key: cord-0034881-5yt68oiq
authors: Link, H.; Maschmeyer, G.
title: Therapie und Prophylaxe von Infektionen bei Neutropeniee
date: 2009-09-30
journal: Kompendium Internistische Onkologie
DOI: 10.1007/3-540-31303-6_129
sha: 79e9c2027033cde407d875c0b72b3089ba2dc729
doc_id: 34881
cord_uid: 5yt68oiq

Die zytostatische Chemotherapie bösartiger Erkrankungen führt häufig zum Abfall der neutrophilen Granulozyten und zur mehrtägigen Granulozytopenie bzw. Neutropenie. Das Risiko einer Infektion nimmt unterhalb von 1000/μl neutrophilen Granulozyten signifikant zu. Ausmaβ und Dauer der Neutropenie beeinflussen ebenfalls die Wahrscheinlichkeit von Infektionen. Patienten mit einer länger als 10 Tage anhaltenden schweren Neutropenie (<100/μl) entwickeln in mehr als 80% der Fülle Infektionen.

Prinzipiell müssen die relevanten gramnegativen und grampositiven Erreger erfaßt werden (s. Tabelle 2). In Deutschland wurden seit 1986 zwei multizentrische Therapiestudien von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie durchgeführt (PEG-Studien I und II) mit dem Ziel, die Behandlungsstrategien bei neutropenischen Patienten mit Fieber zu verbessern (Link et al. 1994 (Link et al. u. 1997 . Die PEG-Studie I zeigte, daß die jeweiligen Zweierkombinationen (Duotherapien) von Acylaminopenizillinen mit Drittgenerations-Cephalosporinen oder Aminoglykosiden bei der Initialtherapie gleichwertig sind (Link et al. 1994) . Unter dieser Therapie kann bei fieberhafter Neutropenie mit einer Ansprechrate von 60…70% gerechnet werden, wie auch von vielen anderen Autoren berichtet (Link et al. 2003) . Die Monotherapie mit Cephalosporinen der dritten und vierten Generation oder Carbapenemen wurde seit einigen Jahren ebenfalls erfolgreich eingesetzt, so daß verschiedene Behandlungsalternativen verfügbar sind (de Pauw et al. 1994) .

Die initiale Therapie mit zusätzlichen Glykopeptidantibiotika (Vancomycin oder Teicoplanin) bringt keine Vorteile, außer bei Patienten mit penizillinresistenten oder -toleranten Stämmen von Streptococcus viridans, bei denen rasche und tödliche Verläufe bekannt sind (Elting et al. 1992 ).

> In Kliniken ohne solche problematischen Infektionen soll auf eine initiale Glykopeptidtherapie verzichtet werden, um die Entstehung von vancomycinresistenten Enterokokken zu vermeiden (Murray 2000) .

Wenn im Krankenhaus häufiger schwere grampositive Infektionen auftreten, kann ein Glykopeptid initial verwendet werden, das abgesetzt werden soll, wenn nach 3…4 Tagen in relevanten mikrobiologischen Kulturen keine resistenten grampositiven Erreger nachgewiesen wurden. Auch wenn der verursachende Keim nachgewiesen wurde, darf das breite Wirkspektrum der Therapie nicht auf diesen Erreger eingeengt werden, sondern muß weiterhin, auch bei angepaßter Therapie, erhalten bleiben (Pizzo et al. 1980) . Die Modifkation der Therapie bei Nichtansprechen wird noch kontrovers diskutiert. Unter anderem zeigten die PEG-Studien I und II, daß eine frühe empirische Antimykotikatherapie bei gleichzeitiger Veränderung der antibakteriellen Therapie zu einer höheren Ansprechrate führt. Patienten mit Lungeninfiltraten haben eine ungünstige Prognose, insbesondere wenn Pilze die Lungenentzündung hervorgerufen haben (Maschmeyer et al. 1994) . Die empirische antimykotische Therapie mit Amphotericin B bei Lungeninfiltraten verbessert das Ergebnis und vermindert die Zahl der Todesfälle . 32.7 Therapie und Prophylaxe von Infektionen bei Neutropenie 2089 2 Risikofaktoren, Definitionen, Ursachen Das Risiko der Infektion wird entscheidend durch Ausmaß und Dauer der Neutropenie bedingt. Eine Neutropenie liegt unter folgenden Bedingungen vor: F Neutrophile Granulozyten (Segment-und Stabkernige) < 500/ll, F oder < 1000/ll mit erwartetem Abfall unter 500/ll innerhalb der nächsten zwei Tage.

Risikozuordnung für den Verlauf der Infektion nach der erwarteten Gesamtdauer der Neutropie:

F Niedrigrisikopatient: Neutropeniedauer 5 Tage, ohne einen der in Tabelle 1 aufgeführten Parameter für eine höhere Risikogruppe; F Standardrisikopatient: Neutropeniedauer 6…9 Tage, F Hochrisikopatient: Neutropeniedauer !10 Tage.

Verschiedene Arbeitsgruppen haben sich bemüht, weitere, risikoadaptierte Konzepte in die empirischen Therapieentscheidungen einzuarbeiten (Freifeld et al. 1999; Gilbert et al. 1997; Kern et al. 1999) . Im Bereich der sog. Niedrigrisikogruppe handelt es sich dabei um zwei Konzepte: F Ambulante Betreuung und F Therapie mit oralen Antibiotika.

Die bisherigen Definitionen sind nicht befriedigend, können jedoch zur Orientierung dienen. Die verwendeten Definitionen von Niedrigrisiko um-Tabelle 1. Niedrigrisikogruppen: Ein-/Ausschlußkriterien für orale und ambulante Therapie Neuropeniedauer: insgesamt 5 Tage zu erwarten Allgemein * Keine Hinweise auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie, Katheterinfektion * ECOG-Performance-Score 0, 1, 2 (3) * Keine Zeichen von Sepsis oder Schock * Keine der folgenden Kontraindikationen durch Begleiterkrankungen:

-ausgeprägte abdominelle Beschwerden (Diarrhöen), -intravenöse Supportivtherapie (z.B. Ernährung), -Dehydratation, -rezidivierendes Erbrechen, -Notwendigkeit der ständigen oder engmaschigen Ü berwachung (z.B. entgleister Diabetes mellitus, Hyperkalzämie) Orale Antibiotika * Keine Chinolonprophylaxe, -therapie innerhalb der letzten 4(-7) Tage * Orale Medikation medizinisch vertretbar * Compliance mit oraler Medikation zu erwarten fassen allgemeine Kriterien und solche für die orale Therapie bzw. ambulante Therapie. Bei nicht ausgewähltem Krankengut können etwa 30…40% aller febrilen neutropenischen Episoden als Niedrigrisiko eingruppiert werden. Die Risikozuordnung kann sich im Verlauf der Infektion verändern. Ein Patient, der initial den Kriterien für Niedrigrisiko nicht genügt, könnte sich 12…24 h nach Behandlungsbeginn so stabilisiert haben, daß eine ambulante, orale Weiterbehandlung vertretbar erscheint. Patienten mit hämatologischen Neoplasien werden von einigen Untersuchern grundsätzlich nicht der Niedrigrisikogruppe zugeordnet.

Die MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) entwickelte einen Risikoindex an unausgewählten, konsekutiven Patienten mit febriler Neutropenie, nach dem Niedrigrisikopatienten so definiert wurden, daß sie unter antibiotischer Therapie entfieberten, ohne eine der folgenden Komplikationen zu entwickeln (Klastersky et al. 2000 

Die Infektionen in der febrilen Neutropenie lassen sich nach den Empfehlungen der Konsensuskonferenz der International Immunocompromised Host Society, der Infectious Diseases Society of America sowie der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie wie folgt einteilen (Hughes et al. 2002; Böhme et al. 2003; Fätkenheuer et al. 2003; Kern et al. 2000; Link et al. 2003; Schiel et al. 2003 Die Infektionen in der febrilen Neutropenie sind in den Tabellen 3 und 4 definiert. Die diagnostischen Kriterien für die seltenen, aber sehr problematischen Infektionen durch invasiven Aspergillus sind in Tabelle 5 beschrieben.

Tabelle 3. Infektionsmanifestationen bei Neutropenie; ein septischer Schock oder eine Infektion durch Clostridium septicum kann ohne Fieber verlaufen. Der Begriff "Septikämie" für febrile Episoden bei positiven Blutkulturen ist zugunsten des Begriffs "Bakteriämie" verlassen worden, um Verwechslungen mit der definierten Sepsis oder dem "SIRS" zu vermeiden (s. Tabelle Diese vermutete Infektion muß so rasch wie möglich behandelt werden, da sich aufgrund der Abwehrschwäche eine Infektion innerhalb von wenigen Stunden lebensbedrohlich ausbreiten kann. Nur bei etwa 30% der Patienten gelingt der mikrobielle Erregernachweis, bei 20% der Patienten besteht eine klinisch nachgewiesene Infektion, und bei 50% kann nie ein Erreger nachgewiesen werden. Das wird als unerklärtes Fieber (unexplained fever oder fever of unknown origin: FUO) bezeichnet.

Febrile Patienten müssen innerhalb von zwei Stunden nach Auftreten des Fiebers mit Antibiotika behandelt werden, bei denen die wichtigsten in Tabelle 2 aufgeführten Erreger erfaßt werden. Das bedeutet eine "empirische" antibiotische Therapie mit breitem Wirkspektrum, die nicht … wie beim konventionellen Konzept der antibakteriellen Therapie bei Patienten mit normalen Leukozyten … nach dem Erregernachweis eingeengt werden kann, sondern die auch bei später bekanntem Erreger in dieser Breite des Wirkspektrums aufrechterhalten werden muß (Hughes et al. 2002) .

Bei Erregern, die auf die initiale Therapie resistent sind, muß das Spektrum der antibiotischen Therapie um diesen Erreger erweitert werden. Keinesfalls darf die Therapie nur auf diesen Erreger gezielt eingeengt werden, da anderenfalls eine Doppelinfektion oder Zweitinfektion, die der Erregerdiagnostik entgangen ist, den Patienten gefährden kann.

Wichtige Therapieregeln für neutropenische Patienten mit Fieber sind in Tabelle 6 dargestellt. Orale antibiotische Therapie im Anschluß an eine intravenöse Therapie Ciprofloxacin, 2 Â 500 mg Weniger gut untersucht Ofloxacin 2 Â 400 mg oder Levofloxacin 1 Â 500 mg/d Cefixim (bei Kindern untersucht) 1 Â 400 mg oder 2 Â 200 mg, Clindamycin 3 Â 600 mg

Ciprofloxacin 2 Â 750 mg plus Amoxicillin-Clavulansäure 2 Â 1000 mg Bei Penicillinallergie anstelle von Amoxicillin: Clindamycin (3 Â 600 mg) oder Cefalexin (2 Â 1000 mg) oder Cefuroximaxetil (2 Â 500 mg)

Fluconazol 1 Â 400-800 mg intravenös Amphotericin B, 0,6 bis 1,0 mg/kg Laut Fachinformation 1 mg Testdosis, die von erfahrenen Klinikern als überflüssig erachtet wird. Die heute übliche Testdosis mit 5-10 mg Amphotericin B wird über 120 min intravenös verabreicht, bevor die Gesamtdosis gegeben wird. Schüttelfrost mit Pethidin und Clemastin behandeln. Falls Steroide wegen schwerer Akutreaktionen doch gegeben werden müssen, sollte nach 1-2 Tagen ein Auslaßversuch erfolgen. Auf eine Substitution mit 1000 ml 0,9%iges NaCl pro Tag ist zu achten, um die Nephrotoxizität zu vermindern.

tierten Infektionen durch grampositive Erreger hervorgerufen. Meistens sind sie durch koagulasenegative Staphylokokken bedingt, und ihr klinischer Verlauf ist im Gegensatz zu Infektionen durch gramnegative Erreger günstig, selbst wenn die initiale Therapie nicht optimal ist. Infektionen durch Staphylococcus aureus, Viridans-Streptokokken und Pneumokokken hingegen können rasch progredient verlaufen, wenn sie nicht adäquat behandelt werden.

Bei gramnegativen Bakterien in der Blutkultur und tiefer Neutropenie (< 100/ll) sind die Therapieergebnisse signifikant besser, wenn synergistisch wirkende Antibiotikakombinationen verwendet werden (EORTC et al. 1987) .

Für das weitere Vorgehen erfolgt eine Entscheidung über die Risikogruppenzuordnung (s. Abschn. 2).

Patienten mit Niedrigrisiko und Eignung für eine orale antibiotische Therapie wird die Kombination Ciprofloxacin plus Amoxicillin-Clavulansäure empfohlen (Abb. 1). Diese Kombination eignet sich auch für eine Sequenztherapie (evtl. auch erst nach initialer intravenöser Anbehandlung und Stabilisierung). Weniger gut untersucht ist eine Monotherapie mit Ciprofloxacin oder Ofloxacin bzw. Levofloxacin. Bei Penicillinallergie kann Amoxicillin-Clavulansäure durch Clindamycin oder (wenig Erfahrung) durch Cefalexin oder Cefuroximaxetil ersetzt werden. Bei Patienten mit ungenügender Compliance oder Kontraindikationen für eine orale Therapie sollen die für Standardrisikopatienten empfohlenen parenteralen Medikamente eingesetzt werden (s. Abb. 2).

Bei der Auswahl des Therapieschemas müssen die nachfolgend aufgeführten Aspekte beachtet werden. Mindestens eines der Medikamente muß pseudomonaswirksam sein. Folgende Substanzen können mit einem Aminoglykosid kombiniert werden: Ceftazidim, Cefepim, Cefotaxim, Ceftriaxon, Piperacillin mit b-Lactamase-Inhibitor (Tazobactam), Azlocillin, Piperacillin.

Die aufgeführten Cephalosporine können mit einem der Penizilline kombiniert werden ("Doppel-b-Lactam-Therapie"), falls keine Aminoglykoside verwendet werden können (Link et al. 1996) .

Folgende Aminoglykoside können als 1Â oder 3Â tägliche Gabe verwendet werden F Bei Einmalgabe in der Neutropenie gut untersucht: Netilmicin, Amikacin. F Weniger Daten über Einmalgabe bei Neutropenie vorhanden: Gentamicin, Tobramycin.

Es sind regelmäßig Kontrollen der Aminoglykosidspiegel im Serum erforderlich (Talspiegel, bei 3Â täglicher Gabe auch Wirkspiegel).

> Aminoglykoside sollten bei Patienten mit nephrotoxischer Therapie (z.B. Ciclosporin A, Amphotericin B) bzw. eingeschränkter Nierenfunktion vermieden werden.

Siehe oben im Abschnitt "Diagnostik".

Die Abbildungen 2 und 3 zeigen die Therapieschemata bei Standardund Hochrisiko (cave: Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa und Streptokokken!). Es gibt bei neutropenischen Patienten nur klinische Studien mit der fixen Kombination von Piperacillin und Tazobactam, für die freie Kombination von Piperacillin mit einem b-Lactamase-Inhibitor sind nur In-vitro-Daten verfügbar, die eine ähnliche Wirksamkeit annehmen lassen.

Dosierungen siehe Tabelle 8.

Folgende Substanzen können mit einem Aminoglykosid kombiniert werden: Ceftazidim, Cefepim, Cefotaxim, Ceftriaxon, Piperacillin mit und ohne b-Lactamase-Inhibitor (s.o.) oder Azlocillin. Die aufgeführten Cephalosporine können mit einem der Penicilline kombiniert werden ("Doppel-b-Lactam-Therapie"), falls keine Aminoglykoside verwendet werden können. Dosierungen siehe Tabelle 8.

Initial zusätzlich eines der Antimykotika Amphotericin B oder Voriconazol, Itraconazol bzw. Caspofungin zur antibakteriellen Mono-oder Duotherapie (cave Aminoglykoside). Dosierungen siehe Tabellen 8 und 9.

Folgende Gründe können persistierendes Fieber erklären:

F Nicht-bakterielle Infektion, F Bakterielle Infektion mit Resistenz gegenüber den verwendeten Antibiotika, F Neu aufgetretene Zweitinfektion, F Unzureichende Serum-und Gewebespiegel der Antibiotika, F Medikamentenfieber oder Infektion an unzureichend vaskularisierten Stellen (Katheter, "Abszesse"), F Infektionen mit vergrünenden Streptokokken.

Die Therapie soll modifiziert werden, wenn nach 72 bis 96 Stunden Fieber !38,3 C besteht und mehr als 48 Stunden Neutropeniedauer zu erwarten sind. Es kann durchaus 3…5 Tage bis zum Erfolg der Primärtherapie dauern, so daß täglich die Wirksamkeit der Therapie und der mögliche Verlauf der Infektion beurteilt werden müssen.

Glykopeptide sollten möglichst nur gezielt eingesetzt werden (s.o.). Bei klinisch stabilem Verlauf kann trotz des Nachweises koagulasenegativer Staphylokokken auf eine Modifikation und die Gabe von Glykopeptiden verzichtet werden. Glykopeptide sind bei ausgeprägter Mukositis, klinischem Therapieversagen der Modifikation oder bei nachgewiesenen resistenten Keimen bei fehlendem Ansprechen auf die bisherige Therapie indiziert. (Walsh et al. 2002 (Walsh et al. , 2003 (Walsh et al. , 2004 . Pizzo [1999] , Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie , Link et al. 1994 , Maschmeyer et al. 1994 ], Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie [AGIHO] der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie [DGHO] , Böhme et al. 2003 , Fätkenheuer et al. 2003 , Link et al. 2003 , Maschmeyer et al. 2003 , Schiel et al. 2003 ], Infectious Diseases Society of America [Hughes et al. 2002]) Wenn eine Infektion innerhalb von 48 Stunden nach Therapiebeginn klinisch oder mikrobiologisch gesichert werden kann, liegt kein Therapieversagen, sondern eine dokumentierte Infektion vor (siehe entsprechende Therapiemodifikationen Tabelle 10).

F Elimination: Bei nachgewiesenem Erreger ist das Material, das für diesen Nachweis entnommen wurde, während oder am Therapieende mindestens ein zweites Mal zu entnehmen. Diese Kontrolle ist notwendig, um zu prüfen, ob die Erreger durch die Behandlung eliminiert werden konnten. Bei klinischer Wirksamkeit und fehlender mikrobiologischer Kontrolle wird angenommen, daß der Erreger wahrscheinlich eliminiert werden konnte. F Persistenz: Der gleiche Erreger des Ausgangsbefundes wird in der Kontrolle im gleichen Untersuchungsmaterial erneut nachgewiesen. F Rückfall: Der Erreger des Ausgangsbefundes wurde in der ersten Kontrolle im gleichen Material nicht mehr nachgewiesen, jedoch bei der 2. Kontrolle erneut isoliert. F Superinfektion: Auftreten eines oder mehrerer neuer Erreger, ungeachtet dessen, ob der oder die Ausgangserreger eliminiert werden konnten.

Werden bei der Erfolgsbeurteilung nach 72 Stunden der antimikrobiellen Therapie die Kriterien für eine erfolgreiche Behandlung erfüllt, wird das laufende Therapieregime bis zum Erreichen einer Fieberfreiheit von insgesamt 7 konsekutiven Tagen fortgeführt, sofern die Zahl der neutrophilen Granulozyten weiterhin < 1000/ll bleibt. Steigen jedoch die neutrophilen Abb. 4. Dauer der antibiotischen Therapie nach Entfieberung Granulozyten > 1000/ll an, genügen 2 weitere fieberfreie Tage nach Eintritt der Entfieberung. Eine antimikrobielle Therapie unter 7 Tagen sollte nicht erfolgen. Nach Beendigung der Therapie ist eine Nachbeobachtung von 7 Tagen erforderlich, um ein Infektionsrezidiv oder eine Sekundärinfektion erfassen zu können. Manche Infektionsmanifestationen werden erst nach oder bei Neutrophilenanstieg nachweisbar, daher sind diese Nachkontrollen auch bei Patienten mit ausreichender Neutrophilenzahl und klinischer Erholung erforderlich. Sie können auch ambulant erfolgen (s. Abb. 4). Patienten mit nachgewiesener Infektion werden so lange behandelt, bis keine mikrobiologischen oder klinischen Infektionszeichen mehr nachweisbar sind.

Wenn die antibiotische Therapie während der Neutropenie beendet wird, muß der Patient sorgfältig überwacht und bei erneutem Fieber oder anderen Zeichen einer bakteriellen Infektion sofort wieder antimikrobiell behandelt werden. Die antibiotische Therapie kann bei Neutropenie die Infektion auch nur unterdrückt und nicht völlig eradiziert haben. Die Therapie sollte in der Regel nicht abgesetzt werden bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie < 100/ll, Schleimhautdefekten im Mund oder Gastrointestinaltrakt oder reduziertem Allgemeinzustand. 

Entsprechend der Definition der aplastischen Anämie (AA) als Panzytopenie oder Bizytopenie im peripheren Blutbild, bedingt durch eine Hypoplasie oder Aplasie im Knochenmark, ist in den meisten Fällen bei Patienten mit einer solchen Diagnose eine länger anhaltende Neutropenie zu erwarten. Insbesondere die schwere Form der aplastischen Anämie (severe apla-stic anemia, SAA) mit weniger als 0,5 Â 10 9 /l neutrophilen Granulozyten ist mit einem hohen Risiko und die sehr schwere Form der aplastischen Anämie (very severe aplastic anemia, VSAA) mit weniger als 0,2 Â 10 9 /l neutrophilen Granulozyten ist mit einem äußerst hohen Infektionsrisiko verbunden. Als häufigste Todesursache bei diesen Patienten werden invasive Pilzinfektionen beobachtet.

Bis zum Eintritt des Therapieerfolges unter immunsuppressiven Maßnahmen vergehen meist 4…6 Wochen. In diesem Zeitraum sind die Patienten besonders durch Infektionen gefährdet. Die Gefährdung der Patienten im Intervall zwischen Diagnose und Einsetzen des Therapieeffektes sollte durch gezielten Einsatz einer breitwirksamen Antibiotikatherapie bei Auftreten von Fieber oder klinischen Infektionszeichen minimiert werden. Patienten mit SAA und VSAA sind als Hochrisikopatienten zu betrachten.

Bei niedrigmalignen NHL besteht v.a. bei fortgeschrittenen Erkrankungen ein zellulärer Immundefekt, der zu rezidivierenden Infektionen prädisponiert. Besonders deutlich zeigt sich dies bei der CLL, bei der im Lauf der Erkrankung eine Hypogammaglobulinämie entsteht, und beim multiplen Myelom. Hier ist der Immundefekt trotz meist erhöhter Gesamtimmunglobuline durch einen Mangel an spezifischen polyklonalen Immunglobulinen bedingt. Die auftretenden Infektionen werden in erster Linie durch Bakterien verursacht und betreffen vorwiegend den Respirationstrakt. Eine Infektionsprophylaxe ist bei Patienten mit langdauerndem Antikörpermangel durch eine regelmäßige Immunglobulinsubstitution grundsätzlich möglich. Eine randomisierte Studie, die einen Vorteil der Immunglobulinsubstitution im Vergleich mit Placebo zeigte, verwendete sehr große Mengen von Immunglobulinen (400 mg/kg alle 3 Wochen) (Cooperative Group etc. 1988) . Spätere Studien belegten die gleiche Wirksamkeit auch niedrigerer Mengen von Immunglobulinen (250 mg/kg alle 4 Wochen (Chapel et al. 1994) bzw. 10 g alle 3 Wochen (Jurlander et al. 1994) .

Diese Studien zeigen, daß durch eine regelmäßige Immunglobulinsubstitution nur bakterielle Infektionen und nicht Virus-oder Pilzinfektionen verhindert werden und diese Therapie keinen Einfluß auf die Lebenserwartung des Patienten hat. Aufgrund der hohen Kosten der Präparate und da es keine signifikante Korrelation der Infektionsgefährdung mit dem absoluten Immunglobulinspiegel im Serum gibt, sollten daher die Indikationen für eine Substitution streng gestellt werden:

Eine etablierte Indikation für eine langdauernde Immunglobulinsubstitution sind gehäufte bakterielle Infektionen des Patienten (z.B. zwei bakterielle Pneumonien innerhalb eines Jahres), wenn der Patient eine Hypogammaglobulinämie aufweist. Zusätzlich ist bei diesen Patienten eine einmalige 32.7 Therapie und Prophylaxe von Infektionen bei Neutropenie Gabe von 10 g Immunglobuline bei Auftreten einer schweren bakteriellen Infektion (z.B. Pneumonie) sinnvoll.

Die Regeneration der neutrophilen Granulozyten kann mit der G-CSF-Prophylaxe beschleunigt werden (Welte et al. 1996) . Wenn G-CSF bei Infektionsbeginn therapeutisch verwendet wird, gibt es keinen wesentlichen Unterschied im klinischen Verlauf von Infektionen im Vergleich zu Patienten, die kein G-CSF erhielten. G-CSF wird daher bei unerklärtem Fieber außer in Einzelfällen nicht empfohlen (Link et al. 2001b) . Solche Indikationen können vorliegen, wenn eine klinische Verschlechterung erwartet und die Knochenmarkregeneration noch deutlich verzögert sein wird. Diese Voraussetzungen können außerdem bei Pneumonie, Hypotension, ausgeprägter subkutaner Infektion (Zellulitis), systemischer Pilzinfektion und Multiorganversagen bei Sepsis vorliegen. Auch bei dokumentierten Infektionen, die nicht auf die Therapie ansprechen, kann bei ausgeprägter Neutropenie die G-CSF-Therapie erwogen werden. G-CSF kann abgesetzt werden, wenn die neutrophilen Granulozyten stabil über 500/ll liegen.

Mit der Möglichkeit, große Mengen an Granulozyten mit G-CSF von normalen Spendern zu gewinnen, erlebt die Granulozytentransfusion eine Renaissance. Bisher gibt es keine überzeugenden neuen Daten über deren Wirksamkeit bei neutropenischen Infektionen.

Ein Großteil der Infektionserreger bei febrilen neutropenischen Patienten stammt aus der endogenen mikrobiellen Flora. Von diesen Erregern wurde die Hälfte erst während des Krankenhausaufenthaltes erworben. Die wichtigsten bakteriellen und mykotischen Infektionserreger bei Neutrozytopenie sind in Tabelle Durch oral aufgenommene Antibiotika kann die Häufigkeit der Bakteriämie und auch in einigen Fällen die Anzahl der tödlichen Komplikationen vermindert werden (Sleijfer et al. 1980) . Mit der selektiven Darmdekontamina-tion wurde versucht, nur die aerobe Darmflora zu unterdrücken, bei der die Anaerobier im Darm intakt bleiben sollen. Nach tierexperimentellen Untersuchungen soll die anaerobe Flora in der Lage sein, die Besiedlung des Darmes durch aerobe gramnegative Stäbchen zu vermindern und dadurch vom Darm ausgehende Infektionen zu vermeiden. Dazu können Substanzen wie Co-trimoxazol, Polymyxin B und Colistin in Kombination mit Nystatin oder Amphotericin B verwendet werden. Es wurden auch die Chinolone Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin mit ermutigenden Ergebnissen verwendet (Donnelly et al. 1992) . Wegen des Risikos der Resistenzentwicklung bei Enterokokken sollte auf Vancomycin in der Prophylaxe verzichtet werden.

Tabelle 11. Infektionsprophylaxe bei Neutropenie (Hughes et al. 2002 , Kern et al. 2000 Medikamente Tagesdosis (Hochrisikopatienten)

Cotrimoxazol forte (Trimethoprim 160 mg, Sulfamethoxazol 800 mg) Mit Cotrimoxazol oder Chinolonen konnten bakterielle Infektionen während der Neutropenie vermieden werden. Allerdings konnte die Mortalität nicht vermindert werden. Daher muß das Risiko der Entwicklung resistenter Bakterienstämme gegenüber der Verminderung der Morbidität abgewogen werden (Hughes et al. 2002) .

Die Möglichkeiten der medikamentösen Infektionsprophylaxe bei Granulozytopenie sind in Tabelle 11 zusammengefaßt.

Pilzinfektionen: Die Verhütung von Pilzinfektionen wurde bisher nur mit begrenztem Erfolg durchgeführt. Meistens wurden Nystatin, Amphotericin B oder Fluconazol verwendet. Bei Fluconazol ist zu beachten, daß resistente Erreger wie C. krusei oder C. glabrata auftreten können. Die antimykotische Prophylaxe ist insbesondere bei länger dauernder Neutropenie sinnvoll, weil dann Pilze zunehmend für Infektionen verantwortlich sind. Bei der allogenen Stammzelltransplantation, insbesondere mit nicht verwandten Spendern, ist eine Prophylaxe mit Fluconazol sehr effektiv (Hansen et al. 1998) . Fluconazol konnte in einer oralen oder intravenösen Tagesdosis von 400 mg bei Leukämiepatienten das Auftreten einer Kolonisierung mit Candida spp. sowie die Inzidenz von oberflächlichen Candidainfektionen senken und den Beginn einer systemischen Therapie mit Amphotericin B verzögern (Winston et al. 1993) . Wenn das Risiko der systemischen Pilzinfektion größer als 15% ist, kann Fluconazol effektiv zu deren Prophylaxe verwendet werden (Kanda et al. 2000) . Orales Itraconazol stellt eine wirksame Alternative dar (Glasmacher et al. 2003) .

Pneumocystis carinii: Durch die Prophylaxe der Pneumocystis-carinii-Infektion ist die Inzidenz dieser schweren interstitiellen Lungenentzündung bei Patienten mit akuter Leukämie zurückgegangen (Hughes u. Smith 1983) . Patienten mit einer länger dauernden Immunsuppression sollten deshalb prophylaktisch mit einer Pentamidininhalation behandelt werden (Link et al. 1993 ) (Tabelle 11).

Virusinfektionen: Infektionen durch Herpes-simplex-, Varicella-zoster-und Zytomegalieviren (CMV) müssen durch eine adäquate Expositionsprophylaxe vermieden werden. Zur Prophylaxe von Herpes-simplex-Infektionen bei sehr stark immunsupprimierten Patienten ist jedoch auch die prophylaktische Gabe von Aciclovir wirkungsvoll, wie eine Studie bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder akuter lymphoblastischer Leukämie gezeigt hat (Anderson et al. 1984) . Allerdings müssen auch die Kosten der Prophylaxe bedacht werden. CMV-negative Blutkonserven sollten bei CMV-negativem Empfänger verwendet werden (Bowden et al. 1987) . Das Risiko der CMV-Übertragung kann durch die Anwendung spezieller Leukozytenfilter 32.7 Therapie und Prophylaxe von Infektionen bei Neutropenie bei der Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten reduziert werden (De Graan-Hentzen et al. 1989) . Bei der allogenen Knochenmark-oder Stammzelltransplantation ist eine regelmäßige Kontrolle des CMV-Status mit dem Nachweis des CMVpp65-Proteins in Granulozyten (Boeckh et al. 1992 ) oder mit der Polymerasekettenreaktion für CMV-DNS angezeigt (Einsele et al. 1995) . Bei positivem Befund muß unverzüglich eine Therapie mit Ganciclovir eingeleitet werden (Goodrich et al. 1991) , die bei Resistenz auf Foscarnet umgestellt werden soll.

Bei abwehrgeschwächten Patienten besteht auch bei kleinen Haut-oder Schleimhautverletzungen ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Anzahl der Hautverletzungen durch Eingriffe sollte möglichst gering gehalten werden. Durch intravenöse Zugänge können leichter Keime in die Blutbahn eindringen. Von keimbesiedelten zentralen Venenkathetern gehen häufig Infektionen mit koagulasenegativen Staphylokokken aus. Pflegepersonal und˜rzte müssen daher in der Katheterpflege trainiert werden. Die Körpertemperatur sollte nicht rektal, sondern oral gemessen werden, um Schleimhautverletzungen im Analbereich zu vermeiden. Zur Schonung der Mundschleimhaut und des Zahnfleisches ist es günstig, nur weiche Zahnbürsten zu verwenden. Es ist ratsam, Mundhöhle und Rachen mit Chlorhexetidinlösung regelmäßig zu desinfizieren. Die Patienten müssen täglich und beim kleinsten Verdacht auf eine Infektion gründlich untersucht werden, damit eine sich möglicherweise rasch ausbreitende Infektion rechtzeitig und damit mit größerer Erfolgsaussicht behandelt werden kann. 

Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum Hellmut-Hartert-Str. 1 67653 Kaiserslautern

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guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer

Intermittent chemoprophylaxis for pneumocystis carinii pneumonia

Treatment of hypogammaglobulinaemia in chronic lymphocytic leukaemia by low-dose intravenous gammaglobulin

Prophylactic action of oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients. A meta-analysis of 16 randomized, controlled trials

Infektionsprophylaxe bei neutropenischen Patienten … Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie

Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer

The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients

Antimikrobielle Therapie von unerklärtem Fieber bei Neutropenie; Standardempfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Arbeitsgruppe Interventionstherapie bei unerklärtem Fieber; Arbeitsgemeinschaft Supportivtherapie (ASO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG); 3. aktualisierte Fassung

Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients … guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmaßnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society)

Rationale Therapie mit den hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF. Onkologe

Pentamidine aerosol for prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia after bone marrow transplantation

Meyer P et al for the study group of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy (1994) Interventional antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients

Antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients; results of the prospective studies of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy

Antimicrobial therapy in neutropenic patients with unexplained fever, PEG-Study II

Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients … guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)

Management of infections during intensive treatment of hematologic malignancies

Interventionstherapie von Infektionen und Fieber unklarer Genese bei neutropenischen Patienten mit malignen hämatologischen Grunderkrankungen

Vancomycin-resistant enterococcal infections

Review articles: fever in immunocompromised patients

Treatment of gram-positive septicemia in cancer patients

Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation

Sepsis in neutropenia … guidelines of the Infectious diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)

Infection prevention in granulocytopenic patients by selective decontamination of the digestive tract

A randomized, double-blind, multicenter trial of caspofungin v liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients. 43rd ICAAC Abstracts

Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group

Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever

Caspofungin versus liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia

Filgrastim (r-metHuG-CSF): The first 10 years

Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-controlled, double-blind