key: cord-0035487-90dsnnye authors: nan title: Physiologie und Pathophysiologie der Zelle date: 2007 journal: Chirurgische Intensivmedizin DOI: 10.1007/978-3-211-29682-0_1 sha: ee609fca89cc634375b8fddce97a64b4a2f2eb1f doc_id: 35487 cord_uid: 90dsnnye Die Kenntnis des Aufbaues einer Zelle ist wichtig, um biochemischen Veränderungen funktionelle Störungen auf zellulärem Niveau zuordnen zu können (Bruce et al., 2004). Von Bedeutung sind die Membranen, deren Funktionen im Wesentlichen durch Membranproteine vermittelt werden, die intrazellulären Organellen als Räume spezifischer Reaktionen und das Zytoskelett, welches Stabilität, Motilität und den intrazellulären Transport von zellulären Strukturen und Vesikeln ermöglicht. Die Kenntnis des Aufbaues einer Zelle ist wichtig, um biochemischen Veränderungen funktionelle Störungen auf zellulärem Niveau zuordnen zu können (Bruce et al., 2004) . Von Bedeutung sind die Membranen, deren Funktionen im Wesentlichen durch Membranproteine vermittelt werden, die intrazellulären Organellen als Räume spezifischer Reaktionen und das Zytoskelett, welches Stabilität, Motilität und den intrazellulären Transport von zellulären Strukturen und Vesikeln ermöglicht. Die Plasmamembran ist eine Barriere zwischen intra-und extrazellulärem Raum. Sie dient dem Stofftransport durch die Membran, der Umsetzung extrazellulärer in intrazelluläre Signale durch Rezeptoren, den Zell-Zell-Kontakten und der Zelladhäsion zur Bildung von Geweben und Organen aus Einzelzellen. Intrazelluläre Membranen umschließen den Zellkern, das endoplasmatische Retikulum, den Golgi-Apparat, die Mitochondrien, die Lysosomen und Peroxysomen sowie weitere Vesikel. Grundstruktur aller zellulären Membranen ist eine Lipiddoppelschicht aus Phosphoglyzeriden und Sphingolipiden. Integrale Membranproteine durchspannen die gesamte Membran. Alle Membranen enthalten Transportproteine, welche für den gerichteten und regulierten Austausch zwischen Intra-und Extrazellulärraum sorgen. Man kann Poren, Kanäle, Transporter und Vesikel unterscheiden. Der Zellkern enthält nahezu die gesamte zelluläre DNA sowie die Ausstattung für Replikation und Transkription. Die Membransysteme des endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparates dienen der Synthese von Lipiden und Membranen, den Reaktionen der Biotransformation, der Synthese des Kohlenhydratanteiles der Glykoproteine, sowie der Adressierung von Proteinen, die auf verschiedene zelluläre Kompartimente verteilt werden müssen. Lysosomen sind Vesikel, die Hydrolasen enthalten. Sie entstehen aus Endosomen und sind für den Abbau nicht mehr benötigter intrazellulärer Strukturen notwendig. Mitochondrien dienen der Energieerzeugung für die Zelle. Sie enthalten die Enzymsysteme des Zitratzyklus, der -Oxidation der Fettsäuren, der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung. Sie verfügen über eine eigene DNA, die repliziert, transkribiert und translatiert wird. In vielzelligen Organismen werden zelluläre Leistungen mit Hilfe extrazellulärer Botenstoffe oder extrazellulärer Signalmoleküle koordiniert. Diese extrazellulären Botenstoffe lassen sich z. B. nach funktionellen Zusammenhängen einteilen in: Wachstumshormone, Schilddrüsenhormone, Sexualhormone, Glukokortikoide; gastrointestinale Hormone, Sekretin, Gastrin usw.; Vasopressin, Mineralkortikoide, natriuretisches Hormon; Insulin, Adrenalin, Glucagon, Zytokine (z. B. PDGF = platelet derived growth factor, EGF = epidermal growth factor u. a.). Der molekulare Mechanismus der Wirkung von extrazellulären Botenstoffen beruht auf der Wechselwirkung mit einem Rezeptorprotein, welches die intrazelluläre Antwort vermittelt. Es gibt sowohl Plasmamembranrezeptoren als auch intrazelluläre Rezeptoren. Abb. 5. Die einzelnen Schritte einer MAPK-Kaskade. Der MAP-Kinase-Weg beginnt mit der Rekrutierung eines Grb2/SOS-Proteinkomplexes am Rezeptor durch z. B. Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth-factor) oder PDGF (platelet-derived-growth-factor). Die Grb2/SOS Assoziation löst nun die Aktivierung der MAPK-Kaskade aus. SOS gelangt an das G-Protein Ras und bewirkt dessen Übergang in die aktivierte GTP-bindende Form die so genannte aktivierte Raf-1 (auch als MAP-Kinase-Kinase-Kinase bezeichnet) mit welcher die Phosophorylierungskaskade beginnt, die nun die MAP-Kinase-Kinase MEK aktiviert welche wiederum die MAP-Kinase genannt ERK (extracellular signal regulated kinase)aktiviert. ERK gelangt in den Zellkern und bedingt eine Phosphorylierung von ELK-1 (ets-like protein), das im Komplex mit SRF (serum responsive factor) an die regulatorische Promotorsequenz SRE (serum responsive element) bindet. Dieser aktivierte Komplex stimuliert die Expression von Zielgenen = P38MAPK Der p38-Pfad ist ein bedeutender Regulator einer entzündlichen Antwort. Er wird durch eine Vielzahl proinflammatorischer Stimuli (TNF-, IL-1, plateletactivating factor, Hitzetrauma usw.) sowie mikrobieller Stimuli (Matthew et al., 2003 , Manxiang et al., 2005 aktiviert. Die Anwendung von p38-Hemmern hat sich in zahlreichen Tiermodellen als vielversprechend gezeigt. So bei Tiermodellen mit Arthritis, Endotoxinschock, Pankreatitis, ischaemischem Reperfusionssyndrom u. a. Zur Zeit werden vor allem klinische Studien zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis durchgeführt. Da proinflammatorische Ereignisse über MAPK, JAK-STAT und andere Signalwege reguliert werden und sowohl bei der Pathogenese des Lungenversagens als auch des multiplen Organversagens eine wichtige Rolle spielen, scheint es wahrscheinlich, dass in einigen Jahren solche Signalmediatoren auf der Intensivstation sowohl als diagnostische Biomarker (Bestimmung der p38MAPK-Aktivität in Alveolarmakrophagen als Prediktor für das Risiko eines ARDS oder MOV) als auch als therapeutisches Ziel eine Rolle spielen werden. So deuten bereits durchgeführte Studien darauf hin, dass eine posttraumatsche Behandlung mit p38MAPK Hemmern effektiv, bei der Unterdrückung einer ablaufenden Entzündung, sein könnten. Während einer Sepsis wie auch im Sepsismodell ist über eine Beeinträchtigung der Rekrutierung als auch der Chemotaxis von Neutrophilen berichtet worden. LPS selbst führt zu einer Aktivierung von Leukozyten über den p38MAPK pathway. Diese Beeinträchtigung der Emigration als auch Chemotaxis der Neutrophilen dürfte durch eine p38MAPK induzierte Hemmung bedingt sein. Durch Gabe eines p38MAPK Inhibitors kann diese Beeinträchtigung der Emigration von Neutrophilen, welche durch endogene Chemokine bedingt sein dürften, beseitigt werden. Die TLR-Familie ist als generelles Sensor-System bekannt, welches Krankheitserreger im Sinne der angeborenen Immunität erkennt. Toll-like Rezeptoren sindZelloberflächen-Muster-Erkennungsrezeptoren welche in der Wirtszelle eine Genexpression als Antwort auf das Pathogen auslösen (Abb. 7). Menschen verfügen über mindestens 10 Toll-like-Rezeptoren (TLR 1-10), die eine wichtige Funktion bei der angeborenen Immunerkennung von pathogen assoziierten Immunstimulantien, wie Lipopolysacchariden, Peptidoglykanen usw. haben. Für die Pathogenese der Sepsis scheinen von den identifizierten TLRs vor allem TLR2, TLR4 und TLR9 von wesentlicher Bedeutung zu sein. Die intrazelluläre Signalverarbeitung nach TLR-Aktivierung wird über den Transkriptionsfaktor NF-B vermittelt und und führt zu einer Freisetzung zahlreicher inflammatorischer Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle. Für die Auslösung einer Immunantwort gegen gramnegative und grampositive Bakterien sind TLR4 und TLR2 verantwortlich. Die zunächst positive und notwendige Reaktion gerät dann außer Kontrolle und führt zu einer Überstimulation, die zu einem Multiorganversagen führen kann. TLR-2 erkennt Bestandteile grampositiver Bakterien wie Peptidoglykane, Lipopeptide und LTA. TLR-4 ist Rezeptor für LPS, dem Hauptbestandteil der Zellwand gramnegativer Bakterien. Derzeit laufende erste experimentell Studien befassen sich nun mit der Fragestellung ob eine Kontrolle der gramnegativen oder grampositiven induzierten Signaltransduktion durch Ligand-bindende lösliche Rezeptoren diese Überaktivierung verhindern kann und somit zu einer Verminderung der Synthese proinflammatorischer Zytokine führt. Erste Daten zeigen auch eine erfolgreiche Hemmung in vivo. Somit könnten diese Entwicklungen künftig eine neue Therapieoption für die Sepsis darstellen. Rekombinantes Fragment von LPS-binding protein (rLBP 25) Lösliches (soluble) CD14 (sCD14), (Haziot et al., 1995) Bactericidal/permeability increasing protein (BPI), (Marra et al., 1994) Endotoxin-neutralizing protein (ENP) Laufende experimentelle und klinische Therapieversuche, die noch keine routinemäßige Anwendung möglich erscheinen lasssen. Hier wird ein anderer Weg, der über einen Liganden/ Rezeptorkomplex in der Plasmamembran läuft, beschritten. Nach Bindung des Liganden (Fas-Ligand, Apo-1-Ligand) an die Zielzelle-Rezeptoren verbindet auf der zytosolischen Seite der aktivierte Rezeptor zwei unterschiedliche Adapterproteine (TRADD und FADD) sowie Procaspase 8 zu einem zu einem Proteinkomplex. Procaspase 8 und FADD interagieren und als Resultat entsteht aktivierte Caspase 8, welche eine Aktivierung von Effektor-Caspasen induziert, die die Apoptose einleiten. Auslösung des extrinsischen Weges durch: Fas L, Zytokine, v. a. TNF-, Glukokortikoide Die Exekution des apoptotischen Zelltodes durch die Effektor-Caspasen führt zu einer Aktivierung von Proteasen wie die der Calpaine. Dadurch kommt es zu einer Inaktivierung einer Vielzahl regulatorischer als auch struktureller Proteine, welche für die Zellintegrität von Bedeutung sind. So werden nun Zytoskelett, Kernmembran und weitere Strukturproteine zerstört. Des Weiteren findet eine DNA-Fragmentierung statt. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass Zellen des Abwehrsystems bei der Sepsis im Rahmen der Immunantwort häufig eine Signalkaskade aktivieren, die zum programmierten Zelltod, der so genannten Apoptose, führt. Apoptose von Leukozyten wurde sowohl im Tiermodell, als auch bei Patienten mit Sepsis beobachtet. Bei der Regulation der Apoptose spielen das mitochondriale Protein Bcl-2 und die zytoplasmatische Enzymkaskade der Kaspasen eine wesentliche Rolle. Durch Überexprimierung von Bcl-2 oder Hemmung der Kaspasen konnte im Tiermodell der Sepsis ein deutlicher Überlebensvorteil demonstriert werden (Hotchkiss et al., 2002 , Tomoko et al., 2005 , Wesche et al., 2005 , Xiaopeng, 2004 . Im Verlauf eines septischen Schockes findet sich oft ein Stadium der Immunsuppression. Es gibt Hinweise, dass die Apoptose von Zellen des lymphatischen Gewebes zu einer Immunsuppression bei der Sepsis beiträgt und dadurch das Risiko für sekundäre Infektionen erhöht. Somit ist das Ziel erster therapeutischer Ansätze durch eine Modulation der Apoptose eine Verbesserung des Überlebens zu erzielen. Ein zunehmendes Wissen der Immunpathologie der Sepsis (Cohen, 2002) Aufgabe des Immunsystems ist es körperfremde und körpereigene Merkmale auf Zellen oder oder anderen Strukturen zu unterscheiden und als körperfremd erkannte Strukturen zu inaktivieren oder zu beseitigen. So soll der Organismus vor eindringenden Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten) geschützt werden. Jedoch reagiert das Immunsystem aber auch wenn es mit körperfremden Bestandteilen auf Zellen menschlichen Ursprungs in Kontakt kommt, wie es nach Bluttransfusionen oder Organtransplantationen der Fall sein kann. -Nichtadaptive Immunabwehr Das Immunsystem verfügt über unterschiedliche Abwehrmechanismen. So bestehen unspezifische Abwehrmöglichkeiten, die Schranken gegen eine Infektion bilden sollen, die der so genannten "nicht-adaptiven (unspezifischen) Immunabwehr" (Tabelle 2) zugeordnet werden und einerseits spezielle Plasmaproteinsysteme wie das Komplement sowie das Gerinnungs-Fibrinolysesystem, anderseits Zellen wie Granulozyten, Monozyten und Makrophagen umfassen, die fähig sind von Bakterien und Viren befallene Zellen unschädlich zu machen. -Adaptive Immunabwehr Zum anderen gibt es die so genannte "adaptive" erworbene (spezifische) Immunabwehr. Bei der spezifischen Immunreaktion werden zwischen einer zellulären und humoralen Abwehr unterschieden. Träger der spezifischen zellulären Abwehr sind T-Lymphozyten. Träger der spezifischen humoralen Abwehr sind B-Lymphozyten, welche Antikörper produzieren. Durch diese Aktivierung der Neutrophilen und der Alveolarmakrophagen kommt es zur Freisetzung von Superoxidradikalen wie reaktiver Stickstoffverbindungen mit den bekannten lokal schädigenden Effekten. Jedoch besteht die weitere Bedeutung von ROS in der Signaltransduktion (Nys et al., 2003 , Nys et al., 2005 , durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-B. Dieser wiederum induziert die Genexpression von Zytokinen und Adhaesionsmolekülen z. B. von Alveolarzellen und Monozyten. Therapeutische Ansätze zielen darauf hin, als Schutz vor reaktiven Sauerstoffintermediaten entsprechende Antioxidantien zu verwenden. Mittel zur Beseitigung sind für das: Superoxidradikal als Antioxidans die Superoxid-Dismutase, Hydroxykradikal-OH -Antioxidans: Vit E, Wasserstoffperoxid -Antioxidans: Katalase, Glutathionperoxidase; Alkoxyl-Radikal -Antioxidans: Vit C; Singulett-Sauerstoff -Antioxidans: Vit A, -Carotin, Vit E. Tierexperimentelle Studien konnten zeigen, dass ROS-induzierte Schäden unter Gabe von Antioxidantien vermindert werden konnten. Therapieempfehlungen können jedoch aufgrund des Fehlens klinischer Studien derzeit nicht gegeben werden. Reaktive Sauerstoffverbindungen und ihre Reaktionsprodukte können folgende Schäden verursachen: DNA-Strangbrüche und Modifikationen von Basen; Proteine -Modifikationen von Thiolgruppen von Zysteinen, Histidin und Tryptophanresten; Membranlipide werden verändert, besonders empfindlich sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren; Hyaluronsäure und Proteoglykane werden oxidativ geschädigt. tion und Gewebsinfiltration durch Leukozyten ist gefolgt von der Freisetzung verschiedener zytotoxischer Substanzen, lokal mit dem Ziel Mikroorganismen und Bakterien abzutöten. Dabei kommt es zu einer Verletzung des Endothels mit einer Schrankenfunktionsstörung, die als kapilläres Leak bezeichnet wird. Es gelangt intravasale Flüssigkeit in das Interstitium. Auftreten eines generalisierten Ödemes. Dieser Schritt wird durch das Adhäsionsmolekül PECAM-1 vermittelt, welches an den interzellulären Kontaktstellen der Endothelzellen lokalisiert ist. Die extrazellulären Anteile der Selectine und der Moleküle ICAM-1 und VCAM-1 werden nach ihrer Expression von der Zelloberfläche abgespalten. Der Serumspiegel dieser löslichen Adhäsionsmoleküle kann als Marker für entzündlich aktiviertes Endothel herangezogen werden. Es ist bekannt, dass Endotoxine eine massive Zunahme des leukozytären Rollens und der leukozytären Adhärenz in Arteriolen und Venolen verursachen sowie eine Beeinträchtigung der Mikrozirkulation. Endothelzellen der Gefäßwand und Leukozyten produzieren Adhäsionsmoleküle. Ihre Expression wird durch Mediatoren wie Zytokine vermittelt. Diese Oberflächenmoleküle bewirken das Anhaften von Leukozyten an der Gefäßwand. Die am Gefäßendothel anhaftenden Leukozyten setzen Substanzen frei, die ebenfalls die Gefäßwand schädigen und die Enstehung eines kapillären Leaks fördern. (Carraway et al., 2003) Neuartige Therapieformen befassen sich mit der der Entwicklung von Substanzen, die bestimmte Adhäsionsmoleküle blockieren können und damit möglicherweise eine entzündungshemmende Wirkung besitzen. (Tassani et al., 2001) angewendet. Neuere experimentelle Ergebnisse zeigen jedoch, dass eine endotheliale Apoptose, welche das Resultat einer mitochondrialen Schädigung ist, hervorgerufen durch eine Schädigung der Oxidation, als möglicher Mechanismus für die Endothelschädigung anzusehen ist, welche zu einem SCLS führt. (Henn et al., 1998 , Kluge et al., 2004 , Nurnberger et al., 1997 . Ebenso spielt der "Vascular endothelial growth factor (VEGF)", der bei einer Sepsis erhöht ist ( Van der Flier et al., 2005) , eine Schlüsselrolle in der Ausbildung des capillary leak syndroms als ein potenter Faktor, der eine vaskuläre Permeabilität (Ferrara et al., 2003) hervorrufen kann. Erste experimentelle Studien (Thurston et al., 2000) befassen sich jedoch mit der VEGF Hemmung als eine mögliche künftige Strategie zur Verhinderung des capillären Leaks. 1. Derzeit ist keine causale Therapie möglich 2. Volumensubstitution 3. Katecholamine 4. C1-Esterase-Inhibitor -BERINERT ® Derzeit keine gesicherte Indikation zur Anwendung, des weiteren hohe Kosten. Zytokine ist ein weitläufiger Sammelbegriff für zahlreiche Peptide. Sie sind lokal wirksame, extrazelluläre Botenstoffe, die von verschiedenen Zellen (bes. Makrophagen und Lymphozyten) freigesetzt werden und durch ihre Vielzahl an Eigenschaften (Tabelle 4) einen Einfluss auf Wachstum und Differenzierung nehmen. Andererseits sind sie in Entzündungsvorgänge und Abwehrprozesse involviert. Die Auswahl der angeführten Bezeichnungen ist ein Hinweis auf eine vielgestaltige Familie von Polypeptiden: (Interleukine, TNF-Tumor Necrosis Factor-), Lymphotoxin, IFN (Interferon-), G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), GM-CSF (Granulocyte/ Macrophage-Colony Stimulating Factor), c-kit-Ligand, TGF-(Transforming Growth Factor-). Eine Einteilung der Zytokine (Tabelle 5) lässt sich nach ihren biologischen Eigenschaften treffen. (Ozturk H. et al., 2006) , möglicherweise durch Einflussnahme auf die freie Radikalbildung. Polypeptid Größe: 26kD, Produktion von IL-6 von: mononukleären Phagozyten, Gefäßendothelzellen, Fibroblasten Wirkungen: (Abb. 14) Interleukin veranlasst die Hepatozyten, verschiedene Plasmaproteine wie das Fibrinogen zu synthetisieren. Akute Phase-Antwort Abb. 14. Effekte von IL-6 Wirkungen Induktion der Bildung des IL-1-Rezeptor-Antagonisten (IL-1Ra) in Monozyten und Makrophagen Hemmung der Bildung der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) Hemmung der Zytokinproduktion von Makrophagen (z. B. TNF, IL-1, Chemokine und IL-12) Verminderung der Funktion von Makrophagen bei der T-Zell-Aktivierung In einer klinischen Studie an gesunden Probanden zeigte die i. v. Applikation von humanem recombinanten IL-10 (Chernoff A et al., 1995) eine Supresssion der Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-und IL-1 sowie einen hemmenden Effekt auf T-Zellen. Interferone sind Glykoproteine (24kD), die vor allem von Leukozyten, Fibroblasten, T-Lymphozyten gebildet werden und eine immunstimulierende, antitumorale, antivirale Wirkung entfalten. Chemokine sind Polypeptide (7-10 kDa), deren Ziel die "Anlockung" von Leukozyten ist. Die gebildeten Chemokine liegen vor allem gebunden an Endothelzellen vor, sodass sich vorbeibewegende Leukozyten daran binden können. Durch dieses erste Anhaften kommen die Leukozyten dann mit den im Entzündungsgebiet exprimierten Endotheladhäsionsproteinen in Berührung. Anschließend erfolgt die Auswanderung der Leukozyten in das Gewebe. Chemokine werden von Leukozyten, Endothelzellen, Epithelzellen und Fibroplasten als Antwort auf einen IL-1 bzw. TBF--Reiz hin gebildet (Punnet et al., 2005) . Bei den Rezeptoren der Chemokine handelt es sich um 7-Transmembranproteine in der Membran der Leukozyten. Die Signaltransduktion erfolgt über G-Proteine. Klinische Bedeutung: -und -Chemokine sind in der Lunge von Patienten mit ARDS zu finden. -- Die adaptive Immunabwehr dient der spezifischen Elimination von körperfremden Molekülen oder Molekülaggraten (Antigenen). Die B-bzw. T-Lymphozyten sind die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems. Sie lösen die adaptive Immunantwort aus. Zytotoxische T-Lymphozyten reagieren über ihren Corezeptor CD8 mit Zellen, welche Antigenfragmente mit MHC-I Proteinen präsentieren. Dadurch kommt es zu einer Expression zytotoxischer Proteine, welche diese Zellen gezielt abtöten. T-Lymphozyten mit dem Corezeptor CD4 erkennen Antigene, die ihnen mit dem MHC-II Protein präsentiert werden. Sie setzen nun IL-2 und IL-4 frei, die der Umwandlung von B-Lymphozyten in Plasmazellen dienen, sowie IL-12, Interferon-und TNF-, die Makrophagen aktivieren. Die Bindung eines Antigens an den B-Lymphozytenrezeptor bedingt eine Internalisierung und lysosomale Fragmentierung des Antigens, welches anschließend mit MHC-II Proteinen präsentiert wird. Nach Kontakt mit T-Helferzellen erfolgt unter Einwirkung des von diesen Zellen produzierten IL-4 die weitere Proliferation und Differenzierung zu Plasmazellen welche Antikörper produzieren. Die Immunglobuline werden von Plasmazellen produziert, die sich als Vorläufer-B-Lymphozyten entwickelt haben. Die verschiedenen Klassen von Immunglobulinen (Tabelle 6) unterscheiden sich voneinander in ihrer Größe, Zusammensetzung der Aminosäuren, des Kohlehydratanteils sowie ihrer Konzentration. Kachexie Hemmung der Synthese der Lipoprotein-Lipase Resultat: Auftreten klinisch erkennbarer systemischer Wirkungen IMMUNGLOBULIN IgM IgM ist eine Pentamer, bei dem fünf IgG-ähnliche Strukturen durch eine J-Kette (Joining-Peptid) mit Disulfidbrücken verbunden sind. Aufgrund dieser Struktur kann sich IgM gut mit multivalenten Antigenen verbinden. IgM ist der erste Antikörper, der auf einen erstmaligen Antigenkontakt hin gebildet wird (Primärantwort) sowie der stärkste Aktivator des Komplementsystems. IgM kann die Plazentaschranke nicht durchdringen IgE binden an einen spezifischen Rezeptor der Mastzellen und bewirken nach Kontakt mit dem Antigen die Freigabe von Mediatorsubstanzen wie Histamin und anderen Initial evidence of endothelial cell apoptosis as a mechanism of systemic capillary leak syndrome Blockade of tissue factor Inhibition of inflammatory cytokine production and immune responses. A randomized, controlled trial of IL-10 in humans The immunpathogenesis of sepsis Biochemistry and molecular biology The biology of VEGF and its receptors Recombinant soluble CD14 prevents mortality in mice treated with endotoxin (lipopolysaccharide) CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells Endothelial cell apoptosis in sepsis Validation of C1-esterase inhibitor therapy in severe capillary leak syndrome by monitoring of extravascular lung water Endotoxin binding and neutralizing properties of recombinant bactericidal/ permeability-increasing protein and monoclonal antibodies HA-1A C1 esterase inhibitor concentrate for capillary leakage syndrome following bone marrow transplantation Nitric oxide-related products and myeloperoxidase in bronchoalveolar lavage fluids from patients with ALI activate NF-kappa B in alveolar cells and monocytes Bronchealveolar lavage fluids of ventilated patients with acute lung injury activate NF-kappaB in alveolar epithelial cell line: role of reactive oxygen/nitrogen species and cytokines The effets of exogenous interleukin-4 on hypoxia-induced lung injury A randomized phase II trial of granulocyte-macrophage colonystimulating factor therapy in severe sepsis with respiratory dysfunction Chemokines in acute respiratory distress syndrome Mitogen-activated protein kinases in the intensive care unit: prognostic potential The MAPK signaling cascade An audit of the use of granulocyte colony stimulating factor in septic shock Effect of C1-esterase-inhibitor on capillary leak and inflammatory response syndrome during arterial switch operations in neonates Angiopoietin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage Proteinase-activated receptor-1 mediates elastase-induced aopoptosis of human lung epithelial cells Plasma vascular endothelial growth factor in severe sepsis Role of Janus kinase/ signal transducer and activator of transcription pathway in mediating mRNA expression of hihg mobility group box 1 protein in the liver in septic rats