key: cord-0036902-jp5bpj85
authors: Schwab, Stefan; Schellinger, Peter; Werner, Christian; Unterberg, Andreas; Hacke, Werner
title: Metabolische Störungen
date: 2012-03-17
journal: NeuroIntensiv
DOI: 10.1007/978-3-642-16911-3_36
sha: c35f7092740f2d12b894b305aea743345432e5b4
doc_id: 36902
cord_uid: jp5bpj85

Bei fortgeschrittenem Organversagen von Niere, Herz, Leber oder Lunge stellt eine Organtransplantation meist das einzige kurative Therapieverfahren dar. Daneben ist die allogene bzw. in Sonderfällen auch die autologe Knochenmarktransplantation eine Therpieoption bei Leukämien, Lymphomen, myelodysplastischen Syndromen, angeborenen Stoff wechsel- und Immundefekten sowie auch in seltenen Fällen bei schweren Autoimmunerkrankungen.

in Sonderfällen auch die autologe Knochenmarktransplantation eine Therpieoption bei Leukämien, Lymphomen, myelodysplastischen Syndromen, angeborenen Stoff wechsel-und Immundefekten sowie auch in seltenen Fällen bei schweren Autoimmunerkrankungen. Nach Organtransplantation treten bei 30−60  der Patienten neurologische Komplikationen auf. Diff erenzialdiagnostisch müssen vorbestehende, durch die Grunderkrankung bedingte Störungen von perioperativen Komplikationen, metabolisch bedingten neurologischen Störungen und Nebenwirkungen der meist notwendigen immunsuppressiven Medikation abgegrenzt werden. Immunsuppressiva können sowohl direkt durch Neurotoxizität als auch indirekt durch Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) Komplikationen verursachen. Zudem können sie langfristig zu ZNS-Malignomen führen. Während metabolische Enzephalopathien oder opportunistische ZNS-Infektionen bei allen Patienten nach Transplantation etwa gleich häufi g auftreten können, sind andere neurologische Syndrome für bestimmte Organtransplantationen typisch.

z Symptome In der Akutphase nach Transplantation ist die klinisch-neurologische Beurteilbarkeit der Patienten durch Analgosedierung, notwendige maschinelle Beatmung und einen meist reduzierten Allgemeinzustand stark eingeschränkt. Bei den häufi g medikamentös oder metabolisch-enzephalopathisch bewusstseinsgestörten Intensivpatienten sind eine Zunahme der Komatiefe, fokale oder generalisierte motorische epileptische Anfälle, asymmetrische Schmerzabwehr oder Spontanbewegungen, Pupillenstörungen oder spezielle Okulomotorikbefunde (z. B. vertikale Bulbusdivergenz) wichtige Warnsignale, die auf ZNS-Komplikationen hinweisen.

Bei postoperativ wachen Patienten können sich neurologische Komplikationen mit sehr unspezifi schen Symptomen wie Kopfschmerzen, Sehstörungen, leichten deliranten oder psychotischen Episoden, milden Bewusstseinsstörungen oder epileptischen Anfällen manifestieren. Ursächlich kommen zerebrovaskuläre Komplikationen, ZNS-Infektionen, metabolische Störungen oder eine pharmakogene Neurotoxizität in Frage, wobei bestimmte neurologische Symptome bei bestimmten Transplantationen gehäuft auft reten (. Tab 

Lunge (68-92 %) [40] , [52] [40] . b Lit. [27] . c Lit. [52] . d Lit. [4] .

z Diagnostik und Therapie Bei Patienten mit Ciclosporinneurotoxizität können bildgebend typischerweise parietookkzipitale, konfl uierende Marklagerveränderungen ohne KM-Aufnahme nachgewiesen werden (. Abb. 36.1), wobei die Magnetresonanztomographie mit Flair-gewichteten Sequenzen die sensitivste Methode darstellt. Diese PRES-ähnlichen Veränderungen (posteriore reversible Enzephalopathie) können aber auch asymmetrisch und frontal zu fi nden sind. Als unspezifi scher, aber doch regelhaft vorhandener Liquorbefund fi ndet sich bei Patienten mit Neurotoxizität eine Schrankenstörung. Die Behandlung dieser direkten Ciclosporinnebenwirkungen besteht bei leichteren Formen in einer Dosisreduktion, bei schwerer Neurotoxizität muss die Immunsuppres-Zur diff erenzialdiagnostischen Einordnung von klinischen Syndromen nach Transplantation werden bildgebende, laborchemische, mikrobiologische und elektrophysiologische Untersuchungen benötigt. Mittels Computer-oder Magnetresonanztomographie (MRT) können ischämische Infarkte, intrakranielle Blutungen, Hirnabszesse, Granulome, Marklagerveränderungen oder ein Hirnödem nachgewiesen werden. Neben der Bestimmung von systemischen Entzündungszeichen, Gerinnungsparametern, Nierenretentionswerten, Elektrolytkonzentrationen, Glucose, Laktat und Ammoniak muss ggf. der Ciclosporin-bzw. Tacrolimusspiegel untersucht werden.

Die Liquordiagnostik sollte neben Routineparametern mikrobiologische Untersuchungen auf Bakterien und Pilze sowie Viren durch jeweils geeignete Nachweismethoden (direkter Erregernachweise durch Ausstrich, Kultur, oder PCR sowie indirekter Erregernachweis durch Antigennachweis oder Serologie (Liquor/Serum Antikörperindex)) beinhalten. Bei der Liquordiagnostik ist zu berücksichtigen, dass aufgrund der Immunsuppression die für eine Infektion sonst typischen Befunde (Zellzahl-und Eiweißerhöhung im Liquor) sowie der indirekte Erregernachweis mittels Serologie negativ sein können. Bei Z. n. KMT ist die Indikation zur Liquorpunktion streng zu stellen, da gehäuft Hygrome entstehen können. Unklare zerebrale Raumforderungen erfordern ggf. eine (stereotaktische) Biopsie. Bei vermutetem non-konvulsiven Status oder bei epileptischen Anfällen ist eine Elektroenzephalographie notwendig.

Patienten nach Transplantation benötigen meist eine lebenslängliche medikamentöse Immunsuppression, um eine Organabstoßung zu verhindern. Lediglich nach Transplantationen zwischen eineiigen Zwillingen (syngene Tx) und bei manchen Patienten nach Knochenmarktransplantation (die 1−2 Jahre nach Transplantation eine Toleranz entwickeln) sind keine Immunsuppressiva notwendig. Daher kommen als transplantatunabhängige neurologische Komplikationen infolge der Immunsuppressiva die direkte Neurotoxizität, das vermehrte Auft reten von ZNS-Infektionen und epileptischen Anfällen sowie die − insgesamt seltenere − Induktion von ZNS-Malignomen bzw. einer progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) vor.

Ciclosporin A (Sandimmun, Cicloral, Generika) wird nach Transplantation zur chronischen Immunsuppression und auch zur Th erapie der akuten Organabstoßung seit vielen Jahren eingesetzt. Ciclosporin supprimiert als Calcineurininhibitor T-Helfer-Zellen und zytotoxische T-Zellen, indem die Produktion und Freisetzung von Interleukin-2 und anderen Zytokinen reduziert wird. Systemische Nebenwirkungen sind Kapitel 36 · Metabolische Störungen thesien, Tremor, Ängstlichkeit, Unruhe, Alpträumen und Schlafstörungen. Schwerwiegendere neurologische Komplikationen wie Verwirrtheit, Dysarthrie, epileptische Anfälle, Enzephalopathien, apraktische Störungen, akinetischer Mutismus und Bewusstseinsstörungen bis zum Koma treten bei etwa 5 % der Patienten meist während der initialen Aufsättigungsphase auf. Unter Tacrolimus kommen schwere demyelinisierende Polyneuropathien vor, die sich − in Analogie zu einer CIDP − nach Steroidtherapie, Immunglobulingabe sowie vor allem nach Umstellung der Immunsuppression auf Ciclosporin dauerhaft besseren können; diff erenzialdiagnostisch muss eine Polyradikulitis bei Zytomegalie-Virus-(CMV-)Infektion ausgeschlossen werden.

z Diagnostik und Therapie Kernspintomographisch kommen bei Patienten mit Tacrolimusneurotoxizität multifokale Marklagerveränderungen zur Darstellung. Diese treten oft mit etwas Latenz zur Klinik auf, zeigen − im Gegensatz zu Ciclosporin − teilweise eine Kontrastmittelaufnahme und sind nicht typischerweise um die Hinterhörner, sondern mehr im subkortikalen Marklager lokalisiert. Diff erenzialdiagnostisch muss − neben vaskulären oder infektiösen Erkrankungen − bei Lebertransplantierten eine extrapontine Myelinolyse abgegrenzt werden.

Die Mehrzahl der Tacrolimus-assoziierten neurologischen Störungen ist nach Umsetzen oder Dosisreduktion reversibel, Marklagerveränderungen sind nur variabel rückbildungsfähig und können trotz gebesserter Klinik persistieren.

Mycophenolat mofetil (CellCept) wird meist als additives Immunsuppressivum nach Organtransplantation zur Reduktion der Abstoßungsrate eingesetzt, da es als Antimetabolit neben T-Zellen auch die Proliferation von B-Zellen und die Antikörperproduktion von Plasmazellen supprimiert. Systemische Nebenwirkungen treten in Form von Leukopenien, gastrointestinalen Beschwerden und einer möglicherweise erhöhten Rate viraler Infektionen (vor allem CMV; 7 Kap. 32) auf.

Eine Neurotoxizität wurde bislang nur vereinzelt beschrieben, in möglichem Zusammenhang mit Mycophenolat mofetil traten Kopfschmerzen, Tremor, Benommenheit, Schlafstörungen, Depressionen und Parästhesien auf.

Sirolimus (Rapamune) ist in den letzten Jahren vermehrt zur Immunsuppression eingesetzt worden: Vorteile dieses mTOR-Inhibitors sind die fehlende Nephrotoxizität und die − aufgrund eines antiangiogenetischen Eff ekts − möglicherweise seltenere Induktion von Sekundärmalignomen.

Systemische Nebenwirkungen umfassen Diarrhö, Anämie, Th rombozytopenie, Gelenkschmerzen, Hyperlipidämie und Hypokaliämie. Neurologische Komplikationen unter Sirolimus wurden bislang kaum berichtet, weshalb Patienten mit Neurotoxizität unter Ciclosporin oder Tacrolimus sion auf Tacrolimus oder − sofern möglich -auf Mycophenolat mofetil oder Sirolimus (s. unten) umgestellt werden. Daneben müssen eine normotone Blutdruckeinstellung und eine Korrektur metabolischer Störungen (Clearance, Magnesium, Cholesterin) angestrebt werden. Epileptische Anfälle sollten wegen der geringeren Enzyminduktion vorzugsweise mit Valproat, Gabapentin oder Levetiracetam behandelt werden. Bei isolierten Kopfschmerzen wird ein Th erapieversuch mit Propanolol empfohlen. Bei rechtzeitigem Absetzen sind die meisten Ciclosporinnebenwirkungen reversibel.

Transplantierte Patienten sind durch die meist notwendige kontinuierliche Immunsuppression, durch perioperative Eintrittspforten wie zentrale Venenkatheter, Beatmungstubus und Portsysteme sowie durch eine häufi g eingeschränkte Abwehrlage als Folge der Grunderkrankung (Diabetes mellitus, Urämie, Lebererkrankung) gefährdet, infektiologische Komplikationen zu entwickeln (7 Kap. 32) .

Durch den Einsatz lymphozytenspezifi scher Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, durch die selektive perioperative Darm-und Munddekontamination und die prophylaktische Gabe von Fluconazol, Aciclovir und CMV-Hyperimmunglobulin bei Risikopatienten konnte die infektiologische Komplikationsrate reduziert werden. ZNS-Infektionen treten aber dennoch kumulativ bei etwa 5−10 % aller Organtransplantierten auf und haben eine hohe Mortalität von 44−77 %. Bei Patienten nach Organtransplantation können typische klinische Zeichen einer ZNS-Infektion wie Fieber oder Meningismus fehlen, ferner kann initial die klinische Beurteilbarkeit (postoperative Analgosedierung, Organversagen) eingeschränkt sein. von einer Umstellung auf Sirolimus profi tieren können. Für das ähnlich wirkende Everolimus sind bislang keine systematischen neurologischen Nebenwirkungen beschrieben.

Glucocorticoide werden sowohl zur chronischen Immunsuppression als auch zur Th erapie einer akuten Organabstoßung eingesetzt. Da Steroide nicht selektiv auf die zelluläre und humorale Immunität wirken, besteht ein höheres Risiko opportunistischer Infektionen. Dazu kommen multiple systemische Nebenwirkungen einer länger dauernden Steroidtherapie.

z Symptomatik Die häufi gsten neurologischen Steroidnebenwirkungen sind Myopathien und psychiatrische Symptome. Wahrscheinlich 50 % der mit mittelhohen Steroiddosen behandelten Patienten entwickeln nach 4−6 Wochen eine Myopathie mit proximalen, zunächst hüft betonten Paresen. Bei symptomatischen Patienten ist eine Dosisreduktion nur selten möglich, weshalb ein Umsetzen auf ein nichtfl uoriertes Steroid versucht werden kann. Die Rückbildung einer Steroidmyopathie ist erst 2−8 Monate nach Absetzen zu erwarten. Das Risiko erhöht sich, wenn weitere Substanzen mit einem Risiko zur Myopathieentstehung gegeben werden (z. B. Statine, Valproinsäure, Makrolidantibiotika usw.).

Eine Stimmungsaufh ellung tritt fast regelhaft unter Steroidtherapie auf, daneben fi nden sich milde psychiatrische Symptome wie Unruhe, Ängstlichkeit, Schlaf-und Konzentrationsstörungen. Eine Steroidpsychose fi ndet man bei etwa 3 % der Patienten, wobei aff ektive Störungen, schizophrene oder delirante Bilder vorkommen können. z Therapie Th erapeutisch sollten Steroide abgesetzt oder zumindest auf nichtfl uorierte Steroide umgesetzt werden, eine symptomatische Gabe von Neuroleptika oder Sedativa kann notwendig sein. Bei Tagesdosen über 30 mg Prednisolonäquivalent tritt selten eine epidurale Lipomatose mit Kompression des Myelons oder der Cauda equina auf, die sich klinisch mit Rückenschmerzen, radikulären Syndromen oder einer Myelopathie manifestieren kann. Th erapeutisch kann eine neurochirurgische Dekompression und Resektion notwendig werden, es sind aber auch Besserungen nach Absetzen der Steroide berichtet worden.

Azathioprin (Imurek) wird nur selten zur chronischen Immunsuppression nach Organtransplantation eingesetzt. Azathioprin supprimiert die zelluläre und humorale Immunität. Hauptnebenwirkungen sind die Myelosuppression, Durchfälle und die Hepatotoxizität. Direkte neurotoxische Nebenwirkungen sind bisher nicht beschrieben.

Th alidomid wird bei Patienten mit chronischer Graft -versus -Host-Reaktion (GvHR) nach Knochenmarktransplanta-mierten Patienten auch bei Hirnabszessen eine Kontrastmittelaufnahme in der Bildgebung fehlen kann.

Auch der zeitliche Abstand zwischen Transplantation und Auft reten der ZNS-Infektion gibt Anhaltspunkte über den möglichen Erreger: Innerhalb des ersten Monats nach Transplantation kommen perioperative Wund-oder Katheterinfektionen sowie pulmonale und urogenitale Infektionen (Bakterien, Candida) vor, die nur extrem selten als septische Herdenzephalitis das ZNS involvieren. Vereinzelt treten innerhalb des ersten Monats reaktivierte oder durch das Transplantat übertragene ZNS-Infektionen oder auch opportunistische ZNS-Infektionen (vor allem Aspergillus) auf. Eine absolute Ausnahme war die Transplantat-bedingte Übertragung von Tollwut auf drei Empfänger eines an Tollwut verstorbenen Spenders. Ein mittleres Risiko haben Patienten mit systemischen viralen Infektionen (CMV, EBV, Hepatitis), nachdem diese die Abwehrlage zusätzlich verschlechtern. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit minimaler Immunsuppression und komplikationslosem Verlauf nach Transplantation (keine Abstoßung) nur ein gering erhöhtes Risiko von ZNS-Infektionen, das Erregerspektrum ist dann mit dem von nicht immunsupprimierten Patienten vergleichbar.

z Therapie Bei den meisten ZNS-Infektionen ist eine frühe antiinfektiöse Th erapie ein wichtiger prognostischer Faktor. Infolgedessen empfi ehlt sich nach initialer Gewebegewinnung zur Erregerdiagnostik eine breite antiinfektiöse Th erapie, die das wahrscheinlichste Erregerspektrum in Abhängigkeit von Vorgeschichte, klinischer Symptomatik und Befundkonstellation (Liquor, zerebrale Bildgebung, systemische Begleitmanifestationen) abdeckt. Sobald der ursächliche Erreger identifi ziert ist, sollte die Th erapie erreger-und antibiogrammgerecht adaptiert werden. Ggf. muss im Einzelfall eine Reduktion der Immunsuppression erwogen werden. Die Th erapie der häufi gsten ZNS-Infektionen nach Organtransplantation fi ndet sich im Überblick in . Tab. 36.3. z Symptomatik und Diagnostik Diagnostisch relevant kann das Vorhandensein einer systemischen Infektion mit möglicher Streuung ins ZNS, das klinische Syndrom und der zeitliche Abstand zwischen Transplantation und Auft reten der ZNS-Infektion sein: So ist bei einer zerebralen Aspergillus-oder Nocardia-asteroides-Infektion meist ein pulmonaler Primärbefall nachzuweisen, bei Cryptococcus-neoformans-Meningitis liegt oft eine Hautinfektion oder eine Pneumonie vor.

Das klinische Syndrom gibt diff erenzialdiagnostische Hinweise, da eine akute Meningitis häufi g durch Listeria monocytogenes verursacht wird, während eine subakute oder chronische Meningitis eher durch Cryptococcus oder andere Pilze oder Mycobacterium tuberculosis hervorgerufen wird. Eine Enzephalitis kann durch viele Erreger bedingt sein, wobei eine langsam progrediente kognitive Einschränkung mit Fokalneurologie häufi g durch eine JC-Papovavirus-Infektion ( progressive multifokale Leukenzephalopathie, PML) verursacht wird. Beschrieben sind als weitere Enzephalitiserreger u. a. HSV, VZV, CMV, HHV6, HHV7, HHV8, BK-Virus, EBV und Adenoviren. Fokale raumfordernde entzündliche Herde oder Abszesse werden häufi g durch eine Infektion mit Aspergillus (. Abb. 36 .2), Toxoplasma gondii, Listeria oder Nocardia verursacht. Zu beachten ist, dass bei immunsuppre- z Ätiologie, Symptomatik, Diagnostik In der Mehrzahl der Fälle wurde EBV-DNA und EBV-Transkriptionsprodukte in den lymphoiden Zellen nachgewiesen. Daher wird ätiologisch eine virale B-Zell-Transformation durch EBV angenommen, wobei die maligne Transformation infolge der chronischen Immunsuppression nicht unterdrückt werden kann. Möglicherweise stellt eine Infektion mit CMV einen zusätzlichen Risikofaktor dar. Der überproportional hohe Anteil an ZNS-Lymphomen kann durch die besondere immunologische Situation des Gehirns erklärt werden, da dort viral transformierte B-Zellen besser persistieren können.

Klinisch fi ndet man bei einer lymphoproliferativen ZNS-Erkrankung häufi g kognitive Störungen, Kopfschmerzen und fakultativ fokal-neurologische Zeichen. Die Bildgebung zeigt Signalveränderungen (meist mit KM-Aufnahme, z. T. positiv in der diff usionsgewichteten Aufnahmen). Die Ausdehnung kann multifokal und auch meningeal sein; vorwiegend betroffen sind die tiefen Hirnregionen und das subependymale Marklager. Die Diagnose muss bioptisch gesichert werden. Gabapentin (Neurontin) stellt wegen der fehlenden Enzyminduktion, der seltenen Nebenwirkungen und der Wirksamkeit bei fokalen und sekundär generalisierten epileptischen Anfällen eine weitere Alternativen dar. Wegen der vorwiegend renalen Ausscheidung muss die Nierenfunktion bei der Dosierung berücksichtigt und auch im Verlauf kontrolliert werden. Sollte mit Enzym-induzierenden Antiepileptika behandelt werden, empfi ehlt sich eine engmaschige Serumspiegelkontrolle der verwendeten Immunsuppressiva.

Systemische lymphoproliferative Erkrankungen treten bei 0,5−4 % der Organtransplantierten auf , wobei in dieser heterogenen Gruppe Hauttumoren am häufi gsten vorkommen und histologisch "benigne" polyklonale lymphoide Hyperplasien bis hin zum malignen Lymphom nachzuweisen sind . Eine ZNS-Beteiligung kommt bei 15−25 % der Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen nach Organtransplantation vor, wobei häufi g ein isoliertes ZNS-Lymphom vorliegt. Nach Lebertransplantation tritt − häufi ger als nach anderen Organtransplantationen − eine Immunsuppressiva-bedingte Neurotoxizität auf, was mit der etwas höheren Dosierung und den häufi g vorliegenden Kofaktoren Hypocholesterinämie und Hypertonie erklärt werden kann. Allgemein haben Patienten mit einer alkoholtoxischen Leberzirrhose oder mit einem akuten Leberversagen, die statistisch häufi ger eine höhergradige hepatische Enzephalopathie aufweisen, ein schlechteres neurologisches Outcome als Patienten mit einem chronischen Leberversagen anderer Genese.

Eine Knochenmark-oder Stammzelltransplantation wird meist bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Leukämien, Lymphome), seltener bei metabolischen (Adrenoleukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie) oder autoimmunologischen Erkrankungen (Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis) und nach Hochdosischemotherapie (Rekonstitution der Hämatopoese bei Malignomen) eingesetzt.

Spezifi sch nach Nierentransplantation kann während einer akuten Organabstoßung ein enzephalopathisches Syndrom mit Kopfschmerzen und epileptischen Anfällen auftreten. Ätiologisch wird dabei -ähnlich der OKT3-Nebenwirkungen -eine Zytokin-vermittelte Reaktion diskutiert. Eine hypertensive Enzephalopathie muss bei positiver Anamnese diff erenzialdiagnostisch bedacht werden. Generell kann eine vorausgegangene oder erneut auft retende Urämie für transplantationsassoziierte ZNS-Schädigungen sensibilisieren oder auch isoliert eine metabolische Enzephalopathie verursachen.

Herztransplantationen werden meist bei Patienten mit Kardiomyopathien oder schwerster KHK, seltener bei Patienten mit Klappenvitien und kongenitalen Herzfehlern durchgeführt. Zerebrale Ischämien sind häufi g schon vorbestehend oder können wegen generalisierter Arteriosklerose unabhängig von der Transplantation vorkommen. Intraoperativ ist eine extrakorporale Zirkulation mittels Herz-Lungen-Maschine notwendig, wofür Aorta und zentrale Venen kanüliert und abgeklemmt werden müssen. Selten kommt es dadurch zu zerebralen Embolien (Plaqueanteilen, Th romben, Luft ) oder zu einer zerebralen Hypoxie durch Hypoperfusion, wobei diese intraoperativen zerebrovaskulären Komplikationen durch verbesserte Operationstechnik in den letzten Jahren rückläufi g sind.

Insgesamt entwickeln 15−60 % der Patienten nach Herztransplantation neurologische Komplikationen. Hirninfarkte oder Blutungen traten in klinischen Studien bei etwa 4−7 % der Patienten auf, sie verursachen dann häufi g epileptische Anfälle. Autopsiestudien fanden zerebrale Ischämien oder Hypoxien bei etwa 50 % der Patienten nach Herztransplantation. Selten kommen auch intraoperative Läsionen des Plexus brachialis und N. phrenicus vor.

Aufgrund der relativ starken Immunsuppression ist die Rate von ZNS-Infektionen (vor allem Toxoplasma) und sekundärer lymphoproliferativer Erkrankungen etwas höher als nach anderen Organtransplantationen.

Neurologische Komplikationen nach Lungentransplantation treten bei 68-92 % der Patienten innerhalb von 10 Jahren auf, schwere Komplikationen bei 53 % in 10 Jahren. Neben den Komplikationen durch die notwendige Herz-Lungen-Maschine (intrazerebrale Blutungen, Ischämien) und die intensive Immunsuppression (intrazerebrale Abszesse, PML und ZNS-Lymphome) sind an spezifi schen Komplikationen kasuistisch zerebrale Luft embolien durch eine bronchiale Fistel beschrieben. Allgemein ist durch die hohe Rate an bakteriellen, CMV-und Pilzinfektionen der transplantierten Lunge das Risiko einer hämatogenen ZNS-Infektion erhöht. Phase nach Transplantation besteht  ein hohes Risiko gramnegativer bakterieller, viraler (vor allem  Herpesviren) und Pilzinfektionen. Trotz hämatologischer  Restitution besteht im ersten Jahr nach Transplantationund auch bei Patienten mit chronischer GvHR -eine eingeschränkte zelluläre und humorale Immunität, weshalb virale Infektionen (u. a. CMV) und Infektionen durch Protozoen (vor allem Toxoplasma gondii) besonders häufi g sind.

Schwere Leukenzephalopathien unklarer Ätiologie, die sich klinisch als kognitive Einschränkung, als zerebelläres Syndrom und als Tetraspastik manifestieren können, treten selten Jahre nach Knochenmarktransplantation auf (. Abb.

Wiederholt sind Wernicke-Enzephalopathien, bedingt durch GvH-verursachten, anhaltenden Durchfall, beschrieben worden (Malabsorbtion Vitamin B 1 ).

Eigene Untersuchungen an Langzeitüberlebenden zeigen als Risikofaktoren für klinische, neuropsychologische und MRT-Auff älligkeiten eine chronische GvHR und die resultierende Immunsuppression. Eine chronische GvHR, die mit multiplen Organ-und Sklerodermie-artigen Hautmanifestationen einhergeht, kann als gesicherte neurologische Komplikationen eine Polymyositis, eine Myasthenia gravis oder polyneuropathische Syndrome (auch bei schwerer akuter GvHR möglich) verursachen, wobei therapeutisch die GvHR-Behandlung und bei Myasthenie eine zusätzliche Gabe von Cholinesterasehemmern (z. B. Mestinon) notwendig ist.

Eine mögliche ZNS-Beteiligung bei chronischer GvHR wurde bislang zwar nicht in größeren Autopsiestudien belegt, muss aber aufgrund von Fallberichten und tierexperimentellen Befunde in Einzelfällen diskutiert werden. Daher solltenach Ausschluss einer Endokarditis oder einer ZNS-Infektion -bei Verdacht auf eine ZNS-Vaskulitis im Rahmen einer GvHR eine bioptische Sicherung angestrebt werden. Bei positivem neuropathologischem Befund ist unter Abwägung der Risiken (Knochenmarkstoxizität) ein Th erapieversuch mit Steroiden und Cyclophosphamid (0,5-1 g je m² KO alle 4 Wochen für 2-4 Monate) gerechtfertigt.

Nierentransplantationen werden meist bei Patienten mit dialysepfl ichtigem Nierenversagen infolge einer Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie oder hypertensiver Nierenerkrankung durchgeführt. Die Transplantation selbst birgt bis auf gelegentliche, prognostisch günstige Läsionen des N. femoralis oder N. cutaneus femoris lateralis keine neurologischen Risiken; kasuistisch wurde eine spinale Ischämie aufgrund einer Gefäßvariante beschrieben. Nach Nierentransplantation treten aufgrund der häufi g vorbestehenden generalisierten Angiopathie bei etwa 6 % der Patienten zerebrale Ischämien und bei 1 % Hirnblutungen auf. Infolge der Immunsuppression können infektiologische Komplikationen und sekundäre lymphoproliferative Erkrankungen auftreten. Knapp In der Regel ist die Assoziation des klinischen Bildes zu einer klinischen oder labordiagnostischen Konstellation wegweisend für die klinische Verdachtsdiagnose. Die apparative und sonstige Zusatzdiagnostik dient vor allem dem diff erenzialdiagnostischen Ausschluss anderer Ursachen der neurologischen Symptomatik [75] . Das EEG dient vor allem dem Ausschluss non-konvulsiver epileptischer Anfälle und fokaler Verlangsamungen als Hinweis auf fokale Hirnläsionen. In der Regel fi nden sich korrelierend zur klinischen Symptomatik Allgemeinveränderungen oft mit symmetrischen Rhythmisierungen. Gut vereinbar -aber letztlich unspezifi sch -mit der Diagnose einer metabo-oder Leberversagen) zu strukturellen Hirnschäden führen [64] . In aller Regel ist die Hirnfunktion generalisiert und diff us betroff en, vor allem das aufsteigende retikuläre System − insbesondere thalamokortikal. Ausnahmen von dieser Regel des "diff usen Betroff enseins" fi nden sich bei den fokal begrenzten oder akzentuierten strukturellen Schädigungsmustern etwa bei der Wernicke-Enzephalopathie, der zentralen pontinen (ZPM) oder extrapontinen (EPM) Myelinolyse, der Schädigung der Basalganglien im Rahmen einer CO-oder Methanolvergift ung oder nach hypoxischer, hepatischer oder hypertensiver Enzephalopathie.

Fokale Akzentuierungen fi nden sich auch bei urämischer und hypoglykämischer Enzephalopathie, ohne dass es dabei zu strukturellen Läsionen kommen muss [58] .

z Symptomatik Grundsätzlich kann das Gehirn als sehr sensibler und vulnerabler Indikator jeder schweren Algemeinerkrankung gelten. Aufgrund des meist diff usen Schädigungsmusters können bei metabolischen Enzephalopathien je nach Schweregrad vielfältige Symptome auft reten. Bestätigt oder ausgeschlossen werden können einige metabolische Enzephalopathien durch charakteristische Laborparameter und Konstellationen, die bei den speziellen Enzephalopathien (s. unten) besprochen werden. Je nach klinischer Verdachtslage kann bei einer zunächst unklaren akuten Symptomatik auch ein toxikologisches Laborscreening notwendig werden.

Zur Abgrenzung von sedierenden Medikamenten(neben) wirkungen kann auch die Gabe von Antagonisten wie Flumazenil oder Naloxon sinnvoll und wegweisend sein. z Therapie Die Reversibilität metabolisch verursachter Enzephalopathien setzt voraus, dass die zugrundeliegende Ursache möglichst schnell beseitigt oder kompensiert wird. Das kürzeste und damit kritischste Zeitfenster für eine Rückbildungsfähigkeit der Enzephalopathie besteht bei der zerebralen Hypoxie und der Hypoglykämie.

Die intensivmedizinische Basistherapie umfasst eine optimale O 2 -Zufuhr durch frühzeitige Intubation und adäquate maschinelle Beatmung (7 Kap. 6), eine angepasste Elektrolyt-und Flüssigkeitsbilanz (7 Kap. 12), ausreichende Ernährung einschließlich der Supplementierung von Vitaminen und Spurenelementen (7 Kap. 13) . Im Falle qualitativer Bewusstseinsstörungen können sedierende und antipsychotische Medikamente notwendig werden (z. B. Benzodiazepine wie Lorazepam, Midazolam, Clorazepat oder Neuroleptika wie Haloperidol, Risperidon, Quetiapin). Die adäquate Behandlung begleitender Schmerzen kann psychomotori-ausgeprägter arterieller Hypotonie können von der zerebralen Autoregulation nicht mehr kompensiert werden; sie treten bei septischem Multiorganversagen, massiven Blutverlusten, intra-und postoperativen Blutdruckabfällen und autonomen Instabilitäten auf. Weitere Ursachen zerebraler Hypoxien sind: unzureichende pulmonale Oxygenierung, z. B. durch schwere Lungenerkrankungen mit Gasaustauschstörungen, Atelektasen, CO-Vergift ung, Th oraxtrauma, Lungenembolie, Lungenversagen (ARDS) oder kardiale Erkrankungen wie Herzinsuffi zienz (Low-output-Syndrom) oder Anämien [77] .

Th erapeutisch stehen nach wie vor keine spezifi schen medikamentösen neuroprotektiven Maßnahmen zur Verfügung. Nach den eindeutig positiven Studienergebnissen einer Hypothermie nach CPR [84] kann jedoch zumindest geschlossen werden, dass die Vermeidung von Hyperthermie und Fieber auch bei anderen Hypoxiemechanismen sinnvolle Th erapiemaßnahmen darstellen. In der CT oder MRT kann in schweren Fällen die meist raumfordernde hypoxisch-ischämische Hirnschwellung, die Aufl ösung der Markrindenabgrenzung, Hypodensitäten der Stammganglien und selten Grenzzonenischämien gesehen werden. Bei einer möglichst treff sicheren Prognose hilft neben den klinischen Befunden die bewertende Zusammenschau von Bildgebung, EEG, Medianus-SEP und biochemischen Markern des Hirnzelluntergangs (CK-BB, NSE, S100).

Anders als bei Hypoxien nach CPR bei komplettem Herz-Kreislauf-Stillstand kann bei anderen Ursachen der Hypoxie, die nicht mit kompletter Unterbrechung der zerebralen Sub-z Symptomatik Die Symptome sind unspezifi sch; vorherrschend ist die Bewusstseinsstörung unterschiedlicher Ausprägung bis hin zum Koma. Krampfanfälle sind selten. In weniger ausgeprägten Fällen können auch geringfügige neuropsychologische Defi zite nachweisbar sein. Fokal-neurologische Defi zite sind die Ausnahme und sollten Anlass zu einer andere Ursachen ausschließenden zerebralen Bildgebung (vorzugsweise MRT) geben [65] . Manchmal läuft die neurologische Symptomatik den Manifestationen der Sepsis an anderen Organen voraus [82] .

z Diagnostik Die Befunde der bildgebenden Verfahren sind (defi nitionsgemäß) unauff ällig und dienen dem Ausschluss von konkurrierenden Diff erenzialdiagnosen. Lediglich leichte Hirnödemzeichen können vorkommen, gelegentlich auch posteriore Leukenzephalopathien (PRES) (▶ Abschn. 36 z Ätiologiecluster "posteriores Enzephalopathiesyndrom XE "Enzephalopathiesyn drom:posteriores" " (PRES) Dieses Syndrom wurde erstmals 1996 als "reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom" im Zusammenhang mit hypertensiver Enzephalopathie bzw. Eklampsie beschrieben, da sich magnetresonanztomografi sch symmetrische Marklagerveränderungen vorwiegend im Okzipital-und Parietallappen nachweisen ließen. Mittlerweile wurde es auch bei einer Vielzahl von Konstellationen wie beispielsweise bei Eklampsie, Drogenkonsum, Th erapie mit Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin), Elektrolytstörungen oder bei Sepsis beobachtet (. Abb. 36.4a). Pathophysiologisch stellt das "PRES" im Sinne einer "Endotheliopathie" mit Störung der Blut-Hirn-Schranke die Endstrecke unterschiedlicher Schädigungsmechanismen dar. Es bestehen syndromale Überlappungen mit dem "zerebralen Vasokonstriktionssyndrom" und der "reversiblen ZNS-Angiopathie". Galten die Läsionen entsprechend der Namensgebung anfangs als stets reversibel sowie ausschließlich in der weißen Substanz ("Leuk-") und posterior lokalisiert, zeigte sich zunehmend, dass auch irreversible maligne Verläufe und andere Lokalisationen auft reten können. Wenn in der Entwicklung des PRES ein bestimmter "point-of-no-return" der dominoartig voranschreitenden Störung der Blut-Hirn-Schranke überschritten ist, kann es zu massiven Hirnödemen mit tödlichem Verlauf kommen [68] , [27] . ämie führt zu erhöhter Glutaminausfuhr aus dem ZNS und einem Glutamatmangel an der Synapse mit einer Neurotransmitterstörung. Inwieweit andere Toxine -wie Mercaptaneeine Potenzierung der Ammoniaktoxizität am Gehirn bedingen, muss off en bleiben.

Die Rolle des Ammoniakspiegels im Serum bei chronischen, weniger dramatischen Fällen wird kontrovers diskutiert: Nicht alle Patienten mit erhöhtem Serumammoniak zeigen eine HE, und ebenso weisen etwa 10 % der Patienten mit den klinischen Zeichen der HE einen normalen Ammoniakspiegel auf. Für die letztere fehlende Sensitivität des Serumammoniakspiegels werden allerdings auch methodische Probleme angeschuldigt. Verbesserte analytische Methoden wie die Messung des Ammoniakpartialdrucks (pNH 3 ) zeigen nämlich durchaus eine Korrelation der Ausprägung einer HE mit der Ammoniaktoxizität [74] .

Die Entwicklung eines Hirnödems bei akutem Leberversagen wird durch assoziierte Hypoglykämien noch verstärkt, womit die Schwelle für epileptische Anfälle weiter sinkt. Werden diese im Rahmen der Analgosedierung klinisch nicht bemerkt und nicht therapiert, entsteht ein "circulus vitiosus" der Hirnödementwicklung.

k"Falsche" Neurotransmitter Bei dieser Hypothese der HE wird von einer Aminosäureimbalance mit vermehrter Aufnahme aromatischer Aminosäuren ins Gehirn bei gleichzeitiger Abnahme der verzweigtkettigen Aminosäuren ausgegangen. Dadurch werden anstelle der "normalen" exzitatorischen Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin vermehrt aus aromatischen Aminosäuren "falsche" Neurotransmitter wie Tyramin, Octopamin und Phenylethanolamin gebildet. Die "falschen" Neurotransmitter konkurrieren an der Synapse mit den "normalen" und führen damit zu einer gestörten neurosynaptischen Transmission.

z Pathophysiologie Insgesamt muss von einer multifaktoriellen Genese der HE als Ergebnis komplexer Wirkungen auf den Hirnstoff wechsel ausgegangen werden. Als Erklärung dienen im Wesentlichen 3 pathophysiologische Hypothesen [62] , [ Eine Steigerung der Ammoniakmetabolisierung erreicht man durch Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat (3-mal 3−6 g/24 h).

Die Bildung "falscher Neurotransmitter" soll durch die Gabe von Infusionslösungen erreicht werden, die reich an verzweigtkettigen und arm an aromatischen Aminosäuren sind.

Eine Hemmung der GABA-ergen Benzodiazepinrezeptoren kann zumindest kurzfristig durch die Gabe von Flumazenil erreicht werden. Damit lässt sich allerdings das Ausmaß der Enzephalopathie zeitlich nur begrenzt bessern. Eine Senkung der Sterblichkeit wird mit der kurzfristig wirksamen Flumazenilgabe jedoch auch bei dauernder oder wiederholter Anwendung nicht erreicht, sodass die Verabreichung nicht als Standardtherapie geeignet ist.

> Eine Benzodiazepingabe ist wegen der Gefahr der Exazerbation der HE zu vermeiden. [83] .

Im Zusammenhang mit einer akuten Pankreatitis oder Pankreaskarzinomen wurden wiederholt Symptome einer Enzephalopathie vorwiegend mit Bewusstseinsstörungen berichtet, die zur Bezeichnung dieser Konstellation als "pankreatische Enzephalopathie" geführt haben [59] . Dabei bleibt aber ungeklärt, ob diese Enzephalopathie eine eigenständige Erkrankung darstellt oder ob sie nicht Ausdruck sekundärer Enzephalopathien bei Multiorganversagen, Sepsis, pankreasbedingten Gerinnungsstörungen oder sogar eines paraneoplastischen Geschehens ist. In der MRT wurden Läsionen beschrieben, die phänomenologisch denen bei ZPM bzw. EPM entsprechen [63] . Eine pathologische Defi nition ist allerdings nicht schlüssig erfolgt. Im Tierversuch konnte eine Störung der Blut-Hirn-Schranke bei Pankreatitis durch erhöhte Serumspiegel für Tumornekrosefaktor und Interleukin-6 nachgewiesen werden.

Angenommen wird eine Überaktivität des GABA-ergen Systems im Gehirn mit neuronaler Inhibition. z Symptomatik Aufgrund klinischer und psychometrischer Untersuchungen wird die HE in 5 Schweregrade von der latenten Form (Grad 0) bis hin zum Koma (Grad 4) eingeteilt. Sowohl die subklinischen (Grad 0) als auch die geringgradigen (Grad I) und mittelgradigen (Grad II) Stadien der HE sind intensivmedizinisch allenfalls als Begleiterkrankung anderer Erkrankungen relevant und fordern eine angepasste Infusionstherapie, um eine Dekompensation zu vermeiden (s. unten).

Bei schweren (Grad III) und schwersten (Grad IV) Formen der HE kommt es zu Bewusstseinsstörungen, Desorientiertheit, Delir und schließlich zum Koma. Begleitet werden diese Symptome meist von Koordinationsstörungen, Myoklonien, Asterixis (als "negativer Myoklonus"), erhöhtem Muskeltonus und einer Hyperrefl exie. Bei fortgeschrittener Entwicklung eines Hirnödems kann es zur Herniation kommen. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Th erapie sind die Symptome potenziell reversibel.

z Diagnostik In der Regel bestätigt eine Erhöhung des Serumammoniakspiegels die Verdachtsdiagnose, sofern nicht beim akuten Leberversagen die Konstellation klar ist. In der CT und MRT kann in schweren Fällen ein Hirnödem nachgewiesen werden. In der MRT können in den T1-gewichteten Aufnahmen symmetrische Hyperintensitäten im Bereich der Stammganglien, vor allem dem Pallidum, nachgewiesen werden, die auf eine Manganakkumulation bei schwerer Leberzirrhose zurückzuführen sind. z Therapie Bei akutem komplettem Leberversagen müssen die Indikation für eine evtl. lebensrettende Lebertransplantation überprüft und die Komplikationen wie z. B. die Gerinnungsstörungen therapiert werden. Die Evidenzbasis für die üblicherweise eingeschlagenen Th erapiewege ist gering. Eine Reduktion der Ammoniakproduktion und -absorption erreicht man durch Proteinrestriktion und Hemmung der Urease-produzierenden Bakterien im Darm.

Gabe von Laktulose führt 4 zur Entfernung von Substraten, die im Darm zu Ammoniak metabolisiert werden und 4 über die Azidifi zierung des Kolons zur Unterbrechung der ureasebedingten Ammoniakbildung. Die positive Wirkung von oral verabreichter Laktulose als üblicher Standardtherapie konnte in einer Metaanalyse nicht gesichert, aber auch nicht sicher ausgeschlossen werden [53] . Auch die Verabreichung von oralen Antibiotika wie Metronidazol oder Rifaximin (besser als Neomycin) dient diesem Ziel.

Die Diff erenzialdiagnose der verschiedenen Porphyrieformen wird in einem zweiten Schritt in Urin-, Stuhl-und Blutproben durchgeführt. Im Gegensatz zu den akuten Porphyrien sind bei den nichtakuten Porphyrien die beiden Porphyrinvorläufer nicht erhöht. Enzymbestimmungen und molekulargenetische Untersuchungen sind zur Bestimmung der Stufe des Enzymdefekts möglich, allerdings für die klinische Diagnostik und Th erapie nicht relevant. Zusätzlich erfolgt eine symptomatische Th erapie der Schmerzen mit ASS oder Opioiden, der Hypertonie bzw. Tachykardie mit Propranolol, von Unruhe oder Erbrechen mit Chlorpromazin oder Chloraldehyd sowie der Krampfanfälle mit Magnesium (Serumspiegel 2,5−7,5 mval/l), Gabapentin oder Pregabalin.

Urämische Enzephalopathien (UE) treten akut oder subakut bei der Entwicklung eines Nierenversagens auf. Wenn gleichzeitig ein maligner Hypertonus vorliegt, kann es zu Abgrenzungsschwierigkeiten zur hypertensiven Enzephalopathie kommen.

z Pathophysiologie Durch die Erhöhung von Harnstoff , Kreatinin und einer Vielzahl harnpfl ichtiger neurotoxischer Substanzen im Blut kommt es zu multifaktoriellen Schädigungsmechanismen: der Calciumgehalt des Kortex ist bei einer UE gegenüber dem Normalwert etwa auf das Doppelte erhöht, was am ehesten mit der Parathormonerhöhung erklärt werden kann. Aus dieser Beobachtung leitet sich die therapeutische Überlegung einer Parathyroidektomie ab.

Ferner sind bei einer Urämie der Gehirnmetabolismus und der Sauerstoff verbrauch herabgesetzt, was auf Störungen unterschiedlicher Ionenpumpen (Na + -Ca ++ , Ca ++ -ATPase, Na + -K + ) zurückgeführt wird, die auch zu einer geringeren Freisetzung von Neurotransmittern führen [60] , [81] . Ein weiterer Grund zentraler synaptischer Fehlfunktion geht auf die pathologischen Auswirkungen von bei der Urämie vermehrt auft retenden Guanidinprodukten zurück, die die Freisetzung von GABA und Glycin stören [61] .

Auch wird bei der chronischen Form der UE die potenziell schädigende Rolle von Aluminium diskutiert, das im Gehirn die Expression des βA4-Precursor-Proteins beeinträchtigt, was zur extrazellulären Ablagerung dieses amyloidogenen Proteins in senilen Plaques führt. Eine direkte Analogie zur Pathologie der Alzheimer-Erkrankung scheint jedoch nicht zu bestehen, da in Gehirnen von chronischen Porphyrien Bei der 7 unterschiedliche Formen umfassenden Gruppe der Porphyrien liegt eine erbliche Stoff wechselstörung der Hämbiosynthese in der Leber bzw. den Erythrozyten vor. Die Bildung des Häm aus Glycin und Succinyl-CoA erfolgt in 8 enzymatischen Schritten, die jeweils von einem Gendefekt betroff en sein können. Entsprechend kommt es zu einer Anhäufung von Porphyrinen oder ihrer Vorstufen und vermehrter Ausscheidung. Nach dem hauptsächlichen Ort der Störung unterscheidet man hepatische und erythropoetische Porphyrien, nach der Verlaufsform akute und nichtakute Formen.

Zu massiven und lebensbedrohlichen Form kommt es vor allem bei der akuten intermittierenden Porphyrie (Prävalenz ca. 10/100 .000), bei deren Attacken eine Symptomtrias aus abdominellen Schmerzen, kardiologischen und neuropsychiatrischen Symptomen besteht [73] .

Akute Krisen können ausgelöst werden, wenn die Hämsynthese durch exogene (z. B. Medikamente) oder endogene Faktoren gesteigert wird. Es kommt dann zu einer Aktivierung der δ-Aminolävulinsäure; durch die verminderte Aktivität der Porphobilinogendeaminase akkumuliert Porphobilinogen. Als attackenauslösend gilt eine Vielzahl von Medikamenten, die in der "Roten Liste" eingesehen werden können.

z Symptomatik Angesichts des vielgestaltigen klinischen Bildes ist die Diagnose klinisch schwierig zu stellen; das "Darandenken" ist der Schlüssel zur Diagnose.

An eine Porphyrie sollte gedacht werden bei abdominellen Symptomen z. B. kolikartiger Natur, bei Darmmotilitätsstörungen (Erbrechen, Obstipation, auch Diarrhö) in Verbindung mit Adynamie, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Hyponatriämie, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen und einer schweren, rasch progredienten motorisch akzentuierten "GBS-artigen" Polyneuropathie. Letztere ist durch einen schweren, raschen teilweise schmerzhaft en Verlauf mit motorischer und proximaler Betonung, teilweise begleitet von einer Hirnnervenneuritis und autonomen Störungen, charakterisiert. z Diagnostik Jede Enzephalopathie bei Nierenversagen ist grundsätzlich immer verdächtig auf eine urämische Genese; wobei andere Ursachen auszuschließen sind. Verwirrend können die Befunde der Liquoranalyse sein, da vereinzelt Befunde einer "aseptischen Meningitis" beschrieben wurden -mit Zellzahlen bis zu 250 Lymphozyten/μl und Proteinerhöhungen bis zu 1000 mg/l -und zudem die UE klinisch mit einem Meningismus einhergehen kann.

Die zerebrale Bildgebung dient der Ausschlussdiagnostik. Bei chronischer UE wurden diff use Hirnatrophien und selten reversible T2-Signalanhebungen in den Basalganglien, dem periventrikulären Marklager und der inneren Kapsel in der MRT beschrieben. Das EEG weist in den akuten Fällen Allgemeinveränderungen mit überwiegend Th eta-und Deltaaktivität auf; in chronischen Fällen sind die Allgemeinveränderungen geringer ausgeprägt und korrelieren mit der Höhe des Serumkreatinin. Sowohl bei akuter als auch chronischer Urämie sind bei 10−20 % der Patienten epilepsietypische EEG-Veränderungen auch ohne klinische Anfälle nachzuweisen.

z Therapie Die Th erapie besteht primär in der Behandlung des Nierenversagens durch Dialyse bzw. bei irreversibler Schädigung langfristig durch eine Transplantation.

Epileptische Anfälle werden symptomatisch mit Antikonvulsiva behandelt. Dabei muss die Dosierung der reduzierten Clearance angepasst werden; die angepassten niedrigen Dosierungen führen jedoch meistens zum Erfolg.

Das Dialyse-Dysäquilibrium-Syndrom (DDS) wurde zunächst in den 1960er Jahren vermehrt dann beobachtet, wenn Patienten mit ausgeprägter Urämie schnell peritonealoder hämodialysiert wurden. Kinder und ältere Patienten onen der Hypernatriämie sind (s. unten) sind intrazerebrale, subarachnoidale Blutungen und Sinusvenenthrombosen. Bei schnellen Steigerungen der Osmolarität kann es zur Entwicklung einer ZPM bzw. EPM kommen (7 Kap. 36.5) .

Die Prognose der hypernatriämischen Enzephalopathie ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Auft reten und der Ausprägung der genannten Komplikationen der Hypernatriämie.

z Therapie Die Th erapie besteht in der Rehydratation mit isotonischen oder halbisotonischen Kochsalzlösungen, wobei eine Korrektur um 1(−2) mmol Natrium/h nicht überschritten werden sollte, da es andernfalls zu fatalen zerebralen Ödemen kommen kann. Auch die Zufuhr freien Wassers sollte wegen der möglichen Ausbildung eines Hirnödems vermieden werden.

Zu einer Enzephalopathie kann es auch bei Hyper-und Hypokalzämie, Hyper-und Hypomagnesiämie und Hyper-und Hypophosphatämie kommen.

(>2,6 mmol/l) kommt es etwa ab 3 mmol/l zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma und evtl. Krampfanfällen. Meist bestehen ein ausgeprägtes Durstgefühl und eine vermehrte Urinausscheidung. Die therapeutischen Optionen bestehen zunächst in Flüssigkeitsersatz, Kaliumsubstitution, Schleifendiuretika, Ionenaustauscher, Natriumbicarbonat und i.v.-Biphosphonaten. In schweren Fällen kann auch eine Dialyse notwendig werden. Weitere mittelfristige Th erapien bestehen in einer Hemmung der ossären Calciumfreisetzung, z. B. mittels Pliamycin, Galliumnitrat, Corticosteroiden oder Calcitonin.

Bei der Hypokalzämie und Hypomagnesiämie kann es zu Verhaltensaufälligkeiten, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfällen bis hin zum Status epilepticus kommen. Bei der Hypokalzämie sind diese Symptome von Tetanie mit Chvostek-oder Trousseau-Zeichen begleitet. Die Th erapie besteht in der entsprechenden Substitution.

wurden Muskelschwächen, Polyradikulitis, Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Hirnstamm-und Hirnnervenstörungen beschrieben, wobei auch reversible MRT-Läsionen (PRES) in Stammganglien, Th alamus und im Okzipitallappen gesehen wurden. Da die Hypophosphatämie meist im Rahmen einer kompletten (insuffi zienten) parenteralen Ernährung in komplexen intensivmedizinischen Behandlungssituationen auftritt, kann nicht sicher entschieden werden, ob die beschriebenen Symptome ausschließlich durch die Hypophosphatämie zu erklären sind oder auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder anderen Faktoren. mit intrazellulärem Wassereinstrom, Abnahme des zerebralen Perfusionsdrucks nach Ausbildung eines Hirnödems, Reduktion der neuronalen ATP-Produktion durch ADH und Steroide und Hemmung des zellulären Calciumeinstroms mit konsekutiver Hemmung des Natriumausstroms und Zunahme der intrazellulären Schwellung, neuronale Glutathionverarmung mit Erhöhung der Vulnerabilität des Hirnparenchyms gegenüber Ischämien.

z Symptomatik Die meisten Hyponatriämien werden problemlos toleriert, vor allem wenn sie chronisch sind oder sich langsam entwickeln. Nur bei sich rasch entwickelndem Abfall des Serumnatriums unter 125 mmol/l und fast immer unter 110 mmol/l treten deutliche Beschwerden auf. Allerdings ist der absolute Natriumspiegel nicht per se entscheidend für die Ausprägung der Symptomatik.

Die neurologischen Symptome der Hyponatriämie umfassen Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, generalisierte epileptische Anfälle und die unterschiedlichen Stadien quantitativer und qualitativer Bewusstseinsstörungen, die mit Muskelkrämpfen verbunden sein können. Bei komatösen Patienten kann die Progression eines Hirnödems bis zur Herniation führen.

z Therapie Die Natriumsubstitution muss angepasst an die Akuität und Ausprägung der Hyponatriämie und ihrer Symptome erfolgen. Dabei sollte eine schnelle Anhebung des Serumnatriumspiegels um mehr als 0,5 mmol/l/h bzw. 8-10 mmol/24 h vermieden werden; bedrohliche Symptome mit Hirnödem bedürfen schnellerer Korrekturen mit z. B. 1−2 mmol/l/h (7 Kap. 36.5).

Hypernatriämien können sich entwickeln bei: 4 Wasserverlust (Diabetes insipidus, extrarenale Flüssigkeitsverluste), 4 Wasserverlust kombiniert mit geringem Natriumverlust (exzessives Schwitzen, Fieber, osmotische Diurese) und 4 Natriumzufuhr (Infusionen, M. Cushing, Hyperaldosteronismus). Ob eine enzephalopathische Symptomatik auft ritt, hängt von der Akuität und der absoluten Höhe der Hypernatriämie (Osmolalität >320 mosmol, Serum-Na + >160 mmol/l) ab. 

Diese Form der Hyperglykämie ist in der Regel eine Komplikation des Typ-II-Diabetes und tritt zusammen mit Dehydratation, Operationen, Infektionen, Sepsis, und Gabe von Corticosteroiden oder Th iaziden auf. Als neurologische Symptomatik zeigt sich in der Regel eine progrediente Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma; es werden jedoch häufi g auch fokale Zeichen wie Aphasie, Hemisymptome, Pyramidenbahnzeichen und fokale Anfälle einschließlich einer Epilepsia partialis continua beobachtet, ohne dass strukturelle Hirnläsionen nachweisbar wären. Sowohl die fokalen als auch die generalisierten Anfälle erweisen sich als relativ resistent gegenüber einer antikonvulsiven Medikation und lassen sich oft erst unter der Reduktion der Hyperosmolarität und Hyperglykämie beherrschen. Bei der Mehrheit der Patienten kommt es zur kompletten neurologischen Restitution. Bei älteren Patienten können letale Verläufe im Rahmen einer Multimorbidität, z. B. im Zusammenhang mit Infektionen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Nierenversagen und Gerinnungsstörungen, vorkommen.

Bei einer hypotonen Kreislaufsituation (evtl. synkopal) mit Hypoglykämie und entsprechender neurologischer Symptomatik und einer Pigmentierungsstörung der Haut muss an eine primäre oder sekundäre Nebennierenrindeninsuffi zienz gedacht werden.

Bei einer schweren unbehandelten Hypothyreose kann es zu Bewusstseinsstörungen bis hin zu Koma ("Myxödemkoma") kommen, wobei oft exogene Auslöser (z. B. Sedativa, Infekte, Operationen) bestehen. Zusätzliche Symptome sind Bradykardie, Hypotonie und Hypothermie.

Bei ausgeprägter Hyperthyreose mit thyreotoxischer Krise kommt es neben Temperaturerhöhung, Tachykardien, Durchfällen und Exsikkose zu deliranten Bewusstseinstörungen bis hin zum Koma ("Basedow-Koma"). Auslöser sind abruptes Absetzen von Th yreostatika, Infektionen, Traumata und iodhaltige Medikamente und Röntgenkontrastmittel. Durch die zunehmende Durchführung von CT-Angiographien in der zerebrovaskulären Notfalldiagnostik sind vermehrt thyreotoxische Krisen auf Stroke Units zu erwarten und auch bereits beobachtet worden.

Bei der "Steroid-responsiven Enzephalopathie bei Autoimmunthyreoiditis" (SREAT) (früher Hashimoto-Thyreoiditis), die Frauen 7-mal häufi ger betrifft als Männer, werden zum Teil schwere immunvermittelte Enzephalopathien beobachtet. Als Symptome treten Verwirrtheit, Kopfschmerzen, ataktische Störungen, Krampfanfälle, kognitive Störungen und Myoklonien auf. Schwere Verläufe können in ihrer klinischen Präsentation der Jakob-Creutzfeldt-Erkrankung ähneln. Der Pathomechanismus der SREAT ist nicht abschließend geklärt; unklar ist vor allem die Bedeutung vaskulitischer Veränderungen der Hirngefäße. Vorgeschlagen wird eine Unterscheidung in eine "diff us-progressive" und eine "vaskulitische" Verlaufsform [71] 

Die Beteiligung des ZNS bei Mitochondropathien kann aufgrund ihrer Heterogenität bei foudroyanten Verläufen zu diagnostischen Problemen führen. Es kommt zu epileptischen Anfällen, "stroke like episodes", Migräne, Spastik, Bewegungsstörungen, bulbären Störungen, psychiatrischen, neuropsychologischen und hypophysären Störungen. Im neurologisch-intensivmedizinischen Kontext sind vor allem die schlaganfallartigen Symptome ("stroke like episodes", SLE) im Rahmen eines MELAS-Syndroms von Bedeutung.

Die SLE sind vor allem gekennzeichnet durch Hemiparesen, mnestische Syndrome, Hemianopsien, kortikale Blindheit, miräneartige Kopfschmerzen und epileptische Anfälle.

Die Diagnostik umfasst zunächst Laboruntersuchungen von Blut und Liquor (insbesondere Laktatischämietest) und eine Muskelbiopsie. Bei negativem Ergebnis und fortbestehendem Verdacht sind genetische Untersuchungen der mitochondrialen DNA erforderlich. Hinweisend in der zerebralen Bildgebung sind bilaterale Verkalkungen (CT), multifokale "white matter lesions" (MRT) und erhöhte Laktatpeaks (MRT-Spektroskopie).

Eine spezifi sche Therapie existiert nicht; bei der symptomatischen Th erapie von Anfällen sollte Valproat aufgrund seiner potenziell mitochondrien-und leberschädigenden Wirkung vermieden werden [67] . [112] . Die chronische Alkoholzufuhr führt im Organismus zu einer Veränderung des Neurotransmitterhaushalts, sodass bei Wegfall der gewohnten Alkoholaufnahme entsprechende Symptome auft reten. Die wichtigsten Veränderungen sind: eine Überaktivität des glutamatergen Systems (symptomatische epileptische Anfälle), verminderte GABA-erge Inhibition (Unruhe, Agitiertheit, epileptische Anfälle), Reduktion der α 2 -Rezeptoren (sympathische Überaktivität, sog. "Noradrenalinsturm" mit Tachykardie, Hypertension, Tremor und Hyperhidrose), Ansteigen der Anzahl der dopaminer-häufi g noch normal ist und erst die Bestimmung der Transketolaseaktivität einen Vitamin-B 1 -Mangel anzeigen kann [105] .

des Alkoholdelirs umfasst andere delirante Zustände mit produktiv-psychischen Phänomenen und vegetativer Entgleisung (. Tab [99] und folgende Ergebnisse identifi ziert: 4 Benzodiazepine sind Placebo überlegen, 4 keine andere Substanz einschließlich β-Blockern, Carbamazepin, Clonidin ist günstiger. Dabei ist allerdings zu beachten, dass Clomethiazol in den USA nicht zugelassen ist und daher nicht in die Metaanalyse einbezogen wurde. In einer weiteren Metaanalyse [109] wurde gezeigt, dass Benzodiazepine die Schwere des Entzugs, die Häufi gkeit von manifesten Delirien und von epileptischen Anfällen reduzieren. Eine neuere Metaanalyse [111] zeigt ebenfalls eine eindeutige Wirkung der Benzodiazepine, wobei jedoch eine eindeutige Überlegenheit gegenüber anderen Medikamenten nicht nachgewiesen werden konnte.

Umgebung gebracht werden, um die Unruhe und Angst nicht zu verstärken (z. B. möglichst nicht auf dem Gang oder in einer Notaufnahme länger als notwendig belassen, möglichst Einzelzimmer auf einer Intensivstation; . Tab. 36.5).

Die Flüssigkeitszufuhr sollte je nach individuellem Bedarf unter ZVD-Kontrolle und inklusive einer exakten Bilanzierung (inadäquate ADH-Sekretion möglich) erfolgen. Aufgrund des möglichen Magnesiumsmangels ist die Gabe von Magnesium (100 mg Magnesiumcitrat oder -aspartathydrochlorid) und Spurenelementen sinnvoll. Eine häufi g bestehende Hypokaliämie und Hyponatriämie sollten ausgeglichen werden. Bei einer Hyponatriämie sollte auf einen langsamen Ausgleich wegen der Gefahr der zentralen pontinen Myelinolyse (Steigerung des Natriumspiegels maximal 0,6 mmol/h, maximal 10 mmol/ Tag) geachtet werden, wobei das auch von Dauer und Ausmaß der Hyponatriämie abhängig gemacht werden kann. Zunächst sollte der Flüssigkeitshaushalt unter engmaschiger Natriumkontrolle ausgeglichen werden, erst bei darunter weiterem Abfall oder ausbleibendem Anstieg sollte eine Substitution mit 0,9%iger NaCl-Lösung als kontinuierlicher Infusion vorgenommen werden. Stündliche BGA-Kontrollen sind in den ersten 24 h sinnvoll. kSpezifi sche Therapie Im besten Fall sollte die Medikation zur Behandlung des Alkoholdelirs sedieren, ohne die vitalen Schutzrefl exe zu beeinträchtigen, sie sollte epileptische Anfälle vermeiden, die autonome Hyperaktivität reduzieren und antipsychotisch wirksam sein, ohne wesentliche Nebenwirkungen zu entwickeln. Aus diesen Anforderungen wird rasch ersichtlich, dass die Th erapie des Alkoholentzugsdelirs häufi g eine Kombinationstherapie ist, da keine Einzelsubstanz die Anforderungen vollständig erfüllen kann. Darüber hinaus richtet sich die Medikation nach dem Schweregrad des Delirs, nach den muss jedoch unterstrichen werden, dass es keine Studien zum Einsatz von Carbamazepin beim voll ausgebildeten Delir gibt.

Inwieweit Antikonvulsiva insgesamt eine gute Alternative zu Clomethiazol oder Benzodiazepinen darstellen, bleibt nach einer neueren Metaanalyse weiterhin unklar [114] . Aus Sicht der Autoren sind die Antikonvulsiva lediglich als 2. Wahl bei der Behandlung des Delirs anzusehen.

Neuroleptika sind sicher nicht als Monotherapie in der Behandlung des Alkoholentzugsdelirs geeignet (erhöhte Anfallsneigung). Zudem wurden unter Neuroleptika immer wieder maligne Herzrhythmusstörungen beschrieben. In einer Metaanalyse [109] erhöhten Neuroleptika das Risiko, während eines Delirs zu versterben, sogar um das 6,6-fache gegenüber Sedativa. In den wenigen randomisierten Studien hatte Haloperidol als Add-on zu Benzodiazepinen allerdings wenig Nebenwirkungen [119] . In einer Metaanalyse waren Neuroleptika den Benzodiazepinen unterlegen [108] .

Die Wirkung bei ausgeprägten Halluzinationen und psychischen Anteilen des Delirs ist jedoch so exzellent, dass bei Patienten mit diesen Symptomen zumeist nicht auf Neuroleptika verzichtet werden kann.

Beim sehr schweren, lebensbedrohlichen Delir reicht die orale Behandlung häufi g nicht aus, sodass eine intravenöse Kombinationstherapie durchgeführt werden muss. Intravenöse Benzodiazepine (Diazepam, Lorazepam oder Midazolam) können dann mit Haloperidol kombiniert werden, vor allem, wenn psychische Symptome führend sind. Supplementär wird Clonidin i.v. eingesetzt. Clonidin ist als α 2 -Rezeptoragonist bei milden Entzugssyndromen p.o. zur Kontrolle von Hypertension und Tachykardie geeignet [87] . Es eignet sich zur ergänzenden Beeinfl ussung der vegetativen Entgleisung mit einer Initialdosis von 0,025 mg/h i.v. und Tagesdosen von 0,29-2,37 mg [91] .

Die Kombinationstherapie des komplizierten Delirs auf einer Intensivstation wurde mehrfach in Studien untersucht. In einer prospektiven kontrollierten Studie an 156 Patienten wurden die Kombinationen Flunitrazepam/Clonidin Fazit Zusammengefasst sind Benzodiazepine in der Anwendung sicher und eff ektiv. Inwieweit Benzodiazepine sicherer und eff ektiver sind als Clomethiazol kann nicht eindeutig beantwortet werden. Aus der Erwägung der gegenüber anderen Benzodiazepinen wesentlich geringeren Kumulation ist Lorazepam (mittellange Halbwertszeit, Abbau durch Glukuronidierung) den anderen Benzodiazepinen vorzuziehen.

Clomethiazol (in Österreich nicht zugelassen) fördert die GABA-erge und glycinerge Inhibition und wirkt darüber sedierend, vegetativ stabilisierend, antikonvulsiv und anxiolytisch. Eine Studie [110] gab einen Hinweis darauf, dass Clomethiazol speziell in der Behandlung des Delirs möglicherweise etwas potenter ist als Benzodiazepine; eine weitere zeigt die Überlegenheit von Clomethiazol gegenüber Carbamazepin [115] . Überdosierungen kommen leichter vor. Hauptnebenwirkungen sind Bronchorrhö (relativ kontraindiziert bei Lungenerkrankungen), Atemdepression und Kreislaufh ypotonie sowie Bradykardie. In der Kombination mit β-Blockern kommt es zu einer Verstärkung der Bradykardie, und in Kombination mit Carbamazepin ist eine erhöhte Dosis erforderlich. Die parenterale Applikationsform ist nicht mehr verfügbar. Auch Clomethiazol ist mit Alkohol und anderen GABAergen Substanzen (Benzodiazepine) kumulativ wirksam. Heutzutage sollte es selbstverständlich sein, dass die Anwendung des Präparats wegen seines hohen sekundären Abhängigkeitspotenzials nur stationär erfolgt.

Die Behandlung des unvollständigen Delirs kann alternativ zu Benzodiazepinen oder Clomethiazol auch mit unterschiedlichen Antikonvulsiva (Carbamazepin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Tiagabin) durchgeführt werden, wobei die Studienergebnisse hinsichtlich einer Gleichwertigkeit oder gar Überlegenheit gegenüber Clomethiazol oder Benzodiazepinen sehr heterogen sind. Carbamazepin ist beim Entzugssyndrom (unvollständiges Delir) nach älteren Studien in einem 6-Tages-Schema [115] wirksam und Phenobarbital und Oxazepam ebenbürtig [88] , [103] . Nach einer kleinen randomisierten, einfach-blinden Untersuchung [118] [117] . Möglicherweise prädisponiert auch ein höheres Alter für die Entstehung einer Wernicke-Enzephalopathie [113] . Die Kombination aus einer Alkoholabhängigkeit mit intermittierend sehr hohen Blutalkoholkonzentrationen und einem Th iaminmangel scheint für bestimmte Hirnregionen dabei besonders toxisch zu wirken [96] .

Th iamin ist in Form seines Pyrophosphats als Coenzym an der Glykolyse ( Pyruvatdehydrogenasekomplex), am Tricarbonsäurezyklus (α-Ketoglutaratdecarboxylase) und am Hexosemonophoshatshunt (Transketolase) beteiligt. Ob der Th iaminmangel sich am ZNS unmittelbar über einen gestörten Kohlenhydratstoff wechsel oder aber möglicherweise indirekt über Veränderungen des Metabolismus von Neurotransmittern wie Serotonin, Glutamat, Aspartat und Histamin auswirkt, kann momentan nicht beantwortet werden.

Die Bestimmung der Th iaminkonzentration ist zumeist wenig hilfreich, da bei den meisten Patienten mit Alkoholabhängigkeit zumindest in Deutschland der Wert normal ist [105] 

Kontinuierliche EKG-Ableitungen erlauben eine präzise Bestimmung der momentanen Herzfrequenz. Die sich verändernde Herzfrequenz erlaubt eine Beurteilung der Einfl üsse des autonomen Nervensystems auf das Herz. Um z. B. die Integrität der parasympathischen kardialen Innervation überprüfen zu können, werden Veränderungen der Herzfrequenz als Refl exantwort auf bestimmte Manöver beurteilt, welche die kardiale parasympathische Eff erenz entweder inhibieren oder stimulieren können.

Durch ein kontinuierliches Monitoring der elektrischen Herztätigkeit mit einem EKG-Monitor können zahlreiche autonome Entgleisungen detektiert werden. So können verlängerte PQ-Zeiten, QT-Zeiten, T-Wellen-Veränderungen, ST-Senkungen oder -Hebungen oder U-Wellen als Indikatoren autonomer Funktionsstörungen interpretiert werden, die in das diagnostische und therapeutische Konzept des intensivmedizinisch betreuten Patienten mit einbezogen werden müssen. Bei GBS-Patienten wird von verschiedenen Autoren eine Indikation zur Anlage eines Schrittmachers gesehen, wenn: 4 eine Asystolie >3 s ausgelöst und durch Atropin nicht verhindert werden kann oder 4 eine Bradykardie <40/ min auft ritt [145] . [132] , [150] . Bei GBS-Patienten konnten mit Hilfe des 24-h-Herzfrequenzspektrums schwere Bradyarrhythmien vorausgesagt werden [144] . Die Messung der Barorefl exsensitivität (BRS) kann mit Hilfe verschiedener Methoden erfolgen [153] . Invasiv kann der Barorefl ex pharmakologisch mittels Blutdruck-steigernder bzw. -senkender Medikamente (sog. Oxford-Methode) stimuliert werden. Dabei wird die BRS anhand der durch die Blutdruckveränderung aufgetretenen Herzfrequenzänderungen bewertet. Nichtinvasiv kann der Barorefl ex mit Hilfe einer mechanischen "Neck chamber" getestet werden. Dabei wird in dieser luft dicht auf den Hals und die Karotisrezeptoren aufgebrachten "Halskrause" ein Unter-oder Überdruck erzeugt, der sich als Scherkraft auf die Barorezeptoren der A. carotis auswirkt und bei Unterdruck einen Blutdruckanstieg bzw. bei Überdruck einen Blutdruckabfall simuliert.

Mittels Sequenzmethode oder Kreuzkorrelationsanalysen kann der Zusammenhang zwischen Blutdruck-und Herzfrequenzveränderungen computergestützt analysiert werden.

Mittels nichtinvasiver Methoden zur Barorefl exbestimmung konnte bei neurochirurgischen Patienten gezeigt werden, dass eine Reduktion der Barorefl exsensitivität mit der Schwere der jeweiligen Erkrankung korreliert und mit einer ungünstigen Prognose verbunden ist [150] . Ähnliche Untersuchungsergebnisse liegen für Patienten mit Multiorgandysfunktionssysndrom (MODS) [174] und Patienten mit akuten Hirnverletzungen unterschiedlicher Genese vor [167] . [152] .

Die Bestimmung von Herzminutenvolumen, linksventrikulärem Füllungsdruck, pulmonalem und systemischem Gefäßwiderstand über einen Pulmonalarterienkatheter erlaubt u. a. Rückschlüsse auf den sympathischen Gefäßtonus. Neuere, weniger invasive Methoden liefern über eine computergesteuerte Analyse Approximationen dieser Parameter aus der arteriellen und zentralvenösen Druckkurve.

Sympathische Denervierung führt innerhalb weniger Tage zu einer Hypersensitivität der sympathischen Zielorgane auf Katecholamine. Dies kann diagnostisch als Hinweis auf eine Störung der Sympathikusfunktion genutzt werden. So kommt es bei Dopamingabe in niedriger Dosierung (2-4 μg/kgKG/ min) zu einer deutlichen Blutdruckerhöhung (>20 mmHg) und Tachykardie.

Die laborchemische Bestimmung von Hormonen, die an der Steuerung des vegetativen Systems beteiligt sind, wie z. B. Adrenalin und Noradrenalin, sowie die Bestimmung der Katecholaminmetaboliten (Metanephrin und Vanillinmandelsäure) ist eine unabhängig vom klinischen Zustand des Patienten durchführbare Methode zur Erfassung der Sympathikusaktivität. Leider ist diese Methode sehr aufwendig und in der Regel nicht sofort möglich. Verschiedene Autoren berichteten über eine gute Korrelation zwischen Plasmanoradrenalinspiegeln und den klinischen Komplikationen sowie

Im Karotissinus fi nden sich Barorezeptoren, die an der physiologischen Blutdruckregulation beteiligt sind und deren Aktivierung ( physiologischerweise durch Blutdrucksteigerung) zu einer über Aktivierung des Vagus und Drosselung des Sympathikus vermittelten Abnahme von Herzfrequenz und Blutdruck führt [161] . Derselbe Eff ekt wird durch äußeren Druck auf den Karotissinus hervorgerufen. Auch bei Gesunden führt dieses Manöver bei 75 % zur Abnahme der Herzfrequenz, bei 10 % zu AV-Überleitungsstörungen und bei 3 % zur passageren Asystolie [161] . Bei 4 einer Asystolie von mehr als 3 s Dauer, 4 einem anhaltenden Frequenzabfall auf unter 40/min oder 4 dem Auft reten eines AV-Blockes zweiten oder dritten Grades muss von einer erheblichen Gefährdung des Patienten durch überschießende vagale Erregbarkeit ausgegangen werden [133] .

Auf 

Elektrokardiographische Veränderungen mit dem Nachweis einer QT-Verlängerung, T-Wellen-Elevation und dem Auft reten von U-Wellen wurden erstmals von Byer (1947; [135] ) bei einer Patientin mit akuter intrazerebraler Blutung beschrieben. Daraufh in durchgeführte systematische Untersuchungen zeigten, dass in der Akutphase nach einem Schlaganfall der Prognose nach Subarachnoidalblutung, intrazerebraler Blutung und Hirninfarkt [151] , [173] .

Die sympathische Hautantwort ("sympathetic skin response", SSR) untersucht die sudomotorisch verursachten Änderungen der elektrodermalen Aktivität auf Reize, die geeignet sind, eine Arousalreaktion zu induzieren. Dies können physiologische (Geräusch, Berührung) oder elektrische Reize sein. Die entsprechenden Potenziale werden mittels Oberfl ächenelektroden eines Standardelektromyographs von Handfl ächen und Fußsohlen mit den Referenzelektroden am Hand-bzw. Fußrücken abgeleitet. Schuri et al. [176] untersuchten 18 neurologische Patienten mit Vigilanzstörungen, wobei zum einen die SSR-Amplitude reduziert als auch zu anderen die Non-Responder-Rate innerhalb der Gruppe der vigilanzgestörten Patienten erhöht war. Auch gibt es einen Hinweis, dass bei bewusstseinsgetrübten Patienten die Habituation auf SSR-Reize stärker ausgeprägt ist.

Neurogen bedingte kardiovaskuläre Störungen fi nden sich bei einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen. Da Ausmaß und Häufi gkeit kardialer Auff älligkeiten insbesondere beim Schlaganfall gut untersucht sind, soll hier vor allem auf die durch einen Schlaganfall induzierten EKG-Veränderungen näher eingegangen werden [156] . Ähnliche Veränderungen sind jedoch auch bei zahlreichen anderen neurologischen Erkrankungen (. Tab. 36.8) beschrieben und werden nachfolgend unten näher besprochen. 

U-Wellen treten bei bis zu 13 % aller Patienten nach Schlaganfall neu auf, sind meist isolierte Phänomene und nicht mit Elektrolytstörungen assoziiert [147] . Gelegentlich sind sie − insbesondere nach einer SAB oder ICB − mit prominenten T-Wellen oder einer QT-Verlängerung kombiniert. Bei isoliertem Vorkommen haben sie keine prognostische Relevanz.

Verschiedene Studien ergaben für neu aufgetretene kardiale Arrhythmien in der Akutphase nach Schlaganfall eine Inzidenz von 6−25 % [139] , [147] , [175] . Am häufi gsten fi nden sich ventrikuläre und supraventrikuläre Extrasystolen sowie supraventrikuläre Tachykardien. Vorhoffl immern, welches sich in bis zu 14 % bei akuten Schlaganfallpatienten nachweisen lässt, ist häufi g schon vor dem Schlaganfall vorhanden und damit Ursache eines kardioembolischen Hirninfarkts [175] . Von allen auft retenden Arrhythmien sind lediglich ventrikuläre Arrhythmien mit einer erhöhten Mortalität nach Schlaganfall assoziiert.

Neben den bereits dargestellten EKG-Veränderungen ist die Aktivierung des autonomen Nervensystems über eine vermehrte sympathische und reduzierte parasympathische Aktivität mit einer verminderten Herzfrequenzvariabilität assoziiert, die überwiegend unter parasympathischer Kontrolle steht [158] , [172] . Darüber hinaus wurde auch über eine geänderte zirkadiane Herzfrequenzvariabilität nach Schlaganfall und Epilepsie berichtet: Während es physiologischerweise während der Nacht zu einem Anstieg der Herzfrequenzvariabilität kommt, weisen Patienten nach einem Schlaganfall ein inverses Muster mit nächtlicher Reduktion der Herzfrequenz-und Blutdruckvariabilität auf [158] , [172] . In Kombination mit den durch den Schlaganfall induzierten EKG-Veränderungen und einer nicht selten schon vorbestehenden Myokardschädigung sind diese Mechanismen für die erhöhte Inzidenz des plötzlichen Herztods nach einem Schlaganfall verantwortlich [166] . Da sich diese Störungen nur langsam zurückbilden und bei 20−25 % der Patienten über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten persistieren können [158] , ist es verständlich, dass das Risiko eines plötzlichen Herztodes unabhängig vom klinischen Zustand und der Größe des Schlaganfalls für längere Zeit erhöht ist.

Auch bei Patienten mit (Temporallappen)Epilepsie (TLE) wird die gesteigerte Häufi gkeit (40-mal häufi ger als in einer Kontrollgruppe, Inzidenz von 1,21/1000 Patientenjahre, verantwortlich für 18 % aller Todesfälle) eines plötzlichen unerklärten Todes (SUDEP, "sudden unexpected death in epilepsy"; [183] ) auf eine Imbalance zwischen sympathischer und parasympathischer kardialer Aktivität infolge einer zentralen anfallsinduzierten autonomen Aktivierung insbesondere im Bereich der Temporallappen zurückgeführt [180] . Bei Medikamenten-refraktären TLE-Patienten führt die epilepsiechirurgische Resektion des Anfallsherdes zur signifi kanten Reduktion sympathisch vermittelter kardiovaskulärer Modu-bis zu 92 % aller Patienten EKG-Veränderungen entwickeln [140] , [147] . Diese wurden zunächst auf vorbestehende kardiale Erkrankungen zurückgeführt. In sorgfältigen Fallkontrollstudien konnte jedoch durch den Vergleich mit unmittelbar vor dem Schlaganfall durchgeführten EKGs nachgewiesen werden, dass bei 60−75 % dieser Patienten EKG-Veränderungen neu aufgetreten waren [147] , [149] . Am häufi gsten ließen sich Veränderungen des QT-Intervalls, der T-Welle, der ST-Strecke sowie das Auft reten von U-Wellen nachweisen.

Die Verlängerung des QT-Intervalls stellt die häufi gste EKG-Veränderung nach einem Schlaganfall dar; sie wird in bis zu 71 % aller Fälle nach einer Subarachnoidalblutung (SAB), in bis zu 64 % der Fälle nach einer intrazerebralen Blutung und in bis zu 38 % der Fälle nach einem Hirninfarkt beobachtet [140] , [147] , [166] . Häufi g fi ndet sich eine Korrelation zwischen Ausmaß der QT-Verlängerung und systolischem Blutdruck bei Aufnahme [147] , [166] .

Eine QT-Verlängerung in der Akutphase nach einer SAB stellt einen Risikofaktor für das Auft reten schwerer ventrikulärer Arrhythmien einschließlich "Torsade de Pointes" im weiteren Verlauf dar und sollte daher zu einem kardialen Monitoring während der Akutphase nach einer SAB Anlass geben [166] .

Neu aufgetretene Veränderungen der T-Welle lassen sich bei bis zu 15 % aller Schlaganfallpatienten auch bei unauff älligen Elektrolyten und Fehlen einer vorbestehenden KHK nachweisen [147] . Neben prominenten T-Wellen ("cerebral T waves"), die sich bei bis zu 50 % aller Patienten mit links frontalen intrazerebralen Blutungen zeigen [135] , fi nden sich T-Negativierungen bei Schlaganfallpatienten 4-mal häufi ger als bei altersentsprechenden Kontrollpatienten, ohne dass autoptisch häufi ger kardiale Veränderungen auff allen [140] . Die zentrale Genese dieser Veränderungen wird auch dadurch deutlich, dass neurogen bedingte T-Negativierungen nach Eintritt des Hirntods nicht mehr nachweisbar sind.

Unspezifi sche ST-Streckenveränderungen weisen 22 % aller Schlaganfallpatienten auf. Eine signifi kante ST-Streckensenkung fi ndet sich in der Akutphase nach einem Schlaganfall 7bis 10-mal häufi ger als bei Kontrollpersonen [140] , [149] , sie ist in der Regel ein transientes Phänomen und meist in den präkordialen und lateralen Ableitungen am besten nachweisbar.

> Allerdings sind ST-Hebungen bei Patienten über 65 Jahren und mit vorbestehendem Diabetes mellitus auch in der Akutphase nach einem Schlaganfall eher durch eine primäre Myokardischämie als sekundär neurogen verursacht [149] .

z Prognose Kürzlich konnte nachgewiesen werden, dass bei Patienten mit rechtseitigem Hirninfarkt und Beteiligung des Inselkortex die Verminderung der Herzfrequenzvariabilität am stärksten ist. Gleichzeitig entwickelte diese Patientengruppe signifikant häufi ger kardiale Komplikationen und einen plötzlichen Herztod (28 %) als Patienten mit linksseitigem Inselinfarkt (9 %) bzw. Patienten ohne Beteiligung des Inselkortex (0 %; [179] ). Auch der Nachweis erhöhter Troponin-T-Werte, die in der Akutphase nach einem Schlaganfall innerhalb der ersten 72 h bei 17 % aller Patienten nachweisbar waren, ist mit einer erhöhten Mortalität innerhalb der ersten 60 Tage nach dem Ereignis assoziiert [157] . Darüber hinaus ist eine pathologische Aktivierung des autonomen Nervensystems nach Hirninfarkt mit einer ungünstigen Langzeitprognose verbunden. So konnte kürzlich in einer prospektiven Untersuchung gezeigt werden, dass erhöhte Noradrenalinspiegel (>300 pg/ml), ein nächtlicher Blutdruckanstieg, ein rechtsseitiger Hirninfarkt und eine Inselbeteiligung auch nach Korrektur anderer Risikofaktoren mit einem ungünstigen Verlauf nach einem Jahr assoziiert sind [173] . Zu dieser ungünstigen Langzeitprognose trägt off ensichtlich auch bei, dass eine erhöhte zentrale Katecholaminproduktion die Entwicklung bzw. Akzentuierung einer Herzinsuffi zienz fördert. So konnte bei Patienten mit Herzinsuffi zienz ein erhöhter subkortikaler Noradrenalinumsatz im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden [128] .

Unter einem neurogenen Lungenödem wird ein sich rasch -d. h. innerhalb von Minuten bis Stunden -entwickelndes, proteinreiches Lungenödem verstanden, das selten nach epileptischen Anfällen, SAB, SHT oder anderen akuten neurologischen Erkrankungen (z. B. GBS, Hirntumoren, bakterieller Meningitis etc.) auft ritt [177] . Im Gegensatz zum kardialen Lungenödem kommt es beim neurogenen Lungenödem durch eine akute sympathikotone Entgleisung nicht nur zu einem erhöhten transkapillären Druckgradienten (bei Anstieg des pulmonalvenösen Drucks) sondern zu einer erhöhten kapillären Permeabilität mit Übertritt von Plasma in das Interstitium und die Alveolen [185] . [153] . Kürzlich ließ sich ein Zusammenhang zwischen dem Auft reten einer verlängerten postiktalen generalisierten EEG-Suppression ("postictal generalized electroencephalographic supression", PGES) und dem Auft reten von SUDEP-Ereignissen nachweisen [159] . Änderungen von Herzenzymen lassen sich in wechselnder Ausprägung nachweisen: So konnten Anstiege der CK-MB bei ungefähr 10 % aller Schlaganfälle nachgewiesen werden [149] . Der CK-Anstieg trat meist verzögert auf und die Maximalwerte entwickelten sich über mehrere Tage. Signifi kante Anstiege von Troponin I (>0,1 μg/l) wiesen 20 % der Schlaganfallpatienten auf, ohne dass sich signifi kante Veränderungen der Koronarien nachweisen ließen [168] . Diese Patienten zeigten zusätzlich häufi ger EKG-Auff älligkeiten und eine linksventrikuläre Dysfunktion. Eine Serie mit 181 Schlaganfallpatienten ergab in 17 % der Fälle eine Erhöhung der Troponin-T-Spiegel über 0,1 μg/l [157] . Anstiege der CK-MB und von Troponin ließen sich auch tierexperimentell nach einer SAB nachweisen, zu der es infolge einer Mikrokathetergesteuerten Perforation der A. basilaris gekommen war; dabei bestand zwischen Noradrenalinkonzentration und maximalem Troponinwert eine hochsignifi kante Korrelation [162] .

Histologisch fanden sich in der Akutphase nach einem Schlaganfall auch bei fehlender KHK insbesondere im Bereich kardialer Nervenendigungen Myokardnekrosen, wie man sie auch nach experimenteller Katecholamininfusion beobachten kann [166] . Als Extremform einer zerebrogenen kardialen Störung kann es zum Auft reten eines neurogenen "cardiac stunning" kommen [165] , das u. a. durch eine massive transiente Reduktion der kardialen Funktion mit segmentaler Hypokinese und pathologischem MIBG-SPECT bei unauff älligen Koronarien gekennzeichnet ist. Pathophysiologisch wird als Ursache ein passagerer koronarer Vasospasmus als Folge einer Sympathikusaktivierung angenommen. 

Die Mehrzahl der Patienten entwickelt -insbesondere bei ausgeprägter ICP-Entwicklung -einen erhöhten Sympathikotonus mit neurogenen kardialen Störungen. Zusätzlich kann auch eine kortikale Enthemmung des Hypothalamus zu autonomer Aktivierung führen [131] . Th erapeutisch sind der Einsatz von β-Blockern und eine adäquate Sedierung von Bedeutung. Bei allen Th erapieversuchen muss aber die Sicherung eines ausreichenden zerebralen Perfusionsdrucks gewährleistet sein.

Im Rahmen epileptischer Anfälle kommt es häufi g zu autonomen Symptomen. Insbesondere Fluktuationen von Herzfrequenz und Blutdruck sowie kardiale Arrhythmien werden beobachtet. Die Pupillen sind im Anfall eher weit und wenig lichtreagibel. Weitere Symptome wie Blässe, gerötete Haut und vermehrtes Schwitzen können auft reten. Ernste Komplikationen sind der plötzliche Tod (SUDEP, s. oben) und die Entwicklung eines neurogenen Lungenödems [183] .

Vegetative Entgleisungen sind neben einem erhöhten ICP die wesentlichen Komplikationen. Der Zielblutdruck hängt von den individuellen Gegebenheiten ab und sollte sich am ICP und am zerebralen Perfusionsdruck orientieren. Mittel der ersten Wahl zur sympathischen Dämpfung und Blutdrucksenkung sind β-Blocker und Urapidil. Dieser periphere α 1 -Blocker und zentrale 5-Hydroxy-Tryptamin-A1-Agonist bewirkt durch periphere Vasodilatation eine rasche Blutdrucksenkung, verhindert aber zugleich durch die zentralserotoninagonistische Wirkung eine refl ektorische Tachykardie.

Im Rahmen des neuroleptischen malignen Syndroms oder der letalen Katatonie kann es zu einer signifi kanten Mitbeteiligung des autonomen Nervensystems kommen , die zum Teil der charakteristischen Symptomatik mit Muskelsteife und Rigidität vorausgeht. Tachykardie und Hypertonie sprechen in der Regel gut auf β-Blocker an.

Einige der bei Alkoholentzug auft retenden charakteristischen Symptome sind die der sympathischen Hyperaktivität. Diese manifestieren sich am deutlichsten im Delirium tremens und sind durch Tachykardie, Blutdruckanstieg, ausgeprägtes Schwitzen sowie eine Mydriasis charakterisiert. Im Urin fi nden sich vermehrt Katecholaminmetabolite, auch systemisch konnten erhöhte Noradrenalinkonzentrationen im Serum nachgewiesen werden.

> Eine Korrelation zwischen der Höhe der Noradrenalinkonzentration und der Schwere der klinischen Symptomatik konnte nicht festgestellt werden.

Medikamentös sind partielle α-Blocker wie Phentolamin oder Urapidil wirksam. Vereinzelt wurde auch über eine gute Wirksamkeit von Dobutamin berichtet [139] .

Die Körperkerntemperatur wird mit geringen tageszeitlichen Schwankungen in einem sehr engen Rahmen durch einen Regelkreis, bestehend aus dem neuronalen "Temperaturfühler" im Hypothalamus, einer Sollwerteinstellung und einem eff erenten Schenkel mit Steuerung von Wärmeproduktion und Wärmeverlust konstant gehalten. Neurologische Erkrankungen schädigen z. T. direkt die ventralen hypothalamischen Th ermoregulationszentren (z. B. SHT, Enzephalitis) und teils die vegetativen Bahnen zu den Schweißdrüsen (z. B. GBS).

Anticholinerge Medikamente können über eine Blockade der cholinergen Innervation der Schweißdrüsen zu einer Hyperthermie führen. Eindeutige klinische Kriterien zur Diagnose eines zentralen Fiebers gibt es nicht. Allerdings sollte bei Patienten, die neben Fieber -das eher schlecht auf Antipyretika, aber gut auf physikalische Kühlung anspricht und sich langsam entwickelt hat -keine weiteren Hinweise auf eine Infektion haben, an eine zentrale Ursache des Fiebers gedacht werden. Da bei zahlreichen neurologischen Akuterkrankungen eine regionale oder globale Ischämie bestehen kann, sollte eine kontinuierliche Temperaturüberwachung und eine stringente Fiebersenkung angestrebt werden. z Therapie Eine absolute Indikation zur sofortigen Th erapie besteht bei der malignen Hyperthermie (7 Kap. 37) und bei hyperthermiebedingtem Multiorganversagen. Ansonsten orientiert sich die Th erapie an der vermuteten Ursache des Fiebers.

Zur symptomatischen Behandlung kommen Antipyretika, physikalische Maßnahmen, eine Barbituratnarkose zur Ausschaltung des zentralen "Th ermostaten", die Blockade der Wärmeproduktion durch Muskelarbeit und eine Kühlung über einen extrakorporalen Kreislauf infrage.

Subarachnoidalblutung EKG-Veränderungen, Blutdruckschwankungen und Arrhythmien sind in der Akutphase einer SAB häufi g. Bis zu 10 % der SAB-Patienten sterben an den Folgen einer vegetativen Entgleisung, meist durch Asystolie nach Kammertachykardie oder ein neurogenes Lungenödem bedingt [151] . Regelmäßig werden Kasuistiken publiziert, in denen EKG-Veränderungen als akuter Myokardinfarkt fehlgedeutet werden. rotransmitter GABA und Glycin mit der Folge einer massiven Tonuserhöhung und einschießenden Spasmen in der Muskulatur sowie einer Instabilität des autonomen Nervensystems (7 Kap. 32) .

Für die Letalität von 10−15 % unter intensivmedizinischen Bedingungen sind in erster Linie kardiale Komplikationen (plötzliche Phasen mit Asystolie oder Bradykardie und Blutdruckabfall) der vegetativen Störungen verantwortlich [181] . Durch die Enthemmung spinaler sympathischer Refl exe kommt es überwiegend bei schweren Tetanusfällen mit einem Maximum in der 2. und 3. Woche der Erkrankung zum Auftreten von Tachykardien, Hypertonie, Fieber, Hyperhidrose und erhöhten Katecholaminspiegeln [142] . Diese Attacken können beim Tetanus ausgeprägter sein als bei allen anderen Ursachen einer zentralen sympathischen Aktivierung. Bradykarde Krisen werden sowohl durch das plötzliche Sistieren der sympathischen Aktivität als auch durch einen starken Anstieg des Vagotonus hervorgerufen. Eine kontinuierliche Puls-und invasive Blutdrucküberwachung ist unverzichtbar.

z Therapie Sympathikotone Attacken lassen sich im Gegensatz zur Tonuserhöhung nicht durch Benzodiazepingabe oder Muskelrelaxation beeinfl ussen. Aufgrund der geringen Inzidenz der Erkrankung in Industrieländern liegen meist nur Einzelfallberichte über neue Th erapiemöglichkeiten vor, sodass es bisher noch keine zufriedenstellende Behandlung der autonomen Funktionsstörungen gibt.

Die Folgen des hohen Sympathikotonus lassen sich durch den kombinierten Einsatz von α-und β-Blockern begrenzen. Die alleinige Gabe von β-Blockern beeinfl usst den erhöhten peripheren Widerstand nicht, und es wurde über Fälle mit plötzlichem letalem Herzstillstand berichtet. Bei Clonidin als zentralem Sympathikolytikum sind solche Nebenwirkungen weniger wahrscheinlich. Durch eine tiefe, bis zur Narkose reichende Sedierung durch Barbiturate, Benzodiazepine und insbesondere Morphin kann der Sympathikotonus gesenkt werden [134] . Weiterhin wurde über den Einsatz von hochdosiertem Atropin, Magnesium und die lumbale, epidurale Gabe von Bupivacain berichtet. Bei ausgeprägter Bradykardie ist die Anlage eines temporären Schrittmachers sinnvoll [142] .

Beim GBS kommt es auch zur entzündlichen Infi ltration, Demyelinisierung und teilweise auch zu einer axonalen Degeneration vegetativer Ganglien und Nerven (7 Kap. 37; [186] ). Seit Beherrschen der Ateminsuffi zienz mittels moderner Beatmungstechnik ist die Dysautonomie häufi ge Ursache lebensbedrohlicher Komplikationen bei Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom. In raschem Wechsel können Über-und Unterfunktionen des sympathischen wie auch des parasympathischen Nervensystems auft reten und die Th erapie sehr schwierig gestalten [160] , [182] .

Während mit sensitiven und spezifi schen Testverfahren bei einzelnen autonomen Testsystemen bis zu 100 % patholo-Th erapeutisch sollten die Patienten sediert (Distraneurin, Diazepam) und der Flüssigkeits-und Elektrolythaushalt (inklusive Vitamin B 1 ) korrigiert werden. Daneben sollte ein kontinuierliches kardiorespiratorisches Monitoring durchgeführt werden. Bei Patienten im Alkoholentzug mit deutlicher vegetativer Symptomatik bietet sich eine Th erapie mit Clonidin an, aber auch β-Blocker können insbesondere bei ausgeprägten Tachykardien mit Erfolg eingesetzt werden (7 Kap. 36.3) .

Eine akute Kompression des oberen Halsmarks kann zur Auslösung einer Cushing-Reaktion, einer isolierten Hypertonie, kardialer Arrhythmie oder eines neurogenen Lungenödems führen.

In der Initialphase nach einer Rückenmarkschädigung oberhalb von Th 1 (Abgang der sympathischen postganglionären Rami) kann im Rahmen einer autonomen Dysrefl exie eine kurzdauernde Blutdrucksteigerung auft reten. Klinisch relevanter ist die nach wenigen Minuten einsetzende längerdauernde Hypotonie bei 20−30 % der Querschnittspatienten, insbesondere mit zervikalen und hochthorakalen Rückenmarkschäden [130] . Da beim akuten Querschnitt häufi g eine temporäre Störung der spinalen Durchblutung bei gestörter Autoregulation vorliegt, kann die Hypotonie zu einer zusätzlichen Ischämie des komprimierten Myelons führen und sollte daher konsequent behandelt werden. Sie spricht in der Regel gut auf pressorische Substanzen (z. B. Katecholamine) an, wobei auf die nach wenigen Tagen auft retende Deaff erenzierungshypersensitivität der kardialen und Gefäßrezeptoren für Katecholamine zu achten ist. Nach einer Querschnittläsion sind sympathische und im Sakralmark lokalisierte parasympathische autonome Funktionen stark eingeschränkt, sodass eine Blasen-, Magen-und Darmatonie auft ritt (cave: Magenruptur, Prophylaxe: Magensonde).

Diese akut verlaufende Symptomatik kann nach Ende des spinalen Schocks bei Querschnittläsionen oberhalb von Th 5 auftreten [148] . Schmerz, Berührung oder andere Reize unterhalb der Läsion führen zu einem krisenhaft en Blutdruckanstieg und einer Bradykardie. Oberhalb der Läsion fi nden sich eine Hyperhidrose und Hautrötung, unterhalb eine blasse, trockene Haut. Weiterhin kann es zu Kopfschmerzen, Atemnot, Erregungszuständen bis hin zum Auft reten epileptischer Anfälle kommen. Th erapeutisch ist die sofortige Beendigung des auslösenden Reizes (z. B. Blasenüberdehnung, Kolik, therapeutische oder diagnostische Maßnahmen, z. B. Katheterisierung, Zystoskopie) vorrangig.

Durch einen retrograden Transport in den Axonen der Motoneurone erreicht das von Clostridien gebildete Tetanustoxin das ZNS und führt vor allem spinal, aber auch im Hirnstamm zu einer Hemmung der inhibitorisch wirkenden Neu- Durch vielfältige Interaktionen kardiovaskulärer und kardiopulmonaler Refl exe ist das Bild der Dysautonomie im Einzelfall oft komplex und mit der gängigen Einteilung in sympathische und parasympathische Unter-und Überfunktionen nur oberfl ächlich beschreibbar. Um gefährdete Patienten frühzeitig erkennen zu können, helfen Kenntnisse u.a. über das klinische Erscheinungsbild (. Tab. 36.10). Die Klassifi kation der Dysautonomie beim GBS sollte sich also nicht mehr nur auf die Eff erenz stützen, sondern diff erenziert auch die verschiedenen Aff erenzen berücksichtigen. Mit Blick auf das aff erente System erweitert sich das Beurteilungsraster [164] .

Vier Phänomene scheinen häufi g und erklärungsrelevant zu sein (. Tab. 36.11, [169] ).

Jeder Patient mit einem GBS sollte unabhängig vom klinischen Schweregrad als Risikopatient betrachtet und engmaschig kardial überwacht werden. Man kann bereits prophylaktisch einen transkutanen, nichtinvasiven Herzschrittmacher anlegen. Eine alleinige Risikoabschätzung, die auf dem klinischen Schweregrad oder einer eventuellen Beatmungspfl ichtigkeit beruht, ist irreführend und potenziell gefährlich. Patienten mit Rhythmusstörungen wiesen größere Fluktuationen von Blutdruck (>40 mmHg) und Herzfrequenz (>30 Schläge/ min) innerhalb von 24 h auf als solche ohne Arrhythmien. Aber die defi nierten Grenzwerte einer labilen Herzfrequenzoder Blutdruckregulation sind in der Regel wenig spezifi sch und werden auch z. B. bei der Mehrzahl der auf der Intensivstation behandelten Patienten erreicht.

Durch die Bewertung der Herzfrequenzvariabilität während verschiedener Belastungsmanöver wie tiefer metronomischer Atmung, Valsalva-Manöver oder aktivem Aufstehen kann vor allem eine parasympathisch vermittelte autonome Unterfunktion nachgewiesen werden. Damit konnte eine subklinische autonome Störung bei bis zu 90 % der GBS-Patienten gefunden werden. Standardisierte autonome Funktionstests oder die Bestimmung der Herzfrequenzvariabilität über wenige Minuten sind sinnvoll zum Nachweis einer autonomen Dysfunktion, eignen sich aber nicht zur Risikoabschätzung bezüglich einer lebensbedrohlichen Rhythmusstörung (Bradyarrhythmie bzw. Asystolie).

Zur Risikoabschätzung kann unter Beachtung der genannten Kontraindikationen der Bulbusdruckversuch durchgeführt werden, der bei GBS-Patienten oft mals eine exzessiv kardioinhibitorische Antwort bis zur Asystolie zeigt [145] . 

Die in vielen Fällen wünschenswerte Blockade adrenerger β-Rezeptoren fällt leichter, wenn ein Schrittmacher vor Bradykardien schützt. In einem Fall war ein Schrittmachereinsatz über 6 Monate erforderlich. Eine der Schrittmacherindikationen ist das Auft reten exzessiver Bradykardien beim Absaugen oder anderen Pfl egemaßnahmen bzw. im Augendruckversuch. Stark variierende Herzfrequenzen innerhalb eines Tages stellen ebenfalls eine Indikation dar.

Die Behandlung von Kreislaufdepressionen durch Volumensubstitution ist bei gleichzeitig gestörter Flüssigkeitsregulation durch gestörte Aff erenzen oder paralysierte Kapazitätsgefäße riskant. Nur bei Pulmonalisdrucküberwachung erscheint eine großzügige Volumengabe ausreichend sicher. Bei GBS-Patienten kommt es gelegentlich zu einer massiven Diurese hypotonen Urins. Da es sich um eine kompensatorische ADH-Suppression bei Funktionswiederkehr der Gefäßdehnungsrezeptoren handeln kann, sollte nicht mit Desmopressin gegenreguliert werden.

Vegetative Symptome stellen -durch die Aktivierung muskarinerger Rezeptoren -die wesentliche Nebenwirkung der symptomatischen Th erapie der Myasthenia gravis mit Choli- 

Sepsis und Multiorgandysfunktionssysndrom (MODS) sind charakterisiert durch eine Vielzahl verschiedener Mediatoren und Toxine, die zu einer Aff ektion aff erenter, zentraler und eff erenter Anteile des autonomen Nervensystems führen können. Neben der direkten Beeinfl ussung der autonomen Refl exsysteme kann die Reaktivität einzelner Organe im Rahmen dieser Erkrankungen direkt betroff en sein und zu einer klinischen Dysfunktion beitragen. In der Regel zeigten Studien bei Patienten mit MODS oder Sepsis im Gegensatz z. B. zu Patienten mit chronischer Herzinsuffi zienz eine Reduktion der kardialen sympathischen und parasympathischen Aktivität. Die Herzfrequenzvariabilität lässt sich in diesem Patientengut sequenziell bestimmen und eignet sich z. B. zur Risikostratifi kation auf der Intensivstation. In letzter Zeit werden vermehrt Analysealgorithmen für nonlineare Systeme eingesetzt, um die insgesamt sehr komplexen Vorgänge mittels Methoden der fraktalen Geometrie/Chaosforschung untersuchen zu können. Dadurch wird versucht, valide Informationen bezüglich der Prognose eines individuellen Patienten zu gewinnen [174] . [190] , [202] .

z Ätiologie und Pathogenese Klinisch wurde die Diagnose einer ZPM erstmals 1969 gestellt. In den ersten Übersichtsarbeiten wurden vor allem die bei den Patienten bestehenden schweren, meist intensivmedizinisch behandlungsbedürft igen Erkrankungen als "ursächliche" Konstellation beschrieben. Bis in die Mitte der 1980er Jahre wurden besonders "Alkoholismus" und "Elektrolytstörungen" als Ursachen angeschuldigt [215] . Mittlerweile werden diesbezüglich -auch aufgrund der höheren Diagnoserate der ZPM durch häufi geren Einsatz der MRT -eine Vielzahl von weiteren Krankheitskonstellationen und -konditionen genannt, unter denen sich insbesondere die Lebertransplantation als Risikofaktor herauskristallisierte.

Hauptursachen der ZPM/EPM sind eine schnelle Korrektur einer Hyponatriämie, andere abrupte Steigerungen der Osmolarität (z. B. bei ausgedehnten Verbrennungen) und Lebertransplantationen. Der genaue Pathomechanismus der Erkrankung bleibt allerdings weiter ungeklärt. Im Rahmen des mittlerweile häufi gen Einsatzes der Kernspintomographie bei Schwerkranken und bewusstseinsgestörten Intensivpatienten wurde inzwischen eine Vielzahl von Ursachen mit der möglichen Entwicklung einer ZPM/EPM in Zusammenhang gebracht, wobei sich im Einzelfall sowohl die Frage erhebt, ob es sich bei nachzuweisenden Signalstörungen im Bereich des Hirnstamms oder der Basalganglien wirklich um osmotisch bedingte Demyelinisierungen handelt, als auch die Frage, ob die gefundene Kondition wirklich ursächlich oder nur koinzident mit einer Demyelinisierung ist. Um auch der möglichen extrapontinen Lokalisation und der vorwiegend osmotischen Verursachung Ausdruck zu verleihen, wird mittlerweile statt "ZPM" oder "EPM" zunehmend der Begriff des osmotischen Demyelinisierungssyndroms [198] verwendet. Die Erkrankung kann bei Hyponatriämien durch langsame Korrektur weitgehend -aber nicht komplett -vermieden werden. Gesicherte Th erapiestrategien existieren nicht; einzelne kasuistisch vorgeschlagene Th erapiemaßnahmen wie z. B. eine Gabe von TRH, Glucocorticoiden, Immunglobulinen oder die Durchführung einer Plasmaseparation müssen kritisch gesehen werden. [196] . Als weitere Erkrankungen gehen vor allem ausgedehnte Verbrennungen oder systemische "capillary leak syndromes" mit einem ZPM-Risiko einher [206] . Je nach Lokalisation der pontinen Demyelinisierung (. Abb. 36.10) treten unterschiedliche Grade von Bewusstseinsstörung bis hin zum tiefen Koma, Störungen vor allem der Funktion der okulomotorischen und kaudalen Hirnnerven -mit Okulomotorikstörungen, Dysarthrophonie und Dysphagie -, Pyramidenbahnzeichen mit Hyperrefl exie, unterschiedlich ausgeprägte (Tetra)Paresen, aber auch ausschließlich psychiatrische Symptome (Delir, pathologisches Lachen und Weinen, akinetischer Mutismus und Stupor) auf [195] . In schweren Fällen waren "Locked-in-Syndrome" zu beobachten. Beim Befall extrapontiner Regionen (. Abb. 36.11) -meist der Stammganglien, des Th alamus oder Zerebellums -fanden sich vor allem extrapyramidale Symptome Der Zusammenhang mir einer vorliegenden Hyponatriämie war zunächst 1962 erkannt worden, wobei mittlerweile nicht die Hyponatriämie als solche, sondern vor allem deren schnelle Korrektur als auslösend anzusehen ist. Mehr als die Hälft e der Fälle sind dieser Ursache zuzuschreiben [188] , [197] , [203] . Auch in entsprechenden Tierversuchen war eine Steigerung der Osmolarität ausschlaggebend für die Entwicklung demyelinisierender Läsionen [200] . Es ist zu vermuten, dass diese Steigerungen zu einer zellulären Dehydratation mit konsekutiver Schädigung der Myelinscheiden und Oligodendrozyten führen. Über einen Schaden der Gefäßendothelien sollen dann "melintoxische Substanzen" in den Interzellulärraum übertreten, was ebenfalls zur Demyelinisierung beitragen kann. Mikroskopisch fi ndet man nichtentzündliche Entmarkungen mit weitgehendem Erhalt der Axone, die allerdings im Verlauf teilweise degenerieren können. Die lokalisatorische Akzentuierung wird damit begründet, dass im Bereich des Pons die Oligodendrozyten besonders dicht konzentriert an vaskularisierten Arealen lokalisiert sind, was diese in besonderem Maße vulnerabel für eine Demyelinisierung mache. Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke begünstigt das Auft reten der Demyelinisierungen [208] , [210] .

Obwohl infl ammatorische Schädigungsmechanismen bei der ZPM nicht primär auft reten, gibt es Hinweise auf ihre Bedeutung im späteren Krankheitsprozess. In neueren experimentellen Arbeiten wurde die mögliche Rolle apoptotischer Vorgänge herausgestellt, wobei unklar bleibt, ob diese kausal sind oder unspezifi sche Epiphänomene der Läsionen darstellen [193] . In einer Obduktionsserie war bei 50 % ein isolierter Befall der Brücke, bei 20 % ein isoliert extrapontiner Befall und bei 30 % eine Kombination nachweisbar [195] .

Vielfach wurde gerade bei Alkoholismus auf die pathoanatomische Verwandtschaft mit der Machiafava-Bignami-Krankheit hingewiesen. Auch kann die ZPM kombiniert mit einer Wernicke-Enzephalopathie oder einem "posterioren (reversiblen) Enzephalopathiesyndrom" (PRES) auftreten. Der zur ZPM führende Schädigungsmechanismus bei Erkrankungen und Konstellationen, die nicht mit Befunde erst mit längerer Verzögerung eintreten oder gänzlich ausbleiben. Es gibt reversible und irreversible Anteile in der bildlichen Darstellung der ZPM-Läsionen, wobei früh auft retende Befunde als Zeichen eines Ödems eher reversibel sind als spätere, die off ensichtlich irreversiblen Demyelisierungen entsprechen.

Moderne PET-Untersuchungen mit 18 F-Fluorodeoxyglucose konnten in frühen Phasen der Entwicklung einer ZPM einen Hypermetabolismus und in späteren Phasen einen Hypometabolismus zeigen. Es kommt häufi g zu einem KM-Enhancement (. Abb. 36.10, [199] , [201] , [204] , [207] [207] .

wie Rigor, Tremor, Hypo-und Akinese und Dystonie sowie ataktische Störungen [205] , [214] . Selten wurden Krampfanfälle beobachtet.

z Diagnostik kBildgebung Die diagnostische Methode der ersten Wahl ist die Kernspintomographie (MRT) wegen der gegenüber der Computertomographie (CT) deutlich höheren Sensitivität. Die CT zeigt die symmetrisch angeordneten ovalen pontinen Hypodensitäten meist erst im späteren Zeitverlauf und vor allem bei schwereren Erkrankungsfällen. In der MRT erscheinen die meist symmetrischen Demyelinisierungen typischerweise in der T1-Wichtung hypointens und in den T2-gewichteten Aufnahmen hyperintens (. Abb. 36.10 und . Abb. 36.11). In frühen Phasen der Entwicklung einer ZPM/EPM kann die MRT-Bildgebung (noch) unauff ällig sein, sodass in Zweifelsfällen mit ungeklärter Symptomatik erst eine Wiederholung der MRT zur korrekten Diagnose führt [191] . Meistens zeigt sich in der DWI initial eine Signalhypointensität im Bereich des basalen Pons als Zeichen der erhöhten Diff usion, die von einem hyperintensen Ring mit Diff usionsstörung umgeben ist ("Mexican hat sign"); später können fl ächige Hyperintensitäten auft reten.

> In allen Stadien der Erkrankung können deutliche Diskrepanzen zwischen dem Ausmaß der MRT-Läsionen und der klinischen Symptomatik auftreten.

In der Entwicklungsphase hinkt die bildliche Darstellung der Läsionen der Ausbildung von Symptomen hinterher, im Akutstadium sind deutliche MRT-Befunde oft mit (noch) relativ geringen neurologischen Auff älligkeiten verbunden (. Abb. 36.10), und selbst nach Besserung einer ausgeprägten klinischen Symptomatik kann die Rückbildung der MRT- In jedem Falle sollte die Korrektur des Natriumserumspiegels in den ersten 24 h um weniger als 8−10 mmol/l bzw. unter 0,5 mmol/l/h erfolgen. Allerdings kann bei einer behandlungsbedürft igen symptomatischen Hyponatriämie (z. B. mit Hirnödem) in den ersten 3−4 h eine stündliche Erhöhung um 1-2 mmol/l akzeptiert werden, da das Risiko von Schäden durch eine schwere Hyponatriämie (Sterblichkeit ca. 40 %) als gewichtiger zu veranschlagen ist als dasjenige der zu schnellen Korrektur. Allerdings sollte dann auch die Gesamterhöhung in 24 h 8 -10 mmol/l nicht überschreiten.

Sollte es im Verlauf der Korrektur zu abrupten deutlich höheren Natriumanstiegen gekommen sein, wird ein erneutes Absenken des Natriumserumspiegels auf die niedrigeren Ausgangswerte empfohlen, um dann erneut eine kontrollierte langsamere Anhebung zu versuchen [210] . Das Natriumdefizit lässt sich ebenso wie die Wirkung einer bestimmten Infu-5. Symptomatische Th erapien wie Gabe z. B. von Methylphenidat und Dopaminergika: Bei parkinsonoiden Symptomen wurde kasuistisch erfolgreich L-Dopa und bei psychiatrischen Symptomen Methylphenidat eingesetzt. Vor allem die genannten Th erapievorschläge einer Plasmapherese und Immunglobulingabe können geradezu exemplarisch für die Problematik von aus Kasuistiken abgeleiteten Th erapieempfehlungen bei der ZPM angesehen werden: Bei wenigen Patienten wurden unter den jeweiligen Th erapien eine gute Besserung beobachtet, die im Kontrast zum erwarteten schlechten Spontanverlauf als "unerwartet günstig" empfunden wurde. Legt man jedoch die von Menger u. Jörg [207] eindrucksvoll belegte Rate von etwa 70 % günstiger Verläufe zugrunde (s. unten), so sind günstige Verläufe in Einzelfällen nicht zwingend auf das jeweilig angewandte experimentelle Th erapieverfahren zurückzuführen. [194] . Bei Schluckschwierigkeiten oder gestörter gastrointestinaler Resorption (z. B. infolge einer Operation) kann Amantadinhemisulfat bei akinetischen Krisen einer leichten bis mittelschweren Ausprägung angewendet werden [222] . Die tägliche Dosis beträgt maximal 600 mg Amantadinhemisulfat/24 h i.v., d. h. 1−3 Infusionen mit jeweils 200 mg/500 ml unter Beachtung der Nierenfunktion und EKG-Kontrolle (QT-Zeit).

Wahrscheinlich wirkt Amantadin über einen NMDA-Rezeptor-antagonisierenden Eff ekt. Zusätzlich wird eine dopamimetische Komponente diskutiert. Bei einer Magenentleerungsstörung kann L-Dopa in Form von Duodopa® über eine duodenale Sonde appliziert werden [223] . Es ist unklar, ob diese Applikationsart der oben genannten Behandlung mit L-Dopa-Suspension per Magensonde überlegen ist. Entsprechende Studiendaten liegen hierzu nicht vor.

Als hochwirksame Alternative bietet sich Apomorphin entweder in Form einer subkutanen Bolusinjektion oder einer subkutanen Dauerinfusion an [224] . Die Dosierung der Bolusinjektion beträgt 2−5 mg, gelegentlich sind jedoch 8−10 mg erforderlich. Apomorphin wirkt normalerweise innerhalb von 10−15 min und hat eine Wirkdauer von bis zu 120 min. Für eine Dauerinfusion werden initial 1−2 mg/h subkutan infundiert. Diese Infusionsrate kann, falls notwendig, alle 12 h um (0,5−)1−2 mg/h erhöht werden, bis eine ausreichende Wirkung beobachtet wird. Mögliche Nebenwirkungen bestehen in Übelkeit, Erbrechen, orthostatischer Hypotonie, Bradykardie und Psychosen [225] . Die gleichzeitige Gabe von Domperidon-Suspension verhindert zum Teil das Auft reten dieser Nebenwirkungen.

Falls die Patienten bereits seit mehreren Jahren dopaminerge Medikamente einnehmen, ist die Gabe von Domperidon in der Regel nicht erforderlich. Domperidon sollte alle 6−8 h in einer Dosierung von 10-20 mg eingenommen werden (maximal 80 mg/24 h). Die erste Einnahme sollte dabei einige Stunden, d. h. wenn möglich 6−12 h oder länger, vor der ersten Apomorphingabe erfolgen. Alternativ können oral 60 mg Domperidon 30−60 min vor der ersten Apomorphininjektion gegeben werden.

Eine zusätzliche parenterale Alternative eröff net die transkutane Applikation des non-ergolinen Dopaminagonisten Rotigotin (Neupro®). Einzelfallbereichte deuten auf eine eff ektive Th erapie der akinetischen Krise hin [226] .

Leitlinie der DGN [216] ). Sie kann zu intensivpfl ichtigen Komplikationen führen [217] , [218] . Diese treten entweder im Rahmen der Grunderkrankung oder als Folge der medikamentösen Behandlung auf. Die Patienten sollten subkutan mit Apomorphin, transkutan mit Rotigotin oder über eine Magensonde mit L-Dopa-Suspension behandelt werden. Amantadin ist nur schwach wirksam und sollte immer in Kombination mit L-Dopa oder non-ergolinen Dopaminagonisten gegeben werden. Die Patienten sollten dabei die gleiche Dosis an L-Dopa oder Dopaminagonisten einnehmen wie zuvor. Dantrolen ist bei maligner Hyperthermie insbesondere unter Beachtung der Lebertoxizität zugelassen und wurde bei einer deutlichen Erhöhung der Serumkreatininkinase beim malignen L-Dopa-Entzugssyndrom empfohlen [229] . Allerdings liegen zur Wirksamkeit dieser Substanz bei dem malignen L-Dopa-Entzugssyndrom nur Einzelfallbeispiele vor. 

Bei dem malignen L-Dopa-Entzugssyndrom handelt es sich um eine seltene Komplikation der L-Dopa-Th erapie, wenn L-Dopa abrupt abgesetzt oder die Dosis rasch reduziert wird. Es tritt ebenfalls bei Patienten während sogenannter "drug holidays" und -selten -bei gastrointestinalen Resorptionsstörungen auf. Neuere Studien konnten für das atypische Neuroleptikum Quetiapin (Seroquel ® ) eine Wirksamkeit bezüglich Psychosen bei Parkinson-Patienten ohne relevante Verschlechterung der motorischen Symptome zeigen [232] , [233] , [234] , [235] , [236] . Begonnen wird mit einer Dosis von 12,5 mg/24 h, die bei Bedarf auf 3×25 mg/24 h gesteigert werden kann. Zusätzliche Steigerungen zeigen bei den meissten IPS-Patienten keine weitere antipsychiotische Wirksamkeit. Eine Zulassung zur Behandlung der medikamenteninduzierten Psychose besteht allerdings weiterhin nur für Clozapin.

Das atypische Neuroleptikum Olanzapin (Zyprexa ® ; [237] stellt insofern keine Alternative zu Clozapin dar, da − wie auch bei Zotepin (Nipolept®; [238] ) oder dem atypischen Neuroleptikum Risperidon (Risperdal®) -bei IPS-Patienten eine Verstärkung der akinetisch-rigiden Symptomatik mit Beginn der Th erapie oder auch nach mehreren Wochen beobachtet wurde [224] , [231 ] .

Die klassischen hoch-und niederpotenten Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Sulpirid, Melperon) können eine Verschlechterung der motorischen Symptome sowie eine für Tage anhaltend abgeschwächte Wirksamkeit der dopaminergen Medikamente bewirken. Die Gabe dieser Medikamente sollte daher vermieden werden.

Der Serotoninantagonist Ondansetron kann ebenfalls zur Behandlung einer dopaminergen Psychose eingesetzt werden [239] . Da ein positiver Eff ekt aber nicht immer zu verzeichnen ist oder häufi g nach einiger Zeit wieder nachlässt, sollte die Anwendung von Ondansetron nur in Clozapin-resistenten Fällen in Betracht gezogen werden [240] . 

Ein symptomatisches Parkinson-Syndrom im Rahmen intensivpfl ichtiger Erkrankungen ist eine Rarität. Es wird ebenfalls im Rahmen von zerebralen Toxoplasmosen bei AIDS-Patienten [245] , selten auch als Komplikation einer multifokalen Leukenzephalopathie [246] , beschrieben. Auch als Akutkomplikation -infolge von Kohlenmonoxidintoxikationen [247] , aber mehr noch als Folge einer pontinen oder extrapontinen Myelinolyse -wurden symptomatische Parkinson-Syndrome beschrieben [248] . Behandelt wird die Grundkrankheit symptomatisch. Es können Amantadin, L-Dopa oder Dopaminagonisten wie beim IPS versucht werden. Am häufi gsten ist der sog. postanoxische Aktionsmyoklonus oder stimulussensitive Myoklonus (Lance-Adams-Syndrom), der im Allgemeinen eine schlechte Prognose nach generalisierter Hypoxie anzeigt [241] , auch wenn es vereinzelte Fallberichte mit gutem Verlauf gibt. Der postanoxische Myoklonus spricht auf Th erapie mit Valproat (i.v. 600−900 mg als Bolus und 900−1800 mg über 12−24 h), Clonazepam (Rivotril ® 1−2 mg als Bolus und 4−8 mg über 24 h) und Pirazetam (3−12 g/24 h) an [242] .

Andere Erkrankungen, die zu generalisierten oder multifokalen Myoklonien führen, sind die septische Enzephalopathie, Virusenzephalitiden (z. B. SSPE), Creutzfeld-Jakob-Erkrankung sowie metabolische Enzephalopathien und Intoxikationen. Die Asterixis ist eine Sonderform der Myoklonien, oft auch als Negativmyoklonus bezeichnet. Sie äußert sich in oft mals rhythmischen Extremitätenbewegungen, die auch als "fl apping-tremor" bezeichnet werden. Ursache ist meist eine metabolische (hepatische oder renale) Enzephalopathie, aber auch Intoxikationen (z. B. mit Antiepileptika) oder die septische Enzephalopathie kommen als Ursache in Betracht.

Tremor ist als eine rhythmische Bewegung von Extremitäten, Kopf oder auch der Rumpfmuskulatur defi niert. Die Einteilung erfolgt entweder nach Auslösemodalität (Ruhetremor, Haltetremor oder kinetischer Tremor) oder nach Ätiologie (verstärkter physiologischer Tremor, essenzieller Tremor, Parkinson-Tremor oder zerebellärer Tremor).

Der verstärkte physiologische Tremor ist ein häufi ges Symptom von Intoxikationen (z. B. Lithium), Entzugssyndromen (z. B. Alkoholentzug) oder einer thyreotoxischen Krise. Selten tritt er auch im Rahmen peripher neurologischer Erkrankungen wie der Intensivpolyneuropathie und dem Guillain-Barré-Syndrom auf [243] .

Kinetische Tremores kommen im Rahmen entzündlicher (z. B. Toxoplasmose, Encephalomyelitis disseminata) oder vaskulärer Th alamus-, Mittelhirn-, oder Kleinhirnläsionen vor. Tremor ist meist ein transientes Symptom und sistiert häufi g nach Behandlung der Grunderkrankung bzw. Abklingen der Intoxikation. Selten ist eine symptomatische Th erapie mit β-Blockern (bei verstärktem physiologischen Tremor und anderen Haltetremorformen) notwendig (Propranolol 30-320 mg/24 h; s. auch Leitlinie Tremor, DGN [244] ).

biosynthetischem Wachstumshormon konnte aber in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden [256] .

Im Rahmen primär nicht thyreoidaler schwerer Erkrankungen, nach Operationen und während des Fastens treten Veränderungen der Schilddrüsenfunktion auf, die als "euthyroid sick syndrome" (ESS) und als "nonthyroidal illness syndrome" (NTIS) bezeichnet werden. Diesen Syndromen liegen komplexe Störungen der hypothalamisch-hypophysär-thyreoidalen Achse zu Grunde. Außerdem kann die Bindung der Schilddrüsenhormone Th yroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) an die Transportproteine in der Blutzirkulation beeinträchtigt und die zelluläre Hormonaufnahme herabgesetzt sein. Der periphere Metabolismus der Schilddrüsenhormone, der die für den Organismus so wichtige Konversion des T4 in das stoff wechselaktivere T3 sicherstellt, ist erheblich beeinträchtigt.

In der akuten Phase der kritischen Erkrankung ist die Konzentration von T3 im Plasma erniedrigt. Das Ausmaß dieser Reduktion von T3 korreliert mit der Schwere der Erkrankung. Die verminderte Konversion von T4 zu T3 durch die Inhibierung der 5'-Dejodase kann von einem Anstieg des T4, des stoff wechselinaktiven reversen T3 (rT3) und des TSH begleitet sein.

Die chronische Phase der Erkrankung ist dann durch eine Suppression der zentralen Releasinghormon-(TRH-) und TSH-Ausschüttung und einem konsekutiven Abfall von T4 und T3 gekennzeichnet. Diese Veränderungen entsprechen denen, die bei der zentralen Hypothyreose beobachtet werden. Ein Anstieg des TSH im Verlauf markiert den Beginn der Erholung. Sowohl exogene Faktoren -wie z. B. Dopamin -als auch endogene Mediatoren beeinfl ussen bei Intensivpatienten die Schilddrüsenfunktion. Die klinische Bedeutung der erhobenen Befunde ist nicht vollständig geklärt. Experimentelle Untersuchungen weisen jedoch auf eine hypothyreote Stoff wechsellage hin.

Th erapeutische Konsequenzen werden klinisch sehr unterschiedlich beurteilt und nicht einheitlich gehandhabt. Das ESS wird als protektiver Mechanismus des Organismus interpretiert, um dem Katabolismus in der kritischen Phase einer Erkrankung entgegenzuwirken. Im Gegensatz dazu wird das NTIS als hypothyreote Störung verstanden, die den Krankheitsverlauf beeinträchtigt und die durch die Substitution mit T3 günstig beeinfl usst werden kann [250] , [251] .

Die akute Stressreaktion ist auch durch eine Stimulation der hypothalamisch-(kortikotropes Releasinghormon, CRH)-hypophysär-(adrenokortikotropes Hormon, ACTH)adrenergen Achse gekennzeichnet. Die Sekretion des Glucocorticoids Cortisol ist nach einer Operation, einem Trauma oder in der Sepsis gesteigert. Gleichzeitig führt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems zu einer vermehrten Bildung des Mineralcorticoids Aldosteron. Die Ausschüttung von ACTH und Cortisol nimmt mit der Schwere der Erkrankung zu. Die Höhe der Cortisolspiegel kann als Prognoseparameter herangezogen werden. Im weiteren Verlauf fällt die Konzentration von ACTH ab, während die Erhöhung der Cortisolausschüttung persistiert. Trotz anhaltender Aktivie-rate ist nur selten eine symptomatische Th erapie mit Anticholinergika oder Neuroleptika notwendig.

Kritische Erkrankungen gehen mit einer Vielzahl von metabolischen und endokrinen Veränderungen einher und führen unabhängig von der Ätiologie zu einer akuten Stressreaktion. Die Persistenz der kritischen Erkrankung bedingt dann eine prolongierte, neuroendokrine Stressreaktion. Die akute Phase lebensbedrohlicher Erkrankungen -in den ersten Stunden bis Tagenist durch eine Aktivierung der Hypophysenvorderlappenfunktion gekennzeichnet, während die chronische Phase der prolongierten, kritischen Erkrankung durch eine verminderte Sekretion der Hormone des Hypophysenvorderlappens charakterisiert ist.

Die akute Stressreaktion wird als Adaptationsmechanismus des Organismus angesehen, um die Vitalfunktionen der Organsysteme aufrecht zu erhalten, den Energieverbrauch zu senken und die Bereitstellung von Substraten zur Energiegewinnung zu ermöglichen.

Im Gegensatz dazu ist die Suppression der Hormonausschüttung in der chronischen Phase als neuroendokrine Dysfunktion infolge der kritischen Erkrankung anzusehen, die zu einer Veränderung des Intermediärstoff wechsels mit Hemmung der Lipolyse und Zunahme des Proteinkatabolismus führt [257] , [258] .

Während die Hormonsubstitution im Rahmen von Endokrinopathien eine etablierte Behandlung darstellt, wird die pharmakologische Applikation von Hormonen bei kritischen Erkrankungen bisher meist als theoretischer und experimenteller Ansatz angesehen. Randomisierte Therapiestudien weisen hingegen einen günstigen Therapieeff ekt bei bestimmten Intensivpatienten nach [250] , [259] . 

Die Ursache des zentralen Diabetes insipidus (DI) ist ein ADH-Mangel, der durch die Zerstörung oder durch den Zerfall von Neuronen aus supraoptischen und periventrikulären Kerngebieten des Hypothalamus entsteht. Schädel-Hirn-Traumata, hypoxische zerebrale Insulte, hypothalamische Tumoren wie Kraniopharyngeome oder Germinome, entzündliche oder infi ltrative Prozesse wie Histiozytose oder lymphoproliferative Erkrankungen und neurochirurgische Operationen können von einem DI begleitet sein. Postoperativ kann ein mehrphasiger Verlauf beobachtet werden: Unmittelbar nach der Operation tritt ein DI auf, gefolgt von einer Normalisierung der ADH-Ausschüttung oder sogar exzessiver ADH-Sekretion über 1−14 Tage und anschließendem Wiederauft reten des häufi g dann permanenten DI. Der ADH-Mangel bedingt eine Polyurie (>3-5 ml/ kgKG/h oder 2 l/m 2 /Tag) mit exzessivem renalem Wasserverlust, der unkorrigiert zu einer hypernatriämischen Hypovolämie mit hoher Osmolarität im Plasma und inadäquat niedriger Osmolarität im Urin führt (Verhältnis Urin-zu Plasmaosmolarität <1,5). Ein gleichzeitig bestehender ACTH-Mangel kann die Polyurie im Rahmen des DI maskieren, da Cortisol für die freie Wasserausscheidung erforderlich ist. So manifes-genden Mechanismen sind bisher wenig verstanden. Sowohl die Unterbrechung neuraler Aff erenzen in der Niere (Reninsystem) als auch natriuretische Faktoren, wie das artriale natriuretisches Peptid (ANP) und das "brain natriuretic peptide" (BNP), sind an dessen Entwicklung beteiligt. Bei Patienten mit subarachnoidaler Blutung konnten erhöhte Konzentrationen von BNP nachgewiesen werden. Die vermehrte Ausschüttung der natriuretischen Peptide kann als Schutzmechanismus angesehen werden, um den intrakraniellen Druck zu senken.

Im Rahmen des CSW ist die Plasmaosmolarität erniedrigt und die Urinosmolarität inadäquat hoch (Verhältnis Urin zu Plasma >1), der Natriumgehalt im Serum ist vermindert und die Ausscheidung von Natrium im Urin erhöht (>20 mmol/l), Hämatokrit-und Harnstoff werte sind normal bis erhöht. Die Plasmareninaktivität ist in der Regel erhöht, kann aber auch normal oder erniedrigt sein. Die Salz-und Wasserverluste führen zu einer Abnahme des Körpergewichts [253] .

z Diff erenzialdiagnose Die Diff erenzialdiagnose der Hyponatriämie bei Intensivpatienten ist oft schwierig, da die Laborbefunde sich bei den unterschiedlichen Ätiologien ähneln können und Überschneidungen der assoziierten kraniellen Erkrankungen existieren (. Abb. 36 

Der zerebrale Salzverlust ist durch eine Hyponatriämie und einen extrazellulären Volumenmangel infolge einer gesteigerten Natriumausscheidung im Urin mit konsekutiver Polyurie bei Patienten mit Subarachnoidalblutung, ZNS-Infektionen, Hirntumoren , Schädel-Hirn-Traumata und nach neurochirurgischen Eingriff en insbesondere im Hypophysen-Hypothalamus-Bereich gekennzeichnet.

In der Regel beginnt der zerebrale Salzverlust innerhalb von 10 Tagen nach einem zerebralen Insult. Die zugrundelie- Auch müssen andere Ursachen der Hyponatriämie und der hypoosmolaren Hypovolämie wie die renale Tubulopathie (z. B. Chemotherapie bei Hirntumoren), extrarenale Salzverluste, der Mineralcorticoidmangel, eine Herz-oder Leberinsuffi zienz und die Behandlung mit Diuretika in die differenzialdiagnostischen Überlegungen mit eingeschlossen werden. Gelingt bei der Hyponatriämie -insbesondere bei Verschlechterung der Klinik ohne sichere klinische Zeichen der Hypovolämie -mit Hilfe dieser Parameter keine Abgrenzung, muss das intravasale Blutvolumen mittels ZVD-Messungen oder Radioisotopenverdünnung bestimmt werden, um eine Diff erenzierung zu ermöglichen. Bei einem Diabetes insipidus kann die Hyponatriämie durch eine Überdosierung des DDAVP, durch eine Kombination mit dem CSW, durch einen gleichzeitig bestehenden Glucocorticoidmangel oder durch eine zusätzliche antiepileptische Behandlung verursacht sein. Die Koexistenz von Hyponatriämie und Natriurie beim unbehandelten Diabetes insipidus mit Polyurie weist auf einen gleichzeitig bestehendes CSW hin [249] , [255] . . Abb. 36.12 Diff erenzialdiagnose der Hyponatriämie bei Intensivpatienten fache Dosierung). Auch muss die Interaktion mit anderen Medikamenten (Cortisol, Antikonvulsiva) berücksichtigt werden.

Hintergrund für diese Vorgehensweise ist, dass mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr der DI kompensiert werden kann und dass die Überdosierung von Desmopressin gefährlich und lebensbedrohend sein kann. Bei gleichzeitig auftretendem DI und CSW ist es wichtig, zu beachten, dass die vermehrte Natriumausscheidung im Urin zum Flüssigkeitsverlust beiträgt und nicht Ausdruck einer zu niedrigen Dosierung von Desmopressin ist. In dieser Situation ist eine Dosiserhöhung kontraindiziert, da die konsekutive Wasserreabsorption zu einer deutlicheren Ausprägung der Hyponatriämie führen würde. kSIADH Die primäre Behandlung besteht ausschließlich in der deutlichen Flüssigkeitsrestriktion (≤60 % des Grundbedarfs). Erst im fortgeschrittenen Stadium mit Verminderung des Körpernatriumgehaltes wird eine Natriumsupplementierung erforderlich. Bei einer sehr ausgeprägten Hyponatriämie können versuchsweise Diuretika zur Steigerung der Flüssigkeitsausfuhr eingesetzt werden. Besteht eine symptomatische Hyponatriämie mit Krampfanfällen oder Koma, wird eine Teilkorrektur mittels Infusion einer hyperosmolarer Natriumlösung (3 % = 500 mmol/l über 3−4 h) durchgeführt. Der Anstieg des Serumnatriumgehalts sollte weniger als 12 mmol/l/24 h betragen, da bei schnellerer Korrektur eine pontine Myelinolyse entstehen kann (7 Kap. 36.5) .

Eine neue Behandlungsform des SIADH stellt die Th erapie mit Tolvaptan dar, dem ersten zugelassenen Vertreter einer neuen Stoffk lasse, der Vaptane. Die oral verfügbare Substanz wirkt als selektiver Vasopressin-Rezeptorantagonist und ist zur Behandlung von Erwachsenen mit hyper-und euvolämischer Hyponatriämie indiziert. Tolvaptan hemmt die Wirkung von Vasopressin an den Sammelrohren der Nieren, indem es selektiv dessen Bindung an die V 2 -Rezeptoren verhindert und so dessen Wirkung hemmt. Als Folge wird vermehrt elektrolytfreies Wasser ausgeschieden (Aquarese) [254] .

kCSW Im Vordergrund stehen der Natriumersatz und der Ausgleich des extrazellulären Volumendefi zits. Entsprechend dem Vorgehen beim schweren SIADH sollte eine langsame Korrektur des Natriumgehaltes im Serum angestrebt werden (<12 mmol/l/24 h), um das Auft reten einer pontinen Myelinolyse zu vermeiden (0,9 % NaCl). Klinische Untersuchungen weisen auf einen günstigen therapeutischen Eff ekt von hochdosiertem Fludrocortison hin (0,2−0,4 mg/24 h; Astonin H; cave: Hypokaliämie).

Fazit DDAVP, Glucocorticoide und Antikonvulsiva müssen bei der Behandlung aufeinander abgestimmt werden, da diese Medikamente interagieren.

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Electrocardiograms with large upright T-waves and long QT-intervals

Hypothalamic and cortical sympathetic responses relay in the medulla of the rat

The insula and cerebogenic sudden death

Haemodynamic changes in neurogenic pulmonary edema. Eff ect of dobutamine

Holter detection of cardiac arrhythmias in intracranial subarachnoid hemorrhage

Electrocardiographic changes and myocardial damage in patients with acute cerebrovascular accidents

Zur Herzschrittmacherindikation bei Polyradikulitis: Ein standardisiertes Verfahren für den Bulbusdruckversuch

Tetanus: pathophysiology and management

Identifi cation of patients at risk of arrhythmia in the Guillain-Barré syndrome

Pathogenesis of pulmonary edema

Autonomic involvement in Guillain-Barré syndrome: a review

Central pontine myelinolysis: a hitherto undescribed disease occurring in alcoholic and malnourished patients

Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage: a prospective study

Treatment of central pontine myelinolysis with therapeutic plasmapheresis

Osmotic demyelinisation disorders: Central pontine and extrapontine myelinolysis

Central pontine myelinolysis and pontine lesions after rapid correction of hyponatremia: a prospective magnetic resonance imaging study

Extrapontine myelinolysis: Treatment with TRH

Evidence for a role for apoptosis in central pontine myelinolysis

Immunoglobulins are eff ective in pontine myelinolysis

Central pontine and extrapontine myelinolysis: a report of 58 cases

Central pontine myelinolysis following orthotopic liver transplantation: Association with cyclosporine toxicity

Pontine and extrapontine myelinolysis a neurologic disorder following rapid correction of hyponatremia

Osmotic demyelination Syndrome

Asymptomatic pontine lesions found by magnetic resonance imaging: are they central pontine myelinolysis

Central and extrapontine Myelinolysis: Then … and now

Central pontine myelinolysis: Delayed changes on neuroimaging

Central pontine myelinolysis

Myelinolysis after correction of hyponatremia

Central pontine myelinolysis: clinical and MRI correlates

Immunomodulatory Therapies in Neurological Critical Care

Cardiovascular complications oft he Guillain-Barre syndrome

Neurogenic stunned myocardium

Cerebrogenic cardiac arrhythmias. Cerebral electrocardiographic infl uences and their role in sudden death

Investigation of heart rate and blood pressure variability, barorefl ex sensitivity, and approximate entropy in acute brain injury patients

Cardiac troponin I predicts myocardial dysfunction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage

Dysautonomie bei Giullain-Barré-Syndrom

Primer on the autonomic nervous system

Management of botulism

Cardiac baroreceptor sensitivity is impaired after acute stroke

Prognostic relevance of pathological sympathetic activation after acute thromboembolic stroke

Autonomic dysfunction in the ICU patient

Impact of longterm ECG recording on the detection of paroxysmal atrial fi brillation in patients after an acute ischemic stroke

Electrodermal response patterns in neurological patients with disturbed vigilance

Mechanisms of neurogenic pulmonary edema development

Assessment of autonomic dysfunction in Guillain-Barré syndrome and its prognostic implications

Eff ects of stroke localization on cardiac autonomic balance and sudden death

Sudden unexpected death in epilepsy: current knowledge and future directions

Impact of intensive care management on the prognosis of tetanus. Analysis of 641 cases

Guillain-Barre syndrome: an update

Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study

A neuroleptic malignantlike syndrome due to levodopa therapy withdrawal

Fatal hyperpyrexia after withdrawal of levodopa

Successful treatment of levodopa-induced neuroleptic malignant syndrome (NMS) and disseminated intravascular coagulation (DIC) in a patient with Parkinson's disease

Clozapine in the treatment of psychosis in Parkinson's disease

Psychic disorders

Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson's disease

Quetiapine improves psychotic symptoms and cognition in Parkinson's disease

Long-term evaluation of the eff ect of quetiapine on hallucinations, delusions and motor function in advanced Parkinson disease

Quetiapine versus clozapine: a preliminary report of comparative eff ects on dopaminergic psychosis in patients with Parkinson's disease

Quetiapine and clozapine in parkinsonian patients with dopaminergic psychosis

Olanzapine in the treatment of dopaminomimetic psychosis in patients with Parkinson's disease

Zotepine reversibly induces akinesia and rigidity in Parkinson's disease patients with resting tremor or drug-induced psychosis

Psychosis in advanced Parkinson's disease: treatment with ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist

Ondansetron treatment of L-dopa-induced psychosis

Prognostic value of myoclonus status in comatose survivors of cardiac arrest

Piracetam in the treatment of diff erent types of myoclonus

Uncommon forms of tremor

Diener HC, Putzki H (Hrsg) Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

Movement disorders with cerebral toxoplasmosis and AIDS

Akinetic-rigid syndrome in a 13-year-old girl with HIV-related progressive multifocal leukoencephalopathy

Parkinsonism after carbon monoxide poisoning

Pontine myelinolysis presenting with acute parkinsonism as a sequel of corrected hyponatraemia

Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination sysnromes

Central pontine myelinolysis in severely burned patients: relationship to serum hyperosmolality

Outcome of central pontine and extrapontine myelinolysis (N=44)

Pontine und extrapontine Myelinolysen. Frühdiagnostischer und prognostischer Wert von zerebralem CT und MRT

Zentrale pontine Myelinolyse

A hypothesis of osmotic endothelial injury: A pathogenetic mechanism in central pontine myelinolysis

Reinduction of hyponatraemia to treat central pontine myelinolysis

Electrolyte induced demyelinisation in rats. 1. Role of the blood-brain barrier and edema

Protective eff ect of steroids in electrolyte-induced demyelination

Extrapyramidal syndrome responsive to dopaminergic treatment following recovery from central pontine myelinolysis

Pontine and extrapontine myelinolysis

Parkinson-Syndrome: Diagnostik und Therapie

Neurological disorders:course and treatment

Parkinson's disease. In: Hacke W (ed) Neuro Critical Care

Acute akinesia in Parkinson disease

Fluctuation of arterial blood pressure during end-of-dose akinesia in Parkinson's disease

Autonomic dysfunction in Parkinson's disease

Glutamate receptor antagonists for neuroleptic malignant syndrome and akinetic hyperthermic parkinsonian crisis

Duodenal levodopa infusion in Parkinson's disease-long-term experience

Risperidone and Parkinson's disease

Side-eff ects of subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease

Transdermal dopaminergic stimulation with rotigotine in Parkinsonian akinetic crisis

Management of hyponatraemia in patients with acute cerebral insults

Tri-iodothyronine treatment in children after cardiac surgery: a double-blind, randomised, placebo-controlled study

Non-thyroidal illness syndrome« is functional central hypothyroidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge

Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis

Cerebral salt wasting syndrome: A review

Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure, cirrhosis, or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan: a clinical review

Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIADH versus CSW

Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults

Novel insights into the neuroendocrinology of critical illness

Dynamic neuroendocrine responses to critical illness

Intensive insulin therapy in the critically ill patients