einher, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation benötigen (Srivastava et al. 2004) .

Neben der hepatischen VOD gibt es auch eine pulmonale VOD (PVOD), die als seltene Ursache einer primären pulmonalen Hypertonie gilt (Rabiller et al. 2006 ). Histopathologisch kann eine fibrotische Okklusion der kleinen Lungenvenen nachgewiesen werden (Mandel et al. 2000) . Die Ursachen der PVOD sind unklar. Neben einer vermuteten viralen Ätiologie wird die PVOD z. B. bei malignen hämatologischen Systemerkrankungen, nach Gabe von Chemotherapeutika sowie, als ausgeprägte Rarität, nach Stammzelltransplantation diagnostiziert (Williams et al. 1996) .

Einen Risikofaktor stellt eine vorbestehende Leberschädigung dar. In einem Kollektiv von 1.652 Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten, erhöhte sich das relative Risiko, eine VOD zu entwickeln, um den Faktor 2,4, wenn vor Transplantation eine Erhöhung der Transaminasen vorlag, und um den Faktor 2,9, wenn vor Transplantation eine Strahlentherapie unter Einschluss der Abdominalregion vorgenommen wurde (Carreras et al. 1998) . Offensichtlich gibt es sogar eine Korrelation zwischen der Höhe der Transaminasen und der Schwere der VOD (McDonald et al. 1993) . Ebenso erhöhte das Vorhandensein von Lebermetastasen bei Vorliegen einer soliden Tumorerkrankung das VOD-Risiko (Ayash et al. 1990 ). Ob eine Hepatitis-C-Infektion auch ohne Erhöhung der Transaminasen das VOD-Risiko steigen lässt, ist aufgrund divergierender Studienergebnisse zurzeit noch nicht abschließend zu beantworten (Strasser et al. 1999; Rodriguez-Inigo et al. 1997) .

Die Inzidenz der VOD ist insbesondere erhöht bei Patienten, die Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan erhalten (Carreras et al. 1998) , und auch eine Ganzkörperbestrahlung mit mehr als 12 Gy geht mit einem gestiegenen VOD-Risiko einher (Clift et al. 1990 ).

Während bei einer Transplantation mit Stammzellen, die aus dem peripheren Blut gewonnen wurden, das VOD-Risiko niedriger ist als bei Transplantaten, die aus dem Knochenmark extrahiert wurden (Fisher et al. 1998) , steigt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer VOD mit der Disparität hinsichtlich des humanen Leukozytenantigen (HLA) zwischen Transplantatspender und -empfänger (Dulley et al. 1987) . Auch kann die Art der immunsuppressiven Therapie zur Prophylaxe der GVHD-Auswirkungen (GVHD=»graft versus host disease«) haben auf das VOD-Risiko, das beispielsweise unter einer Kombination von Methotrexat mit Cyclosporin höher ist als unter Cyclosporin und Prednisolon (Essell 1992) .

Weiterhin beeinflussen die vor Stammzelltransplantation verabreichten Medikamente das VOD-Risiko. So kann eine Therapie mit dem Calicheamicin-konjugierten monoklonalen Anti-CD33-Antikörper Gemtuzumab (Ozogamicin), der in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie eingesetzt wird, das VOD-Risiko deutlich erhöhen (Wadleigh et al. 2003) . Auch die Gabe von Vancomycin oder Aciclovir vor Transplantation geht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOD einher, wobei jedoch unklar ist, ob die zur Therapie führende Erkrankung oder ! die Behandlung mit den Medikamenten das VOD-Risiko erhöhen. Auch Frauen, die mit Norethisteron behandelt werden, um Menstruationsblutungen während der Transplantationsphase zu unterbinden, haben ein gesteigertes VOD-Risiko (Hagglund et al. 1998) .

Weitere Risikofaktoren sind höheres Lebensalter, eine reduzierte pulmonale CO 2 -Diffusionskapazität und eine bereits vorausgegangene Stammzelltransplantation (Mc-Donald et al. 1993; Matute-Bello et al. 1998) . Auch genetische Faktoren wie das Vorliegen des Hämochromatose-Allels C282Y, des GSTM1-Null-Genotyps, der F-V-Leidenund der Prothrombin-G20210A-Mutation begünstigen die Entwicklung einer VOD.

Typischerweise tritt eine VOD 10-21 Tage nach Stammzelltransplantation, selten später, und im Mittel 9 Wochen nach Transplantation solider Organe auf. Charakterisiert ist sie durch die Kombination schmerzhafte Leberschwellung, Ikterus, Gewichtszunahme und Aszites (Wadleigh et al. 2003) . Wesentlich ist der Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen, die insbesondere die akute »graft versus host«-Reaktion, die sepsisassoziierte Cholangitis, die medikamenteninduzierte Hepatitis, virale Hepatitiden und die kardiogene Stauungshepatitis umfassen.

Um die Diagnosesicherheit zu erhöhen, finden 2 klinische Kriterienscores Anwendung, der Seattle-und der Baltimore-Score (siehe Übersicht).

Hyperbilirubinämie schmerzhafte Hepatomegalie Aszites nicht erklärbare Gewichtszunahme Die Entwicklung von mindestens 2 Symptomen innerhalb von 30 Tagen nach einer Hochdosischemotherapie machen das Vorliegen einer VOD wahrscheinlich.

Entwicklung einer Hyperbilirubinämie mit Anstieg des Serumbilirubins >2 mg/dl innerhalb von 21 Tagen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation zusätzlich mindestens 2 der folgenden 3 klinischen Zeichen und Symptome:

schmerzhafte Hepatomegalie Gewichtszunahme von 5% und mehr bezogen auf das Ausgangsgewicht Aszites Die Evaluation des Seattle-Score hat gezeigt, dass bei 41% (2 der Seattle-Kriterien erfüllt) bzw. 91% (3 der Seattle-Kriterien erfüllt) der Patienten histologisch die Diagnose VOD bestätigt werden konnte (Carreras et al. 1993) . Wurden die Baltimore-Kriterien erfüllt, konnte die VOD-Diagnose bei 91% der Patienten gesichert werden. Die Sensitivität beider diagnostischer Kriterien wird mit 56% angegeben (Carreras et al. 1993) . Die Bildgebung mittels Ultraschall, CT und/oder MRT dient dem Nachweis der Hepatomegalie und des Aszites und ist nicht zuletzt aus differenzialdiagnostischen Überlegungen wichtig. Dopplersonographisch kann ein verminderter oder retrograder Portalvenenblutfluss gefunden werden. Den diagnostischen Goldstandard, wenngleich er nicht regelhaft zum Einsatz kommt, stellt die transvenöse Leberbiopsie mit Messung des venösen Druckgradienten dar. Er ist bei der VOD mit einer Spezifität und einer Sensitivität von über 85% auf >10 mmHg erhöht (Shulman et al. 1995) . Ein vor kurzem publizierter diagnostischer Marker scheint der plasmatische PAI-1-Antigenlevel zu sein (Pihusch et al. 2005) , bei Werten über 120 ng/ml beträgt seine Sensitivität 100% und die Spezifität 30%. Ebenso werden erhöhte Spiegel für Prokollagen III und den Tumormarker CA12-5 gefunden (Rio et al. 1993; Petäjä et al. 2000) .

In Abhängigkeit vom Schweregrad der VOD, deren Verlaufsform in 3 Gruppen unterteilt werden kann, liegt die Mortalität zwischen 3% und 98% (Meresse et al. 1992; Ayash et al. 1990 ). Patienten mit einer milden Verlaufsform benötigen in der Regel keine spezifische Therapie und zeigen innerhalb von 100 Tagen eine vollständige Normalisierung der Leberfunktion. Die Mortalität der milden Verlaufsform liegt zwischen 3 und 9% (McDonald et al. 1993) . Auch bei der mittelschweren Verlaufsform kommt es zu einer Normalisierung der Leberfunktion, allerdings ist eine supportive Therapie mit Diuretika und Analgetika erforderlich, die Mortalität liegt bei etwa 20%.

Patienten mit schwerer Verlaufsform unterscheiden sich von den Patienten mit leichter und mittelgradiger Verlaufsform in Bezug auf die Gewichtszunahme, den Anstieg und die absolute Konzentration des Serumbilirubins und die Häufigkeit, mit denen Ödeme und Aszites auftreten (. Tab. 34.11; Mc Donald et al. 1993 .) Die Mortalität ist in dieser Patientengruppe sehr hoch und kann bis zu 98% betragen.

Der klinische Verlauf der VOD ist offensichtlich wesentlich vom Ausmaß der Leberschädigung abhängig. Durch die Einschränkung der Lebersynthesekapazität kommt es zu einer plasmatischen Gerinnungsstörung, die zusammen mit der meist bestehenden Thrombozytopenie das gesteigerte Blutungsrisiko erklärt.

Dementsprechend haben VOD-Patienten einen signifikant höheren Transfusionsbedarf an Thrombozyten als Patienten mit vergleichbarer Grunderkrankung, aber ohne VOD (Rio et al. 1986 ).

Vor dem Hintergrund fehlender etablierter und v. a. effektiver Therapien der VOD (MacQuillan u. Mutimer 2004) kommt der Prophylaxe eine herausragende Bedeutung zu. Zwar gibt es keine Maßnahme, mit der sich die Entwicklung einer VOD sicher vermeiden ließe, es existieren jedoch Daten -zum Teil allerdings widersprüchliche -zu verschiedenen vorbeugenden Behandlungskonzepten.

Zunächst sollte bei Patienten mit einem hohen VOD-Risiko die Indikation zur myeloablativen Therapie besonders streng gestellt und nach Alternativen gesucht werden.

Bleibt die Indikation zur Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation bestehen, sollte, um das VOD-Risiko zu senken, Busulfan intravenös verabreicht und die Dosis über ein Monitoring der Serumspiegel so niedrig wie möglich gehalten werden.

Des Weiteren sollte das Intervall zwischen der Ganzkörperbestrahlung und der Zytostatikagabe so lang wie möglich ausgeweitet und die Leberregion einer möglichst geringen Strahlenbelastung ausgesetzt werden (Carreras 2000) .

Die Gabe von Ursodeoxycholsäure (UDCA) vor und während der Hochdosischemotherapie hat in 2 Studien mit einem randomisierten, prospektiven und placebokontrollierten Design die VOD-Rate senken können (Ohashi et al. 2000; Essell 1998 ). Diese Ergebnisse konnten in einer neueren Studie (Ruutu et al. 2002) nicht bestätigt werden. UDCA wird gut vertragen und ist weitgehend nebenwirkungsfrei, weswegen es trotz der nicht eindeutigen Datenlage großzügig zur VOD-Prophylaxe eingesetzt wird.

Nicht abschließend geklärt ist die Frage, ob die Gabe von Heparin die Inzidenz der VOD zu senken vermag. Zwei Studien zeigten, dass unter einer kontinuierlichen Infusion von unfraktioniertem Heparin in niedriger Dosierung die VOD signifikant seltener auftrat (Attal et al. 1992; Rosenthai et al. 1996) . Auch 2 weitere Studien, in denen niedermolekulares Heparin zum Einsatz kam, beschrieben einen präventiven Effekt durch die Antikoagulation Forrest et al. 2003) . Dem gegenüber blieb in einer anderen randomisierten Studie dieser Benefit aus, jedoch wurde hier mit der Heparingabe erst am Tag der Transplantation und nicht, wie in den anderen Studien, bereits mit der Applikation der vorbereitenden Therapie begonnen (Marsa-Vila et al. 1991) . Zwei weitere, allerdings nicht randomisierte Studien konnten ebenfalls keinen positiven Effekt durch die Gabe von Heparin aufzeigen (Carreras et al. 1998; Hagglund et al. 1998) .

Dem Glutathionstoffwechsel und konkret dem Erschöpfen der intrazellulären Glutathionbestände wird eine Bedeutung in der Pathogenese der VOD zugewiesen, sodass die Steigerung der Glutathionlevel protektiv wirken müsste. In einer aktuellen Arbeit mit 160 Patienten konnte eine VOD durch die prophylaktische Gabe von N-Acetyl-L-Cystein (NAC), einem Glutathionpräkursor, jedoch nicht vermieden werden (Barkholt et al. 2008) .

Positive Daten liegen für Defibrotide, einem einzelsträngigen Polydeoxyribonukleotid, das bei der VOD bereits in therapeutischer Intention Anwendung findet (7 Kap. 34.5.6), nun auch in der VOD-Prophylaxe vor. Defibrotide besitzt entzündungshemmende, antithrombotische und thrombolytische Eigenschaften (Bacher et al. 1993; Ulutin et al. 1993 

Therapie Eine evidenzbasierte kausale Therapie der VOD ist ebenso wenig verfügbar wie eine Konsensusempfehlung. In Abhängigkeit vom Schweregrad erfolgt die Therapie symptomatisch. In den meisten VOD-Fällen ist eine Bilanzierung der Flüssigkeitszufuhr in Kombination mit der Gabe von Diuretika und einer salzarmen Diät ausreichend. Aszitespunktionen können beispielsweise bei Beeinträchtigung der Atmung erforderlich werden. Hepatotoxisch, aber auch nephrotoxisch wirkende Arzneimittel sollten, wenn möglich, vermieden werden, und es ist darauf zu achten, Infektionen möglichst frühzeitig zu erkennen und schnellstmöglich zu behandeln. Ebenso sind eventuelle Pathologien des Gerinnungssystems zu korrigieren (Ho et al. 2007 ).

In verschiedenen Studien konnte eine Verbesserung des klinischen Zustands durch eine systemische und niedrig dosierte Lysetherapie mit rekombinantem »tissue-type plasminogen activator« (t-PA) und einer kontinuierlichen antikoagulatorischen Behandlung mit Heparin erzielt werden (Bearman et al. 1992 (Bearman et al. , 1997 Leahy et al. 1996) . Die Ansprechraten lagen bei etwa 30-40%. Einen entscheidenden Nachteil der fibrinolytischen Therapie stellte jedoch das deutlich erhöhte Risiko für das Auftreten bedrohlicher Blutungen dar (Ringden et al. 1992; Hagglund et al. 1996) . In einer Fallserie von 42 Patienten profitierten 12 Patienten von einer t-PA-Lyse mit kombinierter Heparintherapie, aber 10 Patienten entwickelten bedrohliche Blutungen, mit tödlichem Ausgang bei 3 Patienten (Bearmann et al. 1997) . Vor dem Hintergrund dieser Zahlen kann eine Fibrinolysetherapie zur Behandlung der VOD nicht empfohlen werden.

Vielversprechende Daten liegen für Defibrotide vor. Seit der ersten Publikation 1998 (Richardson et al. 1998) sind mittlerweile etwa 300 Patienten zum Teil auch in Phase-II-Studien wegen einer VOD mit dieser Substanz behandelt worden (Chopra et al. 2000; Richardson et al. 2002 Richardson et al. , 2006 Bulley et al. 2006; Corbacioglu et al. 2004) . Hierbei wurden Dosierungen zwischen 5 und 110 mg/kgKG pro Tag als intravenöse Applikation verwandt. Die Raten für eine komplette Rückbildung der VOD-Symptomatik lagen im Gesamtkollektiv zwischen 40 und 75%, und selbst bei Patienten mit einer schweren Verlaufsform und Multiorganversagen noch bei etwa 50%, nach 100 Tagen lebten 30-80% der Patienten.

Nebenwirkungen einer Behandlung mit Defibrotide beschränkten sich auf Erbrechen, eine reversible Hypotonie, Fieber, abdominelle Krämpfe sowie vasomotorische Symptome wie z. B. Hitzewallungen (Richardson et al. 2002) .

Insgesamt scheint mit Defibrotide erstmals ein Medikament zur Verfügung zu stehen, das in der Lage ist, den Verlauf der VOD positiv zu beeinflussen.

Darüber hinaus gibt es Publikationen mit kleinen Patientenzahlen bzw. Kasuistiken, in denen über den Einsatz verschiedener Substanzen zur Therapie der VOD berichtet wurde. So profitierten 10 Patienten mit einer schweren VOD-Verlaufsform von einer 5-tägigen Antithrombinsubstitution (Morris et al. 1997) . Weiterhin wurde über den erfolgreichen Einsatz einer Behandlung mit Prostaglandin E1 in Kombination mit einer Heparingabe bei pädiatrischen Patienten mit VOD berichtet (Schlegel et al. 1998) . Bei 3 Patienten führte die Gabe von N-Acetylcystein zur Normalisierung der erhöhten Bilirubinwerte (Ringden et al. 2000) , und weitere 3 Patienten konnten erfolgreich mit Glutamin in Kombination mit Vitamin E behandelt werden (Goringe et al. 1998; Nattakom et al. 1995) .

In anderen Arbeiten wird der Einsatz eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) bei Patienten mit VOD beschrieben (Azoulay et al. 2000; Fried et al. 1996; Annaloro et al. 2004) . Auch wenn mit diesem Vorgehen die portale Hypertension kontrolliert werden kann, bleibt offen, ob mit einer TIPS-Anlage auch der Verlauf der VOD positiv zu beeinflussen ist. Die orthotope Lebertransplantation gilt als Mittel der letzten Wahl bei Patienten mit schwerer VOD und einer geringen Überlebenswahrscheinlichkeit, jedoch sind deren Ergebnisse insgesamt eher enttäuschend (Hagglund et al. 1996; Nimer et al. 1990; Rapaport et al. 1991) . 

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Support of sinusoidal endothelial Gell glutathione prevents hepatic veno-occlusive disease in the rat

Pulmonary veno-occlusive disease in an adult following bone marrow transplantatoin: Case reports and review of the literature

Senecio disease, or cirrhosis of the liver due to senecio poisoning

Quick-Wert von 40-60%, für Fibrinogen von 100-150 mg/dl, für Thrombozyten von 50.000-100.000/μl und für Antithrombin von 50-100%.Während der DIC und nach Überwindung der Akutsituation ist die Lebersynthese von Gerinnungsfaktoren und die Hämatopoese stark gesteigert. Zur Vermeidung einer Synthesestörung wird deswegen die Gabe von Vitamin K (10 mg/Tag) und von Folsäure empfohlen.Literatur Abraham E, Reinhart K, Svoboda P et al. (2001)