key: cord-0035566-y6yzbruo
authors: Padovan, C. S.; Kolb, H. -J.; Straube, A.; Erbguth, F.; Maschke, M.; Klawe, C.; Sander, D.; Hilz, M. J.; Ziemssen, T.; Fogel, W.; Oertel, W. H.; Bettendorf, M.
title: Metabolische Störungen
date: 2008
journal: NeuroIntensiv
DOI: 10.1007/978-3-540-68317-9_39
sha: 786bc402ce937642553d5c63abc232c5d93485ea
doc_id: 35566
cord_uid: y6yzbruo

Bei fortgeschrittenem Organversagen von Niere, Herz, Leber oder Lunge stellt eine Organtransplantation meist das einzige kurative Therapieverfahren dar. Auch eine Knochenmarktransplantation wird bei sonst unheilbaren Leukämien oder Lymphomen eingesetzt. Nach Organtransplantation treten bei 30–60% der Patienten neurologische Komplikationen auf. Differenzialdiagnostisch müssen vorbestehende, durch die Grunderkrankung bedingte, Störungen von intraoperativen Komplikationen, von metabolisch bedingten neurologischen Störungen und von Nebenwirkungen der notwendigen immunsuppressiven Medikation abgegrenzt werden. Immunsuppressiva können dabei sowohl eine direkte Neurotoxizität als auch indirekt vermehrt Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) und sekundäre ZNS-Malignome verursachen. Während metabolische Enzephalopathien oder opportunistische ZNS-Infektionen bei allen Patienten nach Transplantation etwa gleich häufig auftreten können, sind andere neurologische Syndrome für bestimmte Organtransplantationen typisch.

In der Akutphase nach Transplantation ist die klinisch-neurologische Beurteilbarkeit der Patienten durch Analgosedierung und schwerkranken Allgemeinzustand stark eingeschränkt. Bei den häufi g medikamentös oder metabolisch-enzephalopathisch bewusstseinsgestörten Intensivpatienten weisen eine Zunahme der Komatiefe, fokale oder generalisierte motorische epileptische Anfälle, asymmetrische Schmerzabwehr, Pupillenstörungen oder spezielle Okulomotorikbefunde (z. B. vertikale Bulbusdivergenz) auf ZNS-Komplikationen hin.

Bei postoperativ wachen Patienten können sich neurologische Komplikationen mit unspezifi schen Symptomen wie Kopfschmerzen, Sehstörungen, leichten deliranten oder psychotischen Episoden, milden Bewusstseinsstörungen oder epileptischen Anfällen manifestieren. Ursächlich kommen zerebrovaskuläre Komplikationen, ZNS-Infektionen, metabolische Störungen oder eine pharmakogene Neurotoxizität in Frage, wobei bestimmt neurologische Symptome für bestimmte Transplantationen typisch sind (. Tab. 39.1).

Einen Überblick über die Diff erenzialdiagnosen bei Organtransplantierten, geordnet nach klinischen Leitsymptomen, gibt . Tab. 39.2. Zur diff erenzialdiagnostischen Einordnung von klinischen Syndromen nach Transplantation werden bildgebende, labor- Mit Computer-oder Magnetresonanztomographie (MRT) können ischämische Infarkte, intrakranielle Blutungen, Hirnabszesse, Granulome, Marklagerveränderungen oder ein Hirnödem nachgewiesen werden.

Neben der Bestimmung von systemischen Entzündungszeichen, Gerinnungsparametern, Nierenretentionswerten, Elektrolytkonzentrationen, Glukose und Ammoniak muss ggf. der Ciclosporin-bzw. Tacrolimusspiegel untersucht werden.

Die Liquordiagnostik sollte neben Routineparametern mikrobiologisch-serologische Untersuchungen auf Bakterien und Pilze (Ausstrich, Kultur, ggf. Antigennachweis) beinhalten, bei Verdacht muss auch eine virale Genese (PCR, Antikörperindex) untersucht werden.

Systemische, meist pulmonale Infektionen (Aspergillus, Nocardia, Cryptococcen) bedingen häufi g eine sekundäre ZNS-Infektion, weshalb sie bei entsprechendem Verdacht ausgeschlos-Tab. 39 Überdosierung einen schwer behandelbaren Status epilepticus verursachen. Ätiologisch wird für den ciclosporininduzierten Tremor eine Sympathikusaktivierung postuliert, Kopfschmerzen sind durch eine NO-Freisetzung verursacht, während bei schweren Neurotoxizitätssyndromen eine Störung der Blut-Hirn-Schranke diskutiert wird. Die Ciclosporinserumwerte liegen bei Patienten mit einer Neurotoxizität häufi g noch im oberen therapeutischen Bereich, zu hohe Spiegel verursachen aber regelhaft Nebenwirkungen.

Eine Neurotoxizität tritt vermehrt bei Hypocholesterinämie, Hypomagnesiämie, Therapie mit β-Lactamantibiotika, hochdosierter Steroidmedikation, arterieller Hypertonie und Urämie auf.

Eine vorausgegangene Bestrahlung oder eine Mikroangiopathie, die nach Knochenmarktransplantation vorkommen kann, erhöhen das Risiko einer Neurotoxizität.

Bei Patienten mit Ciclosporinneurotoxizität können bildgebend typischerweise parietookkzipitale, konfl uierende Marklagerveränderungen ohne KM-Aufnahme nachgewiesen werden (. Abb. 39.1), wobei die Magnetresonanztomographie mit Flair-gewichteten Sequenzen die sensitivste Methode darstellt. Als unspezifi scher, aber doch regelhaft vorhandener Liquorbefund fi ndet sich bei Patienten mit Neurotoxizität eine Schrankenstörung.

Die Behandlung dieser direkten Ciclosporinnebenwirkungen besteht bei leichteren Formen in einer Dosisreduktion, bei schwerer Neurotoxizität muss die Immunsuppression auf Tacrolimus oder − sofern möglich -auf Mycophenolat mofetil oder Sirolimus (s. u.) umgestellt werden. Daneben muss eine normotone Blutdruckeinstellung und eine Korrektur metabolischer Störungen (Clearance, Magnesium, Cholesterin) angestrebt werden. Epileptische Anfälle sollten wegen der geringeren Enzyminduktion vorzugsweise mit Valproat, Gabapentin oder Levetiracetam behandelt werden. Bei isolierten Kopfschmerzen wird ein Th erapieversuch mit Propanolol empfohlen. Bei rechtzeitigem Absetzen sind die meisten Ciclosporinnebenwirkungen reversibel.

Tacrolimus (FK 506, Prograf) wird zunehmend anstelle von Ciclosporin zur chronischen Immunsuppression nach Nieren-, Leber-oder Herztransplantation eingesetzt, da bei ciclosporinähnlichem Wirkmechanismus (Calcineurininhibitor) eine stärkere Immunsuppression mit einer geringeren Abstoßungsrate erreicht wird. Systemische Nebenwirkungen wie Nephro-oder Hepatotoxizität und auch neurologische Komplikationen treten 3 etwas häufi ger als unter Ciclosporin auf, eine Hypertonie wird seltener induziert.

Mycophenolat mofetil (CellCept) wird meist als additives Immunsuppressivum nach Organtransplantation zur Reduktion der Abstoßungsrate eingesetzt, da es als Antimetabolit neben T-Zellen auch die Proliferation von B-Zellen und die Antikörperproduktion von Plasmazellen supprimiert. Systemische Nebenwirkungen treten in Form von Leukopenien, gastrointestinalen Beschwerden und einer möglicherweise erhöhten Rate viraler Infektionen (v. a. CMV; 7 Kap. 35) auf.

Eine Neurotoxizität wurde bislang nur vereinzelt beschrieben, in möglichem Zusammenhang mit Mycophenolat mofetil traten Kopfschmerzen, Tremor, Benommenheit, Schlafstörungen, Depressionen und Parästhesien auf.

Sirolimus (Rapamune) ist seit kurzem zur Immunsuppression zugelassen: Vorteile dieses mTOR-Inhibitors sind die fehlende Nephrotoxizität und die − aufgrund eines antiangiogenetischen Eff ekts − möglicherweise geringere Induktion von Sekundärmalignomen im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva.

Systemische Nebenwirkungen umfassen Diarrhö, Anämie, Th rombozytopenie, Gelenkschmerzen, Hyperlipidämie und Hypokaliämie. Neurologische Komplikationen unter Sirolimus wurden bislang kaum berichtet, weshalb Patienten mit Neurotoxizität unter Ciclosporin oder Tacrolimus von einer Umstellung auf Sirolimus profi tieren können. Für das ähnlich wirkende Everolimus sind bislang keine systematischen neurologischen Nebenwirkungen beschrieben. ursacht wird. Beschrieben sind als weitere Enzephalitiserreger u. a. HSV, VZV, CMV, HHV6-, HHV7-, HHV8-, BK-Virus und Adenoviren. Fokale raumfordernde entzündliche Herde oder Abszesse werden häufi g durch eine Infektion mit Aspergillus (. Abb. 39.2), Toxoplasma gondii, Listeria oder Nocardia verursacht.

Auch der zeitliche Abstand zwischen Transplantation und Auft reten der ZNS-Infektion gibt Anhaltspunkte über den möglichen Erreger: Innerhalb des ersten Monats nach Transplantation kommen perioperative Wund-oder Katheterinfektionen sowie pulmonale und urogenitale Infektionen (Bakterien, Candida) vor, die nur extrem selten als septische Herdenzephalitis das ZNS involvieren. Vereinzelt treten innerhalb des ersten Monats reaktivierte oder durch das Transplantat übertragene ZNS-Infektionen oder auch opportunistische ZNS-Infektionen (v. a. Aspergillus) auf.

Das Risiko von ZNS-Infektionen ist 1−6 Monate nach Transplantation aufgrund der ausgeprägten medikamentösen Immunsuppression am höchsten.

In diesem Zeitraum sind Listeria, Aspergillus und Nocardia die häufi gsten opportunistischen Erreger. Liegt die Transplantation länger als 6 Monate zurück, können latente Infektionen, z. B. in Form einer CMV-Chorioretinitis mit zusätzlicher ZNS-Beteiligung oder als Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziiertes ZNS-Lymphom, manifest werden.

Ein überdurchschnittlich hohes Risiko von ZNS-Infektionen besteht bei hochdosierten Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin, Steroide) und zusätzlicher Abstoßungstherapie mit OKT3, ATG oder ALG.

Ein mittleres Risiko haben Patienten mit systemischen viralen Infektionen (CMV, EBV, Hepatitis), nachdem diese die Abwehrlage zusätzlich verschlechtern. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit minimaler Immunsuppression und komplikationslosem Verlauf nach Transplantation (keine Abstoßung) nur ein gering erhöhtes Risiko von ZNS-Infektionen, das Erregerspektrum ist dann dem von Nichtimmunsupprimierten vergleichbar.

Die Th erapie von ZNS-Infektionen nach Organtransplantation im Überblick . Tab. 39.3. Bei der Auswahl und Dosierung der Chemotherapie ist eine additive nephrotoxische Wirkung z. B. von Aciclovir, Aminoglykosiden, Fluconazol oder Amphotericin B zusammen mit den Immunsuppressiva Ciclosporin oder Tacrolimus zu beachten.

Epileptische Anfälle , die bei 4−16% der Organempfänger auft reten, werden ätiologisch meist durch Medikamente (Ciclosporin, Tacrolimus), metabolische Störungen sowie hypoxisch-ischämische ZNS-Läsionen ausgelöst. Die hypoxiebedingten Anfälle treten perioperativ innerhalb der ersten Woche v. a. nach Herzoder Lebertransplantation auf. ZNS-Infektionen, ischämische Infarkte oder Tumoren sind seltener Auslöser von Anfällen.

Epileptische Anfälle sistieren häufi g nach Dosisreduktion des Immunsuppressivums, nach Korrektur einer metabolischen Störung oder nach Behandlung einer Infektion, weshalb eine antiepileptische Dauermedikation nicht vorschnell begonnen werden soll. Akut werden Anfälle oder ein Status epilepticus mit Benzodiazepinen in üblicher Weise (7 Kap. 38) behandelt.

Wird eine Dauermedikation wegen rezidivierenden epileptischen Anfällen notwendig, sind bei Antikonvulsiva, wie Phenytoin oder Carbamazepin, durch deren Enzyminduktion der hepatischen Cytochrom-P450-Oxygenase, höhere Immunsuppressivadosen (Ciclosporin, Tacrolimus) notwendig.

Obwohl in einigen Zentren epileptische Anfälle trotzdem primär mit Phenytoin behandelt werden, gilt Valproat meist als Mittel der Wahl, nachdem es den hepatischen Ciclosporinmetabolismus nicht induziert und auch intravenös gegeben werden kann. Neben der Gefahr einer Enzephalopathie beim Aufdosieren hat Valproat aber den Nachteil einer potenziellen Hepatotoxizität, weshalb es nach Lebertransplantation nur ungern gegeben wird.

Levetiracetam (Keppra) und Gabapentin (Neurontin) stellen wegen der fehlenden Enzyminduktion, der seltenen Nebenwirkungen und der Wirksamkeit bei fokalen und sekundär generalisierten epileptischen Anfällen sinnvolle Alternativen dar, wobei für diese relativ neuen Antikonvulsiva bisher nur kasuistische Erfahrungen zum Einsatz bei Patienten nach Organtrans-plantation publiziert worden sind. Wegen ihrer vorwiegend renalen Ausscheidung muss die Nierenfunktion bei der Dosierung berücksichtigt und auch im Verlauf kontrolliert werden.

Systemische lymphoproliferative Erkrankungen treten bei 0,5−4% der Organtransplantierten auf, wobei in dieser heterogenen Gruppe Hauttumoren am häufi gsten vorkommen und histologisch »benigne« polyklonale lymphoide Hyperplasien bis hin zum malignen Lymphom nachzuweisen sind. In der Mehrzahl der Fälle wurde EBV-DNA und EBV-Transkriptionsprodukte in den lymphoiden Zellen nachgewiesen. Ätiologie, Symptomatik, Diagnostik Daher wird ätiologisch eine virale B-Zell-Transformation durch EBV angenommen, wobei die maligne Transformation infolge der chronischen Immunsuppression nicht unterdrückt werden kann. Möglicherweise stellt eine Infektion mit CMV einen zusätzlichen Risikofaktor dar.

Eine ZNS-Beteiligung kommt bei 15−25% der Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen nach Organtransplantation vor, wobei häufi g ein isoliertes ZNS-Lymphom vorliegt. Der überproportional hohe Anteil an ZNS-Lymphomen kann durch die besondere immunologische Situation des Gehirns erklärt werden, da dort viral transformierte B-Zellen besser persistieren können.

Klinisch fi ndet man bei einer lymphoproliferativen ZNS-Erkrankung häufi g kognitive Störungen und fakultativ eine Fokalneurologie. Die Bildgebung zeigt Signalveränderungen mit KM-Aufnahme, die Ausdehnung kann multifokal und auch meningeal sein, vorwiegend betroff en sind die tiefen Hirnregionen und das subependymale Marklager. Die Diagnose muss bioptisch gesichert werden.

Th erapeutisch kann eine Reduktion der Immunsuppression und eine Behandlung mit Aciclovir oder Interferon-α versucht werden, letztlich müssen systemische EBV-Lymphome fast immer mit einer hochdosierten Chemotherapie behandelt werden.

Zu ZNS-Lymphomen nach Organtransplantation liegen keine größeren Th erapiestudien vor, es wird aber ein Vorgehen wie bei primären ZNS-Lymphomen mit initialer systemischer Chemotherapie und evtl. anschließender Radiatio (z. B. aktuelle Hochdosis-Methotrexattherapie-Protokolle; 7 Kap. 37) empfohlen.

Kasuistische Berichte über Remissionen nach intrathekaler Chemotherapie oder intrathekaler Gabe von Anti-B-Zell-Antikörpern über ein Ommaya-Reservoir müssen noch an einer größeren Fallzahl evaluiert werden. Die systemische Gabe von Rituximab (anti-B-Zell-Antikörper) in Kombination mit Temozolamid wird gerade untersucht. Die Prognose ist in Abhängigkeit vom histologischen Malignitätsgrad sehr schlecht, die Mortalität bei ZNS-Lymphomen dürft e deutlich über den für systemische lymphoproliferative Erkrankungen (Mortalität 36−72%) genannten Zahlen liegen.

Die bisher beschriebenen Syndrome und Erkrankungen treffen als unspezifi sche Komplikationen für alle Organtransplantationen zu. Daneben kommen transplantatspezifi sche neurologische Komplikationen vor, die entweder durch die operative Problematik oder durch eine besondere metabolische oder 3 3

immunologische Situation, wie nach Leber-oder Knochenmarktransplantation, bedingt sind.

Lebertransplantationen werden bei fortgeschrittenem Organversagen infolge viraler Hepatitis, alkoholischer und primär biliärer Zirrhose, hepatozellulären Karzinomen, M. Wilson und bei einer Reihe von kongenitalen Lebererkrankungen durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Transplantation haben die meisten Patienten eine metabolische Enzephalopathie und eine Polyneuropathie.

Bei etwa 50% der Patienten mit akutem Leberversagen und einer Enzephalopathie Grad III−IV tritt ein diff uses Hirnödem mit intrakranieller Drucksteigerung auf, das sich unter aggressiver Behandlung mit Osmotherapie und Barbituraten vorübergehend zurückbilden kann, so dass wieder eine Notfalltransplantation möglich wird.

Die Indikation zu einer invasiven perioperativen Hirndruckmessung sollte in Anbetracht der häufi gen Blutungskomplikationen zurückhaltend gestellt werden. Während der Transplantation können durch hohen intraoperativen Blutverlust Hypotensionsphasen sowie durch die dann notwendige Blut-und Volumensubstitution Schwankungen im Elektrolythaushalt auftreten.

Neurologische Komplikationen nach Lebertransplantation traten in größeren Serien bei 20−30% der Patienten auf. Am häufi gsten lag eine metabolische oder immunsuppressivabedingte Enzephalopathie vor, daneben traten epileptische Anfälle, Plexus-und periphere Nervenläsionen, ischämische Hirninfarkte und ZNS-Infektionen auf. Das Erkennen von weiteren ZNS-Komplikationen in der Frühphase nach Transplantation kann durch eine Enzephalopathie erschwert sein. Autopsiestudien fanden neuropathologische Auff älligkeiten bei 70−90% der Patienten, häufi g nachweisbar waren anoxisch-ischämische Veränderungen, Infarkte, Blutungen und opportunistische Infektionen. Eine zentrale pontine oder extrapontine Myelinolyse , die durch intraoperative Elektrolyt-und Osmolaritätsschwankungen bei Massentransfusion bedingt ist, wird klinisch bei etwa 2% der Patienten manifest, und ist neuropathologisch bei 10% der autopsierten Patienten nachzuweisen. Nach Lebertransplantation tritt − häufi ger als nach anderen Organtransplantationen − eine immunsuppressivabedingte Neurotoxizität auf, was mit der etwas höheren Dosierung und den häufi g vorliegenden Kofaktoren Hypocholesterinämie und Hypertonie erklärt werden kann. Allgemein haben Patienten mit einer alkoholtoxischen Leberzirrhose oder mit einem akuten Leberversagen, die statistisch häufi ger eine höhergradige hepatische Enzephalopathie aufweisen, ein schlechteres neurologisches Outcome als Patienten mit einem chronischen Leberversagen anderer Genese.

Eine Knochenmark-oder Stammzelltransplantation wird meist bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Leukämien, Lymphome), seltener bei metabolischen (Adrenoleukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie) oder autoimmunologischen Erkrankungen (Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis) und nach Hochdosischemotherapie (Rekonstitution der Hämatopoese bei Malignomen) eingesetzt.

Je nach Grunderkrankung wird eine autologe, syngene oder allogene Transplantation durchgeführt. Nach autologer Transplantation , bei der patienteneigenes Knochenmark oder periphere Blutstammzellen refundiert werden, ist der Verlauf meistens komplikationsarm und eine Immunsuppression ist nicht notwendig. Neurologische Komplikationen treten selten als Hirnblutungen während der thrombopenischen Phase und als metabolische Enzephalopathien nach Organversagen auf.

Die syngene Transplantation , bei der Spendermark eines eineiigen Zwillings übertragen wird, entspricht immunologisch der autologen Situation.

Im Gegensatz dazu wird bei der allogenen Transplantation HLA-identisches Knochenmark eines Familienmitglieds oder einer nicht verwandten Person übertragen. Aufgrund fehlender Übereinstimmung von Minorhistokompatibilitätsantigenen entwickeln 40−60% der Patienten eine Graft -versus-Host-Reaktion (GvHR), weshalb prophylaktisch und zur Th erapie einer GvHR eine Immunsuppression mit Ciclosporin notwendig ist. Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation sind einer Reihe von primären und sekundären ZNS-Schädigungen ausgesetzt und entwickeln -je nach Studiendesign -neurologische Komplikationen in 11−77%, die für 6−26% der Todesfälle nach Knochenmarktransplantation verantwortlich sind.

Bei 3−9% der Patienten treten zerebrale Ischämien auf, 2−7% der Patienten entwickeln intrazerebrale Blutungen und bei 7−37% der Patienten lassen sich meist passagere metabolische Enzephalopathien nachweisen. Infolge der Immunsuppression entwickeln bis zu 15% der Patienten eine Neurotoxizität und bei 5−15% der Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation kommen ZNS-Infektionen vor. Ein ZNS-Rezidiv der hämatologischen Grunderkrankung wird in gemischten Populationen bei 2−5% der Patienten beobachtet, bei akuter lymphatischer Leukämie liegt das ZNS-Rezidiv-Risiko trotz prophylaktischer intrathekaler MTX-Gabe bei 7%. Bei diesen Patienten kann versucht werden, den sog. Graft -versus-Leukemie-Eff ekt zur Tumortherapie auszunützen, wozu eine Graft -versus-Host-Erkrankung in Kauf genommen wird.

Ätiologisch kommt bei zerebralen Ischämien eine nichtbakterielle thrombotische Endokarditis, eine Hyperkoagulabilität oder eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura in Frage. Intrakranielle Blutungen sind durch die Th rombozytopenie bedingt, wobei subdurale Hämatome unter konservativer oder operativer Th erapie im Gegensatz zu Parenchymblutungen eine gute Prognose haben.

Der zeitliche Ablauf von ZNS-Infektionen unterscheidet sich nach Knochenmarktransplantation im Vergleich mit anderen Organtransplantierten wegen der stärkeren Immunsuppression und der initialen Granulozytopenie.

Während dieser initialen Phase nach Transplantation besteht ein hohes Risiko gramnegativer bakterieller, viraler (v. a. Herpesviren) und Pilzinfektionen. Trotz hämatologischer Restitution besteht im ersten Jahr nach Transplantation -und auch bei Patienten mit chronischer GvHR -eine eingeschränkte zelluläre und humorale Immunität, weshalb virale Infektionen (u. a. CMV) und Infektionen durch Protozoen (v. a. Toxoplasma gondii) besonders häufi g sind.

Schwere Leukenzephalopathien unklarer Ätiologie, die sich klinisch als kognitive Einschränkung, als zerebelläres Syndrom und als Tetraspastik manifestieren können, treten selten Jahre nach Knochenmarktransplantation auf (. Abb. 39.3) .

Eigene Untersuchungen an Langzeitüberlebenden zeigen als Risikofaktoren für klinische, neuropsychologische und MRT-Auff älligkeiten eine chronische GvHR und die resultierende Immunsuppression. Eine chronische GvHR, die mit multiplen Organ-und sklerodermieartigen Hautmanifestationen einhergeht, kann als gesicherte neurologische Komplikationen eine Polymyositis, eine Myasthenia gravis oder polyneuropathische Syndrome (auch bei schwerer akuter GvHR möglich) verursachen, wobei therapeutisch die GvHR-Behandlung und bei Myasthenie eine zusätzliche Gabe von Cholinesterasehemmern (z. B. Mestinon) notwendig ist. Eine mögliche ZNS-Beteiligung bei chronischer GvHR wurde bislang zwar nicht in größeren Autopsiestudien belegt, muss aber aufgrund von Fallberichten und tierexperimentellen Befunde in Einzelfällen diskutiert werden. Daher sollte -nach Ausschluss einer Endokarditis oder einer ZNS-Infektion -bei Verdacht auf eine ZNS-Vaskulitis im Rahmen einer GvHR eine bioptische Sicherung angestrebt werden. Bei positivem neuropathologischem Befund ist unter Abwägung der Risiken (Knochenmarkstoxizität) ein Th erapieversuch mit Steroiden und Cyclophosphamid (0,5-1 g alle 4 Wochen für 2-4 Monate) gerechtfertigt.

Nierentransplantationen werden bei Patienten mit dialysepfl ichtigem Nierenversagen infolge einer Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie oder hypertensiver Nierenerkrankung durchgeführt. Die Transplantation selbst birgt bis auf gelegentliche, prognostisch günstige Läsionen des N. femoralis oder N. cutaneus femoris lateralis keine neurologischen Risiken, kasuistisch wurde eine spinale Ischämie aufgrund einer Gefäßvariante beschrieben. Nach Nierentransplantation treten aufgrund der häufi g vorbestehenden generalisierten Angiopathie bei etwa 6% der Patienten zerebrale Ischämien und bei 1% Hirnblutungen auf. Infolge der Immunsuppression können infektiologische Komplikationen und sekundäre lymphoproliferative Erkrankungen auft reten.

Spezifi sch nach Nierentransplantation kann während einer akuten Organabstoßung ein enzephalopathisches Syndrom mit Kopfschmerzen und epileptischen Anfällen auft reten. Ätiologisch wird dabei -ähnlich der OKT3-Nebenwirkungeneine zytokinvermittelte Reaktion diskutiert. Eine hypertensive Enzephalopathie muss bei positiver Anamnese diff erenzialdiagnostisch bedacht werden. Generell kann eine vorausgegangene oder erneut auft retende Urämie für transplantationsassoziierte ZNS-Schädigungen sensibilisieren oder auch isoliert eine metabolische Enzephalopathie verursachen.

Herztransplantationen werden meist bei Patienten mit Kardiomyopathien oder schwerster KHK, seltener bei Patienten mit Klappenvitien und kongenitalen Herzfehlern durchgeführt. Ze-rebrale Ischämien sind häufi g schon vorbestehend oder können wegen generalisierter Arteriosklerose unabhängig von der Transplantation vorkommen. Intraoperativ ist eine extrakorporale Zirkulation mittels Herzlungenmaschine notwendig, wofür Aorta und zentrale Venen kanüliert und abgeklemmt werden müssen. Selten kommt es dadurch zu zerebralen Embolien (Plaqueanteilen, Th romben, Luft ) oder zu einer zerebralen Hypoxie durch Hypoperfusion, wobei diese intraoperativen zerebrovaskulären Komplikationen durch verbesserte Operationstechnik in den letzten Jahren rückläufi g sind.

Insgesamt entwickeln 15−60% der Patienten nach Herztransplantation neurologische Komplikationen. Hirninfarkte oder Blutungen traten in klinischen Studien bei etwa 4−7% der Patienten auf, die dann häufi g epileptische Anfällen verursachen. Autopsiestudien fanden zerebrale Ischämien oder Hypoxien bei etwa 50% der Patienten nach Herztransplantation. Selten kommen auch intraoperative Läsionen des Plexus brachialis und N. phrenicus vor.

Aufgrund der relativ starken Immunsuppression ist die Rate von ZNS-Infektionen (v. a. Toxoplasma) und sekundärer lymphoproliferativer Erkrankungen etwas höher als nach anderen Organtransplantationen .

Neurologische Komplikationen nach Lungentransplantation sind bislang spärlich untersucht. Neben den Komplikationen durch die notwendige Herzlungenmaschine und der intensiven Immunsuppression sind an spezifi schen Komplikationen kasuistisch zerebrale Luft embolien durch eine bronchiale Fistel beschrieben. Allgemein ist durch die hohe Rate an bakteriellen, CMV-und Pilzinfektionen der transplantierten Lunge das Risiko einer hämatogenen ZNS-Infektion erhöht.

Pankreastransplantationen werden meist in Kombination mit einer Nierentransplantation bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ I und schweren Sekundärkomplikationen durchgeführt, weshalb fast immer eine Nephropathie, Retinopathie und Neuropathie vorbestehend ist. Nach Transplantation kann sich daher eine vorbestehende diabetische Angiopathie an zerebralen Gefäßen manifestieren oder eine Niereninsuffi zienz eine zusätzliche metabolische Enzephalopathie bedingen.

Durch die Pankreastransplantation selbst entstehen meist keine neurologischen Komplikationen. Die berichteten zerebralen Ischämien und Blutungen können mit der vorbestehenden Angiopathie ausreichend erklärt werden.

Obwohl in einer Studie eine vermehrte Inzidenz von Karpaltunnelsyndromen nach Transplantation nachgewiesen wurde, bessern sich nach kombinierter Pankreas-und Nierentransplantationen eine periphere Polyneuropathie und auch eine autonome Neuropathie. [32] .

Grundsätzlich sind metabolische Enzephalopathien nach Korrektur der zugrunde liegenden Ursache zumindest in frühen Phasen ihrer Entstehung reversibel, können aber bei deren Prolongation oder Persistenz (z. B. Hypoxie) oder durch Verursachung weiterer zerebraler Komplikationen wie beispielsweise einem Hirnödem (z. B. bei Hyponatriämie oder Leberversagen) zu strukturellen Hirnschäden führen [12] . In aller Regel ist die Hirnfunktion generalisiert und diff us betroff en, v. a. das aufsteigende retikuläre System − insbesondere thalamokortikal.

Ausnahmen von dieser Regel des »diff usen Betroff enseins« fi nden sich bei den fokal begrenzten oder akzentuierten strukturellen Schädigungsmustern etwa bei der Wernicke-Enzephalopathie, der zentralen pontinen (CPM) oder extrapontinen (EPM) Myelinolyse, der Schädigung der Basalganglien im Rahmen einer CO-oder Methylalkoholvergift ung oder nach hypoxischer, hepatischer oder hypertensiver Enzephalopathie.

Fokale Akzentuierungen fi nden sich auch bei urämischer und hypoglykämischer Enzephalopathie, ohne dass es dabei zu strukturellen Läsionen kommen muss [6] .

Grundsätzlich kann das Gehirn als sehr sensibler und vulnerabler Indikator jeder schweren Algemeinerkrankung gelten. Aufgrund des meist diff usen Schädigungsmusters können bei metabolischen Enzephalopathien je nach Schweregrad vielfältige Symptome auft reten. Die quantitativen Bewusstseinsstörungen umfassen alle Varianten des Wachheitsgrads von erhöhter Vigilanz und Agitiertheit über Somnolenz und Sopor bis hin zum Koma . Die Hirnstammrefl exe sind meist auch noch im Koma erhalten; bilaterale oder unilaterale Abschwächungen oder ein Ausfall sollten diff erenzialdiagnostisch an primäre oder sekundäre Hirnstammprozesse denken lassen. Ausnahmen bilden die Wernicke-Enzephalopathie, die CPM und EPM sowie die Verabreichung anticholinerger Medikamente.

Die qualitativen Bewusstseinsstörungen umfassen Störungen von Orientierung, Auff assung, Denken, Konzentration, Aufmerksamkeit und Wahrnehmung. In Kombination motorischer und neuropsychologischer Störungen kommt es z. B. zum deliranten Syndrom. Im Zeitprofi l folgt die neurologische Symptomatik üblicherweise der Grunderkrankung, in einigen Fällen (z. B. Sepsis) kann die neuropsychologische Symptomatik jedoch den anderen Manifestationen der die Enzephalopathie bedingenden Grunderkrankung vorauslaufen [3] .

Abweichend vom regelhaften Leitsymptom der »Bewusstseinsstörung ohne klinische Herdneurologie« können bei einigen metabolischen Enzephalopathien auch fokale Befunde wie Okulomotorikstörung (z. B. Wernicke-Enzephalopathie), Hemiparesen (z. B. Hypoglykämie oder Urämie) oder fokale Anfälle (z. B. hyperosmolare nicht ketoazidotische Hyperglykämie) auftreten. Zudem können bei jeder Enzephalopathie vorbestehende subklinische fokale Hirnläsionen (z. B. älterer Hirninfarkt oder posttraumatischer Gewebedefekt) mit einer fokalen Symptomakzentuierung (z. B. Hemiparese) einhergehen.

Die klinisch-neurologische Symptomatik metabolischer Enzephalopathien ist unspezifi sch, so dass sie diff erenzialdiagnostisch nur schwer von Intoxikationen, Entzugssyndromen, entzündlichen und vaskulären ZNS-Erkrankungen und anderenv. a. bilateralen -stukturellen Hirnläsionen unterschieden werden können.

Für die Diff erenzialdiagnose kann der englische Akronymmerksatz »I WATCH DEATH« zu Hilfe genommen werden: »Infection, Withdrawal, Acute metabolic, Trauma, CNS pathology, Hypoxia, Defi ciencies, Endocrinopathies, Acute vascular, Toxins/Drugs, Heavy metals«.

In der Regel ist die Assoziation des klinischen Bildes zu einer klinischen oder labordiagnostischen Konstellation wegweisend für die klinische Verdachtsdiagnose. Die apparative und sonstige Zusatzdiagnostik dient v. a. dem diff erenzialdiagnostischen Ausschluss anderer Ursachen der neurologischen Symptomatik [22] . 

Bei der septischen Enzephalopathie (SE) handelt es sich um eine akute diff use oder multifokale reversible zerebrale Störung bei systemischer Infektion des Körpers (SIRS, Sepsis) ohne direkte ZNS-Infektion, wenn andere − v. a. medikamentöse und andere metabolische − Ursachen ausgeschlossen sind. Die SE ist die häufi gste Enzephalopathie auf Intensivstationen. Etwa 20−30% der Patienten mit Sepsis entwickeln eine SE. Die psychopathologische und neuropsychologische Symptomatik kann der Entwicklung der klassischen Sepsiszeichen (Leukozytose mit Linksverschiebung oder Leukopenie, Th rombopenie, Gerinnungsstörungen) vorauslaufen. Es existiert keine sichere Korrelation eines Auft retens einer SE zu bestimmten Erregern der zugrunde liegenden Infektion.

Bei einer Sepsis kommt es zur Invasion pathogener Mikroorganismen und/oder ihrer toxischen Produkte in die Blutbahn und zu einer abwehrassoziierten Ausschüttung von Entzündungsmediatoren [4] . Je nach Strenge der Defi nition besteht eine Beteiligung des Nervensystems (Neuropathie, Myopathie, Enzephalopathie) bei bis zu 70% der Patienten mit Sepsis [5] .

Die Pathogenese der SE wird als »multifaktoriell« aufgefasst, wobei folgende sepsisassoziierte Faktoren als pathogenetisch relevant gelten: Bluthirnschrankenstörung, Endotoxine (Lipopolysaccharide) und Zytokine (TNF-α, Interleukine, Interferone), gestörte bzw. veränderte Neurotransmission (»falsche« Neurotransmitter wie bei hepatischer Enzephalopathie), endokrine Dysregulation, Hyperthermie, Alteration der Perfusion, gestörte Gewebeoxygenierung und Gerinnung, »Capillary-leak«-Phänomene, Medikamenteneff ekte, parenterale Ernährung, Mikroabszesse und sekundäre metabolische Einfl üsse im Rahmen der Multiorgandysfunktion wie z. B. beim Leber-und Nierenversagen [2, 19, 25] . Im Einzelfall kann dann die Unterscheidung der SE zu anderen Enzephalopathien schwierig sein.

Die Symptome sind unspezifi sch; vorherrschend ist die Bewusstseinsstörung unterschiedlicher Ausprägung bis hin zum Koma. Krampfanfälle sind selten. In weniger ausgeprägten Fällen können auch gering ausgeprägte neuropsychologische Defi zite nachweisbar sein. Fokal-neurologische Defi zite sind die Ausnahme und sollten Anlass zu einer andere Ursachen ausschließenden zerebralen Bildgebung (vorzugsweise MRT) geben [13] . Manchmal läuft die neurologische Symptomatik den Manifestationen der Sepsis an anderen Organen voraus [28] .

Die Befunde der bildgebenden Verfahren sind (defi nitionsgemäß) unauff ällig und dienen dem Ausschluss von konkurrierenden Diff erenzialdiagnosen. Lediglich leichte Hirnödemzei- Das EEG ist sehr sensitiv -allerdings unter Analgosedierung schwer verwertbar − und zeigt ja nach Grad der Enzephalopathie unterschiedliche Ausmaße von Allgemeinveränderungen mit vermehrtem Auft reten von Th eta-und Delta-Aktivität, triphasischen Wellen und schließlich einem Suppression-bzw. Burst-suppression-Muster [33] . Die EEG-Veränderungen sind parallel zum klinischen Verlauf reversibel.

Die Liquoruntersuchung dient dem Ausschluss der wichtigsten Diff erenzialdiagnose einer infektiösen Meningitis bzw. Enzephalitis. Bei der SE können leicht bis mäßige Liquorproteinerhöhungen gefunden werden. Ist ein septisches Krankheitsbild bereits diagnostiziert, fällt die Diagnose einer septischen Enzephalopathie nicht schwer.

Eine spezifi sche Th erapie existiert nicht; im Vordergrund steht die Beherrschung der Sepsis und der Multiorgankomplikationen.

Zwar ist das Auft reten einer SE mit einer erhöhten Sterblichkeit bei Sepsis und Multiorganversagen verbunden (50% vs. 20−30%), ob die SE damit einen unabgängigen Risikofaktor darstellt oder lediglich Ausdruck schwererer und damit prognostisch ungünstigerer Verläufe ist, muss off en bleiben. Allerdings ist auch bei schweren Fällen nach erfolgreicher Behandlung eine komplette Erholung möglich.

Eine zerebrale Minderversorgung mit Sauerstoff tritt entweder als Folge einer primären Perfusionsstörung (Ischämie) oder durch mangelnden arteriellen O 2 -Partialdruck (Hypoxie) auf. Neben der im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation (CPR) häufi g auft retenden zerebralen Hypoxie bzw. Ischämie nach Herzkreislaufstillstand (7 Kap. 34) kann es im intensivmedizinischen Kontext auch unter anderen Konstellationen zu einer hypoxisch-ischämischen Schädigung des Gehirns im Sinne der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) kommen. Insbesondere hämodynamische Instabilitäten mit ausgeprägter arterieller Hypotonie können von der zerebralen Autoregulation nicht mehr kompensiert werden; sie treten bei septischem Multiorganversagen, massiven Blutverlusten, intra-und postoperativen Blutdruckabfällen und autonomen Instabilitäten auf. Weitere Ursachen zerebraler Hypoxien sind: unzureichende pulmonale Oxygenierung, z. B. durch schwere Lungenerkrankungen mit Gasaustauschstörungen, Atelektasen, CO-Vergiftung, Th oraxtrauma, Lungenembolie, Lungenversagen (ARDS) oder kardiale Erkrankungen wie Herzinsuffi zienz (Low-output-Syndrom) oder Anämien [24] .

Th erapeutisch stehen nach wie vor keine spezifi schen medikamentösen neuroprotektiven Maßnahmen zur Verfügung. Nach den eindeutig positiven Studienergebnissen einer Hypothermie nach CPR [31] kann jedoch zumindest geschlos-3 sen werden, dass die Vermeidung von Hyperthermie und Fieber auch bei anderen Hypoxiemechanismen sinnvolle Th erapiemaßnahmen darstellen.

Bei Hypoxie und Ischämie kommt es zum kaskadenförmigen Ablauf unterschiedlicher Schädigungsmechnismen: ATP-Depletion, intrazellulare Kalziumüberladung, Ausschüttung exzitatorischer Neurotransmitter mit weiterer Energiedepletion, Bildung freier Radikale, endotheliale Dysfunktion, Ausschüttung vasokonstriktorischer Substanzen mit Ischämieausbreitung, intrazellulärer laktatinduzierter Hydrops (»zytotoxisches Ödem«) mit mikrovaskulärer Kompression, infl ammatorische Vorgänge und Apoptose.

Grundsätzlich ist bei der HIE das gesamte klinische Spektrum der Bewusstseinsstörung von nächtlichen deliranten Verwirrtheitszuständen bei leichter zerebraler Hypoxie bis hin zum Koma mit Bulbärhirnsyndrom bei schweren Formen möglich. Bei schwerer Ausprägung der HIE fi nden sich spastische Tonuserhöhungen mit positiven Pyramidenbahnzeichen, Beuge-und Strecksynergismen, vegetative Entgleisungen mit Tachykardie, arterieller Hypertonie und Hyperthermie und Myoklonien, die vorwiegend im Gesichtsbereich und Schultergürtel oder mit Latenz als Aktionsmyoklonien (Lance-Adams-Syndrom) auft reten. Aus dem initial schlaff en Tonus im Koma entwickelt sich meist eine Tonuserhöhung mit Streck-und Beugesynergismen. Epileptische Anfälle sind selten; allerdings werden manchmal hirndruckbedingte Synergismen und heft ige generalisierte Myoklonien als epileptische Anfälle fehlgedeutet.

Im CT oder MRT kann in schweren Fällen die meist raumfordernde hypoxisch-ischämische Hirnschwellung, die Aufl ösung der Markrindenabgrenzung, Hypodensitäten der Stammganglien und selten Grenzzonenischämien gesehen werden. Bei einer möglichst treff sicheren Prognose hilft neben den klinischen Befunden die bewertende Zusammenschau von Bildgebung, EEG, Medianus-SEP und biochemischen Markern des Hirnzelluntergangs (CK-BB, NSE, S100).

Anders als bei Hypoxien nach CPR bei komplettem Herzkreislaufstillstand, kann bei anderen Ursachen der Hypoxie, die nicht mit kompletter Unterbrechung der zerebralen Substratzufuhr verbunden sind, häufi ger als nach CPR mit prognostisch günstigen Verläufen und Restitutionen gerechnet werden.

Weitere Einzelheiten zur Pathophysiologie, Diagnostik, Th erapie und Prognose der hypoxischen Hirnschädigung 7 Kap. 34.

Sie ist eine der Komplikationen der arteriellen Hypertonie, v. a. bei abrupten Blutdruckanstiegen , unabhängig von der Ursache (z. B. Blutdruckentgleisung bei essenzieller Hypertonie, Niereninsuffi zienz, Eklampsie, Phäochromozytom, M. Cushing, Karzinoid). 

Durch massive systolische Blutdruckanstiege kommt es zu einer Störung der vaskulären zerebralen Autoregulation mit konsekutiver regionaler Vasodilatation und -konstriktion und Entwicklung einer Bluthirnschrankenstörung. Daraus entwickelt sich ein vasogenes Hirnödem mit petechialen Blutungen vorwiegend im Parietal-und Okzipitallappen. Pathologisch fi nden sich Ringblutungen um fi brinverschlossene Kapillaren. Es ist nicht geklärt, warum besonders das Versorgungsgebiet der A. cerebri posterior bei einer hypertensiven Enzephalopathie besonders vulnerabel ist. Möglicherweise unterstützen bestimmte Th erapeutika, z. B. Immunsuppressiva mit toxischer Beeinträchtigung der Bluthirnschranke, die Ausbildung einer »posterioren Leukenzephalopathie«.

Es kann zu diff usen und fokalen Symptomen kommen: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, generalisierte oder fokale Krampfanfälle, Hemiparesen, Aphasien und Hemianopsien.

Am Augenhintergrund können Netzhautexsudate und -blutungen und ein Papillenödem beobachtet werden.

In leichten Fällen können CT und MRT unauff ällig sein. Bei ausgeprägten Formen lassen sich ausgedehnte symmetrische Marklagerveränderungen vorwiegend im Okzipitallappen nachweisen (. Abb. 39.4). Diese sind nach rechtzeitiger Kontrolle des Hypertonus komplett oder teilweise reversibel. Diese Läsionstopographie wird als »posteriore Leukenzephalopathie« bezeichnet und fi ndet sich beispielsweise auch bei der Eklampsie oder der Behandlung mit Immunsuppressiva. Die häufi g verwendete Bezeichnung »posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom« (PRES) ist insofern irreführend, als zum einen eine Reversibilität zwar häufi g -aber nicht zwingend ist und zum anderen die Läsionen deutlich über die posteriore Lokalisation hinausgehen können. Wenn ein bestimmter »Point-of-no-return« der dominoartig voranschreitenden zerebralen Schrankenstörung überschritten ist, kann es zu massiven Hirnödemen mit tödlichem Verlauf kommen [16, 30] .

Eröff nungsdruck und Proteingehalts (bis ca. 100 mg/dl) des Liquors sind bei der hypertensiven Enzephalopathie oft erhöht. 

Als hepatische Enzephalopathie (HE) werden alle nachweisbaren Funktionsstörungen des Gehirns bei akuten oder chronischen Lebererkrankungen bezeichnet. Die grundsätzlich reversible Symptomatik ist dabei abhängig von der Akuität und dem Ausmaß der Leberschädigung und der Ausprägung von Leberumgehungskreisläufen. Ein Leberversagen kann isoliert Auslösefaktoren der HE oder ihrer Exazerbationen sind gastrointestinale oder sonstige Blutungen, eiweißreiche Mahlzeiten, Infektionen, Obstipation, Operationen, Blutdruckabfälle, Bluttransfusionen, Dehydratation z. B. durch Diuretikagabe und Gabe von Sedativa (z. B. Benzodiazepine; [14, 23] ). In einigen Untersuchungen ist die HE neben der septischen Enzephalopathie die zweithäufi gste Enzephalopathie auf Intensivstationen. Etwa 75% der Patienten mit akutem Leberversagen entwickeln ein therapeutisch schwer zu beeinfl ussendes potenziell letales Hirnödem .

Insgesamt muss von einer multifaktoriellen Genese der HE als Ergebnis komplexer Wirkungen auf den Hirnstoff wechsel ausgegangen werden. Als Erklärung dienen im Wesentlichen 3 pathophysiologische Hypothesen [10, 26] :

Ammoniak-Neurotoxin-Hyothese, Th eorie der falschen Neurotransmitter, γ-Aminobuttersäure (GABA)-Hypothese. wieweit andere Toxine, wie Mercaptane, eine Potenzierung der Ammoniaktoxizität am Gehirn bedingen, muss off en bleiben.

Die Rolle des Ammoniakspiegels im Serum bei chronischen weniger dramatischen Fällen wird kontrovers diskutiert: nicht alle Patienten mit erhöhtem Serumammoniak zeigen eine HE und ebenso weisen etwa 10% der Patienten mit den klinischen Zeichen der HE einen normalen Ammoniakspiegel auf. Für die letztere fehlende Sensitivität des Serumammoniakspiegels werden allerdings auch methodische Probleme angeschuldigt. Verbesserte analytische Methoden wie die Messung des Ammoniakpartialdrucks (pNH3) zeigen nämlich durchaus eine Korrelation der Ausprägung einer HE mit der Ammoniaktoxizität [21] .

Die Entwicklung eines Hirnödems bei akutem Leberversagen wird durch assoziierte Hypoglykämien noch verstärkt, womit die Schwelle für epileptische Anfälle weiter sinkt. Werden diese im Rahmen der Analgosedierung klinisch nicht bemerkt und nicht therapiert, entsteht ein »circulus vitiosus« der Hirnödementwicklung.

Bei dieser Hypothese der HE wird von einer Aminosäureimbalance mit vermehrte Aufnahme aromatischer Aminosäuren ins Gehirn bei gleichzeitiger Abnahme der verzweigtkettigen Aminosäuren ausgegangen. Dadurch werden anstelle der »normalen« exzitatorischen Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin vermehrt aus aromatischen Aminosäuren »falsche« Neurotransmitter wie Tyramin, Octopamin und Phenylethanolamin gebildet. Die »falschen« Neurotransmitter konkurrieren an der Synapse mit den »normalen« und führen damit zu einer gestörten neurosynaptischen Transmission.

Angenommen wird eine Überaktivität des GABA-ergen Systems im Gehirn mit neuronaler Inhibition.

Aufgrund klinischer und psychometrischer Untersuchungen wird die HE in 5 Schweregrade von der latenten Form (Grad 0) bis hin zum Koma (Grad 4) eingeteilt . Sowohl die subklinischen (Grad 0) als auch die geringgradigen (Grad I) und mittelgradigen (Grad II) Stadien der HE sind intensivmedizinisch allenfalls als Begleiterkrankung anderer Erkrankungen relevant und fordern eine angepasste Infusionstherapie, um eine Dekompensation zu vermeiden (s. unten).

Bei schweren (Grad III) und schwersten (Grad IV) Formen der HE kommt es zu Bewusstseinsstörungen , Desorientiertheit, Delir und schließlich zum Koma. Begleitet werden diese Symptome meist von Koordinationsstörungen, Myoklonien , Asterixis (als »negativer Myoklonus«), erhöhtem Muskeltonus und einer Hyperrefl exie . Bei fortgeschrittener Entwicklung eines Hirnödems kann es zur Herniation kommen. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Th erapie sind die Symptome potenziell reversibel.

In der Regel bestätigt eine Erhöhung des Serumammoniakspiegels die Verdachtsdiagnose, sofern nicht beim akuten Leberversagen die Konstellation klar ist. Im CT und MRT kann in schweren Fällen ein Hirnödem nachgewiesen werden. Im MRT können in den T1-gewichteten Aufnahmen symmetrische Hyperintensitäten im Bereich der Stammganglien, v. a. dem Pallidum, nachgewiesen werden, die auf eine Manganakkumulation bei schwerer Leberzirrhose zurückzuführen sind. Auch die Verabreichung von oralen Antibiotika wie Metronidazol oder Rifaximin (besser als Neomycin) dient diesem Ziel. Eine Steigerung der Ammoniakmetabolisierung erreicht man durch Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat (3-mal 3−6 g/24 h).

Die Bildung »falscher Neurotransmitter« soll durch die Gabe von Infusionslösungen erreicht werden, die reich an verzweigtkettigen und arm an aromatischen Aminosäuren sind.

Eine Hemmung der GABA-ergen Benzodiazepinrezeptoren kann zumindest kurzfristig durch die Gabe von Flumazenil erreicht werden. Damit lässt sich allerdings das Ausmaß der Enzephalopathie zeitlich nur begrenzt bessern. Eine Senkung der Sterblichkeit wird mit der kurzfristig wirksamen Flumazenilgabe jedoch auch bei dauernder oder wiederholter Anwendung nicht erreicht, so dass die Verabreichung nicht als Standardtherapie geeignet ist. 

Eine Benzodiazepingabe ist wegen der Gefahr der Exazerbation der HE zu vermeiden.

Diese unter einer Valproattherapie auft retende Enzephalopathie (VIE) manifestiert sich vorwiegend mit Bewusstseinsstörungen im Zusammenhang mit einer valproatinduzierten Hyperammonämie. Im intensivmedizinischen Kontext muss an diese Erkrankung gedacht werden, wenn nach zunächst erfolgreich erscheinender Durchbrechung eines Status epilepticus mit i.v.-Valproat in Kombination mit einer Analgosedierung nach Beendigung der narkotischen Th erapie kein Aufk laren des Patienten erfolgt. In solchen Fällen gibt ein Hyperammonämie den entscheidenden diagnostischen Hinweis; auch sollte nach einem Ornithincarbamoyltransferasedefi zit gefahndet werden. Da eine valproatinduzierte Enzephalopathie auch ohne exzessive Hyperammonämie vorkommen kann, ist ein Auslassversuch von Valproat in Zweifelsfällen unumgänglich [29] .

Im Zusammenhang mit einer akuten Pankreatitis oder Pankreaskarzinomen wurden wiederholt Symptome einer Enzephalopathie vorwiegend mit Bewusstseinsstörungen berichtet, die zur Bezeichnung dieser Konstellation als »pankreatische Enzephalopathie« geführt haben [7] . Dabei bleibt aber ungeklärt, ob diese Enzephalopathie eine eigenständige Erkrankung darstellt oder ob sie nicht Ausdruck sekundärer Enzephalopathien bei Multiorganversagen, Sepsis, pankreasbedingten Gerinnungsstörungen oder sogar eines paraneoplastischen Geschehens ist.

Im MRT wurden Läsionen beschrieben, die phänomenologisch denen bei CPM bzw. EPM entsprechen [11] . Eine pathologische Defi nition ist allerdings nicht schlüssig erfolgt. Im Tierversuch konnte eine Störung der Bluthirnschranke bei Pankreatitis durch erhöhte Serumspiegel für Tumornekrosefaktor und Interleukin-6 nachgewiesen werden.

Bei der 7 unterschiedliche Formen umfassenden Gruppe der Porphyrien liegt eine erbliche Stoff wechselstörung der Hämbiosynthese in der Leber bzw. den Erythrozyten vor. Die Bildung des Häm aus Glycin und Succinyl-CoA erfolgt in 8 enzymatischen Schritten, die jeweils von einem Gendefekt betroff en sein können. Entsprechend kommt es zu einer Anhäufung von Porphyrinen oder ihrer Vorstufen und vermehrter Ausscheidung. Nach dem hauptsächlichen Ort der Störung unterscheidet man hepatische und erythropoetische Porphyrien, nach der Verlaufsform akute und nichtakute Formen. Zu massiven und lebensbedrohlichen Form kommt es v. a. bei der akuten intermittierenden Porphyrie (Prävalenz ca. 10/100.000), bei deren Attacken eine Symptomtrias aus abdominellen Schmerzen, kardiologischen und neuropsychiatrischen Symptomen besteht [20] .

Akute Krisen können ausgelöst werden, wenn die Hämsynthese durch exogene (z. B. Medikamente) oder endogene Faktoren gesteigert wird. Es kommt dann zu einer Aktivierung der δ-Aminolävulinsäure; durch die verminderte Aktivität der Porphobilinogendeaminase akkumuliert Porphobilinogen. Als attackenauslösend gilt eine Vielzahl von Medikamenten, die in der »Roten Liste« eingesehen werden können.

Angesichts des vielgestaltigen klinischen Bildes ist die Diagnose klinisch schwierig zu stellen; das »Darandenken« ist der Schlüssel zur Diagnose.

An eine Porphyrie sollte gedacht werden bei abdominellen Symptomen z. B. kolikartig, Darmmotilitätsstörungen (Erbrechen, Obstipation, auch Diarrhö) in Verbindung mit Adynamie, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Hyponatriämie, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen und einer schweren rasch progredienten motorisch akzentuierten »GBS-artigen« Polyneuropathie . Letztere ist durch einen schweren, raschen teilweise schmerzhaft en Verlauf mit motorischer und proximaler Betonung, teilweise begleitet von einer Hirnnervenneuritis und autonomen Störungen charakterisiert.

Einen wertvollen diagnostischen Hinweis stellt die rötliche Verfärbung des Urins dar, der dunkelrot bis schwärzlich innerhalb von Stunden nachdunkelt. Die Verfärbung stellt sich erst nach ca. 30 Minuten nach der Miktion bzw. dem Kathetereintritt auf.

Ein Ausbleiben der Verfärbung schließt eine akute intermittierende Porphyrie nicht aus.

Ein qualitativer Screeningnachweis von Porphobilinogen gelingt mittels des Hoesch-Schwartz-Watson-Tests. Der klinische Verdacht auf eine Porphyrie muss durch Metabolitenuntersuchungen im Urin, Stuhl und Blut durch den Nachweis der exzessiv erhöhten Porphyrinvorläufer δ-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen sowie von Porphyrinen im Urin gesichert werden.

Die Diff erenzialdiagnose der verschiedenen Porphyrieformen wird in einem zweiten Schritt in Urin-, Stuhl-und Blutproben durchgeführt. Im Gegensatz zu den akuten Porphyrien sind bei den nichtakuten Porphyrien die beiden Porphyrinvorläufer nicht erhöht. Enzymbestimmungen und molekulargenetische Untersuchungen sind zur Bestimmung der Stufe des Zusätzlich erfolgt eine symptomatische Th erapie der Schmerzen mit ASS oder Opioiden, der Hypertonie bzw. Tachykardie mit Propranolol, von Unruhe oder Erbrechen mit Chlorpromazin oder Chloraldehyd sowie der Krampfanfälle mit Magnesium (Serumspiegel 2,5−7,5 mval/l), Gabapentin oder Pregabalin.

Urämische Enzephalopathien (UE) treten akut oder subakut bei der Entwicklung eines Nierenversagens auf. Wenn gleichzeitig ein maligner Hypertonus vorliegt, kann es zu Abgrenzungsschwierigkeiten zur hypertensiven Enzephalopathie kommen.

Auch bei der urämischen Enzephalopathie ist die Pathophysiologie nicht detailliert geklärt; man geht von einem komplexen multifaktoriellen Geschehen aus, bei dem unterschiedliche Faktoren zur Wirkung kommen: der Kalziumgehalt des Kortex ist bei einer UE gegenüber dem Normalwert etwa auf das Doppelte erhöht, was am ehesten mit der Parathormonerhöhung erklärt werden kann. Aus dieser Beobachtung leitet sich die therapeutische Überlegung einer Parathyroidektomie ab.

Ferner ist bei einer Urämie der Gehirnmetabolismus und der Sauerstoff verbrauch herabgesetzt, was auf Störungen unterschiedlicher Ionenpumpen (Na + -Ca ++ , Ca ++ -ATPase, Na + -K + ) zurückgeführt wird, die auch zu einer geringeren Freisetzung von Neurotransmittern führen [8, 27] . Ein weiterer Grund zentraler synaptischer Fehlfunktion geht auf die pathologischen Auswirkungen von bei der Urämie vermehrt auft retenden Guanidinprodukten zurück, die die Freisetzung von GABA und Glycin stören [9] .

Auch wird bei der chronischen Form der UE die potenziell schädigende Rolle von Aluminium diskutiert, das im Gehirn die Expression des βA4-Precursor-Proteins beeinträchtigt, was zur extrazellulären Ablagerung dieses amyloidogenen Proteins in senilen Plaques führt. Eine direkte Analogie zur Pathologie der Alzheimer-Erkrankung scheint jedoch nicht zu bestehen, da in Gehirnen von chronischen Dialysepatienten nicht in erhöhtem Maß Alzheimer-Neurofi brillen gefunden werden konnten.

Leichte zerebrale Dysfunktionen können schon in frühen Stadien der Urämie auft reten. Während stabile chronische Urämien seltener zu zerebralen Symptomen führen, treten v. a. bei Exazerbationen und akuten Urämien Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma auf . Oft sind epileptische Anfälle und Myoklonien assoziiert. Der klinische Verlauf einer UE kann im Verlauf von Stunden und Tagen stark fl uktuieren. Die absolute Höhe des Serumharnstoff s korreliert schlecht mit dem Ausmaß der Symptomatik.

Das Spektrum der Symptome umfasst: leichte bis sehr ausgeprägte quantitative und qualitative Bewusstseinsstörungen bis hin zu schweren Halluzinationen einerseits und bis hin zum Koma andererseits, emotionale Störungen, Verhaltensstörungen, delirante Symptomatik, Meningismus (ca. 30%), Myoklonien, Asterixis, Tremor, Muskeltonuserhöhung mit Hyperrefl exie und Pyramidenbahnzeichen, Hemi-, Para-und Tetraparesen mit zum Teil wechselnder Lokalisation sowie generaliserte aber auch fokale epileptische Anfälle .

Jede Enzephalopathie bei Nierenversagen ist grundsätzlich immer verdächtig auf eine urämische Genese; wobei andere Ursachen auszuschließen sind. Verwirrend können die Befunde der Liquoranalyse sein, da vereinzelt Befunde einer »aseptischen Meningitis« beschrieben wurden mit Zellzahlen bis zu 250 Lymphozyten/μl und Proteinerhöhungen bis zu 1000 mg/ l und zudem die UE klinisch mit einem Meningismus einhergehen kann.

Die zerebrale Bildgebung dient der Ausschlussdiagnostik. Bei chronischer UE wurden diff use Hirnatrophien und selten reversible T2-Signalanhebungen in den Basalganglien, dem periventrikulären Marklager und der inneren Kapsel im MRT beschrieben. Das EEG weist in den akuten Fällen Allgemeinveränderungen mit überwiegend Th eta-und Deltaaktivität auf; in chronischen Fällen sind die Allgemeinveränderungen geringer ausgeprägt und korrelieren mit der Höhe des Serumkreatinin. Sowohl bei akuter als auch chronischer Urämie sind bei 10−20% der Patienten epilepsietypische EEG-Veränderungen auch ohne klinische Anfälle nachzuweisen.

Die Th erapie besteht primär in der Behandlung des Nierenversagens durch Dialyse bzw. bei irreversibler Schädigung langfristig durch eine Transplantation.

Epileptische Anfälle werden symptomatisch mit Antikonvulsiva behandelt. Dabei muss die Dosierung der reduzierten Clearance angepasst werden; die angepassten niedrigen Dosierungen führen jedoch meistens zum Erfolg.

Das DDS wurde zunächst in den 1960er Jahren vermehrt dann beobachtet, wenn Patienten mit ausgeprägter Urämie schnell peritoneal-oder hämodialysiert wurden. Kinder und ältere Patienten waren bevorzugt betroff en. Mittlerweile sind schwere Fälle eines DDS selten geworden, so dass es im Verdachtsfall als Ausschlussdiagnose zu behandeln ist. Das DDS tritt während, gegen Ende oder nach einer Dialysebehandlung auf und kann mehrere Stunden -in schweren Fällen auch Tage − anhalten.

Dem DDS liegt die rasche Entwicklung eines osmotischen Gradienten zwischen Plasma und Gehirn bei (zu) schneller Dialyse zugrunde. Im Tierversuch zeigte sich eine intrazelluläre Azidose, die zu einem vermehrten Wassereinstrom mit Entwicklung einer Enzephalopathie mit Hirnödem und Hirndruckentwicklung führte.

Bei leichten Formen treten innere Unruhe, Übelkeit, Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe und Benommenheit auf.

Bei schwereren Verläufen kommt es zu Myoklonien, Asterixis, Psychosen und Bewusstseinstrübungen bis hin zum Koma. In einigen schwerst verlaufenden Fällen wurde die Ausbildung eines Hirnödems beobachtet.

Prädisponierende Faktoren sind: junges oder hohes Alter, hohe Harnstoff spiegel, schnelle Dialyse, große Dialysemembranen und Hypoosmolarität des Dialysats.

Durch langsame Dialyse mit langsamen Durchfl ussraten in kurzen Abständen und osmotisch aktiven Zusätzen zum Dialysat lässt sich ein DDS weitgehend vermeiden.

Eine Hyponatriämie (Serumnatrium <135 mmol/l) ist die häufi gste Elektrolytstörung und fi ndet sich bei etwa 3% aller Krankenhauspatienten. Grundsätzlich kann man hypovolämische, isovolämische, hypervolämische und isoosmolare Hyponatriämien unterscheiden (7 Kap. 14 eines Hirnödems zuzuschreiben. Zusätzlich scheinen eine Rolle zu spielen: ADH-und Aldosteronausschüttung mit intrazellulärem Wassereinstrom, Abnahme des zerebralen Perfusionsdrucks nach Ausbildung eines Hirnödems, Reduktion der neuronalen ATP-Produktion durch ADH und Steroide und Hemmung des zellulären Kalziumeinstroms mit konsekutiver Hemmung des Natriumausstroms und Zunahme der intrazellulären Schwellung, neuronale Glutathionverarmung mit Erhöhung der Vulnerabilität des Hirnparenchyms gegenüber Ischämien.

Die meisten Hyponatriämien werden problemlos toleriert, v. a. wenn sie chronisch sind oder sich langsam entwickeln. Nur bei sich rasch entwickelndem Abfall des Serumnatriums unter 125 mmol/l und fast immer unter 110 mmol/l treten deutliche Beschwerden auf. Allerdings ist der absolute Natriumspiegel nicht per se entscheidend für die Ausprägung der Symptomatik.

Die neurologischen Symptome der Hyponatriämie umfassen Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, generalisierte epileptische Anfälle und die unterschiedlichen Stadien quantitativer und qualitativer Bewusstseinsstörungen, die mit Muskelkrämpfen verbunden sein können. Bei komatösen Patienten kann die Progression eines Hirnödems bis zur Herniation führen.

Die Natriumsubstitution muss angepasst an die Akuität und Ausprägung der Hyponatriämie selbst und ihrer Symptome erfolgen. Dabei sollte eine schnelle Anhebung des Serumnatriumspiegels um mehr als 0,5 mmol/l/h vermieden werden und nur anfangs zur Korrektur einer mit bedrohlichen Symptomen einhergehenden Hyponatriämie ausnahmsweise mit 1−2 mmol/l/ h erfolgen (7 Kap. 39.5).

Hypernatriämien können sich entwickeln bei:

Wasserverlust (Diabetes insipidus, extrarenale Flüssigkeitsverluste). Wasserverlust kombiniert mit geringem Natriumverlust (exzessives Schwitzen, Fieber, osmotische Diurese) und Natriumzufuhr (Infusionen, Cushing, Hyperaldosteronismus).

Ob eine enzephalopathische Symptomatik auft ritt, hängt von der Akuität und absoluten Höhe der Hypernatriämie (Osmolalität >320 mosmol, Serum-Na + >160 mmol/l) ab .

Pathophysiologie Die neurologische Symptomatik ist Ausdruck der osmotischen Dehydratation mit Schrumpfung des Intrazellulärraums aufgrund der erhöhten Serumosmolarität und der mikrovaskulären Hyperviskositätsschäden mit kapillären Blutungen oder venösen Stauungen. 

Primär treten Bewusstseinsstörungen auf, die seltener als bei der Hyponatriämie von epileptischen Anfällen (v. a. in der Rehydrierungsphase) begleitet sein können. Komplikationen der Hypernatriämie sind (s. unten) sind intrazerebrale, subarachnoidale Blutungen und Sinusvenenthrombosen . Bei schnellen Steigerungen der Osmolarität kann es zur Entwicklung einer CPM bzw. EPM kommen (7 Kap. 39.5) .

Die Prognose der hypernatriämischen Enzephalopathie ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Auft reten und der Ausprägung der genannten Komplikationen der Hypernatriämie.

Die Th erapie besteht in der Rehydratation mit isotonischen oder halbisotonischen Kochsalzlösungen, wobei eine Korrektur um 1(−2) mmol Natrium/h nicht überschritten werden sollte, da es andernfalls zu fatalen zerebralen Ödemen kommen kann. Auch die Zufuhr freien Wassers sollte wegen der möglichen Ausbildung eines Hirnödems vermieden werden.

Zu einer Enzephalopathie kann es auch bei Hyper-und Hypokalzämie, Hyper-und Hypomagnesiämie und Hyper-und Hypophosphatämie kommen.

Bei der Hyperkalzämie (>2,6 mmol/l) kommt es etwa ab 3 mmol/l zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma und evtl. Krampfanfällen. Meist bestehen ein ausgeprägtes Durstgefühl und eine vermehrte Urinausscheidung. Die therapeutischen Optionen bestehen zunächst in Flüssigkeitsersatz, Kaliumsubstitution, Schleifendiuretika, Ionenaustauscher, Natriumbikarbonat und i.v.-Biphosphonaten. In schweren Fällen kann auch eine Dialyse notwendig werden. Weitere mittelfristige Th erapien bestehen in einer Hemmung der ossären Kalziumfreisetzung, z. B. mittels Pliamycin, Galliumnitrat, Kortikosteroiden oder Calcitonin.

Bei der Hypokalzämie und Hypomagnesiämie kann es zu Verhaltensaufälligkeiten, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfällen bis hin zum Status epilepticus kommen. Bei der Hypokalzämie sind diese Symptome von Tetanie mit Chvostek-oder Trousseau-Zeichen begleitet. Die Th erapie besteht in der entsprechenden Substitution.

Bei schweren Hypophosphatämien wurden Muskelschwächen, Polyradikulitis, Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Hirnstamm-und Hirnnervenstörungen beschrieben, wobei auch reversible MRT-Läsionen (PRES) in Stammganglien, Th alamus und im Okzipitallappen gesehen wurden. Da die Hypophosphatämie meist im Rahmen einer kompletten (insuffi zienten) parenteralen Ernährung in komplexen intensivmedizinischen Behandlungssituationen auft ritt, kann nicht sicher entscheiden werden, ob die beschrieben Symptome ausschließlich durch die Hypophosphatämie zu erklären sind 3 3 oder auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder anderen Faktoren.

Eine Hyperphosphatämie tritt meist zusammen mit einer Hyperkalzämie auf, so dass die Kausalität der Symptome (s. oben) nur schwer voneinander unterscheidbar zuzuordnen ist.

Glukosestoff wechselstörungen 

Diese Form der Hyperglykämie ist in der Regel eine Komplikation des Typ-II-Diabetes und tritt zusammen mit Dehydratation, Operationen, Infektionen, Sepsis, und Gabe von Kortikosteroiden oder Th iaziden auf.

Als neurologische Symptomatik zeigt sich in der Regel eine progrediente Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma; es werden jedoch häufi g auch fokale Zeichen wie Aphasie, Hemisymptome, Pyramidenbahnzeichen und fokale Anfälle einschließlich einer Epilepsia partialis continua beobachtet, ohne dass strukturelle Hirnläsionen nachweisbar wären. Sowohl die fokalen als auch die generalisierten Anfälle erweisen sich als relativ resistent gegenüber einer antikonvulsiven Medikation und lassen sich oft erst unter der Reduktion der Hyperosmolarität und Hyperglykämie beherrschen. Heißhunger, Schweißausbruch, Tremor, Angstgefühle und Unruhe. Bei der gleichzeitigen Einnahme von β-Blockern können diese autonomen Warnzeichen einer Hypoglykämie teilweise unterbleiben. Neuroglykopenische Symptome sind Bewusstseinstörungen bis hin zum Koma , Primitivrefl exe, Pyramidenbahnzeichen, Koordinationsstörungen, generalisierte und fokale Anfälle und auch fokale motorische Symptome mit halbseitiger Akzentuierung, die an ein vaskuläres Geschehen denken lassen können.

Bei fortgeschrittener und weiter zunehmender Hypoglykämie sind schwere Defektzustände mit persistierendem vegetativem Status in Analogie zur schweren hypoxischen Enzephalopathie möglich. Vulnerable zerebrale Areale bei einer Hypoglykämie sind Hippocampus, Kortex und Striatum. Wiederholte Hypoglykämien können zu fortschreitenden demenziellen Zuständen führen.

Die zentralnervösen Symptome der Hypoglykämie können zerebrovaskuläre Erkrankungen imitieren. Obwohl eine Glukosebestimmung zur verpfl ichtenden Routine in der Notfallversorgung gehört, wird sie doch immer wieder bei suggestiven Konstellationen vermeintlich anderer Ursachen einer Bewusstseinsstörung vergessen, womit eine einfache kausale Therapie unterbleibt mit evtl. bleibenden negativen Folgen für den Betroff enen.

Die Th erapie besteht in einer möglichst raschen Zufuhr von Glukose (je nach Schwere oral oder i.v.). Bei bewusstseinsgestörten Patienten erfolgt eine i.v.-Gabe von zunächst 50 ml Glukose 50% gefolgt von 500 ml Glukose 5−10%. Angestrebt wird ein Glucosespiegel > 100 mg.

Zur Erfassung von Rückfällen ist ein dichtes Monitoring der Blutglukosespiegel notwendig. Meistens erfolgt eine schnelle Besserung der Symptomatik.

Die Beteiligung des ZNS bei Mitochondropathien kann aufgrund ihrer Heterogenität bei foudroyanten Verläufen zu diagnostischen Problemen führen. Es kommt zu epileptischen Anfällen , »stroke like episodes«, Migräne, Spastik, Bewegungsstörungen, bulbären Störungen, psychiatrischen, neuropsychologischen und hypophysären Störungen. Im neurologisch-intensivmedizinischen Kontext sind v. a. die schlaganfallartigen Symptome (»stroke like episodes«, SLE) im Rahmen eines ME-LAS-Syndroms von Bedeutung.

Die SLE sind vor allem gekennzeichnet durch Hemiparesen, mnestische Syndrome, Hemianopsien, kortikale Blindheit, miräneartige Kopfschmerzen und epileptische Anfälle.

Die Diagnostik umfasst zunächst Laboruntersuchungen von Blut und Liquor (insbesondere Laktatischämietest) und eine Muskelbiopsie. Bei negativem Ergebnis und fortbestehendem Verdacht sind genetische Untersuchungen der mitochondrialen DNA erforderlich. Hinweisend in der zerebralen Bildgebung sind bilaterale Verkalkungen (CT), multifokale »white matter lesions« (MRT) und erhöhte Laktatpeaks (MRT-Spektroskopie).

Eine spezifi sche Therapie existiert nicht; bei der symptomatischen Th erapie von Anfällen sollte Valproat aufgrund seiner potenziell mitochondrien-und leberschädigenden Wirkung vermieden werden [15] .

Bei einer hypotonen Kreislaufsituation (evtl. synkopal) mit Hypoglykämie und entsprechender neurologischer Symptomatik und einer Pigmentierungsstörung der Haut muss an eine primäre oder sekundäre Nebennierenrindeninsuffi zienz gedacht werden.

Bei einer schweren unbehandelten Hypothyreose kann es zu Bewusstseinsstörungen bis hin zu Koma (»Myxödemkoma«) kommen, wobei oft exogene Auslöser (z. B. Sedativa, Infekte, Operationen) bestehen. Zusätzliche Symptome sind Bradykardie, Hypotonie und Hypothermie.

Bei ausgeprägter Hyperthyreose mit thyreotoxischer Krise kommt es neben Temperaturerhöhung, Tachykardien, Durchfällen und Exsikkose zu deliranten Bewusstseinstörungen bis hin zum Koma (»Basedow-Koma«) . Auslöser sind abruptes Absetzen von Th yreostatika, Infektionen, Traumata und jodhaltige Medikamente und Röntgenkontrastmittel. Durch die zunehmende Durchführung von CT-Angiographien in der zerebrovaskulären Notfalldiagnostik sind vermehrt thyreotoxische Krisen auf Stroke Units zu erwarten und auch beobachtet worden.

Bei der Hashimoto-Thyreoiditis , die Frauen 7-mal häufi ger betrifft als Männer, werden zum Teil schwere immunvermittelte Enzephalopathien beobachtet. Als Symptome treten Verwirrtheit, Kopfschmerzen, ataktische Störungen, Krampfanfälle, kognitive Störungen und Myoklonien auf. Schwere Verläufe können in ihrer klinischen Präsentation der Jakob-Creutzfeldt-Erkrankung ähneln. Der Pathomechanismus der Hashimoto-Th yreoiditis ist nicht abschließend geklärt; unklar ist v. a. die Bedeutung vaskulitischer Veränderungen der Hirngefäße. Vorgeschlagen wird eine Unterscheidung in eine »diff us-progressive« und eine »vaskulitische« Verlaufsform [18] . Klinisch besteht zu etwa 75% eine Euthyreose, zu etwa 20% eine Hypothyreose und sehr selten eine Hyperthyreose. Diagnostisch fi ndet man bei 70% eine Erhöhung des basalen TSH. Antimikrosomale Antikörper und Antithyroidperoxidaseantikörper fi nden sich bei 90% der Patienten, während Antithyroglobin nur bei 60% nachweisbar sind. Selten sind auch antineuronale Antikörper nachweisbar. Im MRT fi nden sich evtl. in den T2-gewichteten Aufnahmen bilaterale meist symmetrische Signalanhebungen im Bereich des Temporallappens und Hippocampus. Auch »Hirninfarktmuster« als Folge von vaskulitischen Manifestationen wurden beschrieben. Im Liquor sind Proteinerhöhungen häufi g. Das EEG zeigt meistens Allgemeinveränderungen. Parallel zur Substitutionstherapie sollte eine immunsuppressive Th erapie mit Kortikosteroiden erfolgen (je nach Schwere 100−1000 mg/24 h). Gelegentlich waren ein längerfristiger Immunsuppressivaeinsatz mit Cyclophosphamid, Azathioprin oder Methotrexat notwendig. Eine langsame Rückbildung der Symptome ist möglich, aber nicht zwingend.

Selten kommt es zum »Coma paraproteinaemicum« im Rahmen eines Hyperviskositätssyndroms bei M. Waldenström oder multiplem Myelom. Kopfschmerzen, Benommenheit und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma gehen auf Störungen der hyperviskositätsbedingten zerebralen Mikroperfusion zurück. Viele alkoholabhängige Patienten zeigt bei Beendigung des Alkoholkonsums in variabler zeitlicher Latenz eine Entzugssymptomatik, wobei das führende Symptom bei allen Entzugssyndromen der Tremor sowie eine vegetative Hyperaktivität ist. Die lebensbedrohliche Steigerung des Alkoholentzugssyndroms ist das Alkoholentzugsdelir, welches durch eine Kombination aus psychischen, autonomen und neurologischen Symptomen gekennzeichnet ist. Etwa 5% (3-15%) der Alkoholkranken erleiden unter einem Alkoholentzug ein Delir. Nicht selten kommt es im Rahmen der Behandlung einer anderen alkoholbedingten Erkrankung erst im Krankenhaus zu einem Delir. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass bis zu 21% der in allgemeinen Krankenhäusern erfolgten Aufnahmen direkt oder indirekt durch eine Alkoholabhängigkeit verursacht sind [7] . Dabei ist zu beachten, dass auch unter moderner Therapie das Alkoholentzugsdelir eine intensivmedizinisch zu behandelnde Erkrankung darstellt. Die Letalität des unbehandelten Delirs liegt bei 15%, unter optimaler Therapie immerhin auch heutzutage noch bei 2%.

Das Alkoholdelir wird durch einen abrupten Alkoholentzug nach jahrelanger Aufnahme von 80-120 g reinem Alkohol täglich oder regelmäßigen Alkoholexzessen (sog. Quartalstrinken) ausgelöst. Gelegentlich kann ein milder Abfall des Alkoholspiegels, selten ein Alkoholexzess ebenfalls ein Alkoholdelir auslösen. Zahlreiche Studien haben versucht, prädiktive Faktoren für die Entwicklung eines Alkoholentzugsdelirs zu identifi zieren. Dabei sind mehrere bei Aufnahme zu erhebende Parameter möglicherweise prädiktiv: vorhandene Infektion, bereits bestehende Tachykardie mit einer Herzfrequenz über 120/min, klinische Zeichen eines Alkoholentzugs bei einer Blutalkoholkonzentration von über 1‰, Alkoholentzugsanfälle in der Vorgeschichte und/ oder ein Alkoholentzugsdelir in der Vorgeschichte [26] .

Die chronische Alkoholzufuhr führt im Organismus zu einer Veränderung des Neurotransmitterhaushalts, so dass bei Wegfall der gewohnten Alkoholaufnahme entsprechende Symptome auft reten. Die wichtigsten Veränderungen sind in einer Überaktivität des glutamatergen Systems (symptomatische epileptische Anfälle) , verminderte GABA-erge Inhibition (Unruhe, Agitiertheit, epileptische Anfälle), Reduktion der α-2-Rezeptoren (sympathische Überaktivität, sog. »Noradrenalinsturm« mit Tachykardie, Hypertension, Tremor und Hyperhidrose), Ansteigen der Anzahl der dopaminergen Rezeptoren (verzögert 3 auft retende produktiv psychotische Symptomatik), verminderte cholinerge Transmission (kognitive Defi zite) und vermehrte ADH-Sekretion (Flüssigkeitsretention, Hirnödem) zu sehen ( [11, 16, 18, 30] ; . Abb. 39.5). Die gesteigerte Aktivität des glutamatergen Systems führt sekundär zu einer erhöhten Neurotoxizität durch oxidativen Stress [40] .

Die typische Klinik eines vollständig ausgeprägten Delirs besteht in einem Symptomenkomplex aus psychischen bzw. psychotischen Symptomen, neurologischen Symptomen und Symptomen der vegetativen Entgleisung [18, 20] .

Die psychischen bzw. psychotischen Symptome beinhalten eine zunehmende Orientierungsstörung, inkohärentes Denken, Verkennung der Umwelt, aff ektive Labilität mit häufi gem Wechsel zwischen Angst und Aggressivität sowie eine psychomotorische Unruhe. Die eindrücklichsten Symptome fi nden sich jedoch in Form eines halluzinatorischen Syndroms mit lebhaft en, zumeist unbunten optischen und taktilen Halluzinationen (häufi g Bewegungen kleiner Figuren (Mikropsie) oder Würmer, Käfer, kleine Elefanten auf der Haut) und einer erhöhten Suggestibilität (Patient liest von einem leeren Blatt ab, trinkt aus dem imaginären Glas, bindet Knoten ohne Faden).

Die neurologischen Symptome sind zum einen durch den Tremor (6−8/s) der Hände, teilweise auch der Zunge und der Augenlider mit Tendenz zur Verstärkung bei motorischer Aktivität und emotionaler Belastung und zum anderen durch Alkoholentzugsanfälle gekennzeichnet.

Letztendlich sind die Symptome der vegetativen Entgleisung , die, die neben den Laborwertveränderungen, am ehesten zu einer lebensbedrohlichen Situation führt. Dabei kommt es zu einer Hyperthermie, hypertonen Blutdruckwerten, einer Tachykardie sowie einer profusen Hyperhidrose. Gerade bei der vegetativen Entgleisung spielen prämorbide Erkrankungen, insbesondere kardiovaskuläre oder pulmonale Erkrankungen, in der Gefährdung des Patienten eine wesentliche Rolle.

Zusätzliche Symptome, die bei einem Patienten, bei dem eine Fremdanamnese nicht möglich ist und der keine eigenen Angaben zur Abhängigkeitsanamnese machen kann, auf ein Alko- scheinlich weitaus häufi ger subklinisch auft ritt als bisher vermutet [35] . Das Vitamin B1 und andere wasserlösliche Vitamine sind bei begleitender Malnutrition erniedrigt, wobei die Bestimmung des Vitamin-B1-Spiegels häufi g noch normal ist und erst die Bestimmung der Transketolaseaktivität einen Vitamin-B1-Mangel anzeigen kann [19] . Die Diff erenzialdiagnose des Alkoholdelirs umfasst andere delirante Zustände mit produktiv-psychotischen Phänomenen und vegetativer Entgleisung (. Tab. 39.4). Dabei ist in erster Linie an ein Delir bei Entzug anderer GABA-erger Substanzen (v. a. Benzodiazepin-oder Barbituratentzug) oder einen Entzug von illegalen Drogen zu denken. Darüber hinaus kommen Intoxikationen mit Medikamenten (insbesondere Psychopharmaka) oder die Einnahme antriebssteigernder Drogen wie z. B. Amphetamine oder Kokain in Betracht.

Bei älteren Patienten kann an Verwirrtheitszustände bei vorbestehender Demenz und bei entsprechender Komorbidität an endokrine oder metabolische Enzephalopathien gedacht werden, wobei bei diesen die Antriebsminderung und die Bewusstseinsminderung stark im Vordergrund stehen. Das anticholinerge Syndrom und eine produktive schizophrene oder schizoaff ektive Störung sind ebenso eher seltene Diff erenzialdiagnosen wie posthypoxische oder posthypoglykämische Durchgangssyndrome. Im Rahmen infektiöser Erkrankungen können eine Meningitis oder Enzephalitis oder eine septische Enzephalopathie einem Delir ähneln.

Ziel der Behandlung ist die Verhinderung eines voll ausgeprägten Delirs und die Verhinderung von Alkoholentzugsanfällen. Im Falle eines bereits bestehenden Delirs fokussiert sich die Th erapie auf die Verkürzung der Dauer des Delirs und auf die Th erapie der mit dem Delir verbundenen lebensbedrohlichen Entgleisung vitaler Funktionen.

Die Therapie fi ndet in jedem Fall stationär unter Überwachung der Vitalfunktionen statt, bei einem vollständigen Delir auf einer Intensivstation.

Bei Aufnahme des Patienten erfolgt neben einer Routinelaborentnahme ein Drogenscreening zum Ausschluss der Einnahme anderer Substanzen als Alkohol und die Bestimmung der Blutalkoholkonzentration. Zudem wird ein sicherer venöser Zugang gelegt und wegen der Gefahr der Wernicke-Enzephalopathie zunächst Vitamin B1 (50-100 mg) infundiert bevor glukosehaltige Infusionslösungen verwendet werden können. Sofern die Vitalfunktionen stabil sind erfolgt dann eine exakte internistische und neurologische Untersuchung sowie die Erhebung der Eigen-und Fremdanamnese. Die Flüssigkeitszufuhr sollte je nach individuellem Bedarf unter ZVD-Kontrolle und inklusive einer exakten Bilanzierung (inadäquate ADH-Sekretion möglich) erfolgen. Aufgrund des möglichen Magnesiumsmangels ist die Gabe von Magnesium (100 mg Magnesiumcitrat oder -aspartathydrochlorid) und Spurenelementen sinnvoll. Eine häufi g bestehende Hypokaliämie und Hyponatriämie sollten ausgeglichen werden. Bei einer Hyponatriämie sollte auf einen langsamen Ausgleich wegen der Gefahr der zentralen pontinen Myelinolyse (Steigerung des Natriumspiegels maximal 0,6 mmol/h, maximal 10 mmol/Tag) geachtet werden, wobei das auch von Dauer und Ausmaß der Hyponatriämie abhängig gemacht werden kann. Zunächst sollte der Flüssigkeitshaushalt unter engmaschiger Natriumkontrolle ausgeglichen werden, erst bei darunter weiterem Abfall oder ausbleibendem Anstieg eine Substitution mit 0,9%iger NaCl-Lösung als kontinuierlicher Infusion vorgenommen werden. Stündliche BGA-Kontrollen sind in den ersten 24 h sinnvoll.

Im besten Fall sollte die Medikation zur Behandlung des Alkoholdelirs sedieren, ohne die vitalen Schutzrefl exe zu beeinträchtigen, epileptische Anfälle vermeiden, die autonome Hyperaktivität reduzieren und antipsychotisch wirksam sein, ohne wesentliche Nebenwirkungen zu entwickeln. Aus diesen Anforderungen wird rasch ersichtlich, dass die Th erapie des Alkoholentzugsdelirs häufi g eine Kombinationstherapie ist, da keine Einzelsubstanz die Anforderungen vollständig erfüllen kann. Die Behandlung des unvollständigen Delirs kann alternativ zu Benzodiazepinen oder Clomethiazol auch mit unterschiedlichen Antikonvulsiva (Carbamazepin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Tiagabin) durchgeführt werden, wobei die Studienergebnisse hinsichtlich einer Gleichwertigkeit oder gar Überlegenheit gegenüber Clomethiazol oder Benzodiazepinen sehr heterogen sind. Carbamazepin ist beim Entzugssyndrom (unvollständiges Delir) nach älteren Studien in einem 6-Tages-Schema [29] wirksam und Phenobarbital und Oxazepam ebenbürtig [2, 17] . Nach einer kleinen randomisierten, einfach-blinden Untersuchung [32] mit 37 Patienten im Entzugssyndrom hat es gegenüber dem Clomethiazol den Vorteil der geringeren kognitiven Beeinträchtigung. Es muss jedoch unterstrichen werden, dass es keine Studien zum Einsatz von Carbamazepin beim voll ausgebildeten Delir gibt. Inwieweit Antikonvulsiva insgesamt eine gute Alternative zu Clomethiazol oder Benzodiazepinen darstellen, bleibt nach einer neueren Metaanalyse weiterhin unklar [28] . Aus der Sicht der Autoren sind die Antikonvulsiva lediglich als 2. Wahl bei der Behandlung des Delirs zu sehen.

Neuroleptika sind sicher nicht als Monotherapie in der Behandlung des Alkoholentzugsdelirs geeignet (erhöhte Anfallsneigung). Zudem wurden unter Neuroleptika immer wieder maligne Herzrhythmusstörungen beschrieben. In einer Metaanalyse [23] erhöhten Neuroleptika das Risiko während eines Delirs zu versterben sogar um das 6,6fache gegenüber Sedativa. In den wenigen randomisierten Studien hatte Haloperidol als add-on zu Benzodiazepinen allerdings wenig Nebenwirkungen [33] . In einer Metaanalyse waren Neuroleptika gegenüber Benzodiazepinen unterlegen [22] . Pathogenese Die Ursache der Wernicke-Enzephalopathie ist immer ein Th iaminmangel , der möglicherweise vor dem Hintergrund einer genetischen Prädisposition zu der Erkrankung führt. Neben der Alkoholabhängigkeit sind mittlerweile eine ganze Reihe von möglichen Ursachen beschrieben worden: exzessives Fasten (z. B. bei Anorexia nervosa), inadäquate parenterale Ernährung (zu hohe Kohlenhydratzufuhr), Hämodialyse, Urämie, Hyperemesis gravidarum, disseminierte Tuberkulose, disseminierte lymphatische Tumore und Karzinome, Operationen zur Behandlung der Adipositas [31] . Möglicherweise prädisponiert auch ein höheres Alter für die Entstehung einer Wernicke-Enzephalopathie [27] . Die Kombination aus einer Alkoholabhängigkeit mit intermittierend sehr hohen Blutalkoholkonzentrationen und einem Th iaminmangel scheint für bestimmte Hirnregionen dabei besonders toxisch zu wirken [10] .

Th iamin ist in Form seines Pyrophosphats als Coenzym an der Glykolyse (Pyruvatdehydrogenasekomplex), am Trikarbonsäurezyklus (α-Ketoglutaratdecarboxylase) und am Hexosemonophoshatshunt (Transketolase) beteiligt. Ob der Th iaminmangel sich am ZNS unmittelbar über einen gestörten Kohlenhydratstoff wechsel oder aber möglicherweise indirekt über Veränderungen des Metabolismus von Neurotransmittern wie Serotonin, Glutamat, Aspartat und Histamin auswirkt, kann momentan nicht beantwortet werden.

Die Bestimmung der Th iaminkonzentration ist zumeist wenig hilfreich, da bei den meisten Patienten mit Alkoholabhängigkeit zumindest in Deutschland der Wert normal ist [19] . Wichtiger ist die Transketolaseaktivität im Serum , die bei den allermeisten Patienten mit einer Wernicke-Enzephalopathie vor Beginn der Behandlung signifi kant erniedrigt ist. Dabei versteht sich von selbst, dass bei dem Verdacht auf eine Wernicke-

Enzephalopathie nicht mit der Behandlung auf den Befund einer solchen Th iamin-oder Transketolaseaktivitätsbestimmung gewartet wird.

Neuropathologisch fi nden sich typischer Weise symmetrische hämorrhagische, spongiforme Läsionen, die sich in Th alamus und Hypothalamus in der Nähe der Seitenventrikel, in der Nachbarschaft des Aquädukts und am Boden des 4. Ventrikels nachweisen lassen. Zusätzlich können zerebelläre Veränderungen vorliegen. Läsionen im anterioren Th alamus fi nden sich v. a. bei Patienten mit Korsakow-Psychose . Kortikale Läsionen insbesondere im Hippocampus und im Frontallappen lassen sich auch bei Wernicke-Patienten ohne Korsakow-Psychose nachweisen [8] .

Die Klinik ist wesentlich durch die Kombination von Störungen der Okulomotorik und der Bewusstseinsminderung dominiert. Sehr häufi g beginnt die Erkrankung dabei mit einer Stand-und Gangataxie, die nach wenigen Tagen von den Okulomotorikstörungen und den psychischen Symptome gefolgt wird. Es gibt aber genauso häufi g den abrupten Beginn mit allen Symptomen der Wernicke-Enzephalopathie.

Die Okulomotorikstörungen umfassen einen vornehmlich horizontalen Blickrichtungsnystagmus und eine häufi g bilaterale Abduzensparese sowie konjugierte horizontale Blickparesen. Vertikale Störungen der Blickmotorik sind deutlich seltener. Darüber hinaus kommt es nicht selten zu einer internukleären Ophthalmoplegie und im weiteren Verlauf zu einer vollständigen Blickparese und eff erenten Pupillenstörungen.

Die Ataxie ist durch eine Stand-und Gangstörung gekennzeichnet. Eine Extremitätenataxie und eine Sprechataxie sind nur sehr selten vorhanden.

Die psychischen Störungen umfassen neben einem variabel ausgeprägten Verwirrtheitszustand eine Antriebsminderung, Aufmerksamkeitsminderung und Desorientierung v. a. für Raum und Zeit. Im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten eine Bewusstseinsminderung bis hin zum Koma. Bei Progression der Erkrankung in ein Wernicke-Korsakoff -Syndrom stehen die mnestischen Defi zite v. a. für das Kurzzeitgedächtnis im Vordergrund und es kommt zu Konfabulationen.

Gleichzeitig zu den oben genannten Symptomen können eine zerebelläre Ataxie, wie sie auch bei der isolierten alkoholischen Kleinhirnvorderlappenatrophie beobachtet wird, und eine alkoholische Polyneuropathie vorliegen. Darüber hinaus können eine vegetative Dysregulation mit Hypothermie und Hypotension und epileptische Anfälle auft reten. Sehr selten ist eine Optikusschädigung bis hin zu einer Amaurosis beschrieben [37] .

Kernspintomographisch fi nden sich die Läsionen der Wernicke-Enzephalopathie in der T2-Gewichtung und Flair-Gewichtung als hyperintense Veränderungen im Th alamus und Hypo- thalamus in der Nähe der Seitenventrikel, in der Nachbarschaft des Aquädukts und am Boden des 4. Ventrikels sowie in den Corpora mamillaria [6] . Es wird häufi g ein deutliches Gadoliniumenhacement subependymal im Bereich des III. und IV. Ventrikels und des Aquaeductus mesencephali beobachtet [14] . In der diff usionsgewichteten MRT fi nden sich Zeichen eines vasogenes Hirnödems in den typischen Lokalisationen der Wernicke-Enzephalopathie ( [3] ; . Abb. 39.6).

Der Liquor ist zumeist unauff ällig, wobei leichte Erhöhungen des Liquorproteins möglich sind. Das EEG zeigt in etwas 50% der Patienten unspezifi sche Veränderungen, die differenzialdiagnostisch nicht hilfreich sind. Veränderungen der subpontin generierten FAEP-Komponenten (I−III) wurden bei Wernicke-Enzephalopathie beschrieben. Bei Suchtkranken und hospitalisierten Patienten werden neu aufgetretene Psychosyndrome oft anderen Pathomechanismen zugeschrieben, bevor sich die Wernicke-Enzephalopathie durch Augenbewegungsstörungen und Koordinationsstörungen zu erkennen gibt. Besonders bei einem Entzugsdelir off enbaren meist erst diese Symptome die zerebrale Avitaminose, welche dann die Prognose (prolongiertes Psychosyndrom) im Weiteren bestimmt. Insofern kann beim Alkoholkranken die genaue zeitliche Zuordnung des Beginns zerebellärer Symptome entscheidend sein (DD: spätalkoholische Atrophie).

In der Intensivmedizin ist die Diff erenzialdiagnose Wernicke-Enzephalopathie bei prolongierten Psychosyndromen in der Postoperativperiode besonders nach längerer parenteraler Ernährung zu bedenken.

Die Th erapie der Wernicke-Enzephalopathie besteht in der parenteralen Gabe von Th iamin in hohen Dosen . Die empfohlenen Mengen gehen dabei weit über das hinaus, was zur Wiederauff üllung der Gewebespeicher und zur Deckung des Tagesumsatzes erforderlich ist. Da die Wernicke-Enzephalopathie eine seltene Erkrankung ist, existieren keine randomisierten Studien zur Dosis, Applikationsweg und Wirkung von Vitamin B1 in der Th erapie [4, 31] . Dementsprechend schwanken die Dosisangaben zwischen 50 und 500 mg/24 h. Es kann jedoch unterstrichen werden, dass Vitamin-B1-Gaben in dieser Größenordnung völlig unbedenklich sind, da Th iamin erst in um ein Vielfaches höheren Dosen toxische Wirkungen zeigt. Obwohl diese einer hierarchischen Ordnung unterliegen, bestehen reziproke Verbindungen zu vor-oder nachgeordneten Zentren. Als »autonomer Kortex« wird die Inselrinde und in geringerem Umfang der präfrontale Kortex bezeichnet [11] . Der Inselregion kommt dabei die Rolle eines autonomen Integrators zu, da sie zahlreiche aff erente und eff erente Verbindungen besitzt. Diese beeinfl ussen ebenso wie Aktivitäten aus dem limbischen System (u. a. Amygdala) das zentrale Homöostaseorgan Hypothalamus, hier insbesondere die präoptische Region [10] . Von dort erfolgt die Kontrolle der vegetativen Hirnstammzentren im Mesenzephalon (periaquäduktales Grau), Pons (N. pa- 

Kontinuierliche EKG-Ableitungen erlauben eine präzise Bestimmung der momentanen Herzfrequenz. Die Beurteilung der sich verändernden Herzfrequenz erlaubt eine Beurteilung der Einfl üsse des autonomen Nervensystems auf das Herz. Um z. B. die Integrität der parasympathischen kardialen Innervation überprüfen zu können, werden Veränderungen der Herzfrequenz als Refl exantwort auf bestimmte Manöver beurteilt, die die kardiale parasympathische Eff erenz entweder inhibieren oder stimulieren können.

Durch ein kontinuierliches Monitoring der elektrischen Herztätigkeit mit einem EKG-Monitor können zahlreiche autonome Entgleisungen detektiert werden. So können verlängerte PQ-Zeiten, QT-Zeiten, T-Wellen-Veränderungen, ST-Senkungen oder -Hebungen oder U-Wellen als Indikatoren autonomer Funktionsstörungen interpretiert werden, die in das diagnos- 

Einen wichtigen Indikator des autonomen Nervensystems stellt bereits die Herzfrequenz selbst dar (physiologische Herzfrequenz vs. Tachy-und Bradykardie). Neben der Frequenzbestimmung erlaubt ein kontinuierliches EKG-Monitoring zusätzlich die Detektion von möglicherweise lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen , die z. B. im Rahmen autonomer Krisen auft reten können.

Obwohl die kardiale Automatizität intrinsisch durch verschiedene Schrittmachergewebe sichergestellt wird, reguliert das autonome Nervensystem Herzfrequenz und -rhythmus in vielfältiger Weise. Die Variationen der Herzfrequenz werden durch eine feine Abstimmung von Schlag-zu-Schlag (Beat-to-beat)-Kontrollmechanismen sichergestellt. Eff erente sympathische und parasympathische Aktivität werden für jeden Herzschlag durch zentrale (vasomotorische und respiratorische Zentren des Hirnstamms) und periphere (arterieller Blutdruck und Respiration) Oszillatoren aufs Neue moduliert. Diese Oszillatoren generieren rhythmische Fluktuationen der eff erenten Nervenentladungen, die sich in Kurzzeit-und Langzeitvariabilitäten der Herzfrequenz manifestieren. Eine Analyse dieser Herzfrequenzveränderungen, der sog. Herzfrequenzvariabilität (HRV), gestattet eine Beurteilung des Status und der Funktion der zentralen Oszillatoren, der sympathischen und parasympathischen Eff erenz, der humoralen Faktoren sowie des Sinusknotens.

Dabei vermittelt das parasympathische System überwiegend refl ektorische Veränderungen der Herzfrequenz auf ent-sprechende aff erente Signale der arteriellen Barorezeptoren und des respiratorischen Systems, während das sympathische System für Veränderungen der Herzfrequenz auf physischen und mentalen Stress hin verantwortlich ist.

Maximale Werte der respiratorisch vermittelten Herzfrequenzvariabilität werden bei einer Atemfrequenz von 6 Atemzügen/min erreicht. Spontan atmende, kooperationsfähige Patienten sollen langsam, regelmäßig und tief atmen (6−10/min., Atemzugvolumen 1000−1500 ml). Das Blutdruckintervall wird mittels EKG registriert und ausgewertet. Verschiedene Parameter wie z. B. die E/I-Ratio (Quotient aus dem längsten Blutdruckintervall bei Ausatmung zum kürzesten bei Einatmung) können berechnet werden und mit den Werten altersentsprechender gesunder Normalpersonen verglichen werden. Komatöse Patienten können eine erhaltene Herzfrequenzvariabilität aufweisen, sofern die fundamentalen autonomen Funktionen intakt bleiben und nur die neuronale Integration verschiedener autonomer Regelkreise vermindert ist. Im Hirntod dagegen ist die zentralvegetative Regulation so irreversibel betroff en, dass keine signifi kante Herzfrequenzvariabilität feststellbar ist.

Zwei verschiedene Ansätze können zur Analyse der spontanen, fortlaufend auft retenden parasympathisch und sympathisch vermittelten Einfl üsse auf die Herzfrequenz verwendet werden:

Die Analyse im Zeitbereich ist einfach durchzuführen, benötigt aber generell relativ lange Herzfrequenzregistrierungen (bis zu 24 h In kürzlich durchgeführten Studien an neurochirurgischen Patienten konnte nachgewiesen werden, dass eine ausgeprägte Reduktion der Herzfrequenzvariabilität mit einer stärker ausgeprägten Schädigung und einer schlechteren Prognose assoziiert ist [5, 24] . Bei GBS-Patienten konnten mit Hilfe des 24 h- Herzfrequenzspektrums schwere Bradyarrhythmien vorausgesagt werden [18] . Mit computergestützten Methoden kann mittels Sequenzmethode oder Kreuzkorrelationsanalysen der Zusammenhang zwischen Blutdruck-und Herzfrequenzveränderungen analysiert werden.

Mittels nichtinvasiver Methoden zur Barorefl exbestimmung konnte bei neurochirurgischen Patienten gezeigt werden, dass eine Reduktion der Barorefl exsensitivität mit der Schwere der jeweiligen Erkrankung korreliert und mit einer ungünstigen Prognose verbunden ist [24] . Ähnliche Untersuchungsergebnisse liegen für Patienten mit Multiorgandysfunktionssysndrom (MODS) vor [44] .

Im Karotissinus fi nden sich Barorezeptoren, die an der physiologischen Blutdruckregulation beteiligt sind und deren Aktivierung (physiologischerweise durch Blutdrucksteigerung) zu einer über Aktivierung des Vagus und Drosselung des Sympathikus vermittelten Abnahme von Herzfrequenz und Blutdruck führt [34] . Derselbe Eff ekt wird durch äußeren Druck auf den Karotissinus hervorgerufen. Auch bei Gesunden führt dieses Manöver bei 75% zur Abnahme der Herzfrequenz, bei 10% zu AV-Überleitungsstörungen und bei 3% zur passageren Asystolie [34] . Bei einer Asystolie von mehr als 3 s Dauer, einem anhaltenden Frequenzabfall auf unter 40/min oder dem Auft reten eines AV-Blockes zweiten oder dritten Grades muss von einer erheblichen Gefährdung des Patienten durch überschießende vagale Erregbarkeit ausgegangen werden [6] .

Praktisches Vorgehen. Auf den Karotissinus, zwischen Kieferwinkel und hinterem Ende des Kehlkopfringknorpels gelegen, wird manuell ein mäßiger Druck ausgeübt, so dass die A. carotis an den Querfortsatz des HWK 3 oder 4 gedrückt wird. Die Reaktion wird mittels eines EKG-Monitors dokumentiert. Der Versuch sollte nur einseitig, nie länger als 30 s und nur nach Ausschluss von Plaques oder anderen Gefäßveränderungen durchgeführt werden. Zur Behandlung von Bradykardien muss ein venöser Zugang vorhanden sein, Atropin bereitliegen und die Möglichkeit zur Reanimation gegeben sein.

Bei einer Asystolie >3s. muss der Versuch sofort abgebrochen werden.

Neben dem Barorezeptorenrefl ex spielen für die Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Homöostase durch das autonome Nervensystem die Chemorezeptorrefl exe eine wichtige Rolle. Zwischen beiden Regelkreisen besteht eine enge Interaktion.

Stimulation der Chemorezeptoren, die zum einen im Bereich des Karotissinus und des Aortenbogens, zum anderen in der Medulla oblongata lokalisiert sind, z. B. durch einen Abfall des O 2 -Partialdrucks, des pH-Werts oder einen Anstieg des CO 2 -Partialdrucks, führt sowohl zu respiratorischen als auch kardiovaskulären Eff ekten. So kann eine respiratorische (periphere hypoxische, periphere hyperkapnische oder zentrale hyperkapnische Reaktion) von einer kardiovaskulären Chemorefl exsensitivität unterschieden werden.

Die peripheren Chemorezeptoren können durch Hypoxie oder Hyperkapnie stimuliert werden, die zentralen Chemorezeptoren sind dagegen primär gegenüber Hyperkapnie empfi ndlich. Dabei aktiviert ein kurzfristiger CO 2 -Anstieg vornehmlich die peripheren Rezeptoren, wohingegen ein länger währender CO 2 -Anstieg oder pH-Änderungen im Liquor cerebrospinalis primär die zentralen Chemorezeptoren aktivieren.

Chemorezeptoraktivierung führt zu vermehrter Ventilation und zu selektiver sympathischer Vasokonstriktion in »nichtessenziellen« Stromgebieten wie Muskulatur oder Splanchnikusund renalem Gefäßbett, während die Perfusion »vitaler« Organe wie Herz und Hirn unbeeinträchtigt bleibt. Ferner kommt es zur Bradykardie, die allerdings nur bei Apnoe evident wird, während die normale Zunahme der Atmung zur Hemmung kardiovagaler Aktivität und zur Herzfrequenzzunahme führt [27] . Zudem wird die Bradykardie vom intakten Barorefl ex gepuff ert. Bei Patienten mit gestörter Barorefl exfunktion kann hypoxische Chemorefl exaktivierung zu evtl. tödlichen Bradyarrhythmien während Apnoephasen führen [27] .

Chemorefl exsensitivität kann durch Applikation eines hypoxischen Stimulus untersucht werden, wobei der Zusammenhang zwischen Abnahme des arteriellen O 2 -Partialdrucks (Hypoxie) und Herzfrequenzsteigerung oder zwischen Zunahme des venösen O 2 -Partialdrucks (Einatmen von Sauerstoff ) und Herzfrequenzabnahme analysiert wird. Weil die Atmung über eine Aktivierung der pulmonalen Dehnungsrezeptoren die Bestimmung dieses Parameters beeinfl ussen kann, sollte die Atmung kontrolliert oder der Einfl uss dieses Eff ekts korrigiert werden. Bei intensivmedizinisch betreuten Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt konnte gezeigt werden, dass die kardiale Chemorefl exsensitivität eine Voraussage des Risikos für plötzlichen Herztod sowie Arrhythmien zulässt [26] .

Die Bestimmung von Herzminutenvolumen, linksventrikulärem Füllungsdruck pulmonalem und systemischem Gefäß- widerstand über einen Pulmonalarterienkatheter erlaubt u. a. Rückschlüsse auf den sympathischen Gefäßtonus. Neuere, weniger invasive Methoden liefern über eine computergesteuerte Analyse Approximationen dieser Parameter aus der arteriellen und zentralvenösen Druckkurve.

Sympathische Denervierung führt innerhalb weniger Tage zu einer Hypersensitivität der sympathischen Zielorgane auf Katecholamine. Dies kann diagnostisch als Hinweis auf eine Störung der Sympathikusfunktion genutzt werden. So kommt es bei Dopamingabe in niedriger Dosierung (2-4 μg/kgKG/min) zu einer deutlichen Blutdruckerhöhung (>20 mmHg) und Tachykardie.

Die laborchemische Bestimmung von Hormonen, die an der Steuerung des vegetativen Systems beteiligt sind, wie z. B. von Adrenalin, Noradrenalin sowie die Bestimmung der Katecholaminmetaboliten (Metanephrin und Vanillinmandelsäure) ist eine unabhängig vom klinischen Zustand des Patienten durchführbare Methode zur Erfassung der Sympathikusaktivität . Leider ist diese Methode sehr aufwendig und in der Regel nicht sofort möglich. Verschiedene Autoren berichteten über eine gute Korrelation zwischen Plasmanoradrenalinspiegeln und den klinischen Komplikationen sowie der Prognose nach Subarachnoidalblutung, intrazerebraler Blutung und Hirninfarkt [25, 43] .

Die sympathische Hautantwort (»sympathetic skin response, SSR«) untersucht die sudomotorisch verursachten Änderungen der elektrodermalen Aktivität auf Reize, die geeignet sind, eine Arousalreaktion zu induzieren. Dies können physiologische (Geräusch, Berührung) oder elektrische Reize sein. Die entsprechenden Potenziale werden mittels Oberfl ächenelektroden eines Standardelektromyographs von Handfl ächen und Fußsohlen mit den Referenzelektroden am Hand-bzw. Fußrücken abgeleitet.

Schuri et al. [46] untersuchten 18 neurologische Patienten mit Vigilanzstörungen, wobei zum einen die SSR-Amplitude reduziert als auch die Non-Responder-Rate innerhalb der Gruppe der vigilanzgestörten Patienten erhöht waren. Auch gibt es einen Hinweis, dass bei bewusstseinsgetrübten Patienten die Habituation auf SSR-Reize stärker ausgeprägt ist. Bei ungenügender Wirksamkeit von Urapidil sollten zusätzlich Clonidin (initial 0,15 mg s.c. oder i.v., dann je nach Wirkung mittels Perfusor) oder β-Blocker gegeben werden.

Elektrokardiographische Veränderungen mit dem Nachweis einer QT-Verlängerung, T-Wellen-Elevation und dem Auft reten von U-Wellen wurden erstmals von Byer (1947; [8] ) bei einer Patientin mit akuter intrazerebraler Blutung beschrieben. Darauf hin durchgeführte systematische Untersuchungen zeigten, dass in der Akutphase nach einem Schlaganfall bis zu 92% aller Patienten EKG-Veränderungen entwickeln [14, 21] . Diese wurden zunächst auf vorbestehende kardiale Erkrankungen zurückgeführt. In sorgfältigen Fallkontrollstudien konnte jedoch durch den Vergleich mit unmittelbar vor dem Schlaganfall durchgeführten EKG's nachgewiesen werden, dass bei 60−75% dieser Patienten EKG-Veränderungen neu aufgetreten waren [21, 23] . Am häufi gsten ließen sich Veränderungen des QT-Intervalls, der T-Welle, der ST-Strecke sowie das Auft reten von U-Wellen nachweisen.

Die Verlängerung des QT-Intervalls stellt die häufi gste EKG-Veränderung nach einem Schlaganfall dar; sie wird in bis zu 3 71% aller Fälle nach einer Subarachnoidalblutung (SAB), in bis zu 64% der Fälle nach einer intrazerebralen Blutung und in bis zu 38% der Fälle nach einem Hirninfarkt beobachtet [14, 21, 37] . Häufi g fi ndet sich eine Korrelation zwischen Ausmaß der QT-Verlängerung und systolischem Blutdruck bei Aufnahme [21, 37] .

Die Kombination aus QT-Verlängerung, U-Wellen und Veränderungen der T-Welle weist bei Normokaliämie meist auf eine zerebral-neurogene Genese hin.

Eine QT-Verlängerung in der Akutphase nach einer SAB stellt einen Risikofaktor für das Auft reten schwerer ventrikulärer Arrhythmien einschl. »Torsade de Pointes« im weiteren Verlauf dar und sollte daher zu einem kardialen Monitoring während der Akutphase nach einer SAB Anlass geben [37] .

Neu aufgetretene Veränderungen der T-Welle lassen sich bei bis zu 15% aller Schlaganfallpatienten auch bei unauff älligen Elektrolyten und Fehlen einer vorbestehenden KHK nachweisen [21] . Neben prominenten T-Wellen (»cerebral T waves«), die sich bei bis zu 50% aller Patienten mit links frontalen intrazerebralen Blutungen zeigen [8] , fi nden sich T-Negativierungen bei Schlaganfallpatienten 4-mal häufi ger als bei altersentsprechenden Kontrollpatienten, ohne dass autoptisch häufi ger kardiale Veränderungen auff allen [14] . Die zentrale Genese dieser Veränderungen wird auch dadurch deutlich, dass neurogen bedingte T-Negativierungen nach Eintritt des Hirntods nicht mehr nachweisbar sind.

Unspezifi sche ST-Streckenveränderungen weisen 22% aller Schlaganfallpatienten auf. Eine signifi kante ST-Streckensenkung fi ndet sich in der Akutphase nach einem Schlaganfall 7bis 10-mal häufi ger als bei Kontrollpersonen [14, 23] , sie ist in der Regel ein transientes Phänomen und meist in den präkordialen und lateralen Ableitungen am besten nachweisbar.

Allerdings sind ST-Hebungen bei Patienten über 65 Jahren und mit vorbestehendem Diabetes mellitus auch in der Akutphase nach einem Schlaganfall eher durch eine primäre Myokardischämie als sekundär neurogen verursacht [23] .

U-Wellen treten bei bis zu 13% aller Patienten nach Schlaganfall neu auf, sind meist isolierte Phänomene und nicht mit Elektrolytstörungen assoziiert [21] . Gelegentlich sind sie − insbesonde- 

Verschiedene Studien ergaben für neu aufgetretene kardiale Arrhythmien in der Akutphase nach Schlaganfall eine Inzidenz von 6−25% [13, 21, 45] . Am häufi gsten fi nden sich ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Extrasystolen und supraventrikuläre Tachykardien. Vorhoffl immern, welches sich in bis zu 14% bei akuten Schlaganfallpatienten nachweisen lässt, ist häufi g schon vor dem Schlaganfall vorhanden und damit Ursache eines kardioembolischen Hirninfarkts [45] . Von allen auft retenden Arrhythmien sind lediglich ventrikuläre Arrhythmien mit einer erhöhten Mortalität nach Schlaganfall assoziiert.

Neben den bereits dargestellten EKG-Veränderungen ist die Aktivierung des autonomen Nervensystems über eine vermehrte sympathische und reduzierte parasympathische Aktivität mit einer verminderten Herzfrequenzvariabilität assoziiert, die überwiegend unter parasympathischer Kontrolle steht [31, 42] .

Darüber hinaus wurde auch über eine geänderte zirkadiane Herzfrequenzvariabilität nach Schlaganfall und Epilepsie berichtet: Während es physiologischerweise während der Nacht zu einem Anstieg der Herzfrequenzvariabilität kommt, weisen Patienten nach einem Schlaganfall ein inverses Muster mit nächtlicher Reduktion der Herzfrequenz-und Blutdruckvariabilität auf [31, 42] . In Kombination mit den durch den Schlaganfall induzierten EKG-Veränderungen und einer nicht selten schon vorbestehenden Myokardschädigung sind diese Mechanismen für die erhöhte Inzidenz des plötzlichen Herztods nach einem Schlaganfall verantwortlich [37] . Da sich diese Störungen nur langsam zurückbilden und bei 20−25% der Patienten über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten persistieren können [31] , ist verständlich, dass das Risiko eines plötzlichen Herztods unabhängig vom klinischen Zustand und der Größe des Schlaganfalls für längere Zeit erhöht ist.

Auch bei Patienten mit (Temporallappen)epilepsie (TLE) wird die gesteigerte Häufi gkeit (40-mal häufi ger als in einer Kontrollgruppe, Inzidenz von 1,21/1000 Patientenjahre, verantwortlich für 18% aller Todesfälle) eines plötzlichen unerklärten Tods (SUDEP, »sudden unexpected death in epilepsy«; [50] ) auf eine Imbalance zwischen sympathischer und parasympathischer kardialer Aktivität infolge einer zentralen anfallsinduzierten autonomen Aktivierung insbesondere im Bereich der Temporallappen zurückgeführt. Bei medikamenten-refraktären TLE-Patienten führt die epilepsie-chirurgische Resektion des Anfallsherds zur signifi kanten Reduktion sympathisch vermittelter kardiovaskulärer Modulation und der Barorefl exsensitivität. Vermutlich ist dies Folge eines postoperativ verminderten Einfl usses interiktaler epileptischer Entladungen auf Hirnareale, die an der autonomen kardialen Kontrolle beteiligt sind. Di-es könnte das Tachyarrhythmie-und SUDEP-Risiko von Anfallspatienten verringern [27] .

Änderungen von Herzenzymen lassen sich in wechselnder Ausprägung nachweisen: So konnten Anstiege der CK-MB bei ungefähr 10% aller Schlaganfälle nachgewiesen werden [23] . Der CK-Anstieg trat meist verzögert auf und die Maximalwerte entwickelten sich über mehrere Tage. Signifi kante Anstiege von Troponin I (>0,1 μg/l) wiesen 20% der Schlaganfallpatienten auf, ohne dass sich signifi kante Veränderungen der Koronarien nachweisen ließen [38] . Diese Patienten zeigten zusätzlich häufi ger EKG-Auff älligkeiten und eine linksventrikuläre Dysfunktion. Eine Serie mit 181 Schlaganfallpatienten ergab in 17% der Fälle eine Erhöhung der Troponin-T-Spiegel über 0,1 μg/l [30] . Anstiege der CK-MB und von Troponin ließen sich auch tierexperimentell nach einer SAB nachweisen, zu der es infolge einer Mikrokatheter gesteuerten Perforation der A. basilaris gekommen war; dabei bestand zwischen Noradrenalinkonzentration und maximalem Troponinwert eine hochsignifi kante Korrelation [35] .

Histologisch fanden sich in der Akutphase nach einem Schlaganfall auch bei fehlender KHK insbesondere im Bereich kardialer Nervenendigungen Myokardnekrosen, wie man sie auch nach experimenteller Katecholamininfusion beobachten kann [37] . Als Extremform einer zerebrogenen kardialen Störung kann es zum Auft reten eines neurogenen »cardiac stunning« kommen [36] , das u. a. durch eine massive transiente Reduktion der kardialen Funktion mit segmentaler Hypokinese und pathologischem MIBG-SPECT bei unauff älligen Koronarien gekennzeichnet ist. Pathophysiologisch wird als Ursache ein passagerer koronarer Vasospasmus als Folge einer Sympathikusaktivierung angenommen.

Eine Hypokaliämie sollte schnell ausgeglichen werden, um die kardiale Arrhythmiebereitschaft zu reduzieren. Unter regelmäßigen Laborkontrollen sollte Kalium in einer Dosierung von 2−10 mmol/h infundiert werden, um den Serumkaliumwert zwischen 4 und 5 mmol/l zu halten.

Refl ektorisch ausgelöste Bradykardien (z. B. durch Absaugen, Karotissinusdruck etc.) können meist durch entsprechende Vorsicht vermieden werden. Persistierende Bradykardien, insbesondere bei Auft reten intermittierender Blockbilder können mit Ipratropiumbromid (z. B. Itrop 1 Amp. i.v. alle 6−8 h) behandelt werden, Bradykardien bei hohen Querschnittläsionen sprechen oft gut auf Sympathikomimetika an. Bei rezidivierenden kurzen Asystolien und AV-Block III. Grades ist ein Demand-Schrittmacher erforderlich.

Kürzlich konnte nachgewiesen werden, dass bei Patienten mit rechtseitigem Hirninfarkt und Beteiligung des Inselkortex die Verminderung der Herzfrequenzvariabilität am stärksten ist. Gleichzeitig entwickelte diese Patientengruppe signifi kant häu-3 3 fi ger kardiale Komplikationen und einen plötzlichen Herztod (28%) als Patienten mit linksseitigem Inselinfarkt (9%) bzw. Patienten ohne Beteiligung des Inselkortex (0%; [48] ). Auch der Nachweis erhöhter Troponin-T-Werte, die in der Akutphase nach einem Schlaganfall innerhalb der ersten 72 Stunden bei 17% aller Patienten nachweisbar waren, ist mit einer erhöhten Mortalität innerhalb der ersten 60 Tage nach dem Ereignis assoziiert [30] .

Darüber hinaus ist eine pathologische Aktivierung des autonomen Nervensystems nach Hirninfarkt mit einer ungünstigen Langzeitprognose verbunden . So konnte kürzlich in einer prospektiven Untersuchung gezeigt werden, dass erhöhte Noradrenalinspiegel (>300 pg/ml), ein nächtlicher Blutdruckanstieg, ein rechtsseitiger Hirninfarkt und eine Inselbeteiligung auch nach Korrektur anderer Risikofaktoren mit einem ungünstigen Verlauf nach einem Jahr assoziiert sind [43] . Zu dieser ungünstigen Langzeitprognose trägt off ensichtlich auch bei, dass eine erhöhte zentrale Katecholaminproduktion die Entwicklung bzw. Akzentuierung einer Herzinsuffi zienz fördert. So konnte bei Patienten mit Herzinsuffi zienz ein erhöhter subkortikaler Noradrenalinumsatz im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden [1] .

Unter einem neurogenen Lungenödem wird ein rasch, d. h. innerhalb von Minuten bis Stunden auft retendes, proteinreiches Lungenödem verstanden, das selten nach epileptischen Anfällen, SAB, SHT oder anderen akuten neurologischen Erkrankungen (z. B. GBS, Hirntumoren, bakterieller Meningitis etc.) auft ritt [32] . Im Gegensatz zum kardialen Lungenödem kommt es beim neurogenen Lungenödem durch eine akute sympathikotone Entgleisung nicht nur zu einem erhöhten transkapillären Druckgradienten (bei Anstieg des pulmonalvenösen Drucks) sondern zu einer erhöhten kapillären Permeabilität mit Übertritt von Plasma in das Interstitium und die Alveolen [52].

Für die Diagnose eines neurogenen Lungenödems sprechen das Vorliegen eines akuten neurologischen Ereignisses, das Fehlen einer ausgeprägten Linksherzinsuffi zienz und ein Proteinkoeffi zient von Ödemfl üssigkeit zu Serum >0,6.

Beatmung mit leicht erhöhtem positiv-endexpiratorischem Beatmungsdruck (PEEP; Cave: ICP-Anstieg) zur Verminderung des transkapillären Druckgradienten und damit besserer Oxygenierung.

Medikamentös sind partielle α-Blocker wie Phentolamin oder Urapidil wirksam. Vereinzelt wurde auch über eine gute Wirksamkeit von Dobutamin berichtet [12] .

Die Körperkerntemperatur wird mit geringen tageszeitlichen Schwankungen in einem sehr engen Rahmen durch einen Regelkreis bestehend aus dem neuronalen »Temperaturfühler« im Hypothalamus, einer Sollwerteinstellung und einem eff erenten Schenkel mit Steuerung von Wärmeproduktion und Wärmeverlust konstant gehalten. Neurologische Erkrankungen schädigen z. T. direkt die ventralen hypothalamischen Th ermoregulationszentren (z. B. SHT, Enzephalitis), teils die vegetativen Bahnen zu den Schweißdrüsen (z. B. GBS).

Anticholinerge Medikamente können über eine Blockade der cholinergen Innervation der Schweißdrüsen zu einer Hyperthermie führen. Eindeutige klinische Kriterien zur Diagnose eines zentralen Fiebers gibt es nicht. Allerdings sollte bei Patienten, die neben Fieber, das eher schlecht auf Antipyretika aber gut auf physikalische Kühlung anspricht und sich langsam entwickelt hat, keine weiteren Hinweise auf eine Infektion haben, an eine zentrale Ursache des Fiebers gedacht werden. Da bei zahlreichen neurologischen Akuterkrankungen eine regionale oder globale Ischämie bestehen kann, sollte eine kontinuierliche Temperaturüberwachung und eine stringente Fiebersenkung angestrebt werden.

Eine absolute Indikation zur sofortigen Th erapie besteht bei der malignen Hyperthermie (7 Kap. 40) und bei hyperthermiebedingtem Multiorganversagen. Ansonsten orientiert sich die Th erapie an der vermuteten Ursache des Fiebers.

Zur symptomatischen Behandlung kommen Antipyretika, physikalische Maßnahmen, eine Barbituratnarkose zur Ausschaltung des zentralen »Th ermostaten«, die Blockade der Wärmeproduktion durch Muskelarbeit und eine Kühlung über einen extrakorporalen Kreislauf infrage.

Zentrale Erkrankungen Subarachnoidalblutung EKG-Veränderungen , Blutdruckschwankungen und Arrhythmien sind in der Akutphase einer SAB häufi g. Bis zu 10% der SAB-Patienten sterben an den Folgen einer vegetativen Entgleisung, meist durch Asystolie nach Kammertachykardie oder ein neurogenes Lungenödem bedingt [25] . Regelmäßig werden Kasuistiken publiziert, in denen EKG-Veränderungen als akuter Myokardinfarkt fehlgedeutet werden. 

Die Mehrzahl der Patienten entwickelt -insbesondere bei ausgeprägter ICP-Entwicklung -einen erhöhten Sympathikotonus mit neurogenen kardialen Störungen. Zusätzlich kann auch eine kortikale Enthemmung des Hypothalamus zu autonomer Aktivierung führen [4] . Th erapeutisch sind der Einsatz von β-Blockern und eine adäquate Sedierung von Bedeutung. Bei allen Th erapieversuchen muss aber die Sicherung eines ausreichenden zerebralen Perfusionsdrucks gewährleistet sein.

Im Rahmen epileptischer Anfälle kommt es häufi g zu autonomen Symptomen. Insbesondere Fluktuationen von Herzfrequenz und Blutdruck sowie kardiale Arrhythmien werden beobachtet. Die Pupillen sind im Anfall eher weit und wenig lichtreagibel. Weitere Symptome wie Blässe, gerötete Haut und vermehrtes Schwitzen können auft reten. Ernste Komplikationen sind der plötzliche Tod (SUDEP, s. o.) und die Entwicklung eines neurogenen Lungenödems [50] .

Vegetative Entgleisungen sind neben einem erhöhten ICP die wesentlichen Komplikationen. Der Zielblutdruck hängt von den individuellen Gegebenheiten ab und sollte sich am ICP und zerebralen Perfusionsdruck orientieren. Mittel der ersten Wahl zur sympathischen Dämpfung und Blutdrucksenkung sind β-Blocker und Urapidil. Dieser periphere α1-Blocker und zentrale 5-Hydroxy-Tryptamin-A1-Agonist bewirkt durch periphere Vasodilatation eine rasche Blutdrucksenkung, verhindert aber zugleich durch die zentralserotoninagonistische Wirkung eine refl ektorische Tachykardie.

Im Rahmen des neuroleptischen malignen Syndroms oder der letalen Katatonie kann es zu einer signifi kanten Mitbeteiligung des autonomen Nervensystems kommen, die zum Teil der charakteristischen Symptomatik mit Muskelsteife und Rigidität vorausgeht. Tachykardie und Hypertonie sprechen in der Regel gut auf β-Blocker an.

Einige der bei Alkoholentzug auft retenden charakteristischen Symptome sind die der sympathischen Hyperaktivität. Diese manifestieren sich am deutlichsten im Delirium tremens und sind durch Tachykardie, Blutdruckanstieg, ausgeprägtes Schwitzen sowie eine Mydriasis charakterisiert. Im Urin fi nden sich vermehrt Katecholaminmetabolite, auch systemisch konnten erhöhte Noradrenalinkonzentrationen im Serum nachgewiesen werden.

Eine Korrelation zwischen der Höhe der Noradrenalinkonzentration und Schwere der klinischen Symptomatik konnte nicht festgestellt werden.

Th erapeutisch sollten die Patienten sediert (Distraneurin, Diazepam) und der Flüssigkeits-und Elektrolythaushalts (inklusive Vitamin B1) korrigiert werden. Daneben sollte ein kontinuierliches kardiorespiratorisches Monitoring durchgeführt werden. Bei Patienten im Alkoholentzug mit deutlicher vegetativer Symptomatik bietet sich eine Th erapie mit Clonidin an, aber auch β-Blocker können insbesondere bei ausgeprägten Tachykardien mit Erfolg eingesetzt werden (7 Kap. 39.3).

Eine akute Kompression des oberen Halsmarks kann zur Auslösung einer Cushing-Reaktion, isolierten Hypertonie, kardialer Arrhythmie oder eines neurogenen Lungenödems führen.

In der Initialphase nach einer Rückenmarksschädigung oberhalb von Th 1 (Abgang der sympathischen postganglionären Rami) kann im Rahmen einer autonomen Dysrefl exie eine kurzdauernde Blutdrucksteigerung auft reten. Klinisch relevanter ist die nach wenigen Minuten einsetzende längerdauernde Hypotonie bei 20−30% der Querschnittspatienten, insbesondere mit zervikalen und hochthorakalen Rückenmarkschäden [3] . Da beim akuten Querschnitt häufi g eine temporäre Störung der spinalen Durchblutung bei gestörter Autoregulation vorliegt, kann die Hypotonie zu einer zusätzlichen Ischämie des komprimierten Myelons führen und sollte daher konsequent behandelt werden. Sie spricht in der Regel gut auf pressorische Substanzen (z. B. Katecholamine) an, wobei auf die nach wenigen Tagen auft retende Deaff erenzierungshypersensitivität der kardialen und Gefäßrezeptoren für Katecholamine zu achten ist. Nach einer Querschnittläsion sind sympathische und im Sakralmark lokalisierte parasympathische autonome Funktionen stark eingeschränkt, so dass eine Blasen-, Magen-und Darmatonie auft ritt (Cave: Magenruptur, Prophylaxe: Magensonde).

Diese akut verlaufende Symptomatik kann nach Ende des spinalen Schocks bei Querschnittläsionen oberhalb von Th 5 auftreten [22] . Schmerz, Berührung oder andere Reize unterhalb der Läsion führen zu einem krisenhaft en Blutdruckanstieg und einer Bradykardie. Oberhalb der Läsion fi nden sich eine Hyperhidrose und Hautrötung, unterhalb eine blasse, trockene Haut. Weiterhin kann es zu Kopfschmerzen, Atemnot, Erregungszuständen bis hin zum Auft reten epileptischer Anfälle kommen. Th erapeutisch ist die sofortige Beendigung des auslösenden Reizes (z. B. Blasenüberdehnung, Kolik, therapeutische oder di-agnostische Maßnahmen, z. B. Katheterisierung, Zystoskopie) vorrangig.

Durch einen retrograden Transport in den Axonen der Motoneurone erreicht das von Clostridien gebildete Tetanustoxin das ZNS und führt v. a. spinal aber auch im Hirnstamm zu einer Hemmung der inhibitorisch wirkenden Neurotransmitter GABA und Glycin mit der Folge einer massiven Tonuserhöhung und einschießenden Spasmen in der Muskulatur sowie einer Instabilität des autonomen Nervensystems (7 Kap. 35) . Für die Letalität von 10−15% unter intensivmedizinischen Bedingungen sind in erster Linie kardiale Komplikationen (plötzliche Phasen mit Asystolie oder Bradykardie und Blutdruckabfall) der vegetativen Störungen verantwortlich [49] . Durch die Enthemmung spinaler sympathischer Refl exe kommt es überwiegend bei schweren Tetanusfällen mit einem Maximum in der 2. und 3. Woche der Erkrankung zum Auft reten von Tachykardien, Hypertonie, Fieber, Hyperhidrose und erhöhten Katecholaminspiegeln [16] . Diese Attacken können beim Tetanus ausgeprägter sein als bei allen anderen Ursachen einer zentralen sympathischen Aktivierung. Bradykarde Krisen werden sowohl durch das plötzliche Sistieren der sympathischen Aktivität als auch durch einen starken Anstieg des Vagotonus hervorgerufen. Eine kontinuierliche Puls-und invasive Blutdrucküberwachung ist unverzichtbar.

Sympathikotone Attacken lassen sich im Gegensatz zur Tonuserhöhung nicht durch Benzodiazepingabe oder Muskelrelaxation beeinfl ussen. Aufgrund der geringen Inzidenz der Erkrankung in Industrieländern liegen meist nur Einzelfallberichte über neue Th erapiemöglichkeiten vor, so dass es bisher noch keine zufrieden stellende Behandlung der autonomen Funktionsstörungen gibt. Die Folgen des hohen Sympathikotonus lassen sich durch den kombinierten Einsatz von α-und β-Blockern begrenzen. Die alleinige Gabe von β-Blockern beeinfl usst den erhöhten peripheren Widerstand nicht und es wurde über Fälle mit plötzlichem letalem Herzstillstand berichtet. Bei Clonidin als zentralem Sympathikolytikum sind solche Nebenwirkungen weniger wahrscheinlich. Durch eine tiefe, bis zur Narkose reichende Sedierung durch Barbiturate, Benzodiazepine und insbesondere Morphin kann der Sympathikotonus gesenkt werden [7] . Weiterhin wurde über den Einsatz von hochdosiertem Atropin, Magnesium und die lumbale, epidurale Gabe von Bupivacain berichtet. Bei ausgeprägter Bradykardie ist die Anlage eines temporären Schrittmachers sinnvoll [16] .

Beim GBS kommt es auch zur entzündlichen Infi ltration, Demyelinisierung und teilweise auch eine axonalen Degeneration 3 vegetativer Ganglien und Nerven (7 Kap. 40;  [53]). Seit Beherrschen der Ateminsuffi zienz mittels moderner Beatmungstechnik ist die Dysautonomie häufi ge Ursache lebensbedrohlicher Komplikationen bei Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom. In raschem Wechsel können Über-und Unterfunktionen des sympathischen wie auch parasympathischen Nervensystems auft reten und die Th erapie sehr schwierig gestalten [33] .

Während mit sensitiven und spezifi schen Testverfahren bei einzelnen autonomen Testsystemen bis zu 100% pathologische Befunde festgestellt werden können, weisen insgesamt etwa 65% der Patienten eine signifi kante Mitbeteiligung des autonomen Nervensystems auf .

Durch vielfältige Interaktionen kardiovaskulärer und kardiopulmonaler Refl exe ist das Bild der Dysautonomie im Einzelfall oft komplex und mit der gängigen Einteilung in sympathische und parasympathische Unter-und Überfunktionen nur oberfl ächlich beschreibbar. Um gefährdete Patienten frühzeitig erkennen zu können, helfen Kenntnisse u.a. über das klinische Erscheinungsbild (. Tab. 39.10). Die Klassifi kation der Dysautonomie beim GBS sollte sich also nicht mehr nur auf die Eff erenz stützen, sondern diff erenziert auch die verschiedenen Afferenzen berücksichtigen. Mit Blick auf das aff erente System erweitert sich das Beurteilungsraster.

Vier Phänomene scheinen häufi g und erklärungsrelevant zu sein (. Tab. 39.11; [39] ).

Jeder Patient mit einem GBS sollte unabhängig vom klinischen Schweregrad als Risikopatient betrachtet und engmaschig kardial überwacht werden. Man kann bereits prophylaktisch einen transkutanen, nichtinvasiven Herzschrittmacher anlegen. Eine alleinige Risikoabschätzung, die auf dem klinischen Schweregrad oder einer evtl. Beatmungspfl ichtigkeit beruht, ist irreführend und potenziell gefährlich. Patienten mit Rhythmusstörungen wiesen größere Fluktuationen von Blutdruck (> 40 mmHg) und Herzfrequenz (> 30 Schläge/min) innerhalb von 24 h auf als solche ohne Arrhythmien. Aber die defi nierten Grenzwerte einer labilen Herzfrequenz-oder Blutdruckregulation sind in der Regel wenig spezifi sch und werden auch z. B. bei der Mehrzahl der auf der Intensivstation behandelten Patienten erreicht.

Durch die Bewertung der Herzfrequenzvariabilität während verschiedener Belastungsmanöver wie tiefer metronomischer Atmung, Valsalva-Manöver oder aktivem Aufstehen kann v. a. eine parasympathisch vermittelte autonome Unterfunktion nachgewiesen werden. Damit konnte eine subklinische autonome Störung bei bis zu 90% der GBS-Patienten gefunden werden. Standardisierte autonome Funktionstests oder die Bestimmung der Herzfrequenzvariabilität über wenige Minuten sind sinnvoll zum Nachweis einer autonomen Dysfunktion, eignen sich aber nicht zur Risikoabschätzung bezüglich einer lebensbedrohlichen Rhythmusstörung (Bradyarrhythmie bzw. Asystolie).

Zur Risikoabschätzung kann unter Beachtung der genannten Kontraindikationen der Bulbusdruckversuch durchgeführt werden, der bei GBS-Patienten oft mals eine exzessiv kardioinhibitorische Antwort bis zur Asystolie zeigt [19] .

Alle beatmeten GBS-Patienten bedürfen neben dem üblichen intensivmedizinischen Monitoring auf jeden Fall bis zum Eintritt einer signifi kanten Remission einer kontinuierlichen Herzfrequenz-und invasiven Blutdruckkontrolle. Leicht zu übersehen sind im Rahmen der Dysautonomie auft retende Komplikationen bei nicht beatmeten, vielleicht noch nicht auf der Intensivstation befi ndlichen GBS-Patienten. Klinische Dysautonomieprädiktoren sind Beatmung, Tetraplegie, propriozeptive Störung oder Mitbefall des N. vagus oder des N. glossopharyn- Epidemiologie Die in jedem Lebensalter auft retende ZPM ist insgesamt eine seltene Erkrankung: in einer Serie von 3247 Autopsien bei nicht selektierten Fällen konnten 15 Fälle (0,5%) einer ZPM neuropathologisch nachgewiesen werden. In anderen Autopsieserien fanden sich Häufi gkeiten zwischen 0,25% und 6%. Prädisponiert scheinen insbesondere Patienten mit Alkoholabusus, Mangelernährung und nach Lebertransplantation zu sein. Postmortale Untersuchungen von Alkoholikern zeigten bei 7% eine ZPM. Bei bis zu 10% der Lebertransplantationen tritt eine ZPM/EPM auf. Obwohl die Erkrankung in jedem Lebensalter, also selbst bei Kindern, beschrieben wurde, tritt sie am häufi gsten zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf [4, 15] .

Klinisch wurde die Diagnose einer ZPM erstmals 1969 gestellt. In den ersten Übersichtsarbeiten wurden v. a. die bei den Patienten bestehenden schweren meist intensivmedizinisch behandlungsbedürft igen Erkrankungen als »ursächliche« Konstellation beschrieben. Bis in die Mitte der 1980er Jahre wurden v. a. »Alkoholismus« und »Elektrolytstörungen« als Ursachen angeschuldigt [27] . Mittlerweile werden diesbezüglichauch aufgrund der höheren Diagnoserate der ZPM durch häufi geren Einsatz der MRT -eine Vielzahl von weiteren Krankheitskonstellationen und -konditionen genannt, unter denen sich insbesondere die Lebertransplantation als Risikofaktor herauskristallisierte. (Norenberg 1983 , Rojiani et al.1994 ).

Obwohl infl ammatorische Schädigungsmechanismen bei der ZPM nicht primär auft reten, gibt es Hinweise auf ihre Bedeutung im späteren Krankheitsprozess. In neueren experimentellen Arbeiten wurde die mögliche Bedeutung apoptotischer Vorgänge herausgestellt, wobei unklar bleibt ob diese kausal sind oder unspezifi sche Epiphänomene der Läsionen darstellen [7] . In einer Obduktionsserie war bei 50% ein isolierter Befall der Brücke, bei 20% ein isoliert extrapontiner Befall und bei 30% eine Kombination nachweisbar [9] . Vielfach wurde gerade bei Alkoholismus auf die pathoanatomische Verwandtschaft mit der Machiafava-Bignami-Krankheit hingewiesen. Der zur ZPM führende Schädigungsmechanismus bei Erkrankungen und Konstellationen, die nicht mit einer Osmolaritätsschwankung assoziiert sind, ist ebenfalls nicht ausreichend geklärt. Bei Lebertransplantationen, der dritthäufi gsten Ursache einer ZPM, die dann insbesondere auch bei Kindern auft ritt, wird ein Zusammenhang mit Komplikationen wie Sepsis, metabolischer, hypoxischer bzw. hepatischer Enzephalopathie vermutet. Einige Studien hatten die Verabreichung von Ciclosporin als Risikofaktor für die Entwicklung einer ZPM identifi ziert [10] . Als weitere Erkrankungen gehen vor allem ausgedehnte Verbrennungen oder systemische »capillary leak syndrome« mit einem ZPM-Risiko einher [19] .

Waren in den ersten post mortem diagnostizierten Fällen zwangsläufi g schwere klinische Symptome mit massivem Ausfall von Hirnstammfunktionen beobachtet worden, so ist die Symptomatik bei den mittlerweile mittels MRT diagnostizierten Fällen sehr variabel. Meist liegt eine der in der Übersicht genannten Risikobedingungen v. a. bei schneller Korrektur einer Hyponatriämie vor. Im Falle einer osmotischen Demyelinisierung treten die Symptome nach einer Latenz von 2−6 Tagen nach der (relativen) Erhöhung der Serumnatriumkonzentration auf. [18, 26] . Selten wurden Krampfanfälle beobachtet.

Die diagnostische Methode der ersten Wahl ist die Kernspintomographie (MRT) wegen der gegenüber der Computertomo- . graphie (CT) deutlich höheren Sensitivität. Die CT zeigt die symmetrisch angeordneten ovalen pontinen Hypodensitäten meist erst im späteren Zeitverlauf und v. a. bei schwereren Erkrankungsfällen. In der MRT erscheinen die meist symmetrischen Demyelinisierungen typischerweise in der T1-Wichtung hypointens und in den T2-gewichteten Aufnahmen hyperintens (. Abb. 39.9 und . Abb. 39.10). In frühen Phasen der Entwicklung einer ZPM/EPM kann die MRT-Bildgebung (noch) unauffällig sein, so dass in Zweifelsfällen mit ungeklärter Symptomatik erst eine Wiederholung der MRT zur korrekten Diagnose führt [5] .

In allen Stadien der Erkrankung können deutliche Diskrepanzen zwischen dem Ausmaß der MRT-Läsionen und der klinischen Symptomatik auftreten.

In der Entwicklungsphase hinkt die bildliche Darstellung der Läsionen der Ausbildung von Symptomen hinterher, im Akutstadium sind deutliche MRT-Befunde oft mit (noch) relativ geringen neurologischen Auff älligkeiten verbunden (. Abb. 39.9) und selbst nach Besserung einer ausgeprägten klinischen Symptomatik kann die Rückbildung der MRT-Befunde erst mit längerer Verzögerung eintreten oder gänzlich ausbleiben. Es gibt reversible und irreversible Anteile in der bildlichen Darstellung der ZPM-Läsionen, wobei früh auft retende Befunde als Zeichen eines Ödems eher reversibel sind als spätere, die off ensichtlich irreversiblen Demyelisierungen entsprechen.

Moderne PET-Untersuchungen mit 18 F-Fluorodeoxyglukose konnten in frühen Phasen der Entwicklung einer ZPM einen Hypermetabolismus und in späteren Phasen einen Hypometabolismus zeigen. Es kommt häufi g zu einem KM-Enhancement (. Abb. 39.9; [12, 14, 17, 20] Alkoholismus oder einer »Critical-illness-Polyneuropathie«) kann die Interpretation der Befunde der SEP problematisch sein. In jedem Fall sind die Befunde nicht spezifi sch für eine ZPM. Die Ergebnisse der Messungen der evozierten Potenziale korrelieren weder mit der maximalen Symptomausprägung noch mit der Prognose; sich bessernde neurophysiologische Befunde signalisieren meistens jedoch auch eine nachfolgende klinische Besserung [21] .

Die wesentliche Strategie zur Verhinderung einer osmotischen Demyelinisierung ist eine behutsame kontrollierte Anhebung des Serumnatriumspiegels bei einer Hyponatriämie. Allerdings kann bei akuter Hyponatriämie mit zentralnervöser Symptomatik wie Hirnödem, epileptischen Anfällen und Bewusstseinstörungen auf einen rasch einsetzenden Ausgleich der Natriumserumkonzentration nicht verzichtet werden. Bei asymptomatischen chronischen Hyponatriämien ist in der Regel eine langsame Normalisierung z. B. mit Flüssigkeitsrestriktion anzustreben.

In jedem Falle sollte die Korrektur des Natriumserumspiegels in den ersten 24 h um weniger als 8−10 mmol/l bzw. unter 0,5 mmol/l/h erfolgen. Allerdings kann bei einer behandlungsbedürft igen symptomatischen Hyponatriämie (z. B. mit Hirnödem) in den ersten 3−4 Stunden eine stündliche Erhöhung um 1-2mmol/l akzeptiert werden, da das Risiko von Schäden durch eine schwere Hyponatriämie (Sterblichkeit ca. 40%) als gewichtiger zu veranschlagen ist, als dasjenige der zu schnellen Korrektur. Allerdings sollte dann auch die Gesamterhöhung in 24 Stunden 8-10 mmol/l nicht überschreiten.

Sollte es im Verlauf der Korrektur zu abrupten deutlich höheren Natriumanstiegen gekommen sein, wird ein erneutes Absenken des Natriumserumspiegels auf die niedrigeren Ausgangswerte empfohlen, um dann erneut eine kontrollierte langsamere Anhebung zu versuchen [23] . Das Natriumdefi zit lässt sich ebenso wie die Wirkung einer bestimmten Infusion auf den Natriumserumspiegel mittels folgender Formeln abschätzen. 

Die Parkinson-Krankheit (PK) ist eine langsam progrediente neurodegenerative Erkrankung. Sie kann zu intensivpfl ichtigen Komplikationen führen [19, 22] . Diese treten entweder im Rahmen der Grunderkrankung oder als Folge der medikamentösen Behandlung auf. 

Symptomatik Die akinetische Krise entwickelt sich gewöhnlich innerhalb von Tagen oder Wochen, kann aber gelegentlich auch innerhalb von 24 h entstehen. Die Patienten sind häufi g nicht mehr in der Lage zu stehen und zu gehen. Manche Patienten sind vollständig immobilisiert. Die Sprache ist oft monoton und unverständlich. Die Extremitäten sind rigide und häufi g in einer gebeugten Haltung fi xiert. Zudem kann ein kontinuierlicher asymmetrischer Ruhetremor vorliegen. Aufgrund der reduzierten Nahrungsund Flüssigkeitsaufnahme besteht die Gefahr der Dehydrierung. Gehäuft kommt es zum Auft reten von Harnwegsinfekten, tiefen Beinvenenthrombosen, Dekubitalulzera und Pneumonien. Eine Hyperthermie kann − wie bei einem malignen neuroleptischen Syndrom − ebenfalls nachweisbar sein. Phasen verminderter Beweglichkeit gehen oft mit einer Zunahme der bei der PK gehäuft auft retenden autonomen Störungen , beispielsweise einer vermehrten Schweißneigung, Tachykardie, Hypertonie und Tachypnoe einher (»Off «-Dysautonomie; [2, 9] ) .

Es sollten eine Sepsis, eine Pneumonie, ein Ileus, eine Appendizitis oder andere Auslöser einer akinetischen Krise ausgeschlossen werden.

Primär ist auf eine ausreichende Hydrierung mit kontrollierter Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Falls die akinetische Krise Folge eines L-Dopa-Entzugs ist, sollte bei leichter bis mittelschwerer Ausprägung die L-Dopa-Behandlung wieder aufgenommen werden (oral oder per Magensonde). Zu Beginn wird hierbei eine geringere Dosis als zuvor verabreicht und diese innerhalb von 1−2 Tagen auf die vorherige Dosis gesteigert. Falls die akinetische Krise die Folge einer Unterdosierung von L-Dopa ist , sollte die Dosierung täg- lich um 100 mg gesteigert werden, bis ein ausreichender klinischer Eff ekt sichtbar wird. Bei Schluckschwierigkeiten oder (z. B. infolge einer Operation) gestörter gastrointestinaler Resorption, kann Amantadin (PK-Merz) bei akinetischen Krisen einer leichten bis mittelschweren Ausprägung angewendet werden [11] . Die tägliche Dosis beträgt in der Regel 600−1200 mg Amantadin/24 h i.v., d. h. 1−3−6 Infusionen mit jeweils 200 mg/ 500 ml. Wahrscheinlich wirkt Amantadin über einen NMDA-Rezeptor-antagonisierenden Eff ekt. Zusätzlich wird eine dopamimetische Komponente diskutiert. L-Dopa kann in Form von Duodopa über eine duodenale Sonde appliziert werden [17] . Es ist unklar, ob diese Applikationsart der oben genannten Behandlung mit gelöstem Standard L-Dopa per Magensonde überlegen ist. Entsprechende Studiendaten liegen hierzu nicht vor.

Als hochwirksame Alternative bietet sich Apomorphin entweder in Form einer subkutanen Bolusinjektion oder einer subkutanen Dauerinfusion an [5] . Die Dosierung der Bolusinjektion beträgt 2−5 mg, gelegentlich sind jedoch 8−10 mg erforderlich. Apomorphin wirkt normalerweise innerhalb von 10 [29] ) stellt insofern keine Alternative zu Clozapin dar, da − wie auch bei Zotepin (Nipolept; [1] ) oder dem atypischen Neuroleptikum Risperidon (Risperdal) -nicht selten bei PK-Patienten eine Verstärkung der akinetisch-rigiden Symptomatik mit Beginn der Th erapie oder auch nach mehreren Wochen beobachtet wur- 2.

de [6, 23] . Neuere Studien konnten für das atypische Neuroleptikum Quetiapin (Seroquel) eine gute Wirksamkeit bezüglich Psychosen bei Parkinsonpatienten ohne relevante Verschlechterung der motorischen Symptome zeigen [3, 10, 12, 14, 15] . Begonnen wird mit einer Dosis von 12,5 mg/24 h, die bei Bedarf auf 3×25 mg bis maximal 250 mg/24 h gesteigert werden kann. Eine Zulassung zur Behandlung der medikamenteninduzierten Psychose besteht allerdings weiterhin nur für Clozapin.

Die klassischen Neuroleptika (z. B. Haloperidol/Haldol 3−10 mg/24 h) können eine Verschlechterung der motorischen Symptome sowie eine für Tage anhaltend abgeschwächte Wirksamkeit der dopaminergen Medikamente bewirken. Die Gabe dieser Medikamente sollte daher auf anderweitig therapierefraktäre Psychosen beschränkt werden.

Der Serotoninantagonist Ondansetron (Zofran) kann ebenfalls zur Behandlung einer dopaminergen Psychose eingesetzt werden [31] . Da ein positiver Eff ekt aber nicht immer zu verzeichnen ist oder häufi g nach einiger Zeit wieder nachlässt, sollte die Anwendung von Ondansetron nur in clozapinresistenten Fällen in Betracht gezogen werden [5] . 

Hyperkinesen sind v. a. bei jüngeren Parkinsonpatienten eine relativ häufi ge Th erapiekomplikation insbesondere bei langjähriger hochdosierter Th erapie mit L-Dopa und Dopaminagonisten. Sie treten entweder als »Peak-dose«-Hyperkinesen oder als biphasische Hyperkinesen auf. Nur in seltensten Fällen führen Hyperkinesen wenn sie mit ausgeprägten vegetativen Symptomen oder Dyspnoe verbunden sind zu einer intensivmedizinischen Behandlungsbedürft igkeit.

Ausgeprägte Hyperkinesen äußern sich in bizarren Rumpf-und Extremitätenhaltungen und können von dysautonomen Symptomen mit Tachykardie, Schwitzen und Atemstörungen begleitet sein.

Oberstes Th erapiekonzept ist neben allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen die vorsichtige Reduktion der dopaminergen Medikation. Die Gefahr eines L-Dopa-Entzugssyndroms ist bei abgestimmter L-Dopa-Reduktion sehr gering.

In Einzelfällen ist die Applikation von klassischen Neuroleptika − wenn auch sehr vorsichtig − indiziert, um die die hyperkinetische Phase zu durchbrechen. Der Einsatz von Clozapin (Leponex) kann möglicherweise langfristig zu einer Reduktion der Hyperkinesen führen [4] . Der Einsatz traditioneller Neuroleptika ist wegen der Gefahr einer akinetischen Krise obsolet. Bei rezidivierenden hyperkinetischen Krisen sollten stereotaktische Verfahren (Stimulation von Globus pallidum bzw. Nucleus subthalamicus) in Betracht gezogen werden.

Die klinische Symptomatik der Multisystematrophien beinhaltet neben den Parkinsonsymptomen Rigor, Akinese/Bradykinese regelmäßig auch autonome Störungen wie Orthostaseneigung mit Synkopen, Inkontinenz, Impotenz und Störung der Vasomotorenregulation. Darüber hinaus kommt es häufi g zu Stridor infolge Parese der Mm. cricoarytenoides. Akutes respiratorisches Versagen aufgrund dieser Atemwegsobstruktion ist die häufi gste Todesursache bei Patienten mit MSA. Einzige mögliche akuttherapeutische Maßnahme ist hierbei die Tracheotomie, die aufgrund der schlechten Krankheitsprognose aber nur mit äußerster Zurückhaltung indiziert werden sollte.

Die idiopathische Torsionsdystonie ist eine autosomal dominante Erkrankung die durch eine Mutation des DYT1-Gens auf dem Chromosom 9 ausgelöst wird [20] . Die Erkrankung ist langsam progredient mit Beginn in der Kindheit, initial meist mit Extremitätendystonie, später auch mit Rumpfdystonie und laryngealer Dystonie verbunden. Störungen der Atmung können durch die Kombination von axialer/zervikaler Dystonie und ausgeprägten Schluckstörungen verursacht werden. Dies kann in Einzelfällen zur Beatmungspfl ichtigkeit führen.

Th erapeutisch kommen sowohl lokale Injektionen mit Botulinumtoxin als auch hochdosierte Gaben von Anticholinergika und atypischen Neuroleptika, wie Tetrabenazin (Nitoman) oder Pimozid (Orap), in Frage. Akut kann auch die Gabe von Benzodiazepinen (z. B. Clonazepam/Rivotril) hilfreich sein, diese sollte allerdings wegen des Suchtpotenzials zeitlich begrenzt bleiben. Bei Nichtausreichen der medikamentösen Th erapie sind stereotaktische Verfahren (Pallidumstimulation, Pallidotomie oder Th alamotomie) möglich.

In den letzten Jahren werden zunehmend Patienten mit fortgeschrittenen Parkinsonsyndromen, Tremorpatienten und Patienten mit generalisierten Dystonien mittels tiefer Hirnstimulation (THS) behandelt. Hierdurch können sowohl die Parkinsonkardinalsymptome als auch phasische und tonische Dystonien hoch effi zient behandelt werden. Notfallsituationen können entstehen, wenn die Stimulatoren aufgrund technischer Defekte (z. B. Kabelbruch) oder durch Batterieerschöpfung ausfallen. Hierdurch kommt es zu einem plötzlichen Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik. Akinetische Krisen bei Parkinsonpatienten sind hierbei relativ selten, da die meisten Patienten neben der THS weiterhin mit einer reduzierten dopaminergen Medikation behandelt werden, die eine ausreichende Beweglichkeit aufrecht erhält.

Entscheidend ist zum einen die rasche Diagnosestellung mit anschließendem zügigem Batteriewechsel oder Beseitigung des technischen Defekts. Zum anderen muss die Symptomatik entsprechend der weiter oben angeführten Th erapieempfehlungen behandelt werden. Dies bedeutet: dopaminerge Th erapie bei Parkinsonsyndrom und Benzodiazepine (z .B. Clonazepam/Rivotril) bei generalisierten Dystonien. häufi gsten auf. Verschiedene intensivmedizinisch relevante Erkrankungen führen zum Auft reten von Myoklonien.

Posthypoxischer Der verstärkte physiologische Tremor ist ein häufi ges Symptom von Intoxikationen (z. B. Lithium), Entzugssyndromen (z. B. Alkoholentzug) oder einer thyreotoxischen Krise. Selten tritt er auch im Rahmen peripher neurologischer Erkrankungen wie der Intensivpolyneuropathie und dem Guillain-Barré-Syndrom auf [13] .

Kinetische Tremores kommen im Rahmen entzündlicher (z. B. Toxoplasmose, Encephalomyelitis disseminata) oder vaskulärer Th alamus-, Mittelhirn-, oder Kleinhirnläsionen vor. Tremor ist meist ein transientes Symptom und sistiert häufi g nach Behandlung der Grunderkrankung bzw. Abklingen der Intoxikation. Selten ist eine symptomatische Th erapie mit β-Blockern (bei verstärktem physiologischen Tremor und anderen Haltetremorformen) notwendig.

Die choreatische Bewegungsstörung ist durch kurzdauernde, plötzlich einschießende Muskelbewegungen, die den ganzen Körper betreff en können, charakterisiert. Bei leichter Ausprägung können die Hyperkinesen in Verlegenheitsbewegungen eingebaut werden. Bei ausgeprägter Symptomatik kommt es zu teilweise bizarren Körperhaltungen und zu Erschöpfungssyndromen aufgrund der dauernden Muskelaktivität.

Symptomatische Choreaformen kommen im Rahmen des rheumatischen Fiebers bei Kindern und Jugendlichen (Chorea minor) mit guter Spontanremission aber erhöhter Rezidivneigung vor. Andere symptomatische Formen sind im Rahmen einer zerebralen Toxoplasmose bei Aids-Patienten beschrieben [16] . Chorea und Hemiballismus kommen außerdem, wenn auch selten, im Rahmen von Basalganglieninsulten (z. B. Hemiballismus im Rahmen eines Nucleus-subthalamicus-Insults) vor. Hierbei sind die Bewegungsstörungen zumeist spontan reversibel.

Selten ist eine symptomatische Behandlung z. B. mit dem Dopaminantagonisten Tiaprid (Tiapridex 3×1 bis 3×2 Tbl./ 24 h), Benzodiazepinen (Rivotril 1−4 mg/24 h) oder klassischen Neuroleptika (Haldol 2−8 mg/24 h, Orap 2−12 mg/ 24 h) notwendig.

Ein symptomatisches Parkinsonsyndrom im Rahmen intensivpfl ichtiger Erkrankungen ist eine Rarität. Es wird ebenfalls im Rahmen von zerebralen Toxoplasmosen bei Aids-Patienten [16] , selten auch als Komplikation einer multifokalen Leukenzephalopathie [25] , beschrieben. Auch als Akutkomplikation, aber mehr noch als Folge einer pontinen oder extrapontinen Myelinolyse wurden symptomatische Parkinsonsyndrome beschrieben [27] . Behandelt wird die Grundkrankheit, symptomatisch können L-Dopa, Amantadin oder Dopaminagonisten wie bei der PK versucht werden.

Die Dystonie ist eine Bewegungsstörung charakterisiert durch unwillkürliche, anhaltende Muskelkontraktionen die zu abnormen Bewegungen oder Gelenk-und Extremitätenstellungen führen. Symptomatische Dystonieformen kommen als Komplikation bei Behandlung mit Neuroleptika oder verwandten Substanzen (z. B. Metoclopramid) als sog. Frühdyskinesien vor und stellen keine intensivmedizinische Komplikation dar. Diese Form der Dystonie spricht sehr gut auf Gabe von Anticholinergika, z. B. Biperiden (Akineton 1 Amp. i.v) an. Andere symptomatische Dystonien kommen im Rahmen der zerebralen Toxoplasmose bei Aids-Patienten [16] sowie bei Basalganglienischämien und -blutungen vor. Bei im Allgemeinen guter Spontanremissionsrate ist nur selten eine symptomatische Th erapie mit Anticholinergika oder Neuroleptika notwendig. 

Kritische Erkrankungen gehen mit einer Vielzahl von metabolischen und endokrinen Veränderungen einher und führen unabhängig von der Ätiologie zu einer akuten Stressreaktion. Die Persistenz der kritischen Erkrankung bedingt dann eine prolongierte, neuroendokrine Stressreaktion . Die akute Phase lebensbedrohlicher Erkrankungen, in den ersten Stunden bis Tagen, ist durch eine Aktivierung der Hypophysenvorderlappenfunktion gekennzeichnet, während die chronischen Phase der prolongierten, kritischen Erkrankung durch eine verminderte Sekretion der Hormone des Hypophysenvorderlappens charakterisiert ist. Die akute Stressreaktion wird als Adaptationsmechanismus des Organismus angesehen, um die Vitalfunktionen der Organsysteme aufrecht zu erhalten, den Energieverbrauch zu senken und die Bereitstellung von Substraten zur Energiegewinnung zu ermöglichen. Im Gegensatz dazu ist die Suppression der Hormonausschüttung in der chronischen Phase als neuroendokrine Dysfunktion in Folge der kritischen Erkrankung anzusehen, die zu einer Veränderung des Intermediärstoff wechsels mit Hemmung der Lipolyse und Zunahme des Proteinkatabolismus führt [8, 9] . Während die Hormonsubstitution im Rahmen von Endokrinopathien eine etablierte Behandlung darstellt, wird die pharmakologische Applikation von Hormonen bei kritischen Erkrankungen bisher meist als theoretischer und experimenteller Ansatz angesehen. Randomisierte Therapiestudien weisen hingegen einen günstigen Therapieeff ekt bei bestimmten Intensivpatienten nach [2, 10] .

Die Konzentration von Wachstumshormon (WH) im Plasma ist in der akuten Phase der kritischen Erkrankung erhöht (. Tab. 39.12). Gleichzeitig sind die WH-abhängigen Faktoren IGF-I (Insulin-like growth factor I), dessen Bindungsprotein IGFBP 3 und das Bindungsprotein des Wachstumshormons, das der extrazellulären Domäne des Wachstumshormonrezeptors entspricht, vermindert. Diese Konstellation entspricht der einer erworbenen Wachstumshormonresistenz und ist vergleichbar mit der in einem Hungerzustand. Proinfl ammatorische Zytokine wie TNFα, IL-1 und IL-6 tragen zu diesen Veränderungen der somatotrophen Achse bei. Im weiteren Verlauf der schweren Erkrankung fällt die Konzentration des Wachstumshormons ab und es entsteht das Bild eines relativen Wachstumshormonmangels, der bei Männern stärker ausgeprägt ist als bei Frauen. Ein therapeutischer Nutzen von biosynthetischem Wachstumshormon konnte aber in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden [7] . Im Rahmen primär nicht thyreoidaler schwerer Erkrankungen, nach Operationen und während des Fastens treten Veränderungen der Schilddrüsenfunktion auf, die als »euthyroid sick syndrome (ESS)« und als »nonthyroidal illness syndrome (NTIS)« bezeichnet werden. Diesen Syndromen liegen komplexe Störungen der hypothalamischen-hypophysären-thyreoidalen Achse zu Grunde. Außerdem kann die Bindung der Schilddrüsenhormone Th yroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) an die Transportproteine in der Blutzirkulation beeinträchti-Tab. 39.12. Hormonelle Veränderungen in der akuten und in der chronischen Phase kritischer Erkrankungen 

Prolaktin gt sein und die zelluläre Hormonaufnahme herabgesetzt sein. Der periphere Metabolismus der Schilddrüsenhormone, der die für den Organismus so wichtige Konversion des T4 in das stoffwechselaktivere T3 sicherstellt, ist erheblich beeinträchtigt. In der akuten Phase der kritischen Erkrankung ist die Konzentration von T3 im Plasma erniedrigt. Das Ausmaß dieser Reduktion von T3 korreliert mit der Schwere der Erkrankung. Die verminderte Konversion von T4 zu T3 durch die Inhibierung der 5'-Dejodase kann von einem Anstieg des T4, des stoff wechselinaktiven reversen T3 (rT3) und des TSH begleitet sein.

Die chronische Phase der Erkrankung ist dann durch eine Suppression der zentralen Releasinghormon-(TRH-) und TSH-Ausschüttung und einem konsekutiven Abfall von T4 und T3 gekennzeichnet. Diese Veränderungen entsprechen denen, die bei der zentralen Hypothyreose beobachtet werden. Ein Anstieg des TSH im Verlauf markiert den Beginn der Erholung. Sowohl exogene Faktoren, wie z. B. Dopamin, als auch endogene Mediatoren beeinfl ussen bei Intensivpatienten die Schilddrüsenfunktion. Die klinische Bedeutung der erhobenen Befunde ist nicht vollständig erklärt. Experimentelle Untersuchungen weisen jedoch auf eine hypothyreote Stoff wechsellage hin.

Th erapeutische Konsequenzen werden klinisch sehr unterschiedlich beurteilt und nicht einheitlich gehandhabt. Das ESS wird als protektiver Mechanismus des Organismus interpretiert, um dem Katabolismus in der kritischen Phase einer Erkrankung entgegenzuwirken. Im Gegensatz dazu wird das NTIS als hypothyreote Störung verstanden, die den Krankheitsverlauf beeinträchtigt und die durch die Substitution mit T3 günstig beeinfl usst werden kann [2, 3] .

Die akute Stressreaktion ist auch durch eine Stimulation der hypothalamisch (»corticotropes Releasinghormon, CRH)-hypophysären (adrenocorticotropes Hormon, ACTH)-adrenergen Achse gekennzeichnet . Die Sekretion des Glukokortikoids Cortisol ist nach einer Operation, einem Trauma oder in der Sepsis vermehrt. Gleichzeitig führt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems zu einer vermehrten Bildung des Mineralkortikoids Aldosteron. Die Ausschüttung von ACTH und Cortisol nimmt mit der Schwere der Erkrankung zu. Die Höhe der Cortisolspiegel kann als Prognoseparameter herangezogen werden. Im weiteren Verlauf fällt die Konzentration von ACTH ab, während die Erhöhung der Cortisolausschüttung persistiert. Trotz anhaltender Aktivierung des Plasmareninsystems entwickelt sich ein paradoxer Abfall des Aldosterons.

Das Muster der adrenalen Steroidhormonsynthese in der chronischen Phase der kritischen Erkrankung entspricht einer Bevorzugung der Glukokortikoidsynthese zu Ungunsten der Synthese von Mineralkortikoiden und Androgenen.

Allerdings kann dieser Kompensationsmechanismus bei Patienten, die länger als 14 Tage auf der Intensivstation behandelt werden, versagen und zu einer Nebennierenrindeninsuffi zienz führen. Dies ist dann mit einem schlechten Ausgang assoziiert. Die Behandlung mit Hydrocortison in der chronischen Phase kritischer Erkrankungen wird häufi g bei kreislaufi nstabilen Patienten durchgeführt, obwohl genaue Kriterien für die Diagnosestellung fehlen und nur vereinzelt Studien vorliegen, die dieses Vorgehen als evidenz-basierte Th erapie stützen [8, 9] .

Die Hyponatriämie tritt häufi g bei Patienten mit akuten zerebralen Erkrankungen auf, insbesondere nach neurochirurgischen Eingriff en in der Hypothalamushypophysenregion. Die Diff erenzialdiagnose der Hyponatriämie umfasst die inadäquate Sekretion des antidiuretisches Hormons (SIADH), das zerebrale Salzverlustsyndrom (CSW), die (Über)behandlung eines transienten oder permanenten Diabetes insipidus (DI) und die exzessive Flüssigkeitszufuhr im Rahmen einer Infusionstherapie oder bei Patienten mit gestörtem Durstgefühl. Die Störungen können einzeln, kombiniert und zeitlich aufeinander folgend auft reten (. Abb. 39.9; [4])

Die Ursache des zentralen Diabetes insipidus (DI) ist ein ADH-Mangel, der durch die Zerstörung oder durch den Zerfall von Neuronen aus supraoptischen und periventrikulären Kerngebieten des Hypothalamus entsteht. Schädelhirntraumata, hypoxische zerebrale Insulte, hypothalamische Tumore wie Kraniopharyngeome oder Germinome, entzündliche oder infi ltrative Prozesse wie Histiozytose oder lymphoproliferative Erkrankungen und neurochirurgische Operationen können von einem DI begleitet sein. Postoperativ kann ein mehrphasiger Verlauf beobachtet werden: Unmittelbar nach der Operation tritt ein DI auf, gefolgt von einer Normalisierung der ADH-Ausschüttung oder sogar exzessiven ADH-Sekretion über 1−14 Tage und anschließendem Wiederauft reten des häufi g dann permanenten DI.

Der ADH-Mangel bedingt eine Polyurie (>4 ml/kgKG/h) mit exzessivem renalem Wasserverlust, der unkorrigiert zu einer hypernatriämischen Hypovolämie mit hoher Osmolarität im Plasma und inadäquat niedriger Osmolarität im Urin (Verhältnis Urin-zu Plasmaosmolarität <1,5) führt. Ein gleichzeitig bestehender ACTH-Mangel kann die Polyurie im Rahmen des DI maskieren, da Cortisol für die freie Wasserausscheidung erforderlich ist. So manifestiert sich der DI unter Umständen erst nach dem Absetzen einer Dexamethasontherapie. Die Diagnose, insbesondere partieller Formen des DI, ist häufi g nur durch einen standardisierten Durstversuch mit Bestimmung der Osmolarität im Plasma und Urin und der Natriumkonzentration im Serum, mit Messungen des Köpergewichts sowie der ADH-Konzentration im Plasma möglich. Bei einer gleichzeitig bestehenden Nebennierenrindeninsuffi zienz muss die Glukokorti- 

Viele Aff ektionen des Gehirns wie neurochirurgische Eingriff e, Traumata, Hämorrhagien oder Infektionen können das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) verursachen. Antikonvulsive Medikamente wie Lamotrigin und Carbamazepin interferieren mit der Ausschüttung und Wirkung des ADH und können so zu einem SIADH führen . Der Überschuss an exogenem oder endogenem ADH bewirkt renal am distalen Tubulus die Retention von freiem Wasser und damit eine Abnahme des Urinvolumens und eine Zunahme des Körpergewichts. Begleitend ist häufi g ein vermehrtes Durstgefühl. Das überschüssige freie Wasser führt nach der Verteilung im Körper zu einer hypoosmolaren Expansion des extrazellulären Flüssigkeitsraumes und zu einer konsekutiven Vermehrung des intrazellulären Volumens ohne klinische Zeichen peripherer Ödeme.

Als Gegenregulation zu dieser Volumenexpansion kommt es sekundär zu einer Zunahme der Natriumausscheidung im Urin durch eine vermehrte glomeruläre Filtration und eine verminderte Reabsorption im proximalen Tubulus. Während die Plasmareninaktivität supprimiert ist, kann die Konzentration von Aldosteron normal sein. Die Natriurese hält bis zum Erreichen eines neuen Gleichgewichts an, die Natriumausscheidung entspricht dann der Natriumzufuhr.

Im Rahmen des SIADH ist die renale Regulation der Natriumausscheidung bei dem niedrigen Natrium im Serum erhalten. Bei fehlender Natriumzufuhr sinkt die Natriumausscheidung. Auch die Wasserretention erreicht einen Höhepunkt und der Urin wird weniger konzentriert. Die Plasmakonzentration von ADH liegt innerhalb der Referenzen, ist aber im Verhältnis zur niedrigen Plasmaosmolarität erhöht. Die inadäquate ADH-Sekretion ist biochemisch also charakterisiert durch die niedrige Plasmaosmolarität und die unverhältnismäßig hohe Urinosmolarität (Verhältnis Urin zu Plasma >1), durch die Hyponatriämie und den renalen Salzverlust (> 20 mmol/l), durch die supprimierte Plasmareninaktivität, durch den niedrigen Hämatokrit und durch erniedrigte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Harnsäure (verminderte tubuläre Reabsorption).

Klinische Symptome können zunächst Verwirrung, Kopfschmerzen, Schwäche und Muskelkrämpfe sein, gefolgt von Schwindel, Erbrechen, Krampfanfällen bis hin zum Koma und Tod. Die Schwere der neurologischen Symptomatik hängt von der Geschwindigkeit der Entwicklung der intazellulären Hypoosmolarität ab, da zunächst die intrazelluläre Lösungskonzentration reduziert werden kann und so dem intrazellulären Ödem entgegengewirkt wird.

Der zerebrale Salzverlust ist durch eine Hyponatriämie und einen extrazellulären Volumenmangel infolge einer gesteigerten Natriumausscheidung im Urin mit konsekutiver Polyurie bei Patienten mit Subarachnoidalblutung, ZNS-Infektionen, Hirntumoren, Schädelhirntraumata und nach neurochirurgischen Eingriff en insbesondere im Hypophysenhypothalamusbereich gekennzeichnet .

In der Regel beginnt der zerebrale Salzverlust innerhalb von 10 Tagen nach einem zerebralen Insult. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind bisher wenig verstanden. Sowohl die Unterbrechung neuraler Aff erenzen in der Niere (Reninsystem) als auch natriuretische Faktoren, wie das artriale natriuretisches Peptid (ANP) und das »brain natriuretic peptide« (BNP) , sind an dessen Entwicklung beteiligt. Bei Patienten mit subarachnoidaler Blutung konnten erhöht Konzentrationen von BNP nachgewiesen werden. Die vermehrte Ausschüttung der natriuretischen Peptide kann als Schutzmechanismus angesehen werden, um den intrakraniellen Druck zu senken. Im Rahmen des CSW ist die Plasmaosmolarität erniedrigt und die Urinosmolarität ist inadäquat hoch (Verhältnis Urin zu Plasma >1), das Natrium im Serum ist vermindert und die Ausscheidung von Natrium im Urin ist erhöht (>20 mmol/l), der Hämatokrit und Harnstoff sind normal bis erhöht. Die Plasmareninaktivität ist in der Regel erhöht, kann aber auch normal oder erniedrigt sein. Die Salz-und Wasserverluste führen zu einer Abnahme des Körpergewichts [5] .

Die Diff erenzialdiagnose der Hyponatriämie bei Intensivpatienten ist oft schwierig, da die Laborbefunde sich bei den unterschiedlichen Ätiologien ähneln können und Überschneidungen der assoziierten kraniellen Erkrankungen existieren (. Abb. 39.11). Identische zerebrale Insulte können sowohl das SIADH als auch das CSW verursachen. Auch müssen andere Ursachen der Hyponatriämie und der hypoosmolaren Hypovolämie wie die renale Tubulopathie (z. B. Chemotherapie bei Hirntumoren), extrarenale Salzverluste, der Mineralkortikoidmangel, eine Herz-oder Leberinsuffi zienz und die Behandlung mit Diuretika in die diff erenzialdiagnostischen Überlegungen mit eingeschlossen werden. Gelingt bei der Hyponatriämie, insbesondere bei Verschlechterung der Klinik ohne sichere klinische Zeichen der Hypovolämie, mit Hilfe dieser Parameter keine Abgrenzung, muss das intravasale Blutvolumen mittels ZVD-Messungen oder Radioisotopenverdünnung bestimmt werden, um eine Diff erenzierung zu ermöglichen. Bei einem DI kann die Hyponatriämie durch eine Überdosierung des DDAVP, durch eine Kombination mit dem CSW, durch einen gleichzeitig bestehenden Glukokortikoidmangel oder durch eine zusätzliche antiepileptische Behandlung verursacht sein. Die Koexistenz von Hyponatriämie und Natriurie beim unbehandelten DI mit Polyurie weist auf einen gleichzeitig bestehendes CSW hin [1, 6] .

Bei normovolämischen Intensivpatienten mit asymptomatischer Hyponatriämie und inadäquat hoher Natriumausscheidung sollte zunächst der Natriumersatz und die adäquate Flüssigkeitszufuhr angestrebt werden. Führen diese Maßnahmen nicht zu einer Besserung oder aber zu einer Verschlechterung des klinischen Zustands, muss formal der Volumenstatus des Patienten erhoben werden (Gewicht, ZVD, Radioisotopenverdünnung), um zwischen SIADH (extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen erhöht) und CSW (extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen erniedrigt) unterscheiden zu können.

Nach neurochirurgischen Eingriff en empfi ehlt sich eine enge Kontrolle der Serumelektrolyte und eine engmaschige Bilanzierung der Ein-und Ausfuhr. Beim Auft reten einer Polyurie (>5 ml/kgKG/Stunde) und einem Verhältnis der Urin-zu Plasmaosmolarität <1,5 besteht ein DI und die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP, Minirin) ist angezeigt.

Da der Verlauf und die Ausprägung des DI nicht vorhersehbar ist, sollte zunächst eine niedrige Dosierung des Desmopressins gewählt werden und diese nach dem klinischen Bedarf, d. h. entsprechend der Flüssigkeitsbilanz, appliziert werden, um eine Überdosierung mit einer gefährlichen Wasserintoxikation zu vermeiden (z. B. 0,5−1 μg i.v. oder s.c.; Tagesdosis 1−4 μg i.v. oder s.c. in 2−3 Einzelgaben; bei kooperativen Patienten nasale Gabe möglich, etwa 10fache Dosierung in 1−3 Applikationen/ 24 h). Auch muss die Interaktion mit anderen Medikamenten (Cortisol, Antikonvulsiva) berücksichtigt werden. Der Hintergrund für diese Vorgehensweise ist, dass mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr der DI kompensiert werden kann und dass die Überdosierung von Desmopressin gefährlich und lebensbedrohend sein kann. Bei gleichzeitig auft retendem DI und CSW ist es wichtig zu beachten, dass die vermehrte Natriumausscheidung im Urin zum Flüssigkeitsverlust beiträgt und nicht Ausdruck einer zu niedrigen Dosierung des Desmopressins ist. In dieser Situation ist eine Dosiserhöhung kontraindiziert, da die konsekutive Wasserreabsorption zu einer deutlicheren Ausprägung der Hyponatriämie führen würde.

Die primäre Behandlung besteht ausschließlich in der deutlichen Flüssigkeitsrestriktion (≤60% des Grundbedarfs). Erst im fortgeschrittenen Stadium mit Verminderung des Körpernatriums wird eine Natriumsupplementation erforderlich. Bei einer sehr ausgeprägten Hyponatriämie können versuchsweise Diuretika zur Steigerung der Flüssigkeitsausfuhr eingesetzt werden. Besteht eine symptomatische Hyponatriämie mit Krampfanfällen oder Koma, wird eine Teilkorrektur mittels Infusion einer hyperosmolarer Natriumlösung (3% = 500 mmol/l über 3−4 h durchgeführt. Der Anstieg des Serumnatriums sollte weniger als 12 mmol/l/24 h betragen, da bei schnellerer Korrektur eine pontine Myelinolyse entstehen kann (7 Kap. 39.5).

Im Vordergrund stehen der Natriumersatz und der Ausgleich des extrazellulären Volumendefi zits. Entsprechend dem Vorgehen beim schweren SIADH sollte eine langsame Korrektur des Natriums im Serum angestrebt werden (<12 mmol/l/24 h), um das Auft reten einer pontinen Myelinolyse zu vermeiden (0,9% NaCl). Klinischen Untersuchungen weisen auf einen günstigen therapeutischen Eff ekt von hochdosiertem Fludrocortison hin (0,2−0,4 mg/24 h; Astonin H; Cave: Hypokaliämie). 

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Betablockade in acute aneurysmal subarachnoid haemorrhage

Chemorefl ex sensitivity in patients with survived sudden cardiac arrest and prior myocardial infarction

Neuromuscular Function and Disease. Basic, clinical and electrodiagnostic aspects

Decrease of cardiovascular modulation after temporal lobe epilepsy surgery

Physiology and methods for studying the baroreceptor refl ex

Relation between troponin T concentration and mortality in patients presenting with an acute stroke: observational study

Abnormal heart rate variability as a manifestation of autonomic dysfunction in hemisphereic brain infarction

Neurogenic pulmonary edema: A review of the pathophysiology and clinical and therapeutic implications

Autonomic dysfunction in the Guillain-Barre syndrome

The carotid sinus. Clinical value of its stimulation

Sympathetic nervous activity and myocardial damage immediately after subarachnoid hemorrhage in a unique animal model

Cerebrogenic cardiac arrhythmias. Cerebral electrocardiographic infl uences and their role in sudden death

Cardiac troponin I predicts myocardial dysfunction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage

Primer on the autonomic nervous system

Management of botulism

Cardiac baroreceptor sensitivity is impaired after acute stroke

Prognostic relevance of pathological sympathetic activation after acute thromboembolic stroke

Autonomic dysfunction in the ICU patient

Impact of long-term ECG recording on the detection of paroxysmal atrial fi brillation in patients after an acute ischemic stroke

Electrodermal response patterns in neurological patients with disturbed vigilance

Assessment of autonomic dysfunction in Guillain-Barré syndrome and its prognostic implications

Eff ects of stroke localization on cardiac autonomic balance and sudden death

Impact of intensive care management on the prognosis of tetanus. Analysis of 641 cases

Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study

Central pontine myelinolysis: a hitherto undescribed disease occurring in alcoholic and malnourished patients

Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage: a prospective study

Treatment of central pontine myelinolysis with therapeutic plasmapheresis

Osmotic demyelinisation disorders: Central pontine and extrapontine myelinolysis

Central pontine myelinolysis and pontine lesions after rapid correction of hyponatremia: a prospective magnetic resonance imaging study

Extrapontine myelinolysis: Treatment with TRH

Evidence for a role for apoptosis in central pontine myelinolysis

Immunoglobulins are eff ective in pontine myelinolysis

Central pontine and extrapontine myelinolysis: a report of 58 cases

Central pontine myelinolysis following orthotopic liver transplantation: Association with cyclosporine toxicity

Pontine and extrapontine myelinolysis a neurologic disorder following rapid correction of hyponatremia

Asymptomatic pontine lesions found by magnetic resonance imaging: are they central pontine myelinolysis

Central and extrapontine Myelinolysis: Then .. and now

Central pontine myelinolysis: Delayed changes on neuroimaging

Central pontine myelinolysis

Myelinolysis after correction of hyponatremia

Central pontine myelinolysis: clinical and MRI correlates

Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination sysnromes

Central pontine myelinolysis in severely burned patients: relationship to serum hyperosmolality

Outcome of central pontine and extrapontine myelinolysis (N=44)

Pontine und extrapontine Myelinolysen. Frühdiagnostischer und prognostischer Wert von zerebralem CT und MRT

A hypothesis of osmotic endothelial injury: A pathogenetic mechanism in central pontine myelinolysis

Reinduction of hyponatraemia to treat central pontine myelinolysis

Electrolyte induced demyelinisation in rats. 1. Role of the blood-brain barrier and edema

Protective eff ect of steroids in electrolyte-induced demyelination

Extrapyramidal syndrome responsive to dopaminergic treatment following recovery from central pontine myelinolysis

Pontine and extrapontine myelinolysis

Intraduodenale Infusion (Duodopa)

Dopaminagonisten z. B. 5−10 mg Bromocriptin, 0,2−0,4 mg Lisurid, 0,25−1 mg Pergolid, 0,18−0,54 mg Pramipexol, 2-4 mg Ropini

1-bis 3-mal 200 mg in 500 ml/24 h; ggf. ausreichend bei leichter bis mittelschwerer Ausprägung und in Kombination mit oralem L-Dopa)

Vorbehandlung mit 3×20 mg Domperidon/24 h; Infusionsrate 2 mg/h über 12−24 h

Infusionen (5% Glukoselösung mit 125 mg L-Dopa/250 ml; je nach Wirkung ca

−2 mg L-Dopa/kgKG/h

Mit dem »non-ergolinen« Dopaminagonisten Rotigotin/Neupro [26] ist eine transdermale Applikation in Pfl asterform möglich

Zotepine reversibly induces akinesia and rigidity in Parkinson's disease patients with resting tremor or drug-induced psychosis

Fluctuation of arterial blood pressure during end-of-dose akinesia in\ Parkinson's disease

Treatment of drug-induced psychosis with Quetiapine and clozapine in Parkinson's diesease

Lowdose clozapine improves dyskinesias in Parkinson's disease

Ondansetron treatment of Ldopa-induced psychosis

Risperidone and Parkinson's disease

A neuroleptic malignantlike syndrome due to levodopa therapy withdrawal

Clozapine in the treatment of psychosis in Parkinson's disease

Autonomic dysfunction in Parkinson's disease

Quetiapine improves psychotic symptoms and cognition in Parkinson's disease

Glutamate receptor antagonists for neuroleptic malignant syndrome and\ akinetic hyperthermic parkinsonian crisis

Long-term evaluation of the eff ect of quetiapine on hallucinations, delusions and motor function in advanced Parkinson disease

Uncommon forms of tremor

Quetiapine versus clozapine: a preliminary report of comparative eff ects on dopaminergic psychosis in patients with Parkinson's disease

Quetiapine and clozapine in parkinsonian patients with dopaminergic psychosis

Movement Disorders with cerebral Toxoplasmosis and AIDS

Duodenal levodopa infusion in Parkinson's disease--long-term experience

Piracetam in the treatment of diff erent types of myoclonus

Neurological disorders:course and treatment. San Diego

The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein

Side-eff ects of subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease

Parkinson's disease

Fatal hyperpyrexia after withdrawal of levodopa

Akinetic-rigid syndrome in a 13-year-old girl with HIV-related progressive multifocal leukoencephalopathy

A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease

Pontine myelinolysis presenting with acute parkinsonism as a sequel of corrected hyponatraemia

Prognostic value of myoclonus status in comatose survivors of cardiac arrest

Olanzapine in the treatment of dopaminomimetic psychosis in patients with\ Parkinson's disease

Successful treatment of levodopa-induced neuroleptic malignant syndrome\ (NMS) and disseminated intravascular coagulation (DIC) in a patient with\ Parkinson's disease

Psychosis in advanced Parkinson's disease: treatment with ondansetron, a\ 5-HT3 receptor antagonist

Management of hyponatraemia in patients with acute cerebral insults

Tri-iodothyronine treatment in children after cardiac surgery: a double-blind, randomised, placebo-controlled study

Non-thyroidal illness syndrome« is functional central hypothyroidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge

Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis

Cerebral salt wasting syndrome: A review. Neurosurgery

Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIADH versus CSW

Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults

Novel insights into the neuroendocrinology of critical illness

Dynamic neuroendocrine responses to critical illness

Intensive insulin therapy in the critically ill patients

Bei dem malignen L-Dopa-Entzugssyndrom handelt es sich um eine seltene Komplikation der L-Dopa-Th erapie, wenn L-Dopa abrupt abgesetzt oder die Dosis rasch reduziert wird. Es tritt ebenfalls bei Patienten während so genannter »drug holidays« und selten bei gastrointestinalen Resorptionsstörungen auf.

Patienten mit einem malignen L-Dopa-Entzugssyndrom zeigen eine Verschlechterung der Bewegungsstörung innerhalb von 48 h nach dem Wechsel in der Medikation . Das klinische Bild kann dem einer akinetischen Krise oder eines malignen neuroleptischen Syndroms ähneln [7, 24] . Bei der Untersuchung fi ndet sich zumeist eine Tachykardie, ein Hypertonus, eine Tachypnoe sowie eine ausgeprägte Hyperthermie und Veränderung der Bewusstseinslage . Hierbei stehen oft ein Verwirrtheitssyndrom, Halluzinationen oder eine Somnolenz im Vordergrund. Laborchemisch kann eine deutliche Erhöhung der Serumkreatininkinase nachzuweisen sein.

Patienten mit einer PK, die eine akute Verschlechterung der Beweglichkeit sowie Fieber und eine Tachykardie aufweisen, bedürfen einer intensivmedizinischen Th erapie. Andere Ursachen für das Fieber und die Tachykardie (z. B. Infektion, Lungenembolie oder ein Myokardinfarkt) sollten ausgeschlossen werden. Primär sollte, wie auch bei Behandlung der akinetischen Krise für eine ausreichende Hydrierung gesorgt werden. Die Patienten sollten subkutan mit Apomorphin oder über eine Magensonde mit L-Dopa behandelt werden. Amantadin ist nur schwach wirksam und sollte immer in Kombination mit L-Dopa oder Dopaminagonisten ergoline-oder »Non-ergoline«-Agonisten) gegeben werden. Die Patienten sollten dabei die gleiche Dosis an L-Dopa oder Dopaminagoniste n einnehmen wie zuvor. Dantrolen ist bei einer deutlichen Erhöhung der Serumkreatininkinase empfohlen worden [30] . Allerdings liegen zur Wirksamkeit dieser Substanz keine Ergebnisse kontrollierter Studien vor und die Autoren bezweifeln den Sinn dieser Maßnahme zumal eine erhebliche Lebertoxizität die Dosis begrenzt.

Zusätzlich zu den in der vorherigen Übersicht aufgeführten Allgemeinmaßnahmen