key: cord-0036794-b2uzs2t0 authors: Sarrazin, Christoph; Schneider, Maximilian D.; Bechstein, Wolf; Zeuzem, Stefan title: Akutes und chronisches Leberversagen date: 2014-07-07 journal: Die Intensivmedizin DOI: 10.1007/978-3-642-54953-3_63 sha: 7632a3bb8d9316bce1fd1f02aabc3c9a007967cd doc_id: 36794 cord_uid: b2uzs2t0 nan Das akute Leberversagen (ALV) stellt ein heterogenes klinisches Syndrom mit weiterhin hohen Mortalitätsraten dar. Die Definition des akuten Leberversagens ist uneinheitlich (Wlodzimirow et al. 2012) . Die Hauptfaktoren, die ein ALV definieren, sind die rasche Entwicklung einer Koagulopathie und einer hepatischen Enzephalopathie (HE) bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung. Der zeitliche Ablauf zwischen den ersten Symptomen (meist Ikterus) und dem Auftreten der HE variiert zwischen wenigen Tagen bis zu 26 Wochen abhängig von der Ätiologie des ALV. Eine früher gängige Einteilung unterscheidet zwischen einem hyperakuten (< 7 Tage), akuten (7-28 Tage) und subakuten (4-26 Wochen) Verlauf. Prognostisch entscheidend ist jedoch nicht der zeitliche Verlauf, sondern die Ursache des ALV, sodass diese Einteilung nur noch klinisch beschreibende Bedeutung hat. Ein ALV stellt mit jährlich schätzungsweise 200-500 Fällen in Deutschland eine insgesamt seltene Erkrankung dar (Canbay et al. 2011) . Eine aktuelle retrospektive Analyse der Ursachen eines ALV in Deutschland zeigte, dass mittlerweile das medikamentös induzierte Leberversagen die Hauptursache (41 % der Fälle) ist (Hadem et al. 2012b) . Auch wenn hierbei das Acetaminophen (Paracetamol)-induzierte ALV mit 9 % der Gesamtfälle einen bedeutenden Teil ausmacht, ist dieser Anteil im Vergleich zu US-amerikanischen Daten niedrig (dort bis zu 51 % der Fälle) . Im Vergleich zu historischen Daten hat der Anteil des viral bedingten ALV abgenommen (21 %). Bei fast 1/4 der Fälle bleibt die Ursache ungeklärt (. Tab. 63.1). Aufgrund möglicher spezifischer Therapien bei verschiedenen Auslösern des ALV ist es von entscheidender prognostischer Bedeutung, diese rechtzeitig zu erkennen. Bei Hinweisen auf ein ALV ist daher eine umfangreiche und sofortige Diagnostik notwendig. Für die Notwendigkeit einer Verlegung in ein Transplantationszentrum bei Zeichen einer Leberfunktionsstörung existieren spezifische Kriterien (z. B. King's-College-, Clichy-Kriterien; ▶ unten). Neben einer -soweit möglich -zielgerichteten (Fremd-) Anamnese (Einnahme von toxischen Substanzen, Symptombeginn, Risikoverhalten, Auslandsaufenthalte) und einer geeigneten dynamischen Bildgebung des Abdomens (Duplexsonographie, Kontrastmittel-CT), sind Laboruntersuchungen von richtungsweisender Bedeutung. Zur Grundabklärung wird die Bestimmung der in . Tab. 63.2 genannten Marker empfohlen. Weitere spezifische Untersuchungen ergeben sich aus der vermuteten Ätiologie. z Acetaminophen (Paracetamol)-induziertes Leberversagen Das ALV durch Intoxikation mit Acetaminophen (Paracetamol, akzidentell oder suizidal) ist dosisabhängig. Eine Einzeldosis von 150 mg/kg KG wird als toxische Grenze angesehen. Üblicherweise werden bei Erwachsenen Tagesdosen von maximal 6 g als unbedenklich eingestuft. Bei geringem Körpergewicht, chronischen Erkrankungen und Alkoholikern können jedoch bereits Dosen um 100 mg/kg KG (Tagesdosis von ca. 4 g) ein ALV auslösen. Dabei scheint eine gleichzeitige Alkoholintoxikation aufgrund von einer Cytochrom-P450-2E1-Enzyminhibition eher protektiv zu sein, während die fehlende Einnahme von Alkohol bei Alkoholikern das Risiko eines Leberversagens erhöht. Bei der hepatischen Glukuronidierung von Paracetamol wird ein geringer Teil zu N-Acetyl-p-Benzoquinon-Imine (NAPQI) metabolisiert. NAPQI wird durch Glutathion verstoffwechselt und renal ausgeschieden. Bei exzessiver Anhäufung im Rahmen einer Überdosierung oder auch mangelnden Glutathionreserven (beispielsweise durch Fasten oder bei Alkoholikern) reicht die Bindungskapazität des Glutathions nicht mehr aus, sodass NAPQI kovalent an intrazelluläre Proteine bindet und so zur Leberzellnekrose führt (Fontana 2008) . Neben der Anamnese ist das laborchemische Bild mit im Verlauf massiv erhöhten Transaminasen und relativ geringen Bilirubinwerten sowie der Acetaminophenspiegelnachweis im Blut wegweisend. Anhand des Rumack-Matthew-Normogramms (. Abb. 63.1) lässt sich mit Hilfe des Acetaminophen-Spiegels und der Zeit nach Ingestion von Acetaminophen eine Vorhersage über die zu erwartende Hepatotoxizität treffen (Rumack u. Matthew 1975 Eine genetische Prädisposition durch Polymorphismen im Bereich der Medikamentenmetabolisierung scheint eine Rolle zu spielen, ist bisher für die meisten Fälle aber nicht im Detail geklärt (Ghabril et al. 2010) Antibiotika sind der häufigste Verursacher einer medikamentös induzierten Leberschädigung (Chalasani et al. 2008) . Aufgrund des breiten Einsatzes ist in Deutschland auch die Phenprocoumon-induzierte Hepatotoxizität zu bedenken. Einen Risikofaktor stellt hierbei das wiederholte An-und Absetzen (z. B. bei häufigen medizinischen Eingriffen) dar (Schimanski et al. 2004) . Als potenzielle Auslöser eines ALV sind neben zugelassenen Medikamenten unbedingt Nahrungsergänzungsmittel, verschiedene pflanzliche Stoffe (z. B. Kavapflanze, Schöllkraut), Kräutertees oder auch Produkte zur Gewichtsreduktion (LipoKinetixs, MaHuang/ Ephedra) und anabolikahaltige Muskelaufbaupräparate sowie Drogen (z. B. Ecstasy, Kokain) in Betracht zu ziehen. Die Primärmaßnahme ist das Absetzen der verdächtigten Substanz. Eine probatorische Therapie mit Kortikosteroiden ist nur bei Hinweisen auf eine Hypersensitivitätsreaktion ("drug-induced hypersensitivity syndrome", DIHS; "drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms", DRESS) indiziert Zeit nach Ingestion (h) Acetaminophen-Konzentration im Plasma (µg/ml) gradiger hepatischer Enzephalopathie und DILI, Patienten mit höhergradiger HE profitieren nicht vom NAC-Einsatz (Lee et al. 2009 ). Mehr als 90 % der Pilzvergiftungen, die einer medizinischen Behandlung bedürfen, sind durch das hitzebeständige Amatoxin des Amanita phalloides (Knollenblätterpilz) verursacht. Besonders in der Pilzsaison ab August treten gehäuft Pilzvergiftungen auf. Eine Verwechslung des Knollenblätterpilzes mit meist in Osteuropa heimischen nicht toxischen Champignonarten führt zur akzidentellen Intoxikation bei unerfahrenen Pilzsammlern. Die letale Toxindosis (0,1 mg/kg KG) ist regional verschieden und kann bereits durch Verzehr eines Pilzes erreicht werden. Nach intestinaler Resorption hemmt das Amatoxin die RNA-Polymerase II der Hepatozyten, was über eine verminderte Proteinsynthese zum Zelltod führt. Trotz biliärer Sekretion des Amatoxins kann es über den enterohepatischen Kreislauf erneut aufgenommen werden und dadurch weitere Nekrosen der Hepatozyten induzieren (Santi et al. 2012) . Charakteristischerweise zeigen sich im klinischen Verlauf nach einer Inkubationszeit von 6-40 h teils heftige gastrointestinale Symptome, die nach weiteren 12-24 h abklingen. Nach einer 2. Phase mit einer trügerischen klinischen Besserung treten in der 3. Phase erste Zeichen des beginnenden Leberversagens auf. Daneben zeigt sich zum einen durch die Flüssigkeitsverluste während der gastrointestinalen Phase ein prärenales sowie zum anderen aufgrund direkter Nephrotoxizität des Amatoxins ein intrarenales Nierenversagen. Amatoxinkonzentrationen sind im Urin messbar. > Es ist wichtig, neben dem Indexpatienten alle weiteren Personen mit möglicher Intoxikation durch das Pilzgericht zu identifizieren. Magenspülungen und induziertes Erbrechen sind aufgrund des meist zu lang zurück liegenden Verzehrs nicht erfolgreich. Neben der symptomatischen Therapie mit ausreichender Flüssigkeitstherapie wird den Patienten Aktivkohle (0,5-1,0 g/kg KG), NAC (nach Schema der Acetaminophen-Vergiftung; ▶ oben) und Silibinin (20-50 mg/ kg KG/Tag) verabreicht. Das Mariendistelderivat Silibinin verhindert die hepatozelluläre Aufnahme des Amatoxins durch nichtkompetitive Inhibition des OATP1B3-Transporters an der basolateralen Hepatozytenmembran. Auch Penicillin G weist diese inhibitorischen Eigenschaften bei jedoch deutlich höheren Dosen auf (Letschert et al. 2006) . Ein zusätzlicher klinischer Benefit durch die Penicillin-Gabe konnte bisher nicht nachgewiesen werden (Enjalbert et al. 2002 , Ganzert et al. 2008 (Tillmann et al. 2006) . Aufgrund der generell guten Verträglichkeit und der stärkeren antiviralen Potenz kann auch der Einsatz von Entecavir oder Tenofovir empfohlen werden. Im Rahmen einer Chemotherapie oder anderen immunsuppressiven Therapien (v. a. CD-20-Antikörper) kann es zu fatalen Reaktivierungen einer chronischen oder auch ausgeheilten HBV-Infektion kommen. Eine entsprechende präemptive Prophylaxe mit einem Nukleosid-/ Nukleotidanalogon ist daher obligat. Zudem muss bei Patienten mit Hepatitis-B-Infektion an die Möglichkeit einer Hepatitis-Delta-Simultan-oder Superinfektion gedacht werden. Eine akute Hepatitis C verläuft äußerst selten fulminant. Bei der Diagnose ist die Bestimmung der HCV-RNA obligat, da HCV-Antikörper initial noch fehlen können. Eine spezifische Therapie liegt bisher nicht vor. Hepatits E (HEV) Die akute Hepatitis-E-Infektion weist mit der fäkal-oralen Transmission und des in der Regel selbstlimitierenden Verlaufs viele Ähnlichkeiten zur HAV-Infektion auf. Ein ALV wird in Ländern wie Indien oder Pakistan (HEV-Genotyp 1) in mehr als 50 % der Fälle durch HEV ausgelöst (Sarwar et al. 2006 ) und nimmt insbesondere bei Schwangeren gehäuft einen fulminanten Verlauf. Die in Deutschland beheimatete Form der HEV-Infektion mit dem Genotyp 3 ist eine Zoonose, die seit einigen Jahren vermehrt beobachtet wird und im Wesentlichen durch den Verzehr von ungenügend gekochtem Wildschweinfleisch übertragen wird. Zur Behandlung der HEV existieren kleinere Fallserien mit der Gabe von Ribavirin. Ein ALV auf dem Boden einer HSV-(Therapie Aciclovir), CMV-, EBV-oder HHV-6-Infektion ist bei immunkompetenten Patienten äußerst selten. Tropische Infektionen wie Dengue-, Gelbfieber oder eine Malaria tropica gehen häufig mit einer hepatischen Beteiligung einher und können durch Blutungszeichen, Ikterus und entsprechende laborchemische Veränderungen das Bild eines ALV imitieren. Bei Reiserückkehrern ist dies daher unbedingt in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einzubeziehen. Bakterielle Erreger sind eine seltene Ursache eines ALV. Bei einer Cholangiosepsis kann sich im Rahmen eines Multiorganversagens ein Leberversagen entwickeln. Eine breite antibiotische Therapie sowie Infektsanierung mittels endoskopisch retrograder Cholangiographie (ERC) oder Drainage ist das Mittel der Wahl. Bei Patienten mit biliärer Cholangitis kann die Cholangiosepsis eine dringliche Indikation zur Lebertransplantation darstellen. Eine wichtige Differenzialdiagnose bei Patienten mit Sepsis auf der Intensivstation und laborchemischen Zeichen einer Cholestase ist die sepsisinduzierte Cholestase. Vor allem im Rahmen von Septikämien mit gramnegativen Erregern kommt es vermutlich durch die endotoxinvermittelte Störung hepatobiliärer Transportproteine zu einer Cholestase mit führender konjugierter Hyperbilirubinämie (2-10 mg/dl), mittelgradiger Erhöhung der AP bei nur leichtem Anstieg der Transaminasen (Chand u. Sanyal, 2007) . Bei Nachweis hepatischer Abszesse ist eine direkte Erregerdiagnostik durch Punktion und Drainage oder ggf. chirurgische Sanierung anzustreben. Bereits frühzeitig sollte auch an eine Infektion mit Entamoeba histolytica oder eine Aktinomykose gedacht werden und eine serologische Diagnostik hierzu initiiert werden. Die Leptospirose stellt eine der wenigen bakteriellen Infektionen dar, die als schwere ikterische Verlaufsform (M. Weil) zu einem Leberversagen führen kann. Als weltweit verbreitete Zoonose werden die Spirochäten meist durch den Urin infizierter Tiere (z. B. Nagetiere, Hunde, Schweine) auf den Menschen übertragen. Initial zeigen sich grippeähnliche Symptome mit hohem Fieber und schlagartigem Beginn. Im Gegensatz zur meist milden anikterischen Leptospirose ist der Fieberverlauf beim M. Weil (5-10 % der Leptospiroseinfektionen) nicht biphasisch. Als klinisches Charakteristikum treten nach etwa einer Woche ein profunder Ikterus und im weiteren Verlauf ein akutes Nierenversagen sowie eine hämorrhagische Diathese auf (Bharti et al. 2003) . Diagnostisch können die Erreger aus Blut und ab der zweiten Krankheitswoche aus Liquor und Urin isoliert werden. Serologische Tests sind meist erst ab der zweiten Krankheitswoche positiv und zeigen einen Titeranstieg im weiteren Verlauf. Auch wenn der Nutzen einer antibiotischen Therapie gegenüber einer rein supportiven Therapie bisher nicht nachgewiesen werden konnte (Brett-Major u. Coldren, 2012), werden Doxycyclin, Cephalosporine der 3. Generation oder Penicilline in der Therapie empfohlen, welche in der Wirksamkeit äquivalent zu sein scheinen (Suputtamongkol et al. 2004 ). Das ALV stellt eine mögliche Erstmanifestation eines M. Wilson dar. Unbehandelt liegt die Mortalität bei mehr als 95 %. Insbesondere bei jungen Patienten (< 45-55 Jahre) mit ALV muss stets ein M. Wilson differenzialdiagnostisch bedacht werden: Eine Coombs-negative-Hämolyse sowie eine im Vergleich zum deutlich erhöhten Bilirubin sehr niedrige alkalische Phosphatase [AP (IU/ml)/Bilirubin (mg/dl)-Quotient < 2] können bereits frühzeitige Hinweise geben (Berman et al. 1991) . Der Nachweis eines AST/ALT-Verhältnisses > 2,2 gemeinsam mit einem AP/Bilirubin-Quotient < 4 erhöht die Sensitivität und Spezifität für einen akuten M. Wilson auf bis zu 100 % (Korman et al. 2008) . Die pathognomonischen Kayser-Fleischer-Kornealringe finden sich bei hepatischer Manifestation nur in etwa 50 % der Fälle. Im kranialen MRT können auch ohne neurologische Auffälligkeiten strukturelle Abnormitäten und Verdichtungen der Basalganglien nachweisbar sein. Ein erniedrigtes Coeruloplasmin (Akutphaseprotein), eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin sowie erniedrigte Serumkupferwerte (grundsätzlicher Leberzellzerfall beim ALV mit Kupferfreisetzung) haben aufgrund niedriger Spezifität im ALV keine wesentliche diagnostische Bedeutung. Beweisend wären eine erhöhte Kupferspeicherung in der Leber und eine genetische Diagnostik, die jedoch wegen der Koagulopathie, mehr als 200 beteiligten Mutationen im Wilson-Gen (ATP7B) und langer Auswertungszeiten keine praktische Bedeutung beim ALV besitzen. Kupfer entfernt und damit die Gesamtsituation und die Nierenfunktion bis zur Transplantation stabilisiert werden (Roberts u. Schilsky, 2008) . In bis zu 20 % der Fälle verläuft die Erstmanifestation einer Autoimmunhepatitis (AIH) als ALV (Verma et al. 2009 ). Die Betroffenen sind meist weiblich und eher jüngeren Alters, wobei die AIH in jeder Altersstufe auftreten kann. In der Anamnese ist auf begleitende vorbekannte Autoimmunerkrankungen zu achten. Laborchemisch zeigt sich ein hepatitisches Bild mit meist führender ALT. Ein erhöhtes Gesamt-IgG ist neben den Autoimmunmarkern (ANA, SMA, SLA/ LP, LKM) wegweisend, diese können jedoch bei der initialen Präsentation fehlen. In der Leberbiopsie kann das histologische Bild dem eines DILI ähneln und als solches verkannt werden. Im Vergleich zur chronischen AIH ist das Schädigungsmuster häufig zentrilobulär . Die Anwendung eines vereinfachten AIH-Scores (. Tab. 63.3) bestehend aus Autoimmunmarkern, IgG, histologischem Bild und dem Ausschluss einer viralen Genese (Hennes et al. 2008 ) ist zwar beim ALV bisher nicht evaluiert worden, aufgrund der dringenden Notwendigkeit einer Diagnosefindung und eines Behandlungsbeginns hilfreich. Die Therapie sollte mit 60 mg Prednisolon pro Tag (bei Kindern 1-2 mg/kg KG) so früh wie möglich begonnen werden (Manns et al. 2010) . Bei bis zu 50 % der Patienten mit ALV zeigt sich kein Ansprechen auf die Steroidtherapie. Dies sind meist Patienten mit höherem MELD-Score (> 28) und massiver hepatischer Nekrose in der Biopsie (Verma et al. 2009 Wichtig vor der Lebertransplantation ist der Ausschluss einer malignen hämatologischen Grunderkrankung als Ursache der thrombophilen Diathese. z "Veno-occlusive disease" (VOD) Beim sinusoidalen Obstruktionssyndrom oder VOD kommt es als Folge einer toxischen Schädigung der hepatischen Sinusendothelzellen zur Gefäßobstruktion der kleinen Lebervenen (Shulman et al. 1987 (Henrion 2012) . Typischerweise resultiert ein cholestatisches Bild mit führender Erhöhung der GGT, AP und des Bilirubins. Bei bis zu 10 % der Intensivpatienten tritt im Verlauf ein deutlicher Anstieg der Transaminasen und der LDH auf (Fuhrmann et al. 2010) . Die Therapie besteht in der Behebung der zugrundeliegenden Ursache und ggf. interventionellen Behandlung von Gallenwegsveränderungen. Bei progredienter ischämischer Cholangiopathie mit zunehmendem Ikterus und Cholangiosepsis kann sich im Verlauf die Indikation zur Lebertransplantation entwickeln. z Sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) Während Trauma, iatrogene Gallenwegsläsionen im Rahmen einer Cholezystektomie, langdauernde Cholestase oder Komplikationen der Lebertransplantation ("ischemic-type biliary lesion", ITBL) bereits lange als mögliche Ursachen für die Entstehung einer sekundärsklerosierenden Cholangitis (SSC) bekannt sind, fand sich in den letzten Jahren zunehmende Evidenz für das Auftreten einer sekundären Cholangitis bei kritisch kranken Intensivpatienten ("sclerosing cholangitis in critically ill patients", SC-CIP) ohne vorbekannte Lebererkrankung (Ruemmele et al. 2009 ). Ursache des Intensivaufenthaltes sind meist Polytrauma, ARDS und/oder Sepsis. Risikofaktoren für die Entwicklung einer SC-CIP stellen eine Katecholamintherapie, intermittierende Bauchlagerung und mechanische Beatmung mit hohem PEEP dar, sodass pathogenetisch eine arterielle Minderperfusion der intra-und extrahepatischen Gallenwege mit sekundärer Infektion als Hauptursache diskutiert wird (Gelbmann et al. 2007 ). Bereits nach wenigen Tagen zeigt sich ein cholestatisches Laborbild mit deutlicher Erhöhung der GGT und AP. Beweisend für die SC-CIP ist der Nachweis sog. biliärer Casts in der ERCP, welche als Ausgusskonkremente die kleinen und mittelgroßen Gallenwege okkludieren (Gelbmann u. Schölmerich 2008) . Trotz endoskopischer Entfernung dieser Casts tritt bei vielen Patienten im weiteren Verlauf eine zunehmende Sklerosierung und relativ rasch eine sekundäre biliäre Zirrhose auf. Der zeitliche Ablauf kann wenige Wochen bis Jahre betragen. Die LTX stellt die einzige kurative Therapieoption dar (Kirchner et al. 2011) . Die medikamentöse Therapie mit Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg KG) und regelmäßige endoskopische Therapie kann möglicherweise die Progression verzögern. . Alter ( Die Prognose des ALV hat sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Die Mortalität des ALV vor Etablierung der Lebertransplantation (LTX) lag zwischen 80 und 85 % (Bernuau et al. 1986 ). Heutzutage überleben etwa 35 % der Betroffenen ohne und weitere 38 % mit einer LTX (Hadem et al. 2012b ). Nach wie vor bestehen prognostische Probleme, welche Patienten einer dringenden ("high-urgency"; HU) LTX zugeführt werden müssen. Generell liegt bei dem ALV durch Acetaminophen, Hepatitis A und dem schwangerschaftsassoziierten Leberversagen eine günstigere Prognose auch ohne Transplantation mit einem transplantationsfreien Überleben von mindestens 50 % vor (Ostapowicz et al. 2002 Eine Gruppe von Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung zeigt einen von der natürlichen Progression einer Leberzirrhose distinkten Verlauf. Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLV) ist als akute Verschlechterung bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung mit einer hohen 3-Monats-Mortalität aufgrund eines Multiorganversagens definiert (Jalan et al. 2012) . Präzipitierende Ereignisse sind hierbei Infektionen, Alkoholabusus, gastrointestinale Blutungen, medikamenteninduzierte Leberschädigungen, Operationen und akute Ischämien (Olson et al. 2011 ). In einer prospektiven Studie bei 1343 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und hepatischer Dekompensation lag bei 30,4 % ein ACLV vor. Die 28-Tages-Mortalität war mit 32,8 % (90-Tages-Mortalität 51,2 %) gegenüber 1,9 % (90-Tages-Mortalität 9,7 %) bei dekompensierten Zirrhosepatienten ohne Vorliegen eines ACLV mehr als 15-fach erhöht. Als präzipitierende Faktoren eines ACLV fanden sich meist Infektionen (32,6 %), Alkoholabusus (24,5 %) und gastrointestinale Blutungen (13,2 %). Bei 43,6 % der Patienten fand sich kein auslösendes Ereignis. Eine Korrelation zwischen Leukozytenzahl und der 28-Tages-Mortalität konnte gezeigt werden. Interessanterweise war der Verlauf bei Patienten mit erstmaliger Dekompensation am schwerwiegendsten (Moreau et al. 2013 (Wiesner et al. 2003) . Je höher der MELD-Score, umso größer ist die Chance für den Patienten, auf der Warteliste eine Leber zu erhalten, umso höher jedoch auch die Gefahr, kurzfristig zu versterben. Auch der Verlauf nach LTX ist ungünstiger, je höher der MELD bei Transplantation ist (Saab et al. 2003) . Patienten mit einer möglichen LTX-Option sollten daher frühzeitig an ein Transplantationszentrum überwiesen werden. Hier stehen in der Regel auch extrakorporale Leberersatzverfahren zur Verfügung, die auch beim ACLV eingesetzt werden. Bereits frühzeitig müssen hier jedoch bei Patienten mit hohem MELD-Score und Multiorganversagen ohne LTX-Option die begrenzten Aussichten des Einsatzes berücksichtigt werden ("bridging-to-nowhere"). Es wird zur ausführlichen Besprechung auf ▶ Kap. 40 verwiesen. Die HE im Rahmen eines akuten Leberversagens (HE Typ A) ist aufgrund der potenziell raschen Verschlechterung mit dem deutlich höheren Risiko der Entwicklung eines Hirnödems mit konsekutivem Hirndruck und fatalem Ausgang von der HE bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz (HE Typ C) zu unterscheiden. Die Pathophysiologie der HE ist bisher nicht vollständig geklärt. Aufgrund des Leberausfalls kommt es zu einer Kumulation von Neurotoxinen (in erster Linie Ammoniak), die letztlich zu einer Astrozytenschwellung führt. Die Klinik der HE kann sehr unterschiedlich sein. Im Vordergrund steht eine kognitive und motorische Verlangsamung mit u. a. erhöhtem Schlafbedürfnis, Konzentrationsstörungen, Asterixis ("flapping tremor") und Dysarthrie bis hin zum Coma hepaticum. Die HE ist eine Ausschlussdiagnose und sollte bei neuropsychologischen Störungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz in Betracht gezogen werden. Neben der klinischen Diagnostik kann die Messung der Serumammoniakspiegel die Diagnose stützen. Jedoch können bei ca. 10 % der Patienten mit HE die Ammoniakspiegel normal sein (Stahl 1963) . Beim ALV weisen Patienten mit zerebraler Einklemmung signifikant höhere Ammoniakspiegel auf (Clemmesen et al. 1999) . Arterielle Ammoniakwerte > 100 μmol/l bei Aufnahme sind ein prädiktiver Faktor zur Vorhersage einer schweren HE (Bernal et al. 2007 ). Die Einteilung des Schweregrades erfolgt nach den West-Haven-Kriterien (Conn et al. 1977) (. Tab. 63.8) . Wenige evidenzbasierte Daten liegen zur HE-Therapie beim ALV vor. Laktulose oral (3 × 10-30 ml/Tag) und als rektale Einläufe (300 ml Laktulose + 700 ml H 2 O) stellen die Basistherapie dar. L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA)-Infusionen (40 ml/Tag über 4 h) zeigten beim ALV in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie keinen Vorteil gegenüber Placebo (Acharya et al. 2009 ). Der Einsatz sollte jedoch aufgrund der nachgewiesenen Effektivität bei der chronischen HE (Ahmad et al. 2008; Kircheis et al. 1997) , der guten Verträglichkeit und mangelnder alternativer Therapieoptionen auch beim ALV in Betracht gezogen werden. Klinische Daten zum Einsatz des nicht resorbierbaren Antibiotikums Rifaximin liegen beim ALV bisher nicht vor. Neomycin sollte aufgrund der Nephrotoxizität nicht eingesetzt werden. Etwa 20-25 % der Todesfälle beim ALV beruhen auf der Entwicklung eines erhöhten Hirndrucks (ICP) als Folge eines Hirnödems (Stravitz u. Larsen 2009). Besonders gefährdet sind Patienten mit einer hyperakuten Verlaufsform. -Patienten mit HE Grad III/IV sollten schutzintubiert, mechanisch beatmet und ausreichend, aber nicht zu tief sediert werden. -Als prophylaktische Maßnahmen zur Vermeidung eines erhöhten Hirndrucks sollte eine 30°-Oberkörperhochlagerung erfolgen. -Manipulationen am Patienten (v. a. Absaugung) müssen auf das Nötigste reduziert werden. -Eine Hyperkapnie muss vermieden werden ). -Die prophylaktische Gabe hypertoner NaCl-Lösungen zeigte eine signifikante Reduktion des ICP (Ziel-Natrium 145-155 mmol/l) (Murphy et al. 2004 (Vaquero et al. 2005) . Bei Vorliegen eines erhöhten ICP wird als Erstlinientherapie die Gabe von Mannitol (20 %, 0,5-1,0 mg/kg KG als Bolus i.v.) empfohlen . Unter engmaschiger Kontrolle der Serumosmolalität (Ziel < 320 mOsm/l) ist eine wiederholte Gabe möglich. Bei fehlendem Ansprechen auf die Mannitolgabe kann hypertone NaCl-Lösung (30 %, 5-20 ml/h, Zielnatrium 145-155 mmol/l) verwendet werden (Stravitz et al. 2007 ). Eine durch Hyperventilation induzierte Hypokapnie führt über eine Vasokonstriktion und Wiederherstellung der zerebrovaskulären Autoregulation zu einer kurzfristigen Senkung des ICP (Strauss et al. 1998) . Als weitere therapeutische Maßnahme kann eine Hypothermie (Zieltemperatur 32-33 °C) v. a. als Überbrückung ("bridging") zur Lebertransplantation versucht werden (Jalan et al. 2004 ). Bei der Therapie der hepatischen Enzephalopathie beim ACLV ist eine gründliche Suche nach einem potenziellen Auslöser (Infektion, Blutung, nutritiver Proteinexzess, Obstipation, Exsikkose, Elektrolytentgleisung, Medikamente) durchzuführen. Die adäquate Behandlung des Auslösers führt bereits bei 70-80 % der Patienten zu einer Besserung der klinischen Symptomatik (Gillmann et al. 2012) . Auch wenn die Wirksamkeit aufgrund nur weniger qualitativ hochwertiger Studien wiederholt in Frage gestellt wurde und eine Metaanalyse keinen signifikanten Effekt auf die Verbesserung der HE fand (Als-Nielsen et al. 2004) , stellt die orale und insbesondere die rektale Gabe von nicht resorbierbaren Disacchariden (Laktulose oder Lactitol) die Erstlinien-und Basistherapie dar. Gestützt wird dies durch die nachgewiesene Effektivität von Laktulose in der Primär- (Sharma et al. 2012) und Sekundärprophylaxe (Sharma et al. 2009 ) sowie die Prophylaxe einer HE nach Ösophagusvarizenblutung . Die Dosis sollte auf 2-3 weiche Stühle pro Tag titriert werden. Das nur minimal resorbierbare Antibiotikum Rifaximin führt zu einer Reduktion Ammoniak-bildender Bakterien der Darmflora. Die Effektivität wurde bei der Behandlung der akuten HE (Lawrence u. Klee, 2008) sowie der Rezidivprophylaxe, für die auch eine Zulassung in Deutschland besteht, nachgewiesen (Bass et al. 2010) . Die Tagesdosis beträgt 2 × 550 mg/Tag. Aufgrund der bisher nur unzureichend untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizenz (MELD-Score > 24) ist der Einsatz von Rifaximin hierbei experimentell und sorgfältig zu überwachen. L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA)-Infusionen zeigten in randomisierten kontrollierten Studien positive Effekte auf den mentalen Status und die Ammoniakwerte bei der chronischen HE (Ahmad et al. 2008; Kircheis et al. 1997) . Der Einsatz von LOLA sollte ebenso wie Rifaximin nicht allein, sondern zusätzlich zur Laktulosetherapie erfolgen. Sowohl beim ALV als auch ACLV tritt häufig eine akute Einschränkung der Nierenfunktion auf. Während beim ALV meist eine direkte toxische Schädigung im Sinne einer tubulären Nekrose (v. a. Acetaminophen-induziert) sowie ein prärenales Nierenversagen durch Exsikkose vorliegen, findet sich beim ACLV meist ein hepatorenales Syndrom (HRS). > Bei Patienten mit Hinweisen auf eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion gilt es zunächst, alle potenziell nephrotoxischen Substanzen sowie Diuretika zu pausieren und eine parenchymatöse Nierenerkrankung auszuschließen (kein Infekt, keine Mikrohämaturie, keine Proteinurie). Zusätzlich muss ein postrenales Nierenversagen mittels Sonographie ausgeschlossen werden. Eine adäquate Volumensubstitution zum Ausschluss eines prärenalen Nierenversagens wird nach den aktuellen Diagnosekriterien des HRS (▶ Übersicht) mit Humanalbumin empfohlen (Salerno et al. 2007 ). (Lata 2012) . Die Therapie des HRS besteht aus einem Vasokonstriktor in Kombination mit Humanalbumin (20-40 g/d). Die meisten Daten liegen für das Vasopressinanalogon Terlipressin (0,5-2,0 mg alle 4-6 h) vor. Eine vollständige Remission des HRS Typ 1 wird bei etwa der Hälfte der Patienten unter Therapie mit Terlipressin und Humanalbumin erreicht (Nazar et al. 2010) . Ein signifikanter Effekt der Therapie auf die Reduktion der Mortalität wurde in einer Metaanalyse nachgewiesen (Gluud et al. 2012) . Statt der Bolusgabe von Terlipressin kann eine kontinuierliche Gabe via Perfusor versucht werden (3-6 mg/Tag) (Gerbes et al. 2009 Eine TIPS-Implantation (TIPS = transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt) stellt grundsätzlich aufgrund der Reduktion der zugrunde liegenden portalen Hypertension eine sinnvolle Therapieoption des HRS dar. Kontrollierte Studien mit einer medikamentösen Therapie liegen jedoch nicht vor, und aufgrund häufiger Kontraindikationen ist eine TIPS-Anlage nur in wenigen Fällen (häufig HRS Typ 2) möglich. Nach Lebertransplantation wird typischweise aufgrund der fehlenden strukturellen Nierenerkrankung eine Normalisierung der Nierenfunktion beobachtet, sodass eine etwaig sequenzielle Nierentransplantation nach erfolgter LTX gegenüber einer simultanen Leber-und Nierentransplantation zu bevorzugen ist. Insbesondere bei Patienten mit Aszites tritt im Verlauf regelhaft eine Hyponatriämie auf. Die Hyponatriämie korreliert bei Zirrhosepatienten signifikant mit einer erhöhten Mortalität (Kim et al. 2008) . In der Regel liegt bei Patienten mit Zirrhose eine Dilutionshyponatriämie, entsprechend einer hypotonen Hyperhydratation, vor. Dennoch sind andere Ursachen mittels Bestimmung der Serum-und Urinosmolarität sowie Urinnatriumkonzentration auszuschließen (medikamenteninduziert, SIADH, Hypothyreose etc.). Bei Vorliegen einer Verdünnungshyponatriämie ist eine Natriumsubstitution nicht indiziert. Therapeutisch steht bei einem Natrium < 125 mmol/l die Flüssigkeitsrestriktion im Vordergrund. Der Einsatz des Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan zeigte bei Zirrhosepatienten mit Hyponatriämie einen adäquaten Anstieg der Serumnatriums (Schrier et al. 2006) , nach Absetzen kommt es jedoch zu einem Wiederauftreten der Hyponatriämie. Zudem fand sich kein Vorteil hinsichtlich klinischer Endpunkte [HE, spontan-bakterielle Peritonitis (SBP), HRS, Mortalität] bei jedoch erhöhter Rate an gastrointestinalen Blutungen (Cardenas et al. 2012 ). Bei Patienten mit bekannter alkoholischer Lebererkrankung (Steatosis hepatis, Zirrhose) kann es im Rahmen eines fortgesetzten oder intensivierten Alkoholabusus zu einem ACLV kommen mit Ausbildung einer akuten Fettleberhepatitis. Klinisch imponiert eine Hepatomegalie mit Ikterus. Laborchemisch zeigt sich eine Hyperbilirubinämie mit leichter bis mäßiger Erhöhung der Transaminasen und der neutrophilen Granulozyten sowie weiteren Zeichen der hepatischen Insuffizienz. Die ASH weist eine insgesamt hohe Mortalitätsrate auf. Daher gilt es, Patienten mit schlechter Prognose frühzeitig zu identifizieren. Hierzu haben sich verschiedene Scores etabliert, wie der Maddrey-Score (Maddrey et al. 1978 ) oder der Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (Forrest et al. 2005) . Ein Maddrey-Score > 32 oder ein Glasgow-Score > 8 identifiziert die Mehrzahl der Patienten mit erhöhtem Mortalitätsrisiko (. Tab. 63.9 und . Tab. 63.10). Kortikosteroide (Prednisolon 40 mg/Tag) gelten als Erstlinientherapie (Mathurin et al. 2011) . Bei Kontraindikationen, wie z. B. einer floriden Infektion, ist alternativ eine Therapie mit Pentoxyfillin (3 × 400 mg/Tag) zu erwägen (Akriviadis et al. 2000) . Bei fehlendem Effekt der Steroide zeigt sich durch Umstellung auf Pentoxyfillin keine Prognoseverbesserung (Louvet et al. 2008 ). Nach 7 Tagen sollte mit Hilfe des Lille-Scores (. Tab. 63.11; (Internet-Kalkulatur unter ▶ http://www.lillemodel.com) das Therapieansprechen evaluiert werden. Patienten mit einem Score ≥ 0,45 profitieren nicht von der Fortführung der Therapie und weisen eine 6-Monats-Mortalität von etwa 75 % auf (Louvet et al. 2007 Differenzialdiagnostisch ist bei Bauchschmerzen, nach Interventionen oder massiv erhöhten Zellzahlen im Aszites an eine sekundäre Peritonitis durch z. B. eine spontane oder iatrogene Hohlorganperforation zu denken. In der kalkulierten Initialtherapie sind bei der ambulant erworbenen SBP primär Cephalosporine der Gruppe 3a oder Chinolone einzusetzen. Bei der nosokomial erworbenen SBP sind lokale Resistenzen und das gehäufte Vorkommen resistenter gramnegativer Erreger zu beachten; Carbapenemen ist hier der Vorzug zu geben (Gerbes et al. 2011) . Die Kontrolle einer effektiven Therapie ist durch erneute Aszitespunktion und Zellzahlmessung 48 h nach Therapiebeginn notwendig. Die Gabe von Humanalbumin bei gesicherter SBP (1,5 g/kg KG an Tag 1; 1,0 g/kg KG an Tag 3) reduziert signifikant das Vorkommen eines HRS und senkt dadurch die Mortalität (Sort et al. 1999) . Die Bedeutung einer Sekundärprophylaxe nach ausbehandelter SBP oder Primärprophylaxe im Rahmen einer Varizenblutung ist unbestritten und sollte mit Chinolonen (Norfloxacin 400 mg/Tag oder Ciprofloxacin 250-500 mg/Tag) erfolgen. Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer SBP (Eiweißgehalt Aszites < 1,5 g/ dl, Child-Pugh-Stadium C oder Niereninsuffizienz) profitieren vermutlich allgemein von einer Primärprophylaxe (Gerbes et al, 2011) . Die großvolumige Parazentese sollte von der Gabe von Humanalbumin zur Vermeidung einer zirkulatorischen Dysfunktion begleitet werden (6-8 g/l Aszites). Zur diuretischen Therapie des Aszites kommen primär Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten in Frage (z. B. Kombination Torasemid 10-40 mg/Tag + Spironolacton 100-400 mg/Tag). Sowohl beim ALV als auch ACLV bedarf die derangierte Gerinnung per se keiner Korrektur, da Koagulation und Fibrinolyse sich bei gleichzeitig erniedrigten Laborwerten in einem Gleichgewichtwenn auch auf niedrigem Niveau -befinden. Neue Daten weisen auf eine uneingeschränkte Hämostase bei Patienten mit ALV, trotz deutlich erhöhter INR-Werte, hin, die durch kompensatorische pro-und antikoagulatorische Mechanismen erklärt wird . Auch bei Zirrhosepatienten ist im Normalfall von einer balancierten Gerinnungssituation auszugehen. Im Blutungsfall ist eine gezielte Gerinnungssubstitution zu empfehlen. Neben der Gabe von Thrombozytenkonzentraten (Ziel > 70.000/ . Tab. 63.11 Therapieansprechen: Lille-Score. (Nach Louvet et al. 2007) Lille-Score (Internet-Kalkulatur unter ▶ http:// Berechnung 3,19 -0,101 × Alter (Jahre) + 0,147 × Albumin Tag 0 (in g/l) + 0,0165 × Entwicklung des Bilirubin an Tag 7 (in μmol/l) − 0,206 × 0 oder 1 (je nach Kreatinin Tag 0 < 1,3 mg/dl oder > 1,3 mg/dl) − 0,0065 × Bilirubin Tag 0 (in μmol/l) − 0,0096 × TPZ/Quick [s] Ein Score > 0,45 nach 7 Tagen Steroidtherapie zeigt eine schlechte Prognose an. Die Steroidgabe sollte beendet werden. Ein Score > 0,56 zeigt einen Null-Response auf die Therapie an (Mathurin et al. 2011). μl) kann die Gabe von "fresh frozen plasma" erfolgen. Problematisch sind hierbei die potenziellen transfusionsassoziierten Nebenwirkungen und die zusätzliche Volumenbelastung zu sehen. Bei der Substitution von Einzelfaktoren ist bei Lebererkrankungen die Gabe von humanem Prothrombinkomplex (PPSB, Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und S) gemeinsam mit Antithrombin III (Vermeidung von Mikrothrombosierungen) theoretisch sinnvoll, klinische Daten liegen jedoch nur sehr begrenzt vor. Zusätzlich ist die Gabe von Fibrinogen bei nachgewiesenem Mangel im Blutungsfall zu empfehlen. Die Gabe des rekombinanten Faktors VIIa zeigte in einer randomisierten Studie bei der akuten Varizenblutung keinen Vorteil bezogen auf die Mortalität, jedoch eine Reduktion der direkten blutungsassoziierten Todesfälle (Bosch et al. 2008) , sodass die Gabe dieses Präparates im Falle einer persistierenden schweren Blutung zu erwägen ist. Die Hauptgründe für eine invasive Beatmung beim Patienten mit Leberinsuffizienz sind -Schutzintubation bei hochgradiger HE und fehlenden Schutzreflexen, die massive obere GI-Blutung sowie bei Entwicklung eines ARDS im Rahmen eines ALV. Speziell beim ALV sind ein hoher PEEP und eine Hyperkapnie zu vermeiden, um den ICP nicht zusätzlich zu steigern (Stravitz et al. 2007 ). Hierbei ist die Senkung des ICP durch Propofol als Sedativum ein positiver Nebeneffekt. Der Einsatz von Sedativa kann bei schwergradiger HE meist auf niedrige Dosen begrenzt werden. Benzodiazepine sollten aufgrund der möglichen Verschlechterung einer HE nicht gegeben werden. Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance Orthotopic liver transplantation in fulminant and subfulminant hepatitis. 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