key: cord-0034624-0e9gyb1t
authors: Bouter, L.M.; van Dongen, M.C.J.M.; Zielhuis, G.A.
title: 8 Plotselinge uitbraken
date: 2015-01-24
journal: Epidemiologisch onderzoek
DOI: 10.1007/978-90-313-7814-2_8
sha: c03f8a8070ec37a716e4ae44b07ad9dcfc35782a
doc_id: 34624
cord_uid: 0e9gyb1t

Er is sprake van een plotselinge uitbraak van ziekte als het aantal nieuwe ziektegevallen dat men in een bepaalde situatie en in een relatief korte tijd waarneemt aanzienlijk groter is dan men zou verwachten. Eigenlijk is dit ook de definitie van een epidemie, maar toch prefereren veel epidemiologen die term voor meer grootschalige en geografisch meer uitgebreide stijgingen van de ziekte-incidentie.

Inleiding: onderzoek naar uitbraken van ziekte is lastig maar reuzespannend

Er is sprake van een plotselinge uitbraak van ziekte als het aantal nieuwe ziektegevallen dat men in een bepaalde situatie en in een relatief korte tijd waarneemt aanzienlijk groter is dan men zou verwachten. Eigenlijk is dit ook de definitie van een epidemie, maar toch prefereren veel epidemiologen die term voor meer grootschalige en geografisch meer uitgebreide stijgingen van de ziekte-incidentie. Doel van het onderzoek naar plotselinge uitbraken is de omvang van de uitbraak in kaart te brengen en zo snel mogelijk zowel het agens (de determinant) als de bron op te sporen, omdat in beide het aangrijpingspunt voor interventie gelegen kan zijn. Hierbij moet men denken aan het behandelen van de ziektegevallen zelf, het nemen van maatregelen die de uitbraak tot staan brengen, en het doen van aanbevelingen om te voorkomen dat zich in de toekomst hier of elders vergelijkbare plotselinge uitbraken voordoen.

In hoofdstuk 4 is onderscheid gemaakt tussen particularistische vraagstellingen, gebonden aan een specifiek moment en/of specifieke plaats, en abstracte, wetenschappelijke vraagstellingen die kennis genereren over de abstracte werkelijkheid.

Onderzoek naar plotselinge uitbraken zal bijna altijd particularistisch van aard zijn. Het gaat er niet om nieuwe determinanten voor een ziekte in het algemeen te ontdekken, maar om erachter te komen wat een specifieke, aan tijd en plaats gebonden uitbraak heeft veroorzaakt. Met deze kennis kan men lokaal maatregelen nemen om de uitbraak te stoppen en vergelijkbare uitbraken te voorkomen. Indien het onderzoek tevens leidt tot nieuwe inzichten, bijvoorbeeld over een nog niet eerder beschreven transmissieroute, dan heeft het ook abstracte kennis geproduceerd, maar dat is niet de primaire ambitie van de epidemioloog die zich met plotselinge uitbraken bezighoudt. Als men het heeft over determinanten van plotselinge uitbraken, dan denkt men doorgaans aan uitbraken van infectieziekten (voedselinfecties, open tuberculose, drinkwaterverontreinigingen) . Toch blijken diverse plotselinge uitbraken het gevolg te zijn van een milieu-incident (spelen van kinderen op gifgronden, onbedoelde uitstoot van giftige stoffen, rampen), of van fouten bij de behandeling en verzorging van patiënten (iatrogene uitbraken, bijvoorbeeld aangeboren afwijkingen ten gevolge van het gebruik van thalidomide tijdens de zwangerschap, oogafwijkingen ten gevolge van te hoge zuurstofconcentraties in couveuses van prematuur geboren kinderen enzovoort). Niet alle uitbraken zijn dus van infectieuze aard en niet alle infectieziekten leiden tot plotselinge uitbraken.

Omdat deze beide toepassingen van de epidemiologie -de infectieziektenepidemiologie en de epidemiologie van plotselinge uitbraken -wel vaak samenvallen, zullen in dit hoofdstuk de uitbraken van infectieziekten de meeste aandacht krijgen. Specifiek voor de infectieziektenepidemiologie is, dat men te maken heeft met een micro-organisme (virus, bacterie, parasiet) . Veel van deze micro-organismen kunnen alleen overleven als ze van de ene gastheer op de andere gastheer worden overgebracht. Deze overdracht kan direct van mens tot mens plaatsvinden, of door tussenkomst van een 'tussengastheer' (bijvoorbeeld een insect, zoals bij malaria). Alleen bij directe mens-totmensoverdracht spreekt men van besmettelijke ziekten.

Tegenover de neiging van het infectieuze agens om te reproduceren staat de neiging van de gastheer zich te verdedigen. Hiertoe beschikt deze over een algemeen afweersysteem, aangevuld met specifieke afweer (immuniteit) tegen bepaalde agentia, die is opgebouwd door eerdere infectie met dat agens of door vaccinatie. Een verminderde werking of het ontbreken van dergelijke verdedigingsmechanismen maakt de gastheer extra gevoelig voor infecties. Het gedrag van het infectieuze agens en de afweer van de potentiële gastheren betekenen op hun beurt dat, in tegenstelling tot de situatie van niet-infectieuze ziekten, de kans op ziekte in een individu ook afhangt van de aanwezigheid van ziekte bij andere individuen in de populatie. Een micro-organisme zoals het poliovirus kan immers alleen een epidemie veroorzaken als het micro-organisme kan circuleren in een gemeenschap van mensen die nog niet immuun zijn voor het virus. Interventie bij infectieziekten (zoals het geven van een poliovaccin) heeft dan ook niet alleen gevolgen voor de persoon die de interventie ondergaat, maar ook voor de andere individuen in de populatie.

Er zijn dus twee elementen waarin de infectieziekte-epidemiologie verschilt van de epidemiologie van chronische ziekten: -Een patiënt kan ook een determinant zijn voor een andere persoon. Daarmee is de kans op ziekte dus afhankelijk van de vraag of zich andere personen met de ziekte in de buurt bevinden en is het patroon van contacten in de bevolking van belang bij het bestuderen van een infectieziektenepidemie. -Mensen kunnen immuun zijn voor de ziekte.

De consequentie hiervan is dat enkele aanvullende begrippen nodig zijn om de frequentie van infectieziekten te kunnen beschrijven en verklaren: besmettelijkheid, transmissiekans, contactpatroon en het basaal reproductiegetal. Bovendien verlopen de gebeurtenissen die tot een infectieziekte leiden (en haar gevolgen) vaak veel sneller dan bij niet-infectieuze ziekten, een fenomeen dat zich bij uitstek voordoet bij plotselinge uitbraken. Daardoor gaan allerlei gebruikelijke assumpties, zoals die van onafhankelijke ziektekansen, niet op en moeten aangepaste analysemethoden worden gebruikt.

Wanneer een persoon geïnfecteerd wordt, kunnen na een zekere tijd (de incubatieperiode) symptomen optreden en wordt de ziekte manifest. Meestal verdwijnen de verschijnselen van de ziekte weer, al dan niet na behandeling, maar de infectie blijft doorgaans niet zonder gevolgen voor immuniteit en dragerschap. Min of meer los van het verloop van de ziekte heeft namelijk ook de infectie een karakteristiek verloop, dat wordt aangeduid met besmettelijkheid. Na enige tijd (de latentieperiode) is het besmette individu zelf besmettelijk en kan het de ziekte doorgeven aan anderen. Ook aan de besmettelijke periode komt in de regel een eind, maar belangrijk is dat begin en eind ervan niet noodzakelijkerwijs samenvallen met de periode waarin de verschijnselen van de ziekte manifest zijn. Zo kan een individu al besmettelijk zijn voordat het symptomen heeft (bijvoorbeeld bij waterpokken onder kinderen en bij besmetting met het hiv-virus), en in andere gevallen kan de besmettelijkheid voortduren als de symptomen al verdwenen zijn (bijvoorbeeld bij hepatitis B, waar zelfs jarenlang asymptomatisch infectieus dragerschap mogelijk is).

De kans dat een persoon geïnfecteerd wordt bij contact met een ander, besmet individu noemt men de transmissiekans (p). Deze kans is afhankelijk van de kenmerken van het besmette individu, van de vector (mug, voedsel, deeltjes in de lucht) die voor de overdracht zorgt, van de wijze waarop het contact plaatsvindt en van de kenmerken van de nog te infecteren gastheer. De simpelste manier om deze transmissiekans weer te geven is de secundaire attack-rate: het aantal zieken onder degenen die contact hebben gehad met een besmet individu, gedeeld door het totale aantal personen dat contact heeft gehad. Meer verfijnde methoden houden rekening met het feit dat een gastheer meerdere contacten met een of meer geïnfecteerden gehad kan hebben. De transmissiekans wordt dan uitgedrukt als het aantal nieuw-geïnfecteerden, die contact hebben gehad met geïnfecteerde personen, gedeeld door het totaal aantal contacten met geïnfecteerde personen.

Het basaal reproductiegetal (R 0 ) is het aantal nieuwe besmettelijke individuen dat één besmettelijk individu kan produceren in een populatie waarin iedereen vatbaar is voor de infectie. In paragraaf 8.6.2 werken we dit begrip verder uit.

Deze specifieke kenmerken van onderzoek naar plotselinge uitbraken maken deze vorm van epidemiologie erg spannend en kunnen de onderzoekers ook veel voldoening geven, in het bijzonder als de resultaten gebruikt kunnen worden om nieuwe ziektegevallen te voorkomen. Het gaat echter vaak om particularistisch onderzoek, dat doorgaans niet tot nieuwe wetenschappelijke bevindingen leidt, maar wel tot snel ingrijpen. Epidemiologen betrokken bij onderzoek naar plotselinge uitbraken dienen, behalve over methodologische vaardigheden, ook te beschikken over sociale, politieke en praktische vaardigheden. Ten slotte geldt dat de tijdsdruk vaak noodzaakt tot compromissen voor wat betreft de zorgvuldigheid waarmee het onderzoek wordt opgezet en de kwaliteit waarmee de gegevens verkregen kunnen worden.

Surveillance om tijdig alarm te kunnen slaan

Vrijwel elke plotselinge uitbraak begint met de ontdekking van een ongebruikelijke ziektebevinding in de bevolking. Soms is een enkel geval van een ziekte al alarmerend genoeg (bijvoorbeeld een geval van botulisme, een geval van verlamming door schelpdiervergiftiging of antrax). Vaker echter is de aanleiding voor het vermoeden van een uitbraak dat twee of meer ziektegevallen dicht bij elkaar of spoedig na elkaar worden waargenomen. Men spreekt dan van een ziektecluster (zie paragraaf 8.6). Meestal zijn het oplettende artsen, maar soms ook slimme burgers, die signalen afgeven over een mogelijk cluster van ziektegevallen.

Om niet afhankelijk te zijn van de (toevallige) oplettendheid van individuele professionals en burgers, is er behoefte aan systemen die zijn ingericht om vroege signalen te kunnen afgeven over ongebruikelijke clusters van ziektegevallen. Dit heeft geleid tot allerlei vormen van surveillance, de continue verzameling, bewerking, analyse en rapportage van gegevens over ziekten. Met surveillance detecteert en signaleert men opvallende verschuivingen, in tijd en plaats, van de ziektefrequentie.

Surveillance is als activiteit al eeuwen oud en van grote waarde gebleken om autoriteiten te informeren over de ontwikkeling van de staat van gezondheid van de bevolking. Al in de zeventiende eeuw publiceerde John Graunt wekelijks zijn inventarisatie van doodsoorzaken onder de bevolking van Londen en William Farr analyseerde en publiceerde in het midden van de negentiende eeuw met grote regelmaat ziekte-en sterftecijfers voor Engeland en Wales. Na de Tweede Wereldoorlog zijn speciale instanties, zoals het Center for Disease Control and Prevention (CDC) in de Verenigde Staten aangewezen om de surveillancetaken uit te voeren. Sinds 2005 is er ook een Europese pendant, het European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) in Stockholm met een netwerk van centra in elk aangesloten land. Voor Nederland is het Centrum voor Infectieziekten Bestrijding (CIB) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) aangewezen om de surveillance voor infectieziekten te verzorgen.

Dankzij actieve surveillance is men er wereldwijd in geslaagd om pokken definitief uit te bannen. Dat wil zeggen dat tijdens de pokkencampagne wereldwijd actief werd gespeurd naar nieuwe ziektegevallen en dat na elke melding patiënten werden geïsoleerd en al hun contacten gevaccineerd. De principes van surveillance zijn uiteraard niet alleen van toepassing op infectieziekten. Ook kanker, aangeboren afwijkingen, ongevaltraumata en andere ziekten zijn onderwerp van surveillance en met hetzelfde idee opgezet: tijdig signalen krijgen over veranderingen in het ziektepatroon die aanleiding geven voor nader onderzoek en/of maatregelen.

Surveillance is niet in de eerste plaats bedoeld als een vorm van epidemiologisch onderzoek, maar als een instrument om snel ingrijpen mogelijk te maken en daarmee een uitbraak in de kiem te smoren. Snelheid gaat daarom voor nauwkeurigheid.

Het belangrijkste surveillancesysteem is gebaseerd op meldingen van ziektegevallen. Voor een aantal infectieziekten bestaat een meldingsplicht, vastgelegd in de Wet Publieke Gezondheid. Alle artsen, microbiologische laboratoria en hoofden van instellingen die ziektegevallen op het spoor komen die onder deze meldingsplicht vallen, dienen deze te melden bij de arts infectieziektebestrijding van de Gemeenschappelijke Gezondheidsdienst (GGD) in diens werkgebied. Hierdoor worden de verantwoordelijke autoriteiten snel geïnformeerd over het optreden van infectieziekten en kan bij eventuele uitbraken tijdig ingegrepen worden. De GGD meldt vervolgens de geanonimiseerde casusgegevens aan het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM, om landelijke surveillance van infectieziekten mogelijk te maken. Op de website van het RIVM staat alle actuele informatie over deze meldingsplicht.

Ook algemene (geautomatiseerde) gezondheidszorgregistraties (denk aan de doodsoorzakenregistratie van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS), de regionale kankerregistraties, de registratie van aangeboren afwijkingen in Noord-Nederland, de landelijke registratie van ziekenhuis-ontslagdiagnosen, enz.) kunnen voor dit doel worden ingezet, zij het dat deze in de regel niet voldoende snel zijn met de analyse van gegevens om plotselinge uitbraken te signaleren voordat andere instanties dat hebben gedaan. Veel waarde wordt gehecht aan de huisartsenpeilstations die elke week over een beperkt aantal aandoeningen rapporteren hoeveel nieuwe gevallen zij die week hebben gezien. Voor bijvoorbeeld de surveillance van influenza is dit een belangrijke bron van gegevens. Deze wijze van surveillance, waarbij in specifieke geografische locaties, zorginstellingen, of populaties in omschreven tijdsperioden gegevens worden verzameld, worden ook wel sentinel systemen genoemd.

Omdat het doel is om zo snel mogelijk veranderingen te signaleren in ziektefrequentie en clusters van ziekte in tijd en plaats, moet een surveillancesysteem veel van de ziektegevallen oppikken en dus een hoge sensitiviteit hebben. Dit mag, mede gelet op de consequenties, desnoods ten koste gaan van de specificiteit.

Surveillancesystemen kunnen ook nuttig worden ingezet om de effectiviteit van volksgezondheidsmaatregelen te monitoren. Inventarisatie van het aantal meldingen van bijna-ongevallen geeft in ziekenhuizen en bedrijven informatie over de mate waarin men zich aan allerlei voorschriften voor kwaliteit en veiligheid houdt. Landelijke surveillance van infectieziekten wordt ook voortdurend gebruikt om de effectiviteit van het Rijksvaccinatieprogramma te evalueren. Zo is de toename van het aantal gevallen van kinkhoest bij kinderen in 1996-1997 aanleiding geweest om een extra vaccinatie op de leeftijd van 4 jaar te introduceren (zie casus 8.1). Dezelfde systemen geven ook aan voor welke bevolkingsgroepen extra inspanningen nodig zijn om de gewenste vaccinatiegraad te bewerkstelligen. Kinkhoest komt wereldwijd voor, met naar schatting jaarlijks 45 miljoen ziektegevallen en 400.000 sterfgevallen. Er zijn grote verschillen in de gerapporteerde incidentie, deels reëel door verschillen in de preventie-en bestrijdingsstrategie, deels ook door verschillen in diagnose en rapportagecriteria. Sinds 1996 is het aantal gevallen van kinkhoest in Nederland weer toegenomen (zie figuur 8.1). Jaarlijks worden er nu 4000 tot 8000 gevallen van kinkhoest gemeld. In 250 tot 500 gevallen is ziekenhuisopname noodzakelijk. Sterfte ten gevolge van kinkhoest komt slechts bij hoge uitzondering voor.

Voor de preventie van kinkhoest zijn zowel cellulaire als acellulaire vaccins beschikbaar. Cellulaire vaccins zijn gemaakt van dode bacteriën. Zij bevatten veel antigenen en veroorzaken soms milde tot heftige bijwerkingen. Acellulaire vaccins bevatten combinaties van eiwitcomponenten afkomstig van de bacterie. Ook hiervan kunnen lichte bijwerkingen optreden, zoals roodheid, pijn en zwelling op de plaats van injectie alsmede huilen en hangerigheid.

Vanaf de start van het Rijksvaccinatieprogramma in 1953 werd op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden een DKTP-injectie gegeven met een cellulaire K-component. Omdat in de jaren rond de eeuwwisseling de effectiviteit van de K-component van de DKTP-inenting achteruit bleek te gaan en bij herhaling omvangrijke epidemische golven van kinkhoest over Nederland trokken (zie figuur 8.1), mogelijk door verandering in de circulerende B. pertussis-bacteriën, heeft de minister van Volksgezondheid in 2000 besloten een extra vaccinatie tegen kinkhoest voor 4-jarigen in te voeren als onderdeel van het Rijksvaccinatieprogramma. Er is voor een acellulair vaccin gekozen omdat het cellulair vaccin op vierjarige leeftijd te veel bijwerkingen geeft. Vanaf 2005 wordt ook in het eerste levensjaar een acellulair kinkhoestvaccin gebruikt.

Er wordt een gecombineerd DTP-acellulair kinkhoestvaccin ontwikkeld dat in de toekomst de huidige DKTP kinkhoestvaccinaties kan vervangen. Op grond van de berichten dat het huidige kinkhoestvaccin niet meer zou voldoen, zijn veel ouders kritisch geworden over vaccinatie en is de vaccinatiegraad ook verminderd.

De nauwgezette interpretatie van gegevens uit verschillende bronnen in de continue surveillance draagt bij aan de evaluatie van het Rijksvaccinatieprogramma en vormt de basis voor de optimalisatie van de bestrijding van kinkhoest in Nederland. 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 jaren Naar aanleiding van epidemieën van severe acute respiratory syndrome (SARS), vogelgriepvirus type H5N1 en bioterrorisme rond de recente eeuwwisseling is ook de behoefte gegroeid om ongebruikelijke ziekteverheffingen te signaleren van (combinaties van) aspecifieke klachten en symptomen. Bij deze zogenaamde syndroomsurveillance bestudeert men de frequentie van vroege, aspecifieke klachten of verschijnselen die bij bijvoorbeeld huisarts, ziekenhuis, apotheker (verkoop van geneesmiddelen) of arbodienst (ziekteverzuim) worden gerapporteerd. Zonder dat er sprake is van een exacte enkelvoudige diagnose worden syndroomdefinities opgesteld op basis van combinaties van klachten. Een verhoogd voorkomen van een dergelijk syndroom vormt dan aanleiding voor nader onderzoek of zelfs maatregelen.

Een toename van het aantal ziektegevallen behoeft niet altijd te betekenen dat er sprake is van een plotselinge uitbraak. Men dient ook bedacht te zijn op de mogelijkheid dat de populatie naar omvang of samenstelling is veranderd, of dat er sprake is van een verandering in de wijze waarop ziektegevallen worden opgespoord of geregistreerd. Media-aandacht alleen al zorgt doorgaans voor een forse toename van het aantal gerapporteerde ziektegevallen. Om van een uitbraak te kunnen spreken, is het tevens van belang dat de gerapporteerde ziektegevallen op de een of andere manier aan elkaar gerelateerd zijn, bijvoorbeeld omdat ze dezelfde karakteristieke ziektekenmerken hebben, dezelfde serologische bacterietypen, dezelfde omstandigheden enzovoort. Het ontbreken van dit soort gemeenschappelijke kenmerken betekent niet dat een plotselinge uitbraak uitgesloten is, maar het maakt het wel minder waarschijnlijk.

In onderzoek naar uitbraken, en dus ook in surveillancesystemen, is een goede definitie van een ziektegeval uiterst belangrijk. Hoe duidelijker de definitie van een ziektegeval des te groter de kwaliteit van de gegevens. Als er weinig misclassificatie is, zal de verzamelde informatie beter interpreteerbaar zijn en zullen de vragen over de aard en ernst van een uitbraak ook beter beantwoord kunnen worden. Een definitie van een ziektegeval bevat altijd de volgende vier elementen: -klinische symptomen; -kenmerken van de aangedane personen; -kenmerken van plaats (waar de uitbraak zich afspeelt); -kenmerken van de tijd waarbinnen de ziektegevallen met elkaar in verband worden gebracht.

Vaak is het zinvol om onderscheid te maken in zekere, waarschijnlijke en verdachte ziektegevallen (zie casus 8.5). Is er eenmaal vastgesteld dat er sprake is van een uitbraak of een opkomende epidemie, dan zal men deze nauwkeurig in kaart willen brengen om een basis te leggen voor verder onderzoek naar de oorzaken ervan. Op zo'n moment heeft men bij elk ziektegeval behoefte aan een hele range van gegevens, zoals: -naam, leeftijd, geslacht, etniciteit; -woonplaats; -datum en tijdstip waarop de ziekte zich voor het eerst manifesteerde; -symptomen en duur van de ziekteverschijnselen; eventueel datum van overlijden; -mogelijke manieren van transmissie, risicogedrag; -andere relevante informatie (vaccinatiestatus, beroep enz.).

Naarmate een surveillancesysteem per ziektegeval reeds (een deel van) deze kenmerken heeft vastgelegd, zullen deze systemen ook beter ingezet kunnen worden voor het onderzoek dat volgt op het moment dat met zo'n systeem een uitbraak is gesignaleerd. Casus 8.2 beschrijft een uitbraak van toxischeshocksyndroom (TSS) bij jonge vrouwen. Het signaal voor deze beginnende uitbraak was afkomstig van surveillance van ziekenhuisopnamen en vormde aanleiding om snel specifiek onderzoek te starten naar de oorzaken.

Veel surveillancesystemen zijn gebaseerd op spontane meldingen van professionals in de gezondheidszorg. De mate waarin deze professionals daadwerkelijk ziektegevallen melden, is daarom een belangrijke factor die de kwaliteit en bruikbaarheid van deze systemen bepaalt. Wettelijke verplichting tot melden, zoals bij een aantal infectieziekten en kindermishandeling het geval is, is daarbij echter onvoldoende. Melders zullen vooral gemotiveerd worden doordat ze terugkoppeling krijgen en kunnen waarnemen dat het systeem daadwerkelijk leidt tot vroege signalering en effectieve actie. Het meldingspercentage zal verder toenemen wanneer de administratieve last die het melden met zich meebrengt tot een minimum beperkt blijft.

Om (dreigende) uitbraken tijdig te signaleren, maakt men voortdurend vergelijkingen van het aantal waargenomen ziektegevallen met de aantallen die men zou verwachten bij een vergelijking in de tijd of bij een vergelijking met andere regio's. Hierbij wil men vals alarm natuurlijk zo veel mogelijk voorkomen. Dat betekent dat men, alvorens te concluderen dat er sprake is van een uitbraak, andere verklaringen zal willen uitsluiten: toeval, een verkeerd geschat uitgangsniveau, veranderingen in demografische kenmerken (bijvoorbeeld een geboortegolf) of veranderingen in registratieprocedures. Er zijn enkele statistische technieken beschikbaar om het aantal waarschuwingen dat slechts een gevolg is van toevallige variatie terug te dringen tot een acceptabel niveau. Dat wil overigens niet zeggen dat vals alarm helemaal uitgesloten is. Het principe van deze methoden gaat uit van de gedachte dat toevallige verheffingen random gespreid zijn in tijd en plaats. Toeval is dus niet waarschijnlijk als de verheffing in opeenvolgende perioden en/of in aansluitende gebieden plaatsvindt. Voordat men overgaat tot toepassing van allerlei statistische technieken dient men eerst een grafische voorstelling te maken van de ziektefrequentiecijfers, bijvoorbeeld door in een grafiek het (cumulatief) aantal gevallen dat men waarneemt en de aantallen die men zou verwachten op basis van een stabiele ziekte-incidentie, uit te zetten tegen de tijd. Hiervoor gebruikt men bij voorkeur niet de datum van de melding, maar de datum waarop de diagnose is gesteld.

Lokale variaties kunnen bestudeerd worden door de ziektefrequenties (incidentiedichtheden, zie paragraaf 2.5.2) op een kaart uit te zetten, waarbij men bijvoorbeeld vijf klassen van ziektefrequentie onderscheidt die men op de kaart met opklimmende kleursterktes weergeeft. Met behulp van zogeheten autocorrelatiecoëfficiënten, die de correlatie weergeven tussen ziektefrequenties in aangrenzende gebieden, kan men patronen in het totale gebied tot uitdrukking brengen. Het probleem zit hierin, dat een dreigende uitbraak niet de enige verklaring vormt voor het feit dat de ziektefrequenties van aangrenzende gebieden met elkaar correleren. Zo hebben dichtbevolkte gebieden stabielere incidentiedichtheden en daarmee een sterkere samenhang. Bovendien zijn verschillen in de wijze waarop geregistreerd wordt kleiner tussen aangrenzende gebieden. Ten slotte zullen aangrenzende gebieden ook in andere determinanten voor de ziekte een grotere gelijkenis vertonen. Om te voorkomen dat men zich te veel laat leiden door toevallige variatie tussen gebieden, kunnen de ziektefrequenties 'gesmoothd' worden, dat wil zeggen dat men gecorrigeerde frequenties berekent aan de hand van de informatie in de aangrenzende gebieden. Men noemt deze techniek ook wel 'empirisch bayesiaanse schattingen'. Door het toepassen van deze methoden (waarvan de technische beschrijving het karakter van dit boek overstijgt), neemt men onderliggende patronen in ziektefrequenties beter waar dan met de niet-gesmoothde cijfers. Een nadere uitleg is te vinden in de referenties aan het eind van dit hoofdstuk.

Ook wordt vaak gebruikgemaakt van Geografische Informatie Systemen (GIS) om patiënten op een kaart te plotten en de gegevens te analyseren. Een belangrijk probleem van geografische methoden is dat men zich vaak moet baseren op de informatie uit surveillancesystemen die alleen de locatie vermelden waar de diagnose heeft plaatsgevonden. Door de grote mate van mobiliteit geven deze locaties vaak niet aan waar de besmetting vermoedelijk heeft plaatsgevonden. Zo gaven de eerste internationale kaarten van de verspreiding van gevallen van het aquired immunodeficiency syndrome (aids) een beter beeld van de belangrijkste vliegroutes, dan van enig epidemiologisch patroon. Voor een lokale uitbraak die veroorzaakt wordt door een gemeenschappelijke watervoorziening zijn deze geografische methoden juist wel heel geschikt.

Met behulp van specifieke software (onder de naam 'SaTScan' te vinden op het internet) wordt de analyse van gegevens naar tijd en plaats gecombineerd en kan men gelijktijdig tijd-en plaatsgerelateerde uitbraken detecteren. Dit is daarom bij surveillance een zeer krachtig hulpmiddel. In feite registreert de software elk ziektegeval in tijd en plaats en bepaalt deze voor iedere locatie op ieder moment het aantal geobserveerde en het aantal verwachte ziektegevallen.

Met behulp van statistische procedures die rekening houden met het feit dat veel toetsen worden uitgevoerd, worden clusters gedetecteerd die zich van toevalsfluctuatie onderscheiden.

Meestal is de ziekte waar men bij uitbraakonderzoek mee geconfronteerd wordt als zodanig bekend en richt het onderzoek zich op het vinden (en elimineren) van de bron, het micro-organisme en/of de verspreidingswijze van deze ziekte. Toch komen er op gezette tijden en plaatsen ook nieuwe ziekten voor die men nog niet eerder kende (hiv/aids was bijvoorbeeld vó ór 1983 nog een onbekend fenomeen), of waarvan men het optreden in het specifieke gebied niet (meer) kende. De opkomst van het West Nile Virus in de VS aan het eind van de vorige eeuw is daarvan een bekend voorbeeld, maar men kan ook denken aan de opmars van malaria in Nederland in de huidige tijd. Aan zo'n opkomende ziekte kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen: -veranderingen in gedrag van mensen (bijv. het delen van naalden onder intraveneuzedruggebruikers; toename van het internationaal toerisme); -oorlogen en natuurrampen (bijv. het grote aantal verkrachtingen met hiv-besmetting onder de daaruit voortkomende kinderen tijdens de burgeroorlog in Rwanda); -veranderingen in de omgeving (vervuiling, klimaat); -veranderingen in het agens zelf (bijv. resistentieontwikkeling door excessief gebruik van antimicrobiële middelen; spontane mutaties in het genetisch materiaal van het micro-organisme, zoals bij vogelgriep); -veranderingen in de gezondheidszorg (bijv. de introductie van behandelingen die als bijwerking hebben dat de afweer sterk vermindert; verslappen van preventieve maatregelen); -veranderingen in voedselbereiding of voedselketen (bijv. de variante vorm van ziekte van Creutzfeldt-Jakob in 1996 door introductie van met boviene spongiforme encefalopathie (BSE of gekkekoeienziekte) besmet dierlijk afval in de voedselketen in de jaren daarvoor).

Naast surveillance en de ontwikkeling van rampenplannen, worden diverse preventieve maatregelen genomen om het risico op nieuwe ziekten te verminderen. Deze maatregelen zijn vooral gericht op het aanpakken van de hierboven ge-noemde oorzaken, zoals de verbetering van de hygiëne van bloed, voedsel en water; terughoudendheid in het gebruik van antibiotica; ontwikkeling van nieuwe vaccins; vermindering van de humane blootstelling aan dierlijke infecties; bescherming van gevoelige groepen (kinderen, bejaarden, zwangeren) en de bestrijding van bioterrorisme. Een goed voorbeeld van het nut van internationale surveillance is het detecteren van gevallen van legionellose bij toeristen die terugkomen van vakanties rond de Middellandse Zee. Vaak gaat het om door hoteldouches of airconditioners veroorzaakte gevallen, patiënten die pas na terugkomst in eigen land ziek worden en zich als geïsoleerd geval presenteren. Door internationaal deze gegevens te combineren, worden uitbraken van legionellose gesignaleerd en kan de bron worden opgespoord en aangepakt.

Voor een meer uitgebreide bespreking van opzet, uitvoering en gebruik van surveillancesystemen wordt verwezen naar de literatuur achterin dit hoofdstuk.

Designs voor epidemiologisch onderzoek naar plotselinge uitbraken; detectivewerk en systematisch onderzoek

Uitbraken zijn ongeplande gebeurtenissen en kunnen dus alleen bestudeerd worden als de uitbraak al gestart of zelfs al voorbij is. Dit bemoeilijkt het opzetten van goed onderzoek. Bovendien is er meestal sprake van tijdsdruk en zijn de meeste uitbraken van beperkte omvang, waardoor het lastig wordt om het effect van specifieke determinanten te onderscheiden van toevallige variatie in het voorkomen van ziekte bij subgroepen.

In 1978 beschreven Todd en collega's al de eerste gevallen van toxischeshocksyndroom (TSS) bij zeven adolescenten. TSS gaat gepaard met plotseling hoge koorts, lage bloeddruk of shock, en een vuurrode huiduitslag die één tot twee weken aanhoudt. TSS-patiënten voelen zich verder lamlendig en hebben vaak maag-darm-en spierproblemen. Soms zijn ook de nieren of de lever aangedaan. De oorzaak van TSS is een gelokaliseerde infectie met groep 1-Staphylokokken aureus.

In 1980 werden bij de eerstehulppost van ziekenhuizen in Wisconsin en Minnesota diverse jonge, overigens gezonde vrouwen binnengebracht met de hierboven beschreven klachten en verschijnselen. Bijzonder was dat bij hen steeds de ziekte was begonnen bij de start van een, verder normaal verlopen menstruatie. Omdat het aantal ziektegevallen onder menstruerende vrouwen niet afnam, werd besloten vrouwen met deze verschijnselen gekoppeld aan de menstruatie, te melden bij het Center for Disease Control (CDC), zodat patiëntcontroleonderzoek kon starten. Het eerste patiëntcontroleonderzoek werd uitgevoerd in Wisconsin bij 35 patiënten met TSS tijdens de menstruatie en 105 controlepersonen. Voor elke patiënt werden via de huisarts drie controlepersonen gezocht uit dezelfde streek met dezelfde leeftijd en een normaal menstruatiepatroon. Via telefonische interviews verzamelde men gegevens over burgerlijke staat, seksuele gewoonten, aanwijzingen voor een seksueel overdraagbare aandoening, menstruatieduur en intensiteit, gebruik van anticonceptie en gebruik van tampons. Patiënten bleken vaker (97%) tampons te gebruiken dan controlepersonen (76%). Ook was er een verschil in het gebruik van anticonceptie. Er bleek geen verschil in het type en merk van de gebruikte tampons. Zowel patiënten als controlepersonen rapporteerden vaak het gebruik van 'sterk absorberende' tampons van het merk Rely. Een volgend patiëntcontroleonderzoek van het CDC in Atlanta bevestigde de relatie met tampons (100% gebruik onder patiënten, tegen 80% onder controlepersonen), maar niet de relatie met anticonceptie. Het CDC voerde in de zomer van 1980 opnieuw een studie uit bij 50 patiënten met een recent ontstane TSS en 150 door de patiënten aangezochte controlepersonen. In dit onderzoek vroeg men alle vrouwen het doosje op te zoeken waaruit de recent gebruikte tampons waren gehaald en het daarop vermelde merk en serienummer op te geven. Omdat 100% van de patiënten tampons gebruikte, waarvan 83% van het merk Rely, tegen 75% gebruik van tampons onder de controlepersonen met 26% gebruik van Rely, werd de conclusie getrokken dat de oorzaak van TSS bij deze jonge vrouwen moest worden gezocht in het gebruik van dit merk tampons. Relytampons waren in 1975 geïntroduceerd als 'supertampons' met hoge absorptie en groot gebruiksgemak, omdat ze pas na enkele dagen verwisseld hoefden te worden. Hoewel de tampons inderdaad meer bloed absorbeerden, bleken ze ook aanleiding te 1979 1981 1983 1985 1987 1989 jaar ginguitbraak), dan kan uit de figuur het meest waarschijnlijke tijdstip van blootstelling worden afgeleid.

De epidemische curve dient al in een vroeg stadium van de uitbraak gemaakt te worden, om van nut te kunnen zijn bij de evaluatie van genomen maatregelen. Het is in feite een van de eerste analysen die men onderneemt wanneer de definitie van een ziektegeval is vastgesteld en de cases geteld zijn.

De vorm van de epidemische curve geeft vaak informatie over de meest waarschijnlijke vorm van overdracht. Een puntbronuitbraak, waarbij alle ziektegevallen op een bepaald moment door dezelfde bron zijn besmet, leidt meestal tot een snel stijgende curve met een enkele vroege piek, gevolgd door een gestage afname van het aantal nieuwe gevallen (zie figuur 8.3). Wanneer de populatie langere tijd is blootgesteld aan dezelfde besmettingsbron (zoals bij een voedselproduct dat lang op het winkelschap ligt), dan is de curve veel meer uitgesmeerd. Een uitbraak die veroorzaakt wordt door besmetting van persoon tot persoon (zoals het geval kan zijn bij influenza of mazelen), leidt tot een epidemische curve met meerdere kleinere pieken, waarvan de onderlinge afstand overeenkomt met de gemiddelde incubatieperiode. In de praktijk blijkt zo'n kenmerkend patroon echter toch vaak moeilijk zichtbaar te maken door variatie in de latente periode na infectie. Hierdoor zal het piekenpatroon vervagen.

De epidemische curve biedt ook informatie over het verloop van de uitbraak. Zolang men nog in het stijgende deel van de curve zit, is de uitbraak kennelijk nog aan de gang, terwijl een dalende lijn aangeeft dat de uitbraak kennelijk al tot staan is gebracht. Het spreekt vanzelf dat deze informatie van het grootste belang is voor de vraag of, en zo ja welke, maatregelen genomen moeten worden, alsmede voor de inhoud van een eventuele boodschap aan het publiek.

Omdat plotselinge uitbraken meestal in korte tijd plaatsvinden en dus de invloed van veranderingen in de samenstelling van de populatie 'at risk' verwaarloosbaar zullen zijn, wordt de ziektefrequentie veelal uitgedrukt in de vorm van attackrates. Een attack-rate is eigenlijk een cumulatieve incidentie, dus een proportie, en strikt genomen geen 'rate', zoals de incidentiedichtheid een 'rate' is (zie paragraaf 2.5.2). Het verschil in attack-rates tussen personen die wel of niet aan een bepaalde determinant zijn blootgesteld, is derhalve het attributieve risico (paragraaf 3.3.1). De ratio van attack-rates is op analoge wijze het relatief risico (zie paragraaf 3.3.2). Met zo'n vergelijking van attack-rates bij cohorten blootgestelden en niet blootgestelden kunnen eenvoudig hypothesen worden getoetst over potentiële oorzaken van de plotselinge uitbraak. Tabel 8.1 geeft een voorbeeld van een salmonellose-uitbraak bij 226 deelnemers aan een groot buffet, Uit deze tabel wordt aannemelijk dat besmetting van de huzarensalade de meest waarschijnlijke oorzaak was van de epidemie onder deze buffetgebruikers. Het is in een dergelijke situatie ook interessant te kijken naar de attributieve proportie voor de populatie (zie paragraaf 3.3.5). Wanneer er slechts weinig ziektegevallen blootgesteld zijn aan de veronderstelde factor, dan zal ook slechts een kleine proportie van de ziektegevallen door de betreffende factor veroorzaakt kunnen zijn, zelfs bij een sterk verhoogd relatief risico. Zo is in het voorbeeld van tabel 8.1 het relatieve risico voor het eten van kiwi 1,8 maar gaf slechts 9% van de patiënten aan kiwi gegeten te hebben. Dat betekent dat het eten van kiwi slechts voor 0,09 x (1,8 -1) / (0,09 x (1,8 -1) + 1) = 0,07, ofwel 7% verantwoordelijk zou kunnen zijn. Voor de huzarensalade daarentegen, die door 90% van de patiënten werd gerapporteerd, zou deze attributieve proportie uitkomen op 60% van de ziektegevallen in de populatie.

In het voorbeeld van tabel 8.1 was het kennelijk mogelijk een lijst samen te stellen van alle deelnemers aan een groot buffet, waarmee men een cohort kon definiëren van potentiële ziektegevallen. Dit is echter een uitzondering. Meestal is men niet in staat een cohort van potentiële ziektegevallen samen te stellen. Indien er bijvoorbeeld in een landelijk gebied een uitbraak van Q-koorts wordt geconstateerd, is niet te achterhalen wie er allemaal zijn blootgesteld. In dat geval neemt men zijn toevlucht tot een patiëntcontroleonderzoek. Dit is ook het geval wanneer de incidentie van de ziekte in een situatie van een plotselinge uitbraak niet erg hoog is en de ziektegevallen verspreid over een grote populatie plaatsvinden. In paragraaf 4.3 is de opzet van dit type design uitvoerig besproken, maar een paar zaken zijn specifiek van belang bij onderzoek naar plotselinge uitbraken. Omdat in een onderzoek naar een specifieke uitbraak doorgaans alleen ziektegevallen worden meegenomen die in een bepaalde periode en in een bepaald gebied zijn opgetreden (restrictie van de ziektedefinitie naar tijd en plaats), dient deze beperking ook toegepast te worden op de controlegroep. Idealiter haalt men de controlepersonen uit de populatie die, wanneer ze de ziekte ontwikkeld zouden hebben, in de patiëntengroep terecht zouden zijn gekomen (zie paragraaf 4.3.2). Dus bij een uitbraak onder de bezoekers van een popfestival zoekt men ook de controlepersonen onder de bezoekers van dit festival. De controlepersonen moeten echter niet onbedoeld zo gekozen worden dat ze dezelfde blootstelling hebben aan de verdachte determinanten als de patiënten. Als men bijvoorbeeld wil nagaan of het spelen op verontreinigde grond oorzaak kan zijn van een uitbraak van vergiftigingsgevallen bij kinderen, dan mag wel of niet spelen op verontreinigde grond de kans om in de controlegroep te komen niet beïnvloeden.

Hoe langer men wacht met de interviews na de initiële blootstelling, hoe lastiger het wordt om accurate gegevens te verkrijgen over de relevante determinanten. Als dit herinneringsprobleem groter is bij de controlepersonen dan bij de patiënten, ontstaat er recall bias (differentiële misclassificatie, paragraaf 5.3). Anders dan bij epidemiologisch onderzoek naar chronische aan-doeningen heeft men bij patiëntcontroleonderzoek naar een plotselinge uitbraak dus haast om de gegevens te verzamelen, wat op zichzelf al een bedreiging is voor de kwaliteit van het onderzoek. Door gebruik te maken van standaardmeetinstrumenten en getraind personeel voor de gegevensverzameling kan men toch ook in dit soort onderzoeken voldoende kwaliteit realiseren.

Veteranenziekte is voor het eerst beschreven na een grote uitbraak van longontsteking bij deelnemers aan een reünie van Amerikaanse veteranen in Philadelphia in 1976. Het onderzoek leidde tot de ontdekking van een tot dan toe onbekend organisme in het sputum van de ziektegevallen: Legionella pneumophila. De bacterie bleek zich te verspreiden via de luchtbehandelinginstallatie van het conferentiehotel. Na die eerste uitbraak zijn nog vele plotselinge uitbraken van legionellose beschreven. Inmiddels zijn meer dan veertig verschillende soorten Legionella geïdentificeerd, maar serotype I van L. pneumophila blijkt de belangrijkste ziekteverwekker te zijn. Nederland werd in maart 1999 getroffen door een zeer massale uitbraak in het Noord-Hollandse Bovenkarspel.

Op 6 maart 1999 werd in het West-Fries Gasthuis (WFG) in Hoorn de eerste patiënt met een ernstige longontsteking opgenomen en een week later was het aantal gevallen opgelopen tot twaalf. Acht van hen verkeerden in een dermate slechte conditie dat beademing op de intensivecareafdeling noodzakelijk was. Aanvankelijk dachten de behandelend artsen aan een virusinfectie. De directie van het WFG alarmeerde de gemeenschappelijke gezondheidsdienst (GGD) van West-Friesland, en gezien de ernst van de situatie organiseerde de secretaris van het Landelijk Coördinatiecentrum Infectieziektebestrijding (LCI) direct een spoedberaad met verschillende medisch specialisten en vertegenwoordigers van de openbare gezondheidszorg. Op basis van de symptomen werd onder andere een snelle urinetest op Legionella pneumophila uitgevoerd. Deze test gaf bij zeven patiënten een positieve uitslag. Later werd ook bij andere patiënten dezelfde bacterie aangetoond. Omdat de helft van de patiënten geografisch geclusterd was rond Bovenkarspel, werd een verband vermoed met de daar zojuist beëindigde West-Friese Flora, een tentoonstelling voor tuinliefhebbers. Uit een oriënterend patiëntcontroleonderzoek van de GGD bleek dat patiënten vaker dan hun buurtgenoten deze tentoonstelling hadden bezocht. Gezien het grote aantal bezoekers (80.000) werd groot alarm geslagen.

Eind april waren er 233 patiënten gemeld die ziek waren geworden na een bezoek aan de West-Friese Flora. Bij 106 van hen is de definitieve diagnose legionellose gesteld, bij 48 was deze diagnose waarschijnlijk en bij 4 'mogelijk'. Van de patiënten zijn er 23 overleden. Uitgebreider onderzoek naar de locaties in de Flora waar de patiënten waren geweest, leidde tot ernstige verdenking van met Legionella besmette whirlpools die op de West-Friese Flora werden gedemonstreerd. Testuitslagen van waterleidingen, tappunten en apparatuur bevestigden deze vermoedens. De in de whirlpools aangetroffen bacteriën waren van hetzelfde type als die waren verkregen bij patiënten. Sinds deze plotselinge uitbraak zijn in openbare voorzieningen en instellingen talrijke extra controlemaatregelen genomen rond plekken waar water wordt verspreid, teneinde nieuwe uitbraken te voorkomen. Het is echter ondenkbaar dat de bacterie zelf uit de samenleving geëlimineerd zou kunnen worden.

(Bron: Hoepelman IM. Legionella-epidemie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143:1192-6.)

Infectieziekten worden veroorzaakt door microorganismen die worden overgedragen en die zich in de gastheer kunnen vermenigvuldigen. Een individu kan besmet raken door een bron in de omgeving of door een ander besmettelijk persoon. Veel micro-organismen kunnen van persoon op persoon worden overgedragen en vormen daarmee transmissieketens in de bevolking, een eigenschap die kenmerkend is voor infectieziekten. Deze intermenselijke overdracht van pathogenen in de tijd leidt tot dynamische veranderingen in overdrachtskansen in het proces dat leidt tot ziekte. Deze tijdsafhankelijke gebeurtenissen, uniek voor infectieziekten, maken dat men verschillende niveaus van ziekterisico moet onderscheiden. Een individu dat contact heeft met een bron heeft een zekere kans op blootstelling aan het infectieus agens. Heeft deze blootstelling plaatsgevonden, dan heeft betreffende persoon vervolgens een zekere kans op een infectie door dat agens. Vervolgens heeft dat geïnfecteerde individu een zekere kans om daar ziek van te worden, en ten slotte een zekere kans om aan de ziekte te overlijden. Het kennen en beïnvloeden van deze reeks van risico's is in het belang van het individu. Hierop richt zich de preventie en behandeling van het ziektegeval. Voorkom dat het individu wordt blootgesteld, zorg dat een persoon bij blootstelling niet geïnfecteerd kan worden, voorkom dat bij geïnfecteerde personen de ziekte zich ontwikkelt en zorg ten slotte dat manifeste ziektegevallen zo snel mogelijk genezen.

Bezien vanuit het perspectief van de populatie is uiteraard tevens de kans op blootstelling van belang en de kans op infectie onder blootgestelden. Maar vervolgens is het voor de populatie primair van belang wat de kans is dat geïnfecteerde personen in de populatie besmettelijk zijn en wat de kans is dat zij in die besmettelijke periode de pathogeen overbrengen op andere personen in de populatie. De kans op een uitbraak van betreffende ziekte in de bevolking en de kans dat de epidemie erger wordt, vermindert of verdwijnt, hangt namelijk van deze factoren af.

Epidemiologisch onderzoek bestudeert de epidemiologische functie op elk van deze niveaus: de infectiekans bij diverse niveaus van blootstelling, de kans op besmettelijkheid en feitelijke ziekteoverdracht bij diverse niveaus van infectie enzovoort. Kennis over deze factoren biedt vervolgens de gelegenheid daarop gerichte interventies uit te voeren, met de bedoeling deze kansen voor de gehele bevolking te reduceren. Afhankelijk van de vraag of men zich richt op de klinische epidemiologische context van de kans op ziekte bij een individu met een zeker risicoprofiel, dan wel op de public-healthcontext van de kans op een uitbraak van deze infectieziekte in de bevolking, worden de gegevens anders gebruikt en geïnterpreteerd.

Zo is de overdracht door besmettelijke personen afhankelijk van de duur van de besmettelijkheid en het aantal contacten dat men heeft met personen die de ziekte nog kunnen ontwikkelen. Overdracht is dus, bij een bepaalde graad van besmettelijkheid, afhankelijk van het gedrag van de patiënt en van de mate van bescherming die de contacten van deze personen genieten. Individuele patiënten die behandeld zijn voor een bacillaire dysenterie (shigellose) kunnen, ook na herstel van klachten, soms nog tot enkele maanden Shigellae uitscheiden via hun ontlasting. Op deze wijze kan bijvoorbeeld in een kleuterklas met jonge kinderen zonder voldoende hygiënebesef, zeer gemakkelijk een uitbraak ontstaan.

Stapsgewijs aan de slag bij plotselinge uitbraken 

Het is van belang dat degene die de uitbraak onderzoekt vooraf voldoende wetenschappelijke kennis heeft van aandoeningen die zich als een plotselinge uitbraak kunnen voordoen en van de mogelijke determinanten die daarbij een rol kunnen spelen. Men heeft immers geen tijd en gelegenheid zich die kennis eigen te maken nadat de uitbraak is opgetreden. Schakel eventueel experts in om deze kennis paraat te hebben. Richt een uitbraakmanagementteam in. Zorg ook dat de administratieve en logistieke procedures van tevoren goed geregeld zijn, in de vorm van een uitbraakprotocol met namen en telefoonnummers van relevante instanties en personen. Van het begin af aan moet ook duidelijk zijn wie welke verantwoordelijkheden heeft, inclusief de vraag wie de uiteindelijke leiding heeft over het uitbraakonderzoek en van de uitbraakbestrijding. In de praktijk in Nederland is dat vaak (in eerste instantie) een arts infectieziektebestrijding van de GGD, met ondersteuning van een epidemioloog van het Centrum voor Infectieziekten Bestrijding (CIB). Zorg dat ook helder is wie de bestuurlijke eindverantwoordelijkheid draagt en wie de communicatie met pers en publiek verzorgt.

Om vast te stellen dat er werkelijk een uitbraak is, wordt het waargenomen aantal ziektegevallen vergeleken met het verwachte aantal. Dit laatste kan gebaseerd zijn op het aantal ziektegevallen in de afgelopen maanden/jaren of dat op andere plaatsen. Wanneer het waargenomen aantal ziektegevallen het verwachte aantal overschrijdt, wil dit nog niet zeggen dat er ook daadwerkelijk een uitbraak is. Eerst dient men bijvoorbeeld na te gaan of er geen ander systeem van ziekteregistratie is gekomen, of ziektegevallen anders gedefinieerd worden, enzovoort. Ook een toevalsfluctuatie moet zo veel mogelijk worden uitgesloten.

Het doel van deze stap is te zorgen dat diagnosefouten of laboratoriumfouten uitgesloten worden als verklaring van het toegenomen aantal ziekte-gevallen. Men bestudeert hiertoe de medische dossiers en de laboratoriumuitslagen van de gerapporteerde gevallen en vat deze samen in een overzichtelijke tabel. Het is voor de verdere bestrijding van de uitbraak noodzakelijk snel te weten wat de microbiologische diagnose is. Voor een groot aantal infectieziekten, maar niet voor alle, is daarvoor sneldiagnostiek (PCR) beschikbaar bij de regionale laboratoria. Hoe eerder de uitbraak is gedetecteerd en in een microbiologische diagnose bevestigd, hoe eerder men de mogelijkheid heeft om maatregelen te nemen die de uitbraak beteugelen.

Het kan in dit stadium ook heel verstandig zijn een aantal patiënten met de betreffende ziekte op te zoeken en zelf een beeld te vormen van de aard van de uitbraak. Uiteraard neemt men hierbij de nodige hygiënemaatregelen in acht.

Het doel van een goede casusdefinitie is te zorgen dat zo veel mogelijk echte patiënten van de plotselinge uitbraak worden geïncludeerd en zo weinig mogelijk ziektegevallen die er niets mee te maken hebben. Deze laatste groep zorgt immers voor misclassificatie en verkleint dus de kans dat de oorzaak van de uitbraak wordt opgespoord (zie paragraaf 5.3.1). In het begin zal men een brede definitie willen hanteren om geen ziektegevallen te missen, en over deze patiënten zo veel mogelijk informatie willen verzamelen om een goed beeld te krijgen van wat er aan de hand is. Spoedig daarna wordt de omschrijving van welke patiënten men wel en welke niet tot de uitbraak rekent verder ingeperkt tot een operationele definitie van de te onderzoeken ziekte. In deze definitie zijn klachten, symptomen en laboratoriumbevindingen, maar ook specifieke persoonlijke kenmerken (bijvoorbeeld leeftijd) en plaats-of tijdsaanduidingen opgenomen. Hanteer zo nodig een indeling van ziektegevallen in 'waarschijnlijke' gevallen en 'bevestigde' gevallen, waarbij men voor de laatste categorie een ondersteunende laboratoriumuitslag heeft.

Actieve opsporing van alle ziektegevallen vormt de basis om de omvang van de plotse uitbraak te kunnen vaststellen. Men doet dit door bijvoorbeeld de lokale huisartsen, specialisten en klinische laboratoria actief te vragen naar bij hen bekende gevallen en hen alert te maken op nieu-we gevallen. Ook kan het publiek ingeschakeld worden om nieuwe gevallen te melden. Een goede relatie met de pers, om dergelijke verzoeken goed te laten overkomen zonder paniek te zaaien, is daarbij onontbeerlijk voor de onderzoeker.

Een goede beschrijving van de belangrijkste kenmerken van alle ziektegevallen vormt, samen met kwalitatieve informatie over de aard van de bevolking, geografische kenmerken en het tijdsverloop van de uitbraak, de basis voor het verdere onderzoek naar de mogelijke determinanten van de uitbraak. Deze beschrijving begint met een systematische lijst van alle opgespoorde gevallen met tabellarische informatie over leeftijd, geslacht, diagnosedatum, datum waarop de verschijnselen begonnen, de aanwezigheid van specifieke symptomen, eventuele laboratoriumuitslagen en eventuele andere factoren die in dit vroege stadium van het onderzoek al van belang zijn gebleken.

Met de in stap 4 verkregen tabel van de ziektegevallen kunnen al eenvoudige beschrijvende analysen gedaan worden. Op basis van deze gegevens kan eventueel de casusdefinitie (stap 4) nog verder aangepast worden. Door alle ziektegevallen op een kaart van het betreffende gebied te tekenen, kan worden nagegaan of er bepaalde geografische overeenkomsten zijn die duiden op een eventuele bron van besmetting of overdracht. Casus 8.3 laat zien hoe op deze wijze hypothesen over de mogelijke oorzaak gevormd kunnen worden. Ook Snow (zie hoofdstuk 1, casus 1.5) ontdekte op die manier de bron van besmetting tijdens de Londense cholera-epidemie.

Dezelfde informatie wordt ook gebruikt om een epidemische curve te tekenen en te interpreteren, inzake de aard, het mogelijke tijdstip van blootstelling en het verloop van de uitbraak (zie paragraaf 8.3.1).

Stap 6: ontwikkel hypothesen over de aard van de ziekteverwekker Door interviews met de patiënten te houden, kan men op ideeën komen over de mogelijke aard en bron van de besmetting. Wanneer het een 'standaarduitbraak' betreft, waarbij wel de ziekteverwekker maar nog niet de bron bekend is, dan maakt men bij de interviews gebruik van een standaardvragenlijst. Is er sprake van een onbekende ziekteverwekker, dan zal men in deze interviews meer explorerend te werk moeten gaan. Ook experts en de medische literatuur kunnen hypothesen leveren over de mogelijke oorzaak van de uitbraak. Soms zijn de ziektegevallen die net niet in het karakteristieke beeld van de epidemische curve passen een waardevolle bron van informatie. Zo kan het geïsoleerde ziektegeval dat een incubatieperiode eerder optrad dan de andere ziektegevallen, juist net de kok zijn die (zonder het zelf te weten) het voedselproduct heeft besmet. Hypothesen bevatten bij voorkeur uitspraken over de bron, de wijze van overdracht, en de determinant of determinanten die de ziekte veroorzaakt of veroorzaken. Met de aldus verkregen hypothesen over mogelijke oorzaken voor de uitbraak kan men verder onderzoek gaan plannen.

Evaluatie van de hypothesen kan geschieden door vergelijking met bestaande feiten of door middel van aanvullende epidemiologische studies. De eerste methode volstaat wanneer klinische gegevens, laboratoriumbevindingen en/of epidemiologische aanwijzingen de hypothese zo duidelijk ondersteunen dat formele toetsing van de hypothese niet nodig is. In de meeste gevallen wordt extra epidemiologisch onderzoek verricht om de hypothesen te testen.

Stap 8: stel de hypothesen bij en voer additioneel onderzoek uit Hypothesen die in de vorige fase overeind gebleven en/of bijgesteld zijn, vormen de aanleiding voor formeel vervolgonderzoek. Dit kunnen epidemiologische studies zijn (cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek) of studies die trachten de blootstelling aan de vermoede oorzaak in kaart te brengen. Als de uitbraak optreedt in een bepaalde, specifieke groep (zoals de deelnemers aan een bruiloft of congres), dan ligt het voor de hand om attack-rates te berekenen in een cohortonderzoek (zie paragraaf 8.3.2), terwijl nader onderzoek van een uitbraak die optreedt in een grotere populatie, zoals in casus 8.3, vaak de vorm krijgt van een patiëntcontroleonderzoek (zie paragraaf 8.3.3).

Een bezoek aan de locatie waarin de veronderstelde ziekteverwekker zich bevindt (inspectie van de keuken, een bezoek aan het bedrijf of de wijk waaruit de patiënten afkomstig zijn) kan veel informatie opleveren en relevant 'bewijsmateriaal' veilig stellen. Het is van groot belang zo snel mogelijk monsters te nemen van patiënten, voedsel, dieren en omgeving, omdat anders het betreffende agens verdwenen is en ook omdat de medewerking van betrokkenen het grootst zal zijn als de uitbraak nog actueel is en de klachten nog aanwezig zijn.

Binnenkomende gegevens dienen op compleetheid en consistentie geëvalueerd te worden en ingevoerd te worden in een database. Het programma EpiInfo is speciaal gemaakt voor het invoeren en analyseren van gegevens uit onderzoek naar plotselinge uitbraken, maar ook andere software kan uiteraard gebruikt worden.

Omdat plotselinge uitbraken meestal in korte tijd plaatsvinden en dus de veranderingen in de populatie 'at risk' verwaarloosbaar zullen zijn, wordt de ziektefrequentie veelal uitgedrukt in de vorm van attack-rates (zie paragraaf 8.3.2).

Stap 9: neem maatregelen om de uitbraak tot staan te brengen en nieuwe uitbraken te voorkomen Doorgaans leiden de resultaten van de onderzoeken naar plotse uitbraken tot een bepaalde oorzaak en/of een bepaalde bron. Van de specifieke determinant en bron, en van wat over die determinant al bekend is inzake transmissie en dergelijke, hangt af welke preventieve maatregel genomen kan worden om toekomstige uitbraken te voorkomen. Er zijn twee soorten interventies: -verwijderen van de bron of het agens (product uit de markt halen, verwijderen van een besmettelijk dier, aanpassen van hygiënemaatregelen, enz.); -beschermen van niet-zieken of niet-geinfecteerden door bijvoorbeeld vaccinatie, vroegbehandeling (postexpositieprofylaxe), door screenen van contacten, door immunisatie, door persoonlijke hygiëneadviezen en/of door het isoleren van ziektegevallen.

Hoe eerder maatregelen genomen worden hoe groter de kans om de uitbraak te controleren en nieuwe uitbraken te voorkomen. Met surveillancesystemen kan men vervolgens evalueren of de genomen maatregelen, ook op de lange termijn, effect hebben gesorteerd.

Stap 10: maak de bevindingen bekend bij verantwoordelijke personen en bij het publiek Effectieve, duidelijke en tijdige informatievoorziening is een cruciaal element in elk onderzoek van een plotselinge uitbraak. Men kan daarbij denken aan de volgende aspecten: -Informeren van het publiek over de aard van de ziekte en de wijze waarop deze herkend, behandeld en voorkomen kan worden. Voor het verspreiden van deze informatie kan men gebruikmaken van persberichten en andere media. Uiteraard dient de informatie in heldere en duidelijke bewoordingen gesteld te zijn. Het kan nodig zijn om de informatie te vertalen voor specifieke subgroepen, dan wel om speciale voorlichtingscampagnes in te zetten om specifieke groepen te bereiken. Uitbraken vormen ook een gelegenheid om in verband met de volksgezondheid belangrijke boodschappen nog eens voor het voetlicht te brengen. -Informeren van het onderzoeksteam zelf. Alle betrokken medewerkers dienen dagelijks op de hoogte te worden gehouden van het verloop van de uitbraak en van het onderzoek naar de oorzaken. -Informeren van de verantwoordelijke bestuurders. Om hun verantwoordelijkheid te kunnen dragen, dienen de personen die verantwoordelijk zijn voor de volksgezondheid en het algemene bestuur van de betreffende populatie dagelijks te worden geïnformeerd over de voortgang van het onderzoek. -Informeren van de lokale huisartsen, specialisten (voor zover relevant voor de betreffende ziekte) en andere gezondheidszorgwerkers die met patiënten of van ziekte verdachte personen te maken kunnen krijgen. -Informeren van andere instanties die mogelijk bij de uitbraak betrokken kunnen raken: instellingen of gebieden elders met vergelijkbare blootstellingen, maar ook instanties die indirect betrokken kunnen zijn (Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer, waterleidingbedrijven, de Voedsel en Waren Autoriteit, milieudiensten). -Informeren van collega-onderzoekers. Elke uitbraak is een leermoment voor de onderzoeker. Een evaluatie achteraf van wat goed ging en wat fout, is doorgaans nuttig. Generaliseerbare bevindingen daaruit kunnen van nut zijn om door te geven (bijv. in de vorm van een publicatie) aan de collega's elders.

Het spreekt vanzelf dat men in concrete situaties niet altijd strikt de volgorde van deze tien stappen zal kunnen aanhouden. Zo suggereert het stappenplan dat interventies pas bij stap 9 aan de orde zijn en communicatie pas bij stap 10. Soms echter zijn reeds maatregelen nodig, vooral op het gebied van hygiëne, voordat de gehele gegevensverzameling en -analyse afgerond is. Ook dit versterkt het chaotische karakter van het onderzoek, maar men wacht natuurlijk niet met handenwasinstructies op een basisschool totdat duidelijk is welk toilet de bron is van een uitbraak van diarree.

Over de vraag of er sprake is van een uitbraak of niet is in de praktijk veel discussie, mede omdat er ook veel vormen van bias zijn die een goede interpretatie bemoeilijken: -De keuze van de populatie of het gebied waarin men de uitbraak vermoedt, is van belang. Omdat deze keuze vaak voortkomt uit toevallige, gekleurde, niet goed omschreven waarnemingen, bestaat het risico op een vals alarm. Meer specifiek bestaat er een neiging de grenzen van het gebied of de populatie te verengen rond een bepaald aantal ziektegevallen. Hoe strikter de populatie wordt gedefinieerd, hoe kleiner het aantal te verwachten gevallen, hoe groter het overschot aan gevallen en hoe sneller significantie bereikt wordt, ook in situaties waarin sprake is van een normale variatie in ziekteincidentie. -Kleine populaties en kleine aantallen ziektegevallen zijn inherent aan uitbraakonderzoek, maar zorgen voor onnauwkeurige schattingen. -Een slecht geformuleerde hypothese, of zelfs het ontbreken van een hypothese, leidt tot het missen van werkelijke determinanten of het vinden van determinanten die er niet toe doen. -Onnauwkeurige gegevens over de ziektegevallen en gemiste gevallen kunnen het zoeken van de oorzaken van uitbraken ernstig hinderen. Ook gerapporteerde ziektegevallen die naar voren komen nadat de uitbraak eenmaal be-kend is geworden, kunnen voor vertekening zorgen. Ten slotte vormt het ontbreken van goede, kwantitatieve informatie over de blootstelling aan determinanten vaak een ernstige bedreiging om dit soort onderzoek tot een goed einde te brengen. Vaak kunnen dergelijke gegevens niet meer achterhaald worden, omdat de bron van blootstelling inmiddels is verdwenen of schoongemaakt. -Net als bij andere vormen van epidemiologisch onderzoek kan confounding voor ernstige vertekening zorgen.

Eind 1994 ontstond onrust in Weurt (gemeente Beuningen), omdat binnen korte tijd enkele jonge vrouwen uit één straat aan kanker waren overleden. Uit een snel uitgevoerde clusteranalyse over de periode 1989-1992 bleek dat in Weurt 56 gevallen van kanker waren waargenomen, terwijl er 40 verwacht mochten worden. De inwoners van Weurt vreesden dat deze extra gevallen van kanker waren veroorzaakt door de uitstoot van dioxinen door een naburige afvalverbrandingsinstallatie. Op basis van de eerste bevindingen werd nader onderzoek gedaan naar kanker en andere gezondheidseffecten, alsmede onderzoek naar blootstelling aan carcinogene stoffen via de lucht. Hiermee kon een verband tussen uitstoot van de lokale industrie en de verhoogde incidentie van kanker niet worden uitgesloten. Uit een tweede clusteronderzoek over de jaren 1989-1993 kwam in het bijzonder naar voren dat de longkankerincidentie bij mannen in Weurt was verdubbeld. Omdat in zo'n relatief klein gebied de incidentie van kanker onderhevig is aan grote toevalsfluctuaties, werd een verfijnde statistische methode (met gebruikmaking van de ruimtelijke correlatie tussen aangrenzende gebieden) toegepast op de gegevens van de kankerregistratie in de jaren 1989-2001 in een gebied van circa een miljoen inwoners, verdeeld over 263 postcodegebieden. Populatiegegevens per postcodegebied waren afkomstig van het Centraal Bureau voor de Statistiek. Per postcodegebied werd de ratio uitgerekend van waargenomen en verwacht aantal kankergevallen, waarbij een correctie werd toegepast voor de kankerincidentie in de buurgebieden. Het totale aantal kankergevallen in deze periode bedroeg 97 bij mannen en 70 bij vrouwen. Dit betekent een gecorrigeerde 'standardi-zed mortality ratio' (SMR) van 1,18 (95%-BI 0,95-1,44) voor de mannen en van 1,10 (95%-BI 0,29-2,13) voor de vrouwen. Voor longkanker was de gecorrigeerde SMR bij mannen 1,35 (95%-BI 0,88-1,94) en bij de vrouwen 1,00 (95%-BI 0,29-2,13). Ook andere vormen van kanker werden niet statistisch significant vaker gediagnosticeerd in Weurt.

Deze resultaten laten derhalve geen duidelijk kankercluster zien. Weliswaar is de incidentie van longkanker bij mannen wat verhoogd, maar de normale incidentie bij vrouwen spreekt een milieufactor als determinant tegen.

(Bron: Dijck JAAM van, Hendriks JCM, Verbeek ALM, Kiemeney LALM. Het risico op kanker voor bewoners van Weurt. Ned Tijdschr Geneeskd 2004, 148: 828-35.) 8.6

Soms zijn er voor het bestuderen van uitbraken en clusters bijzondere benaderingen nodig

Ging het in het voorgaande uitdrukkelijk om plotselinge uitbraken, ook in situaties van (ogenschijnlijk) evenwicht kunnen infecties een belangrijke invloed hebben op de volksgezondheid en er kunnen sluipenderwijs ook epidemieën ontstaan. Ten gevolge van infecties, maar ook door verontreiniging van voedsel of milieu of door gebruik van onveilig materiaal in de gezondheidszorg. Doordat de tijdsdimensie anders is en de effecten minder uitgesproken, kunnen dergelijke epidemieën (clusters) onopgemerkt blijven. In het navolgende gaan we kort in op enkele veelgebruikte methoden voor dit type onderzoek. Doorgaans kan men bij het analyseren van gegevens uit onderzoek naar uitbraken uit de voeten met de klassieke methoden van statistische analyse van de gegevens: men vertaalt de epidemiologische functie in een (logistisch) regressiemodel, en schat de regressiecoëfficiënten als maat voor het effect van de determinant op het ontstaan van de aandoening, waarbij men in het model corrigeert voor eventuele confounders en met behulp van betrouwbaarheidsintervallen de precisie van de schatting weergeeft.

De specifieke eigenschappen van infectieziekten en van clusters in het algemeen dwingen de onderzoeker echter soms tot het gebruik van spe-ciale methoden en technieken. Enkele veelgebruikte benaderingen worden hierna kort toegelicht, met verwijzingen naar de meer specialistische literatuur.

Zowel in situaties van plotselinge uitbraken als in situaties van evenwicht, kunnen modellen een belangrijke rol spelen. Het grote voordeel van modellen is dat men geen last heeft van het effect van allerlei toevallige variaties. Dit is tegelijk ook het nadeel, wanneer het model te eenvoudig is en allerlei zinvolle variaties (ten gevolge van een verschillende dosis, leeftijd, persoonlijke bescherming, enz.) over het hoofd ziet. Het gedrag van infectieziekten in de bevolking is een dynamisch proces dat weliswaar via zekere wetmatigheden verloopt, maar niet zomaar in een eenvoudig model is te vatten. In paragraaf 8.6.2 wordt bijvoorbeeld ingegaan op het basaal reproductiegetal, een centraal begrip voor het verklaren van het ontstaan en weer uitdoven van plotselinge uitbraken en infectieziekte-epidemieën die zich over langere tijd uitstrekken. Uit die beschrijving blijkt ook dat het aantal factoren dat op dit proces van invloed is, zo groot is dat gecompliceerde infectieziektemodellen nodig zijn om dit alles te beschrijven. Deze modellen kunnen deterministisch zijn, dat wil zeggen in een algebraïsche vergelijking te beschrijven, maar veelal blijken dynamische transmissiemodellen (met toevalselementen) betere beschrijvingen te geven. Een voorbeeld van zo'n situatie is de gemiddelde leeftijd waarop een infectie optreedt. Als veel mensen worden geïmmuniseerd tegen een bepaald infectieus agens, zal de incidentie van de betreffende ziekte afnemen, waarmee de gemiddelde leeftijd van infecties onder de gevoelige personen toeneemt. Maar een aantal ziekten (zoals bof, mazelen, rodehond) zijn ernstiger wanneer ze optreden op latere leeftijd. Door een vaccinatiecampagne kan dus het totaal aantal ziektegevallen afnemen, terwijl het aantal ernstig zieken toeneemt. Dit soort ingewikkelde processen wordt bestudeerd met behulp van dynamische transmissiemodellen. Met behulp van die modellen kunnen dan verschillende scenario's voor interventie worden doorgerekend, alvorens daarover besluiten worden genomen.

Ook zijn modellen nodig om de verschillende patronen van contact in een populatie te kunnen verdisconteren in de berekeningen. Simpele modellen veronderstellen dat de gevoelige individuen in een populatie willekeurig zijn verdeeld en daarmee een even grote kans lopen als elk ander individu om contact te maken met een besmettelijk individu en besmet te raken. Uiteraard is die aanname doorgaans onjuist en dienen ingewikkelder patronen van contact in een populatie beschreven te worden. Voor vrijwel iedere infectieziekte is er sprake van aanzienlijke heterogeniteit in de ziektetransmissie binnen een populatie. Omdat bepaalde groepen in de bevolking nu eenmaal meer of minder intensief contact met elkaar hebben, zullen de mathematisch modellen voor de verspreiding van een ziekte rekening moeten houden met verschillende contact-en transmissiekansen voor verschillende bevolkingsgroepen. Zo hebben in westerse landen seksueel actieve homoseksuele mannen een grote rol gespeeld in de initiële verspreiding van hiv. Bij uitbraken van influenza echter zijn het juist de kleuterscholen die een groot aandeel in de ziekteverspreiding hebben, omdat kinderen uit verschillende wijken daar samenkomen en intensief contact met elkaar hebben. Door voor relevante subgroepen verschillende transmissiekansen in de modellen op te nemen, wordt deze heterogeniteit in ziektetransmissie verdisconteerd.

Een model dat vaak wordt gebruikt om het verloop van een direct overdraagbare infectieziekte (bijvoorbeeld polio, bof, mazelen, rodehond, kinkhoest) te bestuderen, is het SLIR-model. Het SLIR-model is gebaseerd op een verdeling van de personen in een populatie in vier compartimenten, die de vier mogelijke stadia representeren waarin een persoon zich kan bevinden: vatbaar ('susceptible', S), geïnfecteerd maar nog niet besmettelijk ('latent', L), besmettelijk ('infectious', I), en genezen en immuun ('resistant', R) Het SLIR-model is een dynamisch model voor de bestudering van de overgangskansen van het ene naar het andere stadium. Het model wordt beschreven met behulp van een stelsel van differentiaalvergelijkingen, die gebaseerd zijn op de specifieke kenmerken van de betreffende infectieziekte, de demografische kenmerken van de populatie, de contactkansen tussen besmettelijke en gevoelige individuen en de transmissiekans van het micro-organisme bij contact. De kansen om van het ene stadium in het andere stadium te komen, worden dan gemodelleerd en geschat met behulp van empirische gegevens verkregen uit de literatuur of uit eigen empirisch onderzoek. Uiteraard is het mogelijk om verschillende subgroepen apart in de modellen op te nemen om zo recht te doen aan de heterogeniteit in ziektetransmissie.

Behalve het klassieke SLIR-model, dat sterk uitgaat van populatiegemiddelden en daarbij diverse aannames doet, zijn er ook andere typen benaderingen, zoals die van de microsimulatie. In deze benadering wordt in een hypothetische populatie een epidemie gesimuleerd, waarbij men realistische parameters invoert voor het gedrag van micro-organismen, mensen, enzovoort. Op deze wijze kan men -gegeven deze aannamesheel precies (infectie)ziektekansen schatten. Uitwerking van deze wijzen van modelvorming en het gebruik ervan in de infectieziekte-epidemiologie valt buiten het bestek van dit boek.

In januari 1999 brak er een meningitisepidemie uit in het noordwesten van Sudan. Midden januari werd het eerste ziektegeval geconstateerd en in de weken daarna verspreidde de ziekte zich snel over het gehele land en de aangrenzende gebieden. In Sudan zijn de klimatologische omstandigheden een groot gedeelte van het jaar ideaal voor de verspreiding van meningokokkenmeningitis. Gezien de snelle verspreiding en de ervaring die het land had met eerdere epidemieen, werd al snel de hulp van Artsen zonder Grenzen (AzG) ingeroepen. Een van de teams van AzG werd naar West-Darfur gestuurd, een gebied met ongeveer 550.000 inwoners, sterk getroffen door burgeroorlogen en door de slechte infrastructuur enkele maanden per jaar afgesloten van de rest van het land. Begin februari werden in dit gebied de eerste ziektegevallen gezien en in week 8 was het aantal ziektegevallen opgelopen tot 15 per 10.000 per week, waarna men in dit gebied kon spreken van een epidemie. In diezelfde week arriveerde het AzG-team voor een verkennende missie, waarbij ook lumbaalpuncties werden genomen. Uit deze monsters isoleerde men Neisseria meningitidis groep A. In week 10 werd begonnen met de voorbereiding van een vaccinatiecampagne. Binnen enkele dagen waren acht vaccinatieteams getraind en volledig toegerust met materialen voor de vaccinatie. Via radio, televisie, kranten, moskeeën en luidsprekerboodschappen werd de bevolking geïnformeerd. Meningitispatiënten werden effectief behandeld met intramusculair toegediende chlooramfenicol in olie. In week 11 ging de vaccinatie van start. In de stad werden per dag tot maximaal twaalfduizend mensen gevaccineerd.

Gezondheidswerkers buiten de stad werden getraind in het gebruik van de casusdefinitie, in de medicatie en in het geven van voorlichting aan de bevolking. Tevens vulden zij surveillanceformulieren in, die wekelijks naar het coördinatiecentrum werden gestuurd. Zo kon de epidemie in kaart worden gebracht en konden verdere vaccinatieactiviteiten doeltreffend worden geregeld.

De casusdefinitie luidde als volgt: -verdacht als vanaf februari 1999 in de provincie West-Darfur snel optredende koorts, een stijve nek of een uitslag met kleine rode vlekjes (petechieën) optreedt (voor zuigelingen geldt als symptoom een bolle fontanel); -waarschijnlijk als een verdachte casus een troebele lumbaalpunctie heeft; -bevestigd als een verdachte casus een positieve kweek of antigeendetectie heeft in de lumbaalpunctie. 

Doordat R 0 van zoveel factoren afhangt, is het basaal reproductiegetal als zodanig niet goed te interpreteren. Bovendien veronderstelt het dat alle contacten potentiële patiënten zullen opleveren, terwijl er in werkelijkheid ook contacten zullen zijn met personen die immuun zijn voor de ziekteverwekker. Dit leidt tot het effectief reproductiegetal (R). Als x de proportie personen is die gevoelig is voor de ziekte in een goed gemixte populatie, dan geldt:

Als het basaal reproductiegetal voor mazelen 16 is en de helft van de populatie kinderen is immuun, dan zal een kind met mazelen slechts 8 nieuwe (besmettelijke) gevallen van mazelen kunnen veroorzaken. Het is niet zo makkelijk om het basaal reproductiegetal rechtstreeks te schatten. Meestal wordt een schatting van de R 0 langs indirecte weg verkregen. Zo zal in een stabiele situatie waarin de incidentie en prevalentie van een infectieziekte niet veranderen, elke zieke gemiddeld één nieuwe zieke produceren. Het basaal reproductiegetal is dan de reciproke van de proportie personen die gevoelig zijn voor de ziekte. Ook kan men gebruikmaken van het feit dat in een stabiele situatie de gemiddelde leeftijd waarop de infectie optreedt afhankelijk is van het basaal reproduc-tiecijfer: hoe lager de R 0 , hoe hoger de gemiddelde leeftijd. Het omgekeerde is waar voor de levensverwachting. Hoe hoger de gemiddelde levensverwachting, hoe hoger de R 0 . Langs deze indirecte wegen kan men een grove indicatie van de R 0 verkrijgen.

Het basaal reproductiegetal is een complex begrip, waarin verschillende belangrijke kenmerken van het gedrag van een infectieus agens in een bevolking zijn opgenomen en waarmee veel belangrijke aspecten van preventie en controle van epidemieën kunnen worden begrepen. Zo dient, om een uitbraak van infectieziekten tot staan te brengen, het reproductiegetal onder de 1 gebracht te worden. Stel dat voor hiv-infectie in een bevolking geldt dat R 0 = 5 en dat condoomgebruik de transmissiekans p met 90% terugbrengt, dan zou het basaal reproductiegetal tot 0,5 kunnen worden verlaagd als iedereen condooms zou gebruiken. Een uitbraak zal ook tot staan worden gebracht als de fractie personen die immuun zijn geworden, groot genoeg is. Op deze manier kan men berekenen hoe groot de fractie geïmmuniseerden (f) moet zijn om een epidemie te voorkomen. Omdat f = 1 -x, geldt:

Om een uitbraak te voorkomen moet gelden: R < 1. Dit betekent dat:

Bij het voorbeeld van de mazelen met een R 0 van ongeveer 16 betekent dit dat 1 -1/16 = 0,94, dat wil zeggen: 94% van de kinderen die kans lopen op een eerste infectie, moet zijn geïmmuniseerd (op natuurlijke wijze of via vaccinatie) om een uitbraak van mazelen te voorkomen. Dit alles gaat uiteraard alleen op wanneer de geïmmuniseerden gelijkelijk verspreid zijn onder de bevolking. Dit blijkt in de praktijk niet het geval. Zo treedt er sedert de introductie van de poliovaccinatie in 1957 ongeveer elke zeven tot veertien jaar een uitbraak van kinderverlamming (polio) op in de groep kinderen van strenggereformeerde ouders in Nederland, omdat deze gezinnen geconcentreerd in bepaalde gebieden in Nederland wonen en om geloofsredenen hun kinderen niet laten deelnemen aan het Rijksvaccinatieprogramma. Het voorgaande leidt tot een belangrijk concept in de infectieziektebestrijding: groepsimmuniteit (Engels: herd immunity). Met deze term karakteriseert men de immunologische status van de populatie (in tegenstelling tot die van het individu) voor een bepaald infectieus agens. In paragraaf 8.6.1 is de achtergrond van dit begrip reeds geschetst. Een populatie is immuun als het reproductiegetal R kleiner is dan 1. Hiervoor hoeven niet noodzakelijkerwijs alle individuen in die populatie immuun te zijn De groepsimmuniteit neemt toe naarmate meer mensen zijn gevaccineerd tegen het betreffende agens of naarmate meer mensen door een eerste besmetting immuun zijn geworden.

Ook zal het meestal niet zo zijn dat een vaccin voor volledige afweer zorgt bij alle gevaccineerden. In bovengenoemde formules kunnen dan verfijningen aangebracht worden om voor dit soort effecten te corrigeren. Steeds meer komt men dan in de sfeer van de modellen en simulaties waarop in paragraaf 8.6.1 kort is ingegaan. -Soms zijn er voor de analyse van epidemieen bijzondere benaderingen nodig. -Pas op voor vals alarm bij het zoeken naar clusters in tijd en plaats. -Modellen en simulaties heb je nodig als de werkelijkheid te ingewikkeld is. -Met het basaal reproductiegetal karakteriseer je de infectiedruk in de bevolking. -Er is sprake van groepsimmuniteit, omdat de populatie meer is dan de som van de samenstellende individuen.

Tabel 8.2

f De bovenstaande bevindingen waren aanleiding om één maaltijd in het bijzonder als verdacht aan te merken. Door de informatie over het begintijdstip van de klachten te koppelen aan het tijdstip waarop deze maaltijd geserveerd werd, kreeg men een indruk van de verdeling van de individuele incubatietijden van de ziekte (tabel 8.5). Teken de epidemische curve.

g Door 251 studenten werd via de vragenlijst gerapporteerd welke gerechten zij tijdens de mensamaaltijden genuttigd hadden. Tabel 8.6 vat de gegevens samen met betrekking tot de lunch van 17 januari. Welk gerecht is geassocieerd met het optreden van de ziekte in deze situatie?

h Aan het plotseling uitbreken van een ziekte kan een gemeenschappelijke bron ten grondslag liggen, bijvoorbeeld verontreinigd of bedorven voedsel. Er zijn meer dan tweehonderd verschillende ziekten bekend die via voedsel op de mens overgedragen kunnen worden. Het aantal personen dat met een voedselinfectie of -intoxicatie geregistreerd wordt, is vaak maar een klein deel van alle personen die bloot hebben gestaan aan het gecontamineerde voedsel. Allerlei selectiefilters spelen een rol. Van de blootgestelde personen wordt meestal slechts een deel ziek, en van de personen met symptomen zal meestal slechts een deel medische hulp inroepen, en een nog kleiner deel bemonsterd worden. Niet alle monsters zullen aan een diagnostische test onderworpen worden, en slechts een deel van de tests zal in een bevestiging van de diagnose resulteren. In minder dan de helft van alle geregistreerde ziekte-uitbraken via het voedsel kan het pathogene agens bevestigd worden. Bacteriën zijn verantwoordelijk voor meer dan de helft van alle gerapporteerde uitbraken van een voedselinfectie of -intoxicatie met een bekende oorzaak, gevolgd door virussen, chemische stoffen, parasieten en overige substanties. Vooral bacteriën en virussen kunnen aan de wieg staan van massale uitbraken. Tot de notoire boosdoeners behoren onder andere Salmonella enteritidis, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Escherichia coli (serotype O157:H7), Campylobacter jejuni, Salmo- 

Infectious diseases of humans: Dynamics and control

Mathematical modelling: the dynamics of infection

Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins

Control of communicable disease manual

The development of modern epidemiology; personal reports from those who were there

Spatial epidemiology: Methods and applications

Modern infectious disease epidemiology

Field epidemiology

Infectious Disease Epidemiology

Methods of outbreak investigation in the 'Era of Bacteriology' 1880-1920

Outbreak investigation

The development of modern epidemiology; personal reports from those who were there

Global epidemiology of infectious diseases

The development of modern epidemiology; personal reports from those who were there

Infectious Disease Epidemiology. Theory and Practice

Epidemiologic methods for the study of infectious diseases

Zie voor enkele relevante websites bij dit hoofd