key: cord-0034513-ly68q5z0
authors: Poissy, J.; Terrier, O.; Lina, B.; Textoris, J.; Rosa-Calatrava, M.
title: La modulation de la signature transcriptomique de l’hôte infecté : une nouvelle stratégie thérapeutique dans les viroses graves ? Exemple de la grippe
date: 2016-04-07
journal: Reanimation
DOI: 10.1007/s13546-016-1188-1
sha: faaffa0bde0cc4f28501b1f38c1d179aff62d742
doc_id: 34513
cord_uid: ly68q5z0

During the last decades, emergence and reemergence of viruses were responsible for epidemic and pandemic infectious diseases, with variable degrees of severity. Current preventive strategies are not sufficient at all, and available therapeutic drugs are very limited. Indeed, genetic variations of viruses can impair the efficacy of antiviral compounds by the apparition of resistance. Moreover, current delay needed for de novo development of drugs does not allow a rapid response in case of important epidemic or pandemic events. In this context, new therapeutic approaches are necessary. An innovative concept is to repurpose already marketed compounds that can reverse the host cellular transcriptomic response to the infection. By targeting the host, these molecules exhibit a broad-spectrum activity and are potentially effective even against new emergent strains. This strategy implements the characterization of specific host gene expression profiles, the in silico screening of drugs, and their validation in in vitro and in vivo models, until their evaluation in clinical trials. Here, we will present this approach, with the example of the flu.

Résumé Ces dernières décennies ont été marquées par l'émergence ou la réémergence de virus responsables d'épidémies ou de pandémies plus ou moins sévères. Les stratégies préventives sont prises à défaut, et l'arsenal antiviral curatif est limité d'autant plus que les résistances virales peuvent apparaître rapidement. Par ailleurs, le développement de nouvelles molécules nécessite un délai incompatible avec la réponse rapide nécessaire lors d'une épidémie d'envergure ou d'une pandémie. C'est la raison pour laquelle de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires. Un concept novateur est le repositionnement de molécules déjà sur le marché en exploitant leur capacité à inverser la réponse transcriptomique cellulaire de l'hôte infecté. En identifiant des molécules qui visent l'hôte et non le virus, cette stratégie permet d'avoir un large spectre d'action et d'être potentiellement actif sur de nouveaux variants. La mise en place de cette stratégie nécessite de caractériser les réponses cellulaires spécifiques de l'infection virale d'intérêt, de cribler in silico des molécules candidates, de les tester sur modèles cellulaires et animaux, avant d'envisager des essais cliniques chez l'homme. Nous présenterons cette démarche en prenant pour exemple l'infection grippale.

Mots clés Viroses · Grippe · Transcriptome · Repositionnement de médicaments Abstract During the last decades, emergence and reemergence of viruses were responsible for epidemic and pandemic infectious diseases, with variable degrees of severity. Current preventive strategies are not sufficient at all, and available therapeutic drugs are very limited. Indeed, genetic variations of viruses can impair the efficacy of antiviral compounds by the apparition of resistance. Moreover, current delay needed for de novo development of drugs does not allow a rapid response in case of important epidemic or pandemic events. In this context, new therapeutic approaches are necessary. An innovative concept is to repurpose already marketed compounds that can reverse the host cellular transcriptomic response to the infection. By targeting the host, these molecules exhibit a broad-spectrum activity and are potentially effective even against new emergent strains. This

Les virus ont une place prépondérante en pathologie humaine. En effet, environ 15 % des 1 400 pathogènes humains sont des virus, et 40 % de ces virus sont émergents ou réémergents [1] . L'émergence est définie par l'apparition d'une maladie liée à un agent infectieux jusque-là inconnu ou dont l'imputabilité dans la maladie n'avait pas encore été mise en évidence, ou d'un nouveau variant d'un agent connu. La réémergence est définie par la réapparition de maladie(s) qui avai(en)t disparu ou l'augmentation de son (leur) incidence. Depuis les années 1980 et à raison de deux par an en moyenne, 87 virus ont été responsables de pathologies émergentes de gravité variable [2] . Les projections prévoient l'émergence d'une quarantaine de nouveaux virus dans les dix ans qui viennent [3] . Ces virus sont principalement des virus à ARN à tropisme respiratoire et dont le réservoir est animal [2] . Les points d'orgue de ces infections virales ont été l'épidémie de SRAS en 2003 [4] , l'apparition de la souche H1N1pdm09 en 2009 et le MERS coronavirus en 2012 [5] , du fait de leur propagation à l'échelle mondiale, de leur mortalité importante, et atteignant spécifiquement des populations inattendues. De manière plus dramatique, l'épidémie récente d'Ebola souligne davantage la nécessité d'avoir à disposition des molécules à action antivirale et de pouvoir les utiliser rapidement. En effet, en dehors de l'infection par le VIH et des hépatites virales B et C, l'utilisation d'antiviraux reste très limitée et se heurte à la problématique générale des résistances.

Une des approches possibles pour le développement de nouveaux antiviraux à plus large spectre d'action est de cibler non pas le virus, mais la cellule de l'hôte infecté, en utilisant la signature transcriptomique cellulaire de l'infection pour sélectionner et repositionner des molécules déjà sur le marché qui vont moduler ce profil transcriptomique, supposé comme étant favorable à l'infection. Alors que cette approche est aujourd'hui développée en cancérologie, elle est d'utilisation très récente en infectiologie. Nous proposons ici de présenter les concepts sur lesquels elle repose, en illustrant notre propos par les travaux que nous avons menés, essentiellement sur les virus influenza.

Les infections respiratoires aiguës (IRA) représentent une des principales causes de consultations, d'hospitalisations et de décès dans le monde, étant notamment la première cause de mortalité chez les jeunes enfants avec près de deux millions de décès par an. Chaque année, le coût de leur prise en charge est estimé entre 1,5 et 2 milliards d'euros [6] . Les progrès en termes de diagnostic ont permis de montrer qu'une large part de ces infections est due à des virus. Ainsi, dans une étude épidémiologique récente sur les pneumonies communautaires aux États-Unis nécessitant une hospitalisation des patients, les virus représentaient deux tiers des pathogènes identifiés. Les virus influenza de type A représentaient la deuxième étiologie, après les rhinovirus [7] . Par ailleurs, ces virus pathogènes respiratoires sont un facteur prédisposant des pneumonies bactériennes chez l'adulte [8] .

Les virus influenza, responsables de la grippe, occupent donc une place prépondérante parmi les agents pathogènes responsables des IRA. Ces virus enveloppés à génome ARN segmenté font partie de la famille des Orthomyxoviridae et sont divisés en trois types distincts, A, B et C, sur la base de leurs différences majeures antigéniques, leur organisation génomique, leur spécificité d'hôte et leur épidémiologie [9] . Les virus influenza A et B sont les responsables de la grippe saisonnière. À leur surface se trouvent deux glycoprotéines, l'hémagglutinine (HA) qui se fixe aux récepteurs sialylés cellulaires et la neuraminidase (NA) qui permet la libération des nouveaux virions. Il existe différents sous-types de virus influenza A selon la nature de ces glycoprotéines [9] . Chez l'homme, les virus circulant depuis plusieurs décennies sont les sous-types H1N1 et H3N2. Des transmissions interespèces occasionnelles, notamment de l'animal à l'homme, sont aussi décrites pour les virus aviaires de type H5, H7 ou H9 [10] . Ces transmissions interespèces à l'origine de pandémie résultent notamment de cassures antigéniques qui correspondent à des échanges de matériels génétiques entre soustypes viraux, conduisant à l'apparition de virus dotés de nouveaux antigènes HA et NA, vis-à-vis desquels la population humaine est immunologiquement naïve. Ce phénomène fut à l'origine de l'émergence en 2009 d'un nouveau virus grippal pandémique H1N1, d'origine porcine, aviaire et humaine [11] , ou encore des épidémies de H5N1 aviaires hautement pathogènes depuis 2003 en Asie, ou des épisodes de grippe H7N7 aux Pays-Bas en 2003 et H7N9 dans le Sud-Est asiatique en 2013. Les épidémies de grippe saisonnière sont le résultat d'une dérive génétique permanente des virus influenza A et B (apparition de mutations spontanées, notamment dans les gènes qui codent pour les glycoprotéines de surface) [11] et constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité accrue, notamment chez les individus très jeunes, les personnes âgées, les individus immunodéprimés et ceux souffrant de maladies cardiopulmonaires chroniques.

La grippe est une infection virale saisonnière qui touche chaque hiver d'un à huit millions de personnes en France, ayant un impact important non seulement en termes de santé publique, mais également d'un point de vue économique, en occasionnant un absentéisme (deux à quatre millions de journées) et une perte de productivité importants. L'incidence des virus influenza dans la population est estimée de 5 à 10 % chez les adultes et de 20 à 30 % chez les enfants. Leur taux de mortalité globale varie de 0,1 à 1 % selon le type de souches circulantes et la couverture vaccinale annuelle. En France, la grippe est responsable en saison hivernale de 500 à 900 consultations par semaine, avec un pic de 50 à 100 nouveaux cas graves par semaine [12] . Les admissions en réanimation pour détresse respiratoire associée à une infection par influenza de type A sont estimées à 12/100 000 personnes.an chez l'adulte [13] . Outre les personnes âgées avec des comorbidités, les jeunes enfants et les femmes enceintes sont des populations particulièrement à risque. Streng et al. ont ainsi récemment rapporté dans une cohorte de cas de grippe grave hospitalisés en réanimation pédiatrique 11 % de séquelles pulmonaires et 11 % de décès [14] . Par ailleurs, dans une série épidémiologique américaine ayant analysé 915 décès survenus durant la saison hivernale 2009-2010 au cours d'une grossesse, il a été démontré que l'infection par influenza de type A était la cause certaine du décès dans 8,2 % des cas et suspectée dans 3,7 % [15] .

La vaccination constitue la mesure préventive la plus efficace contre la grippe. Cependant, le délai incompressible de six à neuf mois entre le choix par l'OMS des sous-types entrant dans la composition vaccinale et la délivrance des lots de vaccins ainsi que le manque d'adhésion de plus en plus important de la population, y compris chez les personnels de santé (en France, 53 % des personnes à risque n'étaient pas vaccinées en 2014) limitent grandement son efficacité [16, 17] . Cela n'est pas sans conséquence à l'échelle de la population, puisqu'un faible taux de couverture vaccinale est associé à un risque augmenté d'admission en réanimation et de ventilation mécanique [18] . L'émergence de nouveaux variants viraux par dérive antigénique (comme observé en Une stratégie innovante d'identification de nouveaux antiviraux ciblant la cellule infectée Transcriptome Le succès de telles stratégies repose en grande partie sur notre capacité à caractériser davantage la biologie cellulaire de ces virus respiratoires et leurs interactions moléculaires et fonctionnelles avec leur hôte. Ces dernières années, de nouvelles approches de biologie cellulaire de l'infection [38] [39] [40] [41] [42] , et en particulier le développement de la biologie des systèmes, ont considérablement enrichi les connaissances concernant les interactions complexes et multiples entre ces virus et la « machinerie » cellulaire. Parmi elles, les études de la réponse transcriptomique de l'hôte ont permis de mettre en évidence les voies de signalisation sollicitées et/ou détournées lors de l'infection [43, 44] . Le transcriptome correspond à l'ensemble des ARN transcrits à partir du génome cellulaire, codé par l'ADN [45] . Ces ARN transcrits sont composés d'ARN messager (ARNm), d'ARN de transfert, d'ARN ribosomal et d'ARN non codant [46] . Déterminer le transcriptome revient donc à « photographier » l'état d'expression du génome, à un moment donné. Il existe différentes techniques de biologie moléculaire permettant d'analyser le transcriptome cellulaire. Cette analyse peut être qualitative et comparative, mais aussi quantitative. Les techniques historiques (banques soustractives) sont maintenant remplacées par des techniques dites de puces à ADN (microarrays) ou de séquençage (RNAseq). Ces techniques permettent de déterminer en une seule expérience l'expression transcriptomique [47] et nécessitent l'utilisation d'outils informatiques adaptés. Dans les réactions inflammatoires, le profil de réponse transcriptomique est différent selon que la cause est infectieuse ou non. Dans les infections, il a été démontré, sur modèle animal, qu'il était possible d'établir des réponses spécifiques du microorganisme responsable [48, 49] , faisant ainsi du transcriptome un éventuel outil diagnostique. Cette réponse transcriptomique a également été un succès en termes de médecine personnalisée dans le domaine de l'oncologie et de la prise en charge du cancer [50] . L'ensemble de ces données permet d'envisager la détermination d'une signature cellulaire spécifique d'une infection et d'imaginer moduler sa réponse.

Utilisation du transcriptome comme outil de développement de nouvelles approches thérapeutiques Une des approches visant à minimiser les résistances aux antiviraux tout en permettant des activités antivirales à large spectre consiste à cibler les réponses cellulaires de l'hôte pour contrecarrer la réplication virale et/ou atténuer la pathogenèse associée [51] . Cette stratégie a déjà été utilisée avec succès dans les thérapies antirétrovirales avec notamment le développement d'antagoniste de CCR5, corécepteur du VIH [52] .

En ce qui concerne l'application de ce concept aux viroses respiratoires, Cameron et al. ont par exemple montré par analyse transcriptomique que l'expression du gène CXCL10 était fortement induite dans les poumons de furets infectés par une souche hautement pathogène H5N1. Le traitement par un antagoniste de la voie de signalisation associée à CXCL10 a permis une réduction de la mortalité et de la sévérité des symptômes dans ce modèle animal [43] . Par ailleurs, plusieurs méthodes de criblage à haut débit (petits ARN interférents [siRNA], interaction protéine-protéine) ont été menées ces dernières années et ont identifié plusieurs centaines de facteurs cellulaires impliqués dans la réplication des virus influenza et/ou la pathogenèse associée à l'infection, proposant ainsi autant de cibles thérapeutiques potentielles [43, 44] .

Cependant, malgré des résultats prometteurs sur le plan expérimental, ce type d'approche focalisée sur une voie précise de signalisation cellulaire et un de ses effecteurs s'est pour l'instant toujours soldée par un échec lors de son application en clinique humaine [53, 54] , probablement du fait de la grande redondance des voies de signalisation de la cellule et de leurs interconnexions multiples.

Fondée sur plusieurs études assez récentes suggérant que le mode d'action des médicaments est davantage dépendant de leur effet transcriptionnel sur la cellule hôte que de leur interaction directe avec leur(s) cible(s) cellulaire(s) [55, 56] , nous avons mis en place un programme de recherche translationnelle visant à exploiter la réponse transcriptomique de l'hôte infecté en considérant le profil d'expression des gènes cellulaires comme une empreinte globale de l'infection. Nous avons ainsi postulé que les signatures transcriptomiques cellulaires des virus influenza reflètent un état cellulaire globalement favorable à leur réplication, et nous avons émis l'hypothèse que des molécules associées à une signature cellulaire transcriptomique inverse pourraient induire un état cellulaire globalement défavorable à l'infection. L'ensemble de cette stratégie de repositionnement moléculaire est schématisé sur la Figure 1 . Il faut préciser que dans cette approche nous ne cherchons pas à distinguer la signature cellulaire favorisant la réplication virale des éléments de la réponse antivirale eux aussi stimulés lors de l'infection, car nous avons choisi d'adopter une approche globale de la cellule en sachant que les voies de signalisation, biogenèse et métabolique cellulaires, sont ambivalentes (à la fois pro-et antivirales en fonction de l'étape, du cycle infectieux et de l'état cellulaire). Par exemple, l'induction des voies apoptotiques par les virus influenza est à la fois provirale dans les étapes amont (le clivage de caspase est nécessaire au trafic nucléocytoplasmique des génomes viraux néosynthétisés) et antivirale dans les étapes d'aval (qui sont pour le coup inhibées par des facteurs viraux). C'est donc bien l'état cellulaire global auquel nous nous sommes intéressés. Nos premiers travaux ont permis de caractériser des signatures transcriptomiques in vitro spécifiques de l'infection par différents virus influenza humains et aviaires [57] [58] [59] . Il existe bien sûr des variations dans les signatures transcriptomiques entre les différents sous-types viraux, mais nous nous sommes focalisés sur les similarités, permettant ainsi de dégager un profil transcriptomique commun à tous les virus. Nous avons également développé une méthodologie d'analyse bio-informatique adaptée à un criblage informatique in silico permettant la sélection de molécules sur la base de leur signature cellulaire anticorrélée à celle de l'infection (Fig. 2) . Cette analyse repose notamment sur l'exploitation de la base de données Connectivity Map [60] (Broad Institute, MIT) qui recense plus de 7 000 profils transcriptomiques obtenus après traitement de cellules par 1 309 molécules différentes, la plupart possédant une autorisation de mise sur le marché pour des indications thérapeutiques très diverses (oncologie, rhumatologie, etc.). Parmi les dix molécules que nous avons sélectionnées, la présence de la ribavirine, connue pour son activité antivi-rale [61] , a ainsi constitué une première validation de notre stratégie de criblage non conventionnelle. De manière très intéressante, les neuf autres molécules identifiées dans le criblage n'étaient pas connues pour une indication thérapeutique anti-infectieuse supposée. À l'issue de leur évaluation dans différents tests in vitro cellulaires spécifiques, nous avons pu caractériser quatre de ces molécules pour leur propriété antivirale à large spectre contre plusieurs virus influenza humains et aviaires. Ces résultats d'efficacité constituaient ainsi une seconde validation de notre stratégie de criblage et de repositionnement de médicaments. Ces molécules ont fait l'objet de deux dépôts de brevet d'invention (FR n o 0958810-PCT/EP2010/069023-WO 2011069990, US n o 61/279 997) pour une seconde indication thérapeutique anti-infectieuse et ont été décrites dans une publication [57] . Parmi les molécules identifiées, la midodrine, un agoniste des récepteurs alpha-1 adrénergique, usuellement utilisée comme antihypotenseur (Gutron ® ) [62] , présentait la meilleure activité antivirale à dose non cytotoxique contre tous les virus testés in vitro. Nous avons mené un essai clinique multicentrique et randomisé (essai FLUMED EUDRACT n o 011-004552-19, promoteur : hospices civils de Lyon, investigateur : Pr Bruno Lina) pour évaluer l'activité antivirale in vivo de cette molécule administrée à une dose usuelle de 7,5 mg/j dans la prise en charge des grippes ambulatoires, donc non sévères Cette étude prospective multicentrique randomisée en double insu comptera trois bras parallèles, afin de comparer l'efficacité de l'association de chacune des molécules à l'oseltamivir, contre l'oseltamivir seul. Le bénéfice attendu est une clairance virale plus rapide et plus importante que dans le groupe oseltamivir seul, avec un bénéfice potentiel sur la durée de ventilation mécanique, la mortalité, les séquelles, notamment respiratoires. L'efficacité (objectif primaire) sera évaluée sur le pourcentage de patients vivant avec une négativation de la charge virale influenza A (par RT-PCR) au niveau d'un écouvillon nasopharyngé à j7 de l'inclusion. Les objectifs secondaires seront :

• de vérifier si l'administration de ces molécules restaure bien un profil transcriptionnel physiologique (inversion in vivo de la signature induite par l'infection par influenza) ;

• d'évaluer l'action de ces molécules sur l'évolution de la charge virale (suivi pendant les dix jours du traitement) ;

• d'évaluer l'impact de ces associations sur d'autres critères pronostiques tels que la durée de ventilation mécanique, la durée de séjour en réanimation et la mortalité.

Cette stratégie innovante de criblage de molécules antivirales ciblant la cellule plutôt que le virus est bien adaptée aux viroses respiratoires. Celle-ci s'inscrit dans une démarche de repositionnement thérapeutique. Outre les perspectives de limiter les possibilités d'émergence de résistances, les avantages réglementaires et financiers de cette stratégie sont évidents par rapport au processus long et coûteux du développement de molécules de novo. En perspective, il est tout à fait envisageable que cette stratégie rationnelle et rationalisée que nous proposons pour cribler, sélectionner et repositionner des médicaments puisse non seulement permettre de puiser dans la pharmacopée existante et constituer ainsi une force de réaction rapide en cas d'épidémie ou de pandémie, ou d'émergence de nouveaux virus, mais également être déclinée pour d'autres pathogènes que ceux respiratoires ciblés dans notre programme de recherche translationnelle. 

Risk factors for human disease emergence

Ecological origins of novel human pathogens

Temporal trends in the discovery of human viruses

Severe acute respiratory syndrome coronavirus as an agent of emerging and reemerging infection

Middle East respiratory syndrome

Addressing the public health burden of respiratory viruses: the battle against respiratory viruses (BRaVe) initiative

Communityacquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. adults

Viral infections of the lower respiratory tract: old viruses, new viruses, and the role of diagnosis

Genome packaging in influenza A virus

Historical perspective -Emergence of influenza A(H1N1) viruses

Intensive care unit surveillance of influenza infection in France: the 2009/10 pandemic and the three subsequent seasons

The burden of influenza-associated critical illness hospitalizations

Continued high incidence of children with severe influenza A(H1N1)pdm09 admitted to paediatric intensive care units in Germany during the first three post-pandemic influenza seasons

Pregnancyrelated mortality resulting from influenza in the United States during the 2009-2010 pandemic

Health care professionals' awareness of, knowledge about and attitude to influenza vaccination

Hepatitis B and influenza vaccines: important occupational vaccines differently perceived among medical students

High intensive care unit admission rate for 2013-2014 influenza is associated with a low rate of vaccination

Midseason estimates of influenza vaccine effectiveness against influenza A(H3N2) hospitalization in the elderly in Quebec

Reduced crossprotection against influenza A(H3N2) subgroup 3C.2a and 3C.3a viruses among Finnish healthcare workers vaccinated with 2013/14 seasonal influenza vaccine

Incidence of adamantane resistance among influenza A(H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern

Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States

Antiviral resistance in influenza viruses--implications for management and pandemic response

Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations

Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial

Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group

Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment

Effects of the neuraminidase inhibitor zanamavir on otologic manifestations of experimental human influenza

Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario

High-dose versus standard dose oseltamivir for treatment of severe influenza in adult intensive care unit patients

Neuraminidase inhibitors for influenza

Oseltamivir resistance during treatment of influenza A(H5N1) infection

Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus

Detection of human influenza A(H1N1) and B strains with reduced sensitivity to neuraminidase inhibitors

Oseltamivir resistance among influenza viruses: surveillance in northern Viet Nam

Emergence of oseltamivir resistance: control and management of influenza before, during and after the pandemic

The influenza fingerprints: NS1 and M1 proteins contribute to specific host cell ultrastructure signatures upon infection by different influenza A viruses

Ultrastructural fingerprints of avian influenza A(H7N9) virus in infected human lung cells

Interplay between influenza A virus and the innate immune signaling

Development of cellular signaling pathway inhibitors as new antivirals against influenza

Viral and host factors required for avian H5N1 influenza A virus replication in mammalian cells

Gene expression analysis of host innate immune responses during Lethal H5N1 infection in ferrets

Global host immune response: pathogenesis and transcriptional profiling of type A influenza viruses expressing the hemagglutinin and neuraminidase genes from the 1918 pandemic virus

Multifaceted mammalian transcriptome

The complex eukaryotic transcriptome: unexpected pervasive transcription and novel small RNAs

Overview of mRNA expression profiling using DNA microarrays

Human macrophage activation programs induced by bacterial pathogens

Molecular characterization of the acute inflammatory response to infections with gram-negative versus gram-positive bacteria

The prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cells

Applications of high-throughput genomics to antiviral research: evasion of antiviral responses and activation of inflammation during fulminant RNA virus infection

Emerging drug targets for antiretroviral therapy

Severe sepsis and septic shock

Sepsis: a roadmap for future research

The druggable genome

Discovery and preclinical validation of drug indications using compendia of public gene expression data

Gene expression signature-based screening identifies new broadly effective influenza a antivirals

Cellular transcriptional profiling in human lung epithelial cells infected by different subtypes of influenza A viruses reveals an overall down-regulation of the host p53 pathway

Host microRNA molecular signatures associated with human H1N1 and H3N2 influenza A viruses reveal an unanticipated antiviral activity for miR-146a

The Connectivity Map: a new tool for biomedical research

MegaRibavirin aerosol for the treatment of influenza A virus infections in mice

Midodrine. A review of its therapeutic use in the management of orthostatic hypotension