key: cord-0033436-uqjylocr
authors: nan
title: Abstractband zum 120. Kongress der DGIM 2014
date: 2014-03-26
journal: Internist (Berl)
DOI: 10.1007/s00108-014-3503-0
sha: 1a783e382c35b531ff16c00cdf6aab9dce15666b
doc_id: 33436
cord_uid: uqjylocr

nan

. Bei dem Vergleich von Lungenkarzinom mit OPB/Pneumonie war die Expression von miR-155 signifikant unterschiedlich, und bei dem Vergleich von Pneumonie mit OPB waren miR-28-5p, miR-223 und miR-652 signifikant. Diskussion und Schlussfolgerung: miRNAs konnten in allen Lavageproben reproduzierbar gemessen werden. Die Expression einzelner miRNAs variierte signifikant zwischen den untersuchten Krankheitsgruppen. miRNAs in Lavageproben könnten bei Diagnose und Nachsorge von Patienten mit Lungenkarzinom wertvolle Biomarker werden. Jedoch müssen die aktuellen Ergebnisse in weiteren Kohorten validiert werden.

Untersuchung der Wirksamkeit biomechanischer Stimulationstherapie bei Fibromyalgie-Syndrom -eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Pilotstudie 1 Charité Universitätsmedizin, Forschungsgruppe Geriatrie, Berlin, Deutschland

Aufgrund des altersbedingten Abbaus der kognitiven Leistungsfähigkeit kann es im höheren Lebensalter zu Funktionseinschränkungen im Alltag kommen. Interventionen, die auf den Erhalt und die Förderung des geistigen Funktionsniveaus abzielen gewinnen daher zunehmend an Bedeutung. Computerbasiertes kognitives Training bietet eine Möglichkeit, um einem altersbedingten Fähigkeitsverlust entgegenzuwirken und leistet somit einen entscheidenden Beitrag zum Erhalt der Selbstständigkeit und Erhöhung der Lebensqualität im Alter. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel des Projekts "LeVer -Lernen gegen das Vergessen" eine altersgerechte, internetbasierte Plattform für kognitives Training zu entwickeln. Diese bietet Senioren die Möglichkeit, ein abwechslungsreiches und wissenschaftlich fundiertes kognitives Trainingsprogramm in ihrem häuslichen Umfeld zu absolvieren. Im Rahmen des konzipierten Trainingsprogramms werden kognitive Übungen durchgeführt mit dem Ziel, die Leistung in den Teildomänen Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen, Verarbeitungsgeschwindigkeit und sprachliche Fähigkeit zu steigern. Die Übungen zeichnen sich durch eine adaptive Anpassung der Aufgabenschwierigkeit sowie eine transparente Rückmeldung der Leistung aus. Weiterhin umfasst das Training psychoedukative Komponenten zur Vermittlung von alltagsrelevanten Strategien zur Förderung der geistigen Leistungsfähigkeit. Um jedoch spürbar von dem kognitiven Training profitieren zu können, muss die Bedienung der Plattform und die Durchführung des Trainings für die Zielgruppe einfach und verständlich sein. Um zu untersuchen, welche Faktoren in diesem Zusammenhang relevant sein können, wurde eine Laborstudie mit N=50 Probanden (M=70,92; SD=6,09) durchgeführt. Neben einer neuropsychologischen Untersuchung mittels Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (Morris et al., 1989) wurden weitere Faktoren wie räumliches Vorstellungsvermögen sowie Technikaffinität und -akzeptanz erfasst. Im Fokus der Untersuchung standen Bedienbarkeit und Akzeptanz der entwickelten Plattform. Dazu sollten die Probanden verschiedene, standardisierte Aufgaben, wie z.B. das Starten einer kognitiven Übung oder das Verfassen einer Nachricht, selbstständig durchführen. Insgesamt zeigten die Senioren, von denen die Hälfte unter leichten kognitiven Beeinträchtigungen litt (MMSE ≤ 28), keine wesentlichen Schwierigkeiten bei der Bedienung der Plattform und der Bearbeitung der vorgegebenen Aufgaben. Detaillierte Ergebnisse der Laborstudie werden berichtet sowie ein Ausblick auf eine großangelegte Feldstudie zur Evaluation des gesamten Trainingskonzeptes gegeben. Darin werden N=80 Probanden (40 Personen mit MCI; 40 gesunde Senioren) das LeVer -Training über zwei Monate in ihrem häuslichen Umfeld durchführen. Neben einer Verbesserung der direkt trainierten Fähigkeiten, werden darüber hinausgehende, subjektiv und objektiv messbare Transfereffekte angestrebt.

zentrische, retrospektive Kohortenstudie in 439 konsekutiven LAE-Patienten, welche ambulant (OP), teilstationär (ED) oder vollstationär (IH) behandelt wurden. Es wurden die Ereignisraten bezüglich Rezidiv-VTE, Blutung, pulmonale Hypertonie oder Tod wurden für das Follow-Up für sechs Monate nach der LAE-Diagnose erhoben, sowie uni-und multivariate Analysen zur Identifikation von Risikofaktoren für das Erreichen der Outcomes durchgeführt. Ergebnisse: Die Behandlungssubgruppen beinhalten 49 ambulante (11,2%), 62 teilstationäre (14,1%) und 328 vollstationäre Patienten (74,7%). Die Ereignisraten nach 6 Monaten betrugen 3,9% für Rezidiv-VTE (95% CI 2,3-6,1, ähnlich für die Subgruppen), 5,2% für pulmonale Hypertonie (95% CI 3,3-7,8, ähnlich für die Subgruppen) und 10,7% für Mortalität (95% CI 8,0-14,0). Die Mortalitätsrate war signifikant höher für IH-Patienten (14,0%; 95% CI 10,5-18,3) verglichen mit OP (0%; 95% CI 0,0-7,3) oder ED-Patienten (1,6%; 95% CI 0,0-8,7). Wichtige Risikofaktoren für Mortalität waren Hochrisiko-Patienten nach ESC (OR 8,0), maligne Grunderkrankung (OR 4,6), rechtsventrikuläre Dysfunktion (OR 4, 3) , Diabetes (OR 4, 1) , Alter (pro Jahr OR 1,1) und erhöhte INR (Anstieg INR pro 0,1 Einheiten OR 1,5). Eine durchgeführte Thrombolyse reduzierte die Mortalität um 90%. Für die Rezidivthromboembolie zeigte sich eine Risikoreduktion mit steigendem Alter (OR 0,97/LJ). Symptomatische (OR 2,4) und proximale Thrombosen (2,6) sind ebenfalls risikoerhöhend bezüglich einer erneuten Thromboembolie. Faktoren, die das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie nach 6 Monaten begünstigen, sind: VTE-Anamnese (OR 2,5), RVESP > 40 mmHg (OR 3, 0) , RHB im EKG (OR 6,6) und Thrombophilie (OR 8, 4) . Zusammenfassung: In der täglichen Routine scheint eine ambulante bzw. teilstationäre Therapie für LAE-Patienten geeignet und sicher in bis zu 25% aller LAE-Patienten bei geringen Ereignisraten im 6-Monats-Follow-Up. Es existieren verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten von Mortalität, Rezidivthromboembolie und pulmonale Hypertonie, welche bei der Entscheidung helfen können, ob eine ambulante Therapie gerechtfertigt ist oder eine symptomatische LAE bei primär ambulanten Patienten hospitalisiert werden muss.

Epidemiologie/Versorgungsforschung YIA12 Erlaubt die BIS 2 Formel eine bessere kardiovaskuläre und renale Prognoseabschätzung als die CKD-EPI crea-cyst Formel?

Welche Aussagekraft hat der vereinfachte PESI-Score bei Patienten mit Lungenembolie unter Rivaroxaban oder einer Standardtherapie? Einleitung: Eine akute Extremitätenischämie nach intraarterieller Applikation von Drogen stellt einen vaskulären Notfall dar. Aufgrund des Fehlens evidenzbasierter Richtlinien ist man gehalten sich bei der Therapie am zugrunde liegenden Pathomechanismus zu orientieren. Fallbericht: Ein 32-jähriger Patient stellte sich mit akuten Beinschmerzen sowie livider Verfärbung und Marmorierung der Haut am gesamten linken Bein bei kühler Extremität und erhaltener, aber abgeschwächter, Motorik und Sensibilität bei beidseits palpablen Fußpulsen und Umfangsvermehrung linksseitig 3 Stunden nach intravaskulärer Heroinapplikation in die linke Leiste vor. Laborchemisch lag initial eine Leukozytose [16.8 G/l (4, [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] ,3 G/l] mit erhöhtem CRP-Wert [46 mg/l (bis 8 mg/l)] vor. Bei normalen Nierenfunktionsparametern waren die Kreatininkinase [18904 U/l (bis 171 U/l)] und das Myoglobin [2614 µg/l (28-72 µg/l)] deutlich erhöht. Im Serum zeigte sich in der quantitativen Analyse eine Nordiazepamkonzentration von 171 µg/l. Radiologisch, duplexsonographisch sowie die cw-Dopplermessungen waren unauffällig. Lichtreflexionsplethysmographisch zeigten sich linksseitig für Großzehe und DII bis DV stark reduzierten Amplitudenmesswerten, so dass von einer Mikrozirkulationsstörung des linken Fußes auszugehen war. Therapie und Verlauf: Bei Verdacht auf arterielle Minderperfusion wurde eine symptomatische Therapie mit ASS, Prostavasin, eine therapeutische Vollantikoagulation mit unfraktioniertem Heparin, Prednisolon, sowie eine antibiotische Therapie eingeleitet. Trotz fehlendem Anhalt einer hämodynamisch relevanten Stenosierung der arteriellen Makrostrombahn zeigten sich klinische Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Zehen und des linken Vorfußes. Im weiteren stationären Verlauf manifestierte sich am linken Fuß eine Osteomyelitis des Tuber calcanei, der Zehenendglieder DI, II, IV, V sowie des Mittelgliedes D IV bei intraossären Lufteinschlüssen als Hinweis für eine Sekundärinfektion des Fußes durch gasbildende Erreger, am ehesten bedingt durch Mazeration aufgrund der Mikrozirkulationsdefekte mit Hautläsionen. Es erfolgten Nekrotektomien und der Nachweis einer Besiedlung mit grampositiven sporenlosen Stäbchen. Die antibiotische Therapie wurde hierauf antibiogramgerecht auf Clindamycin 3x 600 mg/d angepasst. Bei weiterhin erhöhten Infektparametern, gangränös veränderten Zehen, nässender Wunde, progredienten knöchernen Veränderungen in der Bildgebung, sowie einem ausgeprägtem Schmerzleiden des Pateinten wurde eine Amputation des Fußes mit Deckung durch Hauttransposition vorgenommen worunter es zu einer Stabilisierung der Hämodynamik sowie Infektparameter kam. Schlußfolgerung: Die klinische Diagnostik und Therapie einer akzidentiell intraarteriellen Injektion von Rauschmedikamenten stellt einen angiologischen Notfall dar und bedarf einer intensivmedizinischen Überwachung und symptomorientierten Therapie.

nell ASS und 27 zusätzlich Clopidogrel. Ergebnisse: Insgesamt wurde bei 24 der 135 Patienten eine neuaufgetretene Thrombose diagnostiziert (17,8%). In der TI-Gruppe wurden mit einmaliger Injektion 67 von 69 Patienten erfolgreich behandelt (97%). Nach zweiter Injektion konnten alle PSA verschlossen werden. Es traten 8 Thrombosen in der TI-Gruppe auf. In der DV-Gruppe waren nach Anlage des DV 16 Thrombosen zu verzeichnen. Eine komplikationslose Thrombosierung des PSA konnte nur in 48% der Fälle erreicht werden. Damit lag dieser Therapiearm signifikant unter der Erfolgsrate der TI (p=0,01). 10 Patienten erhielten eine zweite, verlängerte DV-Anlage, welche in 60% der Fälle zu einer Thrombose führte. Bei 7 Patienten der DV-Gruppe erfolgte eine operative Sanierung. Somit traten in der DV-Gruppe Thrombosen doppelt so häufig wie in der TI-Gruppe auf [TI (22, 4%) vs. DV (11,6%); p=0,04]. Die Baseline-Charakteristika hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren ergaben keinen signifikanten Unterschied. In der Analyse der bestehenden Medikation der Patienten zeigte weder die Einnahme von ASS 100 (p=0,177) noch Clopidogrel 75 mg (p=0,606) eine signifikanten Reduktion der Thrombosehäufigkeit. Bei Patienten, die präinterventionell und während der Koronarangiographie Heparin i.v. erhielten, traten signifikant weniger Thrombosen auf, als bei Patienten ohne i.v. Heparingabe (p=0,049). Die s.c. Applikation von Heparin vor und nach erfolgter Koronarangiographie ergab keinen signifikanten Unterschied bezüglich des Auftretens einer Thrombose (p=0,585). Zusammenfassung: Die TI zur Behandlung von PSA zeigt sich in der Erfolgs-und auch Thromboserate dem DV deutlich überlegen.

In epidemiologischen wie auch klinisch-experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine verkürzte Schlafdauer deutlich negative Auswirkungen auf die Insulinsensitivität und den Glukosemetabolismus beim Menschen hat. Bisher unklar ist jedoch, ob auch der chronobiologische Zeitpunkt des Schlafs, und damit die Nachthälfte, in die der Schlafzeitraum fällt, eine Rolle in diesem Zusammenhang spielt. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Studie sowohl der Einfluss der Schlafdauer als auch des nächtlichen Schlafzeitraumes auf verschiedene Parameter des Glukosemetabolismus untersucht. In einem balancierten Crossover-Design wurden 15 gesunde, normalgewichtige männliche Probanden zwischen 19 und 31 Jahre jeweils 3 unterschiedlichen Schlafbedingungen ausgesetzt. In zwei Bedingungen wurde die Schlafdauer auf jeweils vier Stunden verkürzt: frühe (Schlaf von 23:00 bis 03:00 Uhr) vs. späte (Schlaf von 03:00 bis 07:00 Uhr) Schlafrestriktionsbedingung. In einer dritten Bedingung konnten die Testpersonen acht Stunden schlafen (Kontrollbedingung, 23:00 bis 07:00 Uhr). Am Morgen nach der jeweiligen Bedingung wurde ein Botnia-Clamp-Versuch bei den Probanden durchgeführt. Dieses Protokoll kombiniert einen intravenösen Glukosetoleranztest über 60 Minuten mit einem hyperinsulinämisch-euglykämen Clamp während der nachfolgenden 120 Minuten und ermöglicht so exakte Angaben zur akuten Sekretionsleistung der β-Zelle auf einen Glukosestimulus (first phase insulin response) und zur Insulinsensitivität. Die Insulinsensitivität wurde als Quotient aus der Glukoseinfusionsrate und den durchschnittlichen "steady-state" Insulinkonzentrationen während der letzten 60 Minuten des Clamps bestimmt (M-Value). Die Ausgangswerte der Studienteilnehmer zeigten in allen 3 Bedingungen keine signifikanten Unterschiede. Sowohl nach der frühen, als auch der späten Schlafrestriktionsbedingung zeigte sich ein signifikant niedrigerer M-Value als Ausdruck einer verringerten Insulinsensitivität im Vergleich zur Kontrollbedingung (p<0.05). Für die akute Insulinsekretion im intravenösen Glukosetoleranztest zeigte sich ein Trend für niedrigere Werte nach beiden Schlafrestriktionsbedingungen im Vergleich zu 8 Stunden Schlaf (p=0.089). Zwischen der frühen und der späten Schlafrestriktionsbedingung zeigten sich keine signifikanten Unterschiede sowohl bei der Insulinsensitivität als auch bei der akuten Insulinsekretion. Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass eine Verkürzung der Schlafdauer unabhängig vom Zeitraum der Schlafrestriktion zu einer Verminderung der Glukosetoleranz führt. Dieser Effekt lässt sich hauptsächlich durch eine Verminderung der Insulinsensitivität und nur nachrangig durch eine Insulinsekretionsstörung erklären.

Verschiedene Studien konnten Adipositas als Risikofaktor für unterschiedliche Krebserkrankungen identifizieren. Natürliche Killer (NK) Zellen gehören zum angeborenen Immunsystem und sind in der Lage Tumorzellen und infizierte Zellen zu erkennen und abzutöten. Aus früheren Studien ist bekannt, dass NK-Zellen bei Adipositas in ihrer Funktionalität gestört sind. Hier scheinen Adipokine (wie z.B. Leptin) eine wichtige Rolle zu spielen. Das erste Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob (Kurz-und Langzeit) Leptinstimulationen Funktionen humaner NK Zellen von gesunden normalgewichtigen und adipösen Probanden verändern können. In einem zweiten Schritt wurde in einem Lungenmetastasierungs-Modell der Ratte untersucht, ob eine gestörte NK Zell-Funktionalität Ursache für die erhöhte Karzinom-Inzidenz bei Adipositas sein kann. Hierzu wurden diät-induziert adipösen Ratten Zellen eines Adenokarzinoms (MADB106) i.v. injiziert. Es wurde u.a. die NK-Tumor-Zell-Interaktionen und die Anzahl der Lungenmetastasen quantifiziert. Ergebnisse des ersten Versuchs zeigten u.a. eine Reduzierung der JAK2 Phosphorylierung in NK Zellen von adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Probanden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine kurzzeitige Stimulation mit Leptin die intrazelluläre Interferon-γ Produktion steigerte, wohingegen eine langzeitige Inkubation mit Leptin (wie sie pathophysiologisch bei Adipösen zu finden ist) zu reduzierten NK Zell Funktionen führte. Im zweiten Experiment wiesen die adipösen Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren signifikant weniger NK-Zellen (63 vs. 1064/40 mm2) und NK-Tumor-Zell-Interaktionen (0,3 vs. 1,3/40 mm2) im Lungengewebe auf. In den Lungen der adipösen Tiere wurden signifikant mehr Lungenmetastasen als in den entsprechenden Kontrolltieren (49 vs. 22/Lunge) gezählt. Die vorliegende Studie zeigt einerseits einen Funktionsverlust von NK Zellen adipöser Menschen. Weiterhin konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass die Induktion einer Adipositas zu einer veränderten Funktionalität der NK-Zellen gegenüber Tumorzellen und in der Folge dessen zur Ausbildung von signifikant mehr Lungenmetastasen, als bei den Kontrolltieren führt. Es ist zu vermuten, dass die veränderte NK-Zell-Funktionalität bei Adipositas eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Krebs spielt. Wir berichten über den Fall einer Patientin, die 11 Jahre nach Diagnosestellung einer diffus hepatisch metastasierten neuroendokrinen Neoplasie des Rektums eine Anti-Ri positive paraneoplastische Enzephalitis entwickelt hat. In 2002 wurden bei der Patientin bei unspezifischen Oberbauchbeschwerden multiple Leberläsionen diagnostiziert, welche histologisch einer gut differenzierten neuroendokrinen Neoplasie (G1 Ki-67<1%) entsprachen. Der Primärtumor zeigte sich im Rektum als Polyp und konnte koloskopisch abgetragen werden. Nach 6 Zyklen einer transarteriellen Chemoembolisation (TACE) der Lebermetastasen bis 2006, zeigte die Patientin ein partielles Ansprechen. Seit 2006 konnten wir ohne tumorspezifische Therapie in regelmäßigen MRT-Kontrollen bildmorphologisch eine stabile Tumorerkrankung sehen, bei völlig beschwerdefreier Patientin. In 2013, 11 Jahre nach Erstdiagnose der metastasierten Rektumneoplasie und nach 7 Jahren ohne klinische Beschwerden, entwickelte die Patientin ein Mischbild aus Hypoglossusparese, Hypästhesie der rechten Gesichtshälfte sowie Dysarthie und Dysphagie. Nach umfassender neurologischer Abklärung konnte eine Hirnstammenzephalitis als gesichertes paraneoplastisches Syndrom bei hoch-positiven Anti-Ri Antikörpern diagnostiziert werden. Eine Kortisonstoßtherapie über 5 Tage besserte die neurologische Symptomatik, welche aktuell vollständig abgeklungen ist. Der klinisch außergewöhnlich lange Verlauf einer hepatisch metastasierten hormon-negativen Rektumneoplasie sowie die Diagnose eines paraneoplastischen Syndroms durch Anti-Ri Antikörper stellen eine Rarität dar. Fettstoffwechselstörungen sind wichtige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Komplikationen. Über die Bedeutung erhöhter Lipoprotein(a) -Spiegel als kardiovaskulärer Risikofaktor ist noch zu wenig bekannt. Wir berichten über eine Familie mit erhöhten Lipoprotein (a)-Werten und einer besonderen Häufung von Gefäßkomplikationen. In unsere Dresdner Fettstoffwechselambulanz wurde 2010 ein damals 24 Jahre alter Patient wegen erhöhter Cholesterinwerte überwiesen: Gesamtcholesterin: 10,03 mmol/l, LDL -C: 8,29 mmol/l, HDL -C: 1,1 mmol/l, Triglyzeride: 3,2 mmol/l. Bei uns wurde ein mit 1250 mg/l ausgeprägt erhöhter Lipoprotein (a) -Spiegel (Normalbereich < 250 mg/l) gemessen. Weiter bestehen eine Adipositas (keine Beziehungen zu erhöhten LDL-C -oder Lp(a) -Spiegeln) und eine medikamentös gut eingestellte Hypertonie. Der Patient ist Nichtraucher. Trotz einer Therapie mit Simvastatin 80 mg/d plus Ezetimibe 10 mg/d erlitt der Patient 2012 einen Vorderwandinfarkt. Seitdem wird er einmal wöchentlich mittels Lipoprotein -Apherese behandelt, die medikamentöse Therapie wird unverändert fortgeführt. Unter der Apherese -Therapie werden die Lipoprotein (a)-und die LDL -C -Spiegel um 60 -70 % gesenkt. Der Vater des Patienten erlitt mit 36 Jahren einen Herzinfarkt. Er wird ebenso wie seine Schwester wegen einer ausgeprägten Hypercholesterinämie und erhöhten Lipoprotein (a) -Spiegeln mittels Apherese behandelt. Bei beiden Söhnen der Schwester des Vaters, also den Cousins unseres Patienten, wurden bereits in der Kindheit erhöhte Cholesterinspiegel festgestellt, sie wurden in der Kinderklinik unseres Hauses mitbetreut. Im Juni 2013 verstarb ein Cousin unseres Patienten mit 30 Jahren an einem Herzinfarkt. Er war Vegetarier und hatte die verordneten lipidsenkenden Medikamente nur sehr unregelmäßig eingenommen. Die Kasuistik soll auf die besondere Bedeutung erhöhter Lipoprotein(a) -Spiegel als schwerwiegender kardiovaskulärer Risikofaktor hinweisen. Wir konnten in Publikationen zeigen, dass mit steigendem Lipoprotein(a) -Spiegel das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse signifikant zunimmt. Mittels Lipoprotein -Apherese -Therapie kann die Häufigkeit eines erneuten kardiovaskulären Ereignisses signifikant gesenkt werden. Bei jedem Patienten mit einem frühzeitig auftretenden kardiovaskulärem Ereignis oder einem Progress kardiovaskulärer Komplikationen sollte deshalb der Lipoprotein (a) -Spiegel bestimmt werden. Es ist dann über die Notwendigkeit der Durchführung der Lipoprotein -Apherese zu entscheiden, da keine medikamentösen Möglichkeiten zur Senkung erhöhter Lipoprotein (a) -Spiegel in Deutschland verfügbar sind. Primärpräventiv ist neben der optimalen Einstellung aller anderen Risikofaktoren die Ein-stellung des LDL -C -Spiegels < 2,6 mmol/l von großer Bedeutung.

D. Burchert 1 , H. Fleischmann 2 1 Drs. Burchert/Morgenstern, Mainz, Deutschland 2 Sanofi-Aventis Dt. GmbH, Berlin, Deutschland Hintergrund: Der Typ-2-Diabetes (T2DM) ist eine chronisch progrediente Erkrankung, bei der es insbesondere in den frühen Stadien auf eine adäquate Therapie mit normnahen Zielen ankommt, um Folgeschäden zu vermeiden. Dabei stellt der Postprandiale Blutzucker einen eigenständigen kardio-vaskulären Risikofaktor dar. Die Gewichtsentwicklung bei T2DM wird ebenso als negatives Element im Rahmen der kardio-vaskulären Prognose gesehen. Insofern ist es sinnvoll, rechtzeitig nach dem Versagen der inital Leitlinien-gerechten Metformintherapie, ein Antidiabetikum mit hoher Potenz zur Senkung der postprandialen Blutzucker-Werte sowie zur Gewichtsreduktion einzusetzen. Vom Wirkansatz her sind für diese Fragestellung Inkretin-Therapeutika wie GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA) oder DPP4-Hemmer geeignet. Zielsetzung: Untersuchung der Gewichtsentwicklung und der Senkung des postprandialen Blutzuckers bei T2DM, die kombiniert mit dem prandialen GLP-1RA Lixisenatid und Metformin behandelt wurden im Vergleich zu einer Behandlung mit dem DPP4-Hemmer Sitagliptin und Metformin. Methodik: In der EFC10780-Studie wurde Lixisenatid bzw. Sitagliptin mit Metformin kombiniert, mit dem primären kombinierten Ziel der Reduktion von HbA1c-Wert und Gewicht bei übergewichtigen T2DM unter 50 Jahren. In die 24-wöchige, randomisierte, doppelt verblindete, doppel-dummy, multizentrische Phase-III-Parallelgruppenstudie wurden insgesamt 319 T2DM im Alter von 43,1+/-4,9 Jahren eingeschlossen (BMI 36,76+/-6,80 kg/m2; Diabetesdauer 4,42+/-3,7 Jahre). Metformin-Vorbehandlung bestand für 2,89+/-2,81 Jahre mit einer durchschnittlichen Tagesdosis von 1961+/-409 mg. Der HbA1c-Wert betrug zum Screeningzeitpunkt 8,27+/-0,85%. Ergebnisse: Die T2DM wurden zusätzlich zur Weiterführung der Therapie mit Metformin morgens entweder mit Lixisenatid 1x 20µg oder Sitagliptin 1x 100mg behandelt. Das LS-Körpergewicht in der Lixisenatid-Gruppe reduzierte sich nach 24 Wochen im Vergleich zu Baseline mit -2,51+/-0,3 kg (N=158) stärker als in der Sitagliptin-Gruppe mit 1,17+/-0,3 kg (N=161). Die Gewichtsdifferenz betrug -1,34+/-0,39 kg. Im gleichen Zeitraum reduzierten sich der 2h-postprandiale Blutzucker unter zusätzlicher Therapie mit Lixisenatid um -3,35+/-0,38 mmol/l (60+/-6,8 mg/dl) und mit Sitagliptin um -1,44+/-0,38 mmol/l (26+/-6,8 mg/ dl). Die Differenz zwischen den Gruppen betrug -1,91+/-0,5 mmol/l (35+/-9 mg/dl). Ebenso fielen die Blutglukose-Exkursionen 30 Minuten nach der Mahlzeit um -2,13+/-0,35 mmol/l (38+/-6 mg/dl) in der Lixisenatid-Gruppe niedriger aus, als unter zusätzlicher Sitagliptin-Therapie. Schlußfolgerung: Die vorliegenden Daten zeigen, daß mit der prognostisch sinnvollen Kombination des prandialen GLP-1RA Lixisenatid mit Metformin eine das Gewicht reduzierende Therapieform des adipösen Typ-2-Diabetes zur Verfügung steht, die ebenso eine hohe Potenz zur Reduktion kardio-vaskulär bedeutsamer postprandialer Blutzucker-Spitzenwerte und -Exkursionen hat. Ein 78 jähriger männlicher Patient stellt sich in der endokrinologischen Tagklinik vor, mit seit ca. 3 Jahren bestehender Hypercalcämie, gestörtem Nüchternblutzucker und einer Struma multinodosa zur weiteren endokrinologischen Abklärung. Anamnestisch sind eine Epilepsie von unklarer Ätiologie und eine monoklonale Gammopathie mit Übergang zum Plasmozytom (Stadium I nach Salmon und Durie, ohne Osteolyse) bekannt. Der Parathormon (PTH)-Spiegel des Patienten war deutlich erhöht. Die Sonographie der Nebenschilddrüse (NSD) zeigte eine echoarme Struktur von 14,5mmx 7mm zwischen Mandibula und NSD, sonst keinen weiteren auffälligen Befund. Die durchgeführte Nebenschilddrüsenszintigraphie ergab den dringenden Verdacht eines NSD-Adenoms links caudal und eines ektopen NSD-Adenoms submandibulär links. Im 24h Sammelurin zeigte sich ein dreifach erhöhter Cortisol-Wert. Das basale Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) war mit <5 pg/ml supprimiert. Im kurzen Dexamethason Suppressions Test (2mg) konnte keine Suppression des basalen Cortisolwertes erreicht werden, während es im langen Dexamethason Suppressions Test (8mg) zu einer Suppression des basalen Cortisolwertes von mehr als 50% kam. Im Corticotropin-releasing-hormon (CRH) Test bis 120 min war der Plasma ACTH-Spiegel mit < 6 pg/ml supprimiert. Die Kernspintomographie der Hypophyse konnte kein Hypophysenadenom nachweisen. Die Kernspintomographie des Abdomens ergab eine Raumforderung (RF) von 34mm x 33mmx 27mm. Die Metaneprhine und Aldosteron im Plasma lagen im Referenzbereich. Desweiteren wurden mittels Schilddrüse(SD)-Sonographie multiple Knoten festgestellt; hier zeigte sich ein verdächtiger Knoten links caudal, welcher szintigraphisch als hypofunktionell eingestuft nachgewiesen wurde. Es erfolgte eine Near Total-SD und NSD-Ektomie links kaudal , sowie eine laparoskopische Adrenalektomie. Die Histologie bestätigte das cortisolproduzierende benigne Nebennierenadenom sowie das NSD-Adenom. Die genetischen Untersuchungen haben eine Mutation des Exons 3, Codon 791 vom RET-Protooncogen nachgewiesen. Die o.g. Befunde, die Koexistenz des primaren Hyperparathyreoidimus und des subklinischen Cushing Syndroms bei Nebennierenadenom, lassen uns eine neue Subkategorie der multiplen endokrinen Neoplasie vom Typ 2 vermuten.

D. Spira 1 , N. Buchmann 1 , E. Steinhagen-Thiessen 2 , I. Demuth 3 , R. Eckardt 1 1 Evangelisches Geriatriezentrum Berlin, Forschungsgruppe Geriatrie, Berlin, Deutschland 2 Charité Campus Virchow-Klinikum, Lipidambulanz, Berlin, Deutschland 3 Charité Campus Virchow-Klinikum, Institute of Medical and Human Genetics, Berlin, Deutschland Einleitung: Vorangegangene Studien beschreiben, dass erniedrigte Vitamin D-Spiegel einen Einfluss auf den Blutzucker haben. Genauere Zusammenhänge oder Interventionsmöglichkeiten bleiben bislang ungeklärt. Mit dem Ziel Zusammenhang von Vitamin D und Insulinresistenz bzw. Typ II Diabetes (T2DM) an selbstständig zuhause lebenden Senioren zu untersuchen wurden Daten der Berliner Altersstudie II analysiert. Methoden: Insgesamt wurden 1071 Probanden untersucht (Frauen=52%; 60-84 Jahre alt). T2DM wurde nach den aktuellen Leitlinien der DGG (Deutsche Diabetes Gesellschaft), oder durch T2DM-Anamnese definiert. Der 25-OH-Vitamin D3 wurde nach Jahreszeiten getrennt betrachtet. Ergebnisse: Die Prävalenz des T2DM betrug 17,4% bei Männern und 9,2% bei Frauen. Vitamin-D Spiegel waren bei Männern mit T2DM erniedrigt (Männer: mit T2DM 59,1 nmol/l, ohne T2DM 63,9 nmol/l), für Frauen ergaben sich ähnliche Tendenzen. Der HOMA-IR-Index war jahreszeitabhängig signifikant mit erniedrigten Vitamin D-Spiegeln assoziiert. Es gab niedrige bis mittlere Korrelationen zwischen Vitamin-D insbesondere mit HOMA-IR, Nüchterninsulin und -glukose. Diskussion: Erniedrigte Vitamin-D Spiegel konnten bei Studienteilnehmern mit T2DM gesehen und jahreszeitenabhängig in Verbindung mit Insulinresistenz gebracht werden. Im weiteren Studienverlauf sollen der Vergleich zu einer jungen Kohorte und die Langzeitbetrachtung Hinweise auf mögliche Pathomechanismen geben.

verlust an V2 (-6,4±0,5 kg (Diät),-9,3±1,5 kg (OP), beide p<0,01) und V3 (-12,1±2,3 kg (Diät),-29,7±3,2 kg (OP), beide p<0,001).Die Leptinkonzentration nahm V1 vs V3 in der Diät-(49,0±6,1 vs 33,9±5,1ng/ml, p<0,01) und in der OP-Gruppe (64,9±5,2 vs 26,5±4,3ng/ml, p<0,001) ab. Erst bei V3 stieg die Insulinsensitivität in beiden Kohorten vergleichbar signifikant an (p<0,05).Adiponectin stieg in der OP-Gruppe V2 vs V3 (5,5±1,2 vs 9,0±1,9ng/µl, p<0,01) an und RBP-4 fiel in der Diätgruppe V1 vs V3 (37,3±1,7 vs 31,8±2,0µg/ml, p<0,05).Vaspin und NT-ProBNP nahmen in der OP-Gruppe V1 vs V2 (363,9±64,8 vs 166,1±25,9pg/ ml, p<0,05 bzw. 292,1±127,8 vs 184,1±109,9pg/ml, p<0,05) ab. TNFα,IL-6, CRP, Resistin, Fibronectin und MCP-1 veränderten sich nicht signifikant. Die subkutane Fettgewebsexpression zeigte keine Veränderungen. Fazit: In dieser Studie konnten wir zeigen, dass sowohl bariatrische Chirurgie als auch kalorische Restriktion durch Diät bei adipösen Typ 2 Diabetikern zu einer signifikanten Verbesserung von Insulinresistenz-und Atherosklerosemarkern führen. Obgleich der Effekt bzgl. inflammatorischer Parameter (Konzentration und Expression) geringer als erwartet ausfiel, konnte eine signifikante Verbesserung der Insulinsensitivität 3 Monate post interventionem gezeigt werden. Gewichtsverlust scheint daher unabhängig von Fettgewebsentzündung Insulinresistenz zu vermindern und erst langfristig zu einer erheblichen Verbesserung der Metainflammation zu führen. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most widespread diseases in Western Society. One important complication of T2DM is the altered bone metabolism, which culminates in decreased bone quality and an increased fracture risk. Efficient therapies are limited. Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rats with type 2 diabetes mellitus display in addition to an impaired beta cell function, a low bone mass and delayed bone defect healing due to reduced osteoblast function. We tested the hypothesis whether human parathyroid hormone increases bone strength, defect regeneration, and beta cell function in diabetic rats. A subcritical femoral defect was created in 11 weeks old diabetic ZDF (fa/fa) and non-diabetic ZDF (+/+) rats. PTH (75 µg/kg) or vehicle was administered subcutaneously five days per week over 12 weeks. The non-operated femur, the lumbar vertebra, and the filling of the femur gap were analyzed by µCT. Three-point bending was performed at the mid-diaphysis of the non-operated femora. In addition, dynamic histomorphometry and serum markers of bone turnover were analyzed. Intraperitoneal glucose tolerance test (IpGTT) was performed at treatment weeks 0, 3, and 6. µCT analysis of the femur revealed a significant reduction in distal metaphyseal BV/TV (-50%) and trabecular BMD (tBMD) (-41%), as well as mid-diaphyseal cortical thickness (Ct.Th) (-16%) and moment of inertia (MOI) (-16%) in the untreated diabetic group compared to the control. Treatment with PTH resulted in 59% higher BV/TV and 36% higher tBMD in the diabetic animals, but had no effect on Ct.Th, cortical BMD (cBMD) or MOI. The diabetic rats showed a significant reduction in extrinsic stiffness (-17%), yield (-30%), ultimate load (-23%), work to yield (-38%), and failure (-23%). PTH treatment improved the work to failure (+28%) and modulus of toughness (+28%) in the normal, but not in diabetic rats. While non-diabetic rats filled 63% of the femoral defect, diabetic rats filled only 31%. PTH-treatment increased defect regeneration in the diabetic and non-diabetic groups by 11% and 12%, respectively. Dynamic histomorphometry of the lumbar spine demonstrated an increased bone formation rate (BFR) by 55% (diabetic rats) to 230% (non-diabetic rats) in response to PTH treatment. Moreover, serum levels of osteocalcin were increased by 33% and 10% in diabetic and non-diabetic animals, respectively, while serum levels of CTX were decreased (-49% and -19%) . However, PTH had no effect on serum glucose concentrations. In conclusion, intermittent PTH therapy does not affect beta cell function, but is capable of improving the adverse effects of type 2 diabetes mellitus on bone mass and delayed bone defect regeneration in rats. Hintergrund: Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass nicht nur die Makronährstoffkomposition der Nahrung, sondern auch die Verteilung der aufgenommenen Energie auf die einzelnen Mahlzeiten eines Tages Einfluss auf die Gesamtenergieaufnahme und den Glukosestoffwechsel nehmen. Vor dem Hintergrund der zirkadianen Rhythmik von Schlüsselhormonen des Energiestoffwechsels wie Insulin, Leptin oder Ghrelin erscheint eine tageszeitliche Schwankung in der metabolischen Wirkung einzelner Makronährstoffe wahrscheinlich. Inwieweit der Zeitpunkt einer isokalorischen Mahlzeit den Glukosestoffwechsel sowie das subjektive Gefühl von Hunger und Sättigung beeinflusst ist bisher nicht bekannt. Methoden: Sieben, gesunde, übergewichtige Männer wurden jeweils in randomisierter und balancierter Reihenfolge an zwei verschiedenen Tagen untersucht. In beiden Versuchsbedingungen wurden zwei isokalorische Mahlzeiten pro Tag (Frühstück um 8 Uhr und Abendessen um 18 Uhr, jeweils 850 kcal) gegeben. Die Versuchsbedingungen unterschieden sich dabei in der Makronährstoffkomposition (50% Kohlenhydrate, 25% Protein, 25 % Fett versus 80% Kohlenhydrate, 10% Protein, 10% Fett). Während des Versuches wurden regelmäßig Blutproben für die Bestimmung von Glukose, Insulin und C-Peptid entnommen sowie das subjektive Hunger-und Sättigungsgefühl anhand von visuellen Analogskalen evaluiert. Ergebnisse: Unabhängig von der Nährstoffzusammensetzung der jeweiligen Mahlzeit zeigte sich abends postprandial ein verzögerter Abfall der Glukosekonzentrationen mit konsekutiv erhöhten Insulinkonzentrationen bei initial vergleichbarem Glukoseanstieg (p<0.01). Weiterhin war der sättigende Effekt der jeweiligen Mahlzeit unabhängig vom Kohlenhydratanteil morgens deutlich stärker ausgeprägt als abends (p=0.04). Zusammenfassung: Die Glukosetoleranz ist bei übergewichtigen Probanden unabhängig von der Makronährstoffkomposition abends geringer als morgens. Interessanterweise ist unabhängig von der Makronährstoffkomposition der sättigende Effekt der isokalorischen Abendmahlzeit trotz höherer Glukose-und Insulinkonzentrationen schwächer ausgeprägt. Weitere Studien sind nötig um aus diesen experimentellen Daten mögliche Ernährungsempfehlungen abzuleiten. Background: Transient hypoparathyreoidism associated hypocalcemia is a common side-effect after thyreoidectomy. It can not only be life-threatening but can also distinctly affect length of hospital stay. However, screening and treatment was suspected to differ on endocrine vs. surgical wards. Methods: Data from 170 patients who underwent thyroidal surgery and were admitted to the ENT-(n = 29), visceral surgery-(n = 49) and endocrine department (n = 92) were analyzed and compared for measurement of postoperative calcium and PTH, discharge with calciumlevels <1,9 mmol/l , mode of treatment of hypocalcemia and duration of hospitalisation. Results: Postoperative calcium level on endocrine wards was measured in 97.8% compared to 83.3 % in the surgical departments (p-value=0.002), postoperative PTH measurement and discharge with a calciumlevel > 1.9 mmol/l was statistically more frequent on endocrine vs. surgical wards. Additionally to calcium supplementation, on the endocrine ward activated vitamin D was administered in 95.5 % vs. 33.3% on surgical wards. Length of hospitalization differed from 8.12 (± 6.2) days (endocrinology) to a mean stay of 10.55 (±9.39) (surgical wards) (p=0.057). Conclusion: Screening and treatment of hypocalcemia differed immensely between endocrine and surgical wards. As monitoring of calcium levels is an important indicator for quality of postoperative care and helps to prevent complications we conclude that (with regard to the management of hypocalcemia) an interdisciplinary postoperative care on endocrine wards can be a successful future concept. It might even help to reduce length of hospital stay and therefore costs.

R. Preininger 1 , S. Klose 1 , A. Heller 1 , P. Mertens 1 1 Universitätsklinik Magdeburg, Klinik für Nieren-und Hochdruckkrankheiten, Diabetologie und Endokrinologie, Magdeburg, Deutschland

Eine 84 jährige Patientin mit langjährigem, insulinpflichtigen Typ 2 Diabetes mellitus stellte sich mit diabetisch-ischämischem Fußsyndrom vor. Der linke Fuß präsentierte sich mit einer pathologischen Calcaneusfraktur und einem bis zum Knochen reichenden, infizierten Ulcus (Wagner-Armstrong Stadium 4D Abbildung 1). Systemische Entzündungswerte waren erhöht (CRP 94, 8 mg/l, Ref. <5 mg/l) . Als diabetische Spätschäden lagen eine fortgeschrittene Mikroangiopathie mit Nephropathie im Stadium 5 K/DOQI (GFR 12 ml/min) sowie eine Polyneuropathie vor, wobei der diabetische Fuß ein komplexes regionales Schmerzsyndrom auslöste. Nach Ausschöpfung konservativer Maßnahmen wurde die Indikation zur Majoramputation gestellt, die komplikationslos erfolgte. Postoperativ fiel die Patientin mit zunehmender Somnolenz und intermittierenden heftigen Myoklonien auf, eine intensivmedizinische Betreuung wurde bei Kreislaufinstabilität und Katecholaminpflichtigkeit initiiert. Stecknadelkopfgroße Pupillen legten den Verdacht auf eine Opiatintoxikation nahe. Da die Patientin postoperativ starke Schmerzen beklagt hatte, war sie mit einer Kombination aus Transtec Pflaster 35 µg/h (Buprenorphin) und MST 2 x 10 mg (Morphin) behandelt worden. Aktive Morphinmetabolite wie Morphin-6-Glucuronid (M6G) können akkumulieren, so sind im Vergleich zu Nierengesunden bis zu 15-fach höhere Plasmaspiegel bei Niereninsuffizienz gemessen worden. M6G kann sich langsam im ZNS anreichern und so zu einer schleichenden Opiatintoxikation mit langanhaltender Atemdepression bis zum Koma führen. Während des mehrtägigen Intensivstationsaufenthaltes wurde die Patientin bei akut-auf-chronischem Nierenversagen durch Hypotension und Rhabdomyolyse (CK 12,34 µmol/s.l, Ref. <2,85 µmol/s.l) dialysepflichtig. Leider erholte sich die Nierenfunktion nicht, so dass die Patientin mit terminaler Niereninsuffizenz dialysepflichtig blieb. Schlussfolgerung: Eine Schmerztherapie bei Niereninsuffizienz sollte Opiate umfassen, die keine langsam eliminierten aktiven Metabolite aufweisen. Hydromorphon oder Buprenorphin mit vorrangiger Leberverstoffwechselung sollten eingesetzt werden. Kombinationstherapien mit Opiatderivaten und partiell antagonistisch wirkende Substanzen sollten generell vermieden werden. Diabetes mellitus bezeichnet unterschiedliche Stoffwechselstörungen, deren Leitbefund eine Hyperglykämie darstellt. In seltenen Fällen ist die Hyperglykämie Folge einer endokrinologischen Grunderkrankung. Daher sollte bei einem therapeutisch schlecht einstellbaren Diabetes mellitus immer auch an Erkrankungen gedacht werden, die ebenfalls mit einer hyperglykämen Stoffwechsellage einhergehen. Wir berichten hier über das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei einem 71-jährigen Patienten, der sich stationär zur Therapieeinstellung bei hyperglykämen BZ-Werten bei uns vorstellte. In der Aufnahmeuntersuchung zeigte sich ein adipöser, exsikkierter Patient mit Unterschenkelödemen beidseits und basal abgeschwächtem Atemgeräusch. Laborchemisch zeigten sich ein HbA1c von 10,1%, eine Hypokaliämie (2.89 mmol/l), sowie eine Erhöhung der LDH (494 U/l). In der Röntgenaufnahme des Thorax konnten beidseits basale Infiltrate sowie ein Pleuraerguss links nachgewiesen werden. Im Verlauf erfolgte die Anpassung einer Mischinsulintherapie (Actrapid/ Protaphane). Trotz kontinuierlicher Steigerung der Insulineinheiten von initial 20 IE/d auf zuletzt 180 IE/d konnte keine Euglykämie erzielt werden. Die initiale Hypokaliämie ließ sich trotz oraler und intravenöser Kaliumsubstitution nicht auf Normwerte ausgleichen. In der endokrinologischen Basisdiagnostik ergab sich ein erhöhtes Basalkortisol (1134 nmol/l). Der Hyperkortisolismus konnte in weiteren Untersuchungen mit Messung der 24-h-Kortisolausscheidung im Urin sowie fehlender Suppression im Dexamethasonhemmtest bestätigt werden. Bei zudem deutlich supprimiertem ACTH (1,51 ng/l) ergab sich der Befund eines ACTH-unabhängigen Hyperkortisolismus im Sinne eines Cushing-Syndroms. In der Re-Evaluation einer auswärtig angefertigten CT-Abdomen-Untersuchung, die aufgrund einer bekannten peripher-arteriellen Verschlusskrankheit durchgeführt worden war, zeigte sich eine inhomogene Raumforderung der linken Nebenniere. Zur weiteren Diagnostik erfolgte im stationären Verlauf ein MRT des Abdomens, sowie ein CT-Thorax. Hier ergab sich der Verdacht auf ein pulmonal, pleural und lymphatisch metastasiertes, zur Voruntersuchung deutlich größenprogredientes Nebennierenkarzinom. Histologisch konnte der Verdacht auf ein hormonproduzierendes Nebennierenkarzinom bestätigt werden. Aufgrund der Metastasierung war eine kurativ-chirurgische Therapie nicht möglich. Es wurde eine palliative Chemotherapie mit Mitotane und Streptozotocin eingeleitet. Der Patient verstarb kurz nach Therapiebeginn. Ein ACTH-unabhängiger Hyperkortisolismus in Folge eines Nebennierenkarzinoms ist sehr selten. Bei schwer einstellbarer hyperglykämer Stoffwechsellage und ggf. begleitenden Elektrolytstörungen sollte immer auch an sekundäre Ursachen einer Hyperglykämie gedacht werden. Hintergrund: Die Graft-versus-Host Disease (GvHD) ist die häufigste und eine oft tödlich verlaufende Komplikation der allogenen Stammzelltransplantation. Sie ist pathophysiologisch durch alloreaktive Spenderzellen gekennzeichnet, die das Empfängergewebe schädigen. Hierbei stellen die Gefäße die erste Kontaktfläche zwischen alloreaktiven Spenderzellen und dem Empfängergewebe dar. Ziel unserer Studie war es erstmals Gefäßveränderungen bei GvHD zu charakterisieren. Methoden: Mäuse des Stammes Balb/c erhielten nach einer Gesamtkörperbestrahlung (9Gy) eine Transplantation von 2,5 Mio. Knochenmarkzellen und 2 Mio. Milzzellen von autologen (Balb/c, autoTx, n=5) oder allogenen Spendertieren (C57BL6/N, alloTx, n=10). Acht unbehandelte Tiere dienten als Kontrollen (ctrl). Vier Wochen nach der Transplantation wurden ihre mesenterialen Widerstandgefäße in einem Kleingefäßmyographen auf Vasoreagibilität und mechanische Eigenschaften untersucht. Zudem wurde die Expression der eNOS und der iNOS mittels real-time RT-PCR bestimmt. Zur Erfassung struktureller Gefäßveränderungen wurden die Gefäße elektronenmikroskopisch untersucht. Ergebnisse: Die allogen transplantierten Tiere wiesen eine schwere GvHD auf (alloTx 2,8±0,8 vs. synTx 0; p<0,001). Die mittleren Blutdruckwerte zeigten in der ersten Woche nach Transplantation einen Abfall, von dem sich im Verlauf nur die syngen transplantierten Tiere erholten (alloTx 102±5 vs. synTx 123±6 vs. ctrl 128±2 mmHg; p<0,001). Im Kleingefäßmyographen zeigte sich nach Zugabe von Acetylcholin (10-10-10-4 mol/L) eine endotheliale Dysfunktion (max. Vasodilatation alloTx 50±6 vs. synTx 85±7 vs. ctrl 96±5%), die endothelunabhängig Vasodilatation nach Gabe von Natrium-Nitroprussid (10-9-10-2 mol/L) hingegen war unverändert. Passend hierzu zeigte sich auch eine Dysregulation der eNOS-und iNOS-Expression mit signifikanter Abnahme der eNOS und Zunahme der iNOS in den Gefäßen (eNOS: alloTx 4,3±0,6 vs. synTx 7±0,4 vs. ctrl 6,5±0,4; p=0,003. iNOS: alloTx 1,4±0,5 vs. synTx 0,9±0,01 vs. ctrl 0,6±0,1; p=0,015). Zugleich erbrachte die Untersuchung auf mechanische Gefäßveränderungen eine erhöhte Dehnbarkeit der Gefäße (strain: alloTx 1,3±0,1 vs. synTx 0,9±0,1 vs. ctrl 1,0±0,01; p<0,05) nach allogener Transplantation bei gleicher Wandspannung (stress: alloTx 3,0±0,1 vs. synTx 2,9±0,1 vs. ctrl 2,8±0,01; p<0,05) und Gefäßgeometrie. In der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Gefäße zeigte sich als Korrelat der funktionellen Veränderungen ein schwerer struktureller Gefäßschaden, der v.a. das Endothel, die Elastica interna und die glatten Gefäßmuskelzellen betraf. Schlussfolgerung: Unsere Studie charakterisiert erstmals funktionelle und strukturelle Gefäßveränderung nach allogener Stammzelltransplantation und unterstützt die Hypothese einer gefäßspezifischen GvHD. Thorax-, Herz-und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum, Münster, Deutschland Primäre kardiale Angiosarkome sind sehr selten und bilden dennoch die größte Gruppe der malignen Herztumore. Die Prognose ist auf Grund des schnellen Wachstums, der oftmals inoperablen Lokalisation und der hohen Metastasierungsrate besonders ungünstig. Zudem ist die Pathogenese der kardialen Angiosarkome weitgehend unbekannt. Um einen Einblick in die pathogenen Mechanismen zu erhalten, wurden neun dieser seltenen Tumore systematisch auf genomische Aberrationen untersucht. Zur Identifizierung größerer genomischer Aberrationen wurden SNP-Analysen (Infinium HD Bead Chip Technologie) durchgeführt und die 409 am häufigsten mutierten Onkogene und Tumorsuppressorgene wurden mittels Multiplex-PCR und Next-Generation-Sequencing (Comprehensive Cancer Panel von Ion Torrent) auf Mutationen untersucht. An Hand der SNP-Analysen konnte bei den kardialen Angiosarkomen insgesamt ein komplexer Karyotyp gezeigt werden. Bei zwei der neun Tumorproben wurde ein kleiner rekurrenten Zugewinn, welcher drei Rezeptor-Tyrosin-Kinasen umfasst, identifiziert. Die Mutations-Analysen wurden an sechs Tumorproben und dem dazugehörigen Referenzgewebe durchgeführt. Alle detektierten Mutationen wurden mittels konventioneller Sanger-Sequenzierung verifiziert. Es konnten zwei Gruppen von Genen mit Mutationen identifiziert werden: Gene, die eine Rolle bei der Signaltransduktion durch Rezeptor-Tyrosin-Kinasen spielen sowie Gene, die an der Chromatin-Modifikation beteiligt sind. In drei der neun Tumorproben konnte eine rekurrente Mutation in der Phospholipase C gamma 1 (PLCG1) identifiziert werden, deren Rolle bei der Pathogenese von kardialen Angiosarkomen weiter untersucht wurde. Dabei konnte gezeigt werden, dass die mutierte Form der Phospholipase eine verstärkte Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs sowie des IP3-Signalwegs bewirkt. Die systematische Untersuchung der primären kardialen Angiosarkome zeigt einen komplexen Phänotyp mit genomischen Aberrationen insbesondere im Tyrosin-Kinase-Signalweg und in Genen, die eine Rolle bei der Chromatin-Modifikation spielen. Lymphangiogenesis is a crucial step in the progression of cancer. Formation of new lymphatic vessels provides an additional route for tumor cells to metastasize. Therefore, inhibiting lymphangiogenesis represents an interesting target in cancer therapy. Recent evidence suggests that histone deacetylase inhibitors (HDACi) may mediate part of their antitumor effects by interfering with angiogenesis. We therefore examined the potential impact of three different HDACi, trichostatin A (TSA), sodium butyrate (NaB) and valproic acid (VPA) on cell proliferation in primary human lymphatic endothelial cells (LEC) . HDACi inhibited cell proliferation in a concentration-dependent manner. We found that TSA induced G0/G1 arrest in LEC. Cell cycle arrest was accompanied by up-regulation of p53 and p21. Moreover, we found that p21 mRNA was significantly up-regulated by TSA, while the protein and mRNA half-life remains largely unaffec-ted. The promoter activity of p21 was enhanced by TSA indicating a transcriptional mechanism. Subsequent EMSA analyses showed increased constitutive Sp1/3-dependent DNA binding in response to HDAC inhibition. We demonstrated that p53 was required for TSA induced p21 expression. Interestingly, siRNA-mediated p21 depletion reduced the antiproliferative effects of TSA in LEC. In addition, TSA induced apoptosis by cytochrome c release, activating Caspase-9 /-7 and down-regulating the anti-apoptotic proteins cIAP-1/-2. In conclusion, we demonstrate that HDACi have distinct anti-lymphangiogenic effects by activating the intrinsic apoptotic pathway and cell cycle arrest via p53/p21-dependent pathways.

Die Translokation t(8;21) und Inversion inv(16)/t(16;16) welche den core-binding factor (CBF), via RUNX1 bzw. CBFB beeinträchtigen, werden in 15-20% der de novo AML Fälle gefunden und sind mit einer guten Prognose assoziiert. Die Expression der Fusionsgene CBFB/MYH11 bzw. RUNX1/RUNX1T1 allein ist jedoch nicht ausreichend eine Leukämie auszulösen. Mittels Exome-Sequenzierung von AML Proben mit Inversion 16 konnten wir Mutationen identifizieren, welche mit der CBFB/MYH11-Fusion kooperieren. In einem Patienten entdeckten wir eine neue Mutation in der ATP-Bindungsdomäne (TKD1) des fms-related tyrosine kinase 3 (FLT3)-Gens, genauer in Position N676. In einer Kohorte von 84 de novo AML Patienten mit CBFB/MYH11-Fusion und in 46 Patienten mit einem RUNX1/RUNX1T1-Rearrangement, konnten wir diese FLT3-N676K Mutation in 5 bzw. 2 Patienten identifizieren (5/84, 6%; 2/46, 4%). Die FLT3-N676K Mutation führt zu konstitutiven Aktivierung des Rezeptors und Faktor-unabhängigem Wachstum in Ba/F3 Zellen. In Kombination mit einer konkurrierenden FLT3-ITD (internal tandem duplication) vermittelt diese Punktmutation Resistenz gegenüber FLT3-Rezeptor-Tyrosinekinase-Inhibitoren PKC412 und AC220. In Abwesenheit einer ITD sind N676K-mutierte Zellen hingegen sensibel und bieten somit einen neuen Angriffspunkt in der AML-Therapie mittels Tyrosinkinase-Inhibitoren und ermöglicht die Optimierung von Therapieschemata. Dies ist der erste Nachweis rekurrenter FLT3-N676K Mutationen in CBF-Leukämien. Vermutlich definiert diese Veränderung eine bestimmte Subgruppe innerhalb der CBF-Familie, wie wir auch anhand des spezifischen Expressionsprofil in Genexpressionsanalysen zeigen konnten. Obwohl FLT3 Mutationen in AML hinlänglich bekannt und umfassend charakterisiert sind, ist das Spektrum an FLT3 Mutationen noch immer nicht gänzlich verstanden. Neue Sequenzvarianten können hoch effizient durch ungerichtetes Mutationsscreening mittels Exome-Sequenzierung identifiziert werden.

Dimethylfumarate suppresses prostate cancer cell proliferation and fortifies chemotherapeutic action Recent evidence suggests, that Dimethylfumarate (DMF), known as a highly potent anti-psoriatic agent, might have anti-tumorigenic properties. To analyze, the effects of DMF on prostate carcinoma cell lines, we first performed cytotoxicity assays with the androgen dependent cell line LNCAP and the androgen independent cell line PC-3. No LDH release could be demonstrated. In further analysis we could show, that DMF suppresses prostate carcinoma cell proliferation in a concentration dependent manner. These effect could be paralleled with reduced prostate specific antigen (PSA) expression. In functional tumor invasion assays we could demonstrate that DMF treatment reduces prostate cancer cell invasion almost as effective as the first-line chemotherapeutic Docetaxel. To examine whether these effects are conveyed by apoptotic mechanisms we performed apoptosis assays. There was no significant apoptosis induced by DMF in both cell lines. Therefore, we performed cell cycle analysis. DMF induced an G0/G1 arrest in both prostate carcinoma cell lines. Interestingly, in LNCAP DMF induced p53, p21 and p27 whereas in PC-3, which harbors a p53 mutation, only p21 and p27 were induced. In further experiments, possible additive effects of DMF treatment combined with Docetaxel, were evaluated. Here, it could be demonstrated, that the combination of both agents is more effective than the chemotherapeutic agent alone. These data provide first evidence, that DMF inhibits prostate cancer proliferation by reinduction of important cell cycle inhibitors. The combination of Docetaxel and DMF provides additive anti-cancer effects. Hence, DMF might be an interesting agent in the treatment of prostate cancer and is worth for further in vivo analysis. Different pathologies as lymphedema, cancer, psoriasis or kidney transplantat failure are associated with abnormal lymphatic vessel formation (lymphangiogenesis). There is growing evidence that lymphatic vessels are linked to immune regulation, atherosclerosis, or metabolic diseases. In addition, the lymphatic vessels provide a route for tumor cells to metastasize. Therefore, influencing lymphangiogenesis is ainteresting target in various pathological conditions. Recent evidence suggests that Dimethylfumarate (DMF), known as a highly potent anti-psoriatic agent, might have anti-tumorigenic properties. There are limited data demonstrating that DMF induces apoptosis or enhances the effects of radiation treatment in tumor cells. In addition, it could be recently demonstrated that DMF has anti-angiogenic properties by suppression of the VEGFR-2. We hypothesized that DMF might also have anti-lymphangiogenic qualities. In first analysis we could show, that DMF suppresses LEC proliferation in a concentration-and timedependent manner. In tube-formation-assays we could demonstrate an inhibition of the formation of capillary like structures by DMF treatment. To further elucidate wether this anti-lymphangiogenic action is conveyed by an apoptotic mechanism we studied the amount of apoptotic nucleosomes and the activity of caspase 3/7 after DMF treatment. There was no significant apoptosis induced by DMF in human lymphatic endothelial cells. Therefore, we performed cell cycle FACS analysis demonstrating a pronounced G1 cell cycle arrest. The further evaluation of important cell cycle regulator proteins revealed an increase in p21 and p27 and a suppression of cyclin D1 and A protein expression. The other cell cycle regulators, as for example cyclin E, CDC2 or CDC4, were uninvolved. Interestingly, the superordinated regulator of p21, the tumor suppressor gene product p53, was induced by DMF treatment. To further analyse the regulation of the important cell cycle regulator p21 we examined its steady state mRNA expression. Here we could demonstrate an increase of p21 mRNA expression. This transcriptional way of regulation was enforced by a posttransscriptional and posttranslational mechanism increasing mRNA-as well as proteinhalf-life of p21. All these anti-lymphangiogenic mechanisms described, could be conveyed by the suppression of the most relevant pro-lymphangiogenic receptor VEGFR-3, which was downregulated by a posttranscriptional mechanism during the DMF treatment of LECs. In conclusion, our results provide for the first time clear evidence, that DMF has distinct antilymphangiogenic effects. This action seems to be mediated by cell cycle arrest rather than apoptotic mechanisms. Acute myeloid leukemia (AML) is a serious disease and most patients (pts) still have a poor prognosis. Therefore a better understanding of the pathogenesis and new therapeutic approaches are needed. In AML pts high expression of the gene encoding the transcription factor ERG (ETS related gene) is associated with worse outcome. The factors mediating the differential expression of ERG are unknown. In silico prediction tools identified three putative miR-9 binding sites in the 3-untranslated region (UTR) of ERG, suggesting a direct interaction and regulative effect of miR-9 on ERG. First we determined the relative expression of ERG and miR-9 in eight leukemia cell lines (i.e. KG1a, Kasumi-1, K562, THP-1, MV4-11, ME1, OCI-AML3 and EOL1) using Real-Time-PCR, and demonstrated an inverse correlation of ERG and miR-9 expression (rank correlation -0.90). KG1a had the highest ERG and lowest miR-9 expression, thus miR-9 overexpression experiments were performed in this model. Following the transfection of a miR-9 overexpression vector we found a decreased ERG expression on mRNA level to 53% (in comparison to empty vector control) after 24h. Western blotting confirmed the lower expression of ERG after miR-9 overexpression on protein level after 12h to 72% and 24h to 58% compared to empty vector. Next we investigated whether the miR-9 driven down-regulation of ERG also had anti-leukemic effects. Indeed cells overexpressing miR-9 had a lower proliferation rate. After 5 days cell viability was 114.2±32.8% vs. 594.5±6.1% (P=.001) in the miR-9 overexpressing cells compare to empty vector expressing cells. In conclusion, increasing miR-9 leads to down regulation of the worse outcome predictor ERG and reduced proliferation of AML cells. Increasing miR-9 either pharmacologically or by miR-replacement therapy may provide a new therapeutic avenue in AML pts with high ERG expression. Acute myeloid leukemia (AML) is a common hematologic malignancy. Despite advances in understanding the disease biology AML is still associated with poor survival rates. The introduction of reducedintensity conditioning (RIC) regiments opened up the possibility of allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) for patients (pts) ineligible for standard conditioning. The expression markers BAALC, ERG & MN1 associate with clinical outcome in AML pts treated with standard chemotherapy. Whether their expression also associates with outcome in AML pts undergoing RIC-HCT, with a therapeutic approach mainly based on graft-versus-leukemia effects, remains unknown. We tested the prognostic impact of BAALC, ERG & MN1 expression in 68 AML pts with a median age of 61 (range 21-74) years (y) receiving RIC-HCT with pretreatment bone marrow (BM) material available. At HCT 82% of pts were in complete remission. The conditioning regimen for all pts was Fludarabin 30mg/m2 for 3 days followed by 2 Gy total body irradiation (TBI). Donors related (15%) or HLA-matched (68%) or mismatched (>= 1 antigen; 18%) unrelated. Median followup was 6.7y for pts alive. The patients were assigned to three genetic risk groups according to the MRC classification (Favorable 8%, Intermediate 63%, Adverse 29%) and characterized for NPM1 Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) represents a post-remission therapy offering potential cure for acute myeloid leukemia (AML) patients (pts). Reduced-Intensity Conditioning (RIC) is increasingly used in AML pts undergoing HCT ineligible for conventional conditioning. The ecotropic viral integration site 1 (EVI1) gene maps to chromosome 3q26 and encodes a transcription factor that has an important role during embryogenesis. EVI1 activation, e.g. through chromosome 3 translocations, is found in several human myeloid disorders. The presence of EVI1 expression has been described as a predictor of poor outcome in pts treated with standard cytarabine based chemotherapy. Whether the expression of EVI1 also associates with outcome in AML pts undergoing RIC-HCT, with a therapeutic approach mainly based on a graft-versus-leukemia effect, remains unknown. Here we tested the prognostic impact of EVI1 expression in RIC-HCT treated AML pts. We analyzed 53 AML pts (median age, 62 years [y]; range 27-73y) who received RIC (Fludarabin 30mg/m2 at day -4 to -2 & 2Gy total body irradiation at day 0)-HCT at the University of Leipzig, with pretreatment bone marrow material available. Donors were human leucocyte antigen (HLA)-matched related (n=6, 11.3%) or HLA-matched (n=38; 71.7%) or mismatched (>= 1 antigen; n=9; 17.0%) unrelated. At HCT 83.0% (n=44) of the pts were in complete remission (CR). 24.5% (n=13) had acute graft-versus-host disease (GvHD; >= grade 2) and 56.6% (n=30) chronic GvHD. Median follow-up was 7.0 y for pts alive. Medical research council genetic classification was: intermediate (n=39; 73.6%) or adverse (n=14; 26.5%). The pts were also characterized for CEBPA and NPM1 mutations, as well as presence of an FLT3-ITD at diagnosis. EVI1 expression was measured with qRT-PCR and normalized to 18S. EVI1 positivity was defined as an average EVI1 CT value not more than 30 higher as the corresponding average 18S CT value. 75% (n=39) of our pts were EVI1 expressers. The presence of EVI1 expression did not significantly associate with any clinical or biological characteristics. Still, by trend EVI1 expression associated with an adverse karyotype (P=.08). The presence of EVI1 expression significantly associated with shorter overall survival (OS; P=.04) and event-free survival (EFS; P=.03). In multivariable analysis in our set, none of the analyzed clinical or biological parameters were significantly associated with OS or EFS. However, in multivariable analysis cytogenetics (intermediate vs. adverse) associated with OS by trend (P=.12); while EVI1 expression status (P=.14), cytogenetics (intermediate vs adverse; P=.11) and remission status at the time point of RIC-HCT (CR vs all other; P=.10) associated with EFS by trend. In conclusion, the presence of EVI1 expression associated with worse outcome in RIC-HCT treated AML pts. Pretreatment EVI1 expression may refine the risk stratification for AML pts undergoing RIC-HCT. Background: Colorectal cancer is the second most common malignant neoplasm in women and the third most common in men with it forming the fourth most common cause of cancer death. Dimethylfumarate (DMF) is employed successfully as a drug for the treatment of inflammatory skin diseases, e.g. psoriasis, and lately also for immunmodulatory therapy of autoimmune disease multiple sclerosis. Furthermore recent studies have proven that DMF has a marked anti-proliferative impact on diverse cancer entities in both in vitro and in vivo trials, e.g. on malignant melanoma or head and neck cancer. In addition, anti-angiogenic properties by suppresssion of VEGFR-2 expression could be demonstrated. With the intention of exploring its antitumorigenic potential, we examined the effects of DMF on human colon carcinoma cell lines and the underlying mechanisms of action. Methods: Colon carcinoma cell lines Caco-2, HT-29 and T-84 were cultured in vitro and treated with or without DMF. Effects of DMF on proliferation, cell cycle progression and apoptosis were analyzed mainly by BrdU-and LDH-assays, flow cytometry, and immunoblotting. Results: The proliferation assays showed that DMF inhibits cell proliferation in a time-and dose-dependent manner in each of the three cell lines. However, it does not act cytotoxic on the cells. In order to find the causal mechanisms we studied the cell cycle via FACS analysis and the apoptotic pathways. In HT-29 it was shown that DMF induces a cell cycle arrest in G0/G1 phase, which is accompanied by up-regulation of p21 and down-regulation of cyclin D1 and CDK4. Besides, up-regulation of LC3 I/II suggests that autophagy is involved in the inhibition of proliferation in HT-29. In T-84, the up-regulation of both LC3 I/II and p62 (SQSTM1) and the activation of caspase 8 indicates autophagy to be a major mechanism of action of growth inhibition prompted by DMF. In addition, the detection of an increased number of mono-and oligonucleosomes provides evidence that apoptosis is induced in T-84. For all cell lines, cellular senescence could be excluded as a mechanism of action by negative SA-ß-Gal staining. Furthermore, we explored the anti-proliferative effect of DMF in combination with oxaliplatin which is used as an antineoplastic drug in colorectal cancer chemotherapy. Our results show that DMF supports the action of oxaliplatin in a synergectic manner. Conclusion: Taken together, our results demonstrate that DMF has distinct anti-tumorigenic, cell line dependent effects on colon cancer cells by arresting cell cycle in G0/G1 phase as well as activating both the autophagic pathway and apoptosis. Daten einer Subgruppe von Patienten im GOLD-Stadium 2 oder 3, die während der Studie keine Dauertherapie mit SAMA, LAMA, Xanthinen oder Betablockern erhielten, wurden im Rahmen der Analyse gepoolt. Ergebnisse: Von den insgesamt 3104 Patienten der gepoolten Studienpopulationen wurden 1127 in die Subgruppe aufgenommen. In der Subgruppe zeigte sich über 48 Wochen ein größeres Therapieansprechen auf Olodaterol 5µg versus Placebo als in der FAS-Population. Der mittlere Unterschied des FEV1-AUC0-3-Response gegenüber Placebo betrug in der Subgruppe 0,186 l, in der FAS-Population 0,161 l. Die Verbesserung der mittleren trough FEV1 (versus Placebo) betrug in der Subgruppe 0,101 l, in der FAS-Population 0,071 l. Innerhalb der Subgruppe war das Ansprechen der FEV1-AUC0-3 und der trough FEV1 bei GOLD-2-Patienten höher (0,197 bzw. 0,121 l) als bei GOLD-3-Patienten (0,161 bzw. 0,064 l). Schlussfolgerungen: Das Ausmaß des bronchodilatatorischen Ansprechens auf Olodaterol wird durch den Schweregrad der Erkrankung vor Behandlungsbeginn und die Begleitmedikation beeinflusst. Die Interpretation der Ergebnisse aus COPD-Studien mit Bronchodilatatoren sollte daher unter Berücksichtigung des Erkrankungs-Schweregrad und der erlaubten Begleittherapie erfolgen. Finanzierung: Boehringer Ingelheim. Smoking is the main risk factor for the development of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A recent study demonstrated by quantitative microcomputed tomography (µCT) that IL-17A-deficient mice exposed to cigarette smoke are protected from increases in lung volume and decreased lung density which suggests that Th-17/IL-17-dependent immune mechanisms mediate smoke-induced lung damage, such as the development of emphysema. Here, we demonstrate a more complex role of IL-17A in the development of lung damage in mice chronically exposed to smoke. Invasive assessment of pulmonary function showed that IL-17A deficient mice were per se not protected from smoke-induced emphysematous disease. Respiratory complinace was increased in IL-17-deficient mice after smoke exposure, even though IL-17-deficient mice were partially protected from smoke-induced changes in the total lung capacity. Histology and morphometry showed that smoke-exposure results in loss of lung structure in IL-17-deficient mice. These results suggest that in the present disease model, IL-17A rather has a protective than a deleterious role in smoke-induced loss of pulmonary function Hintergrund: Das Krankheitsbild der pulmonalen Hypertonie (PH) geht mit veränderter Endothelfunktion der pulmonal arteriellen Strombahn einher. Eine periphere arterielle endotheliale Dysfunktion konnte bereits bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen werden. Bei der PH liegen jedoch nur wenige Daten vor. Ziel dieser Studie war die nicht-invasive Untersuchung der peripheren endothelialen Funktion bei pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) und chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) im Vergleich zu gesunden Probanden mittels flussabhängiger Vasodilatation ("flow mediated dilation", FMD). Methoden: Bei 26 Patienten mit PAH und CTEPH (55,5 ± 15,5 Jahre, PAPm 48,0 ± 13,7 mmHg, PVR 837,6 ± 476,8 dyn*s*cm-5) ohne klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren sowie bei 14 gesunden Probanden erfolgte eine Bestimmung der FMD der Arteria brachialis. Diese definiert sich als die maximale und relative Gefäßdiameter-Änderung nach reaktiver Hyperämie. Durch vergleichende Untersuchungen mit echokardiografischen Links-und Rechtsherz-Parametern wurde die FMD peripherer Gefäße bei pulmonaler Hypertonie genauer charakterisiert. Ergebnisse: Patienten mit PH zeigten eine eingeschränkte flussabhängige Dilatation der Arteria brachialis (FMD absolut: 0,13 ± 0,14 vs. 0,26 ± 0,14 mm, p=0,008; FMD relativ: 3,82 ± 4,64 vs. 8,12 ± 5,51%, p=0,01). In einer Subgruppenanalyse konnte dies sowohl bei PAH als auch CTEPH bestätigt werden. Zwischen beiden PH-Subgruppen konnten keine signifikanten Unterschiede der flussabhängigen Dilatation gezeigt werden (FMD relativ: 3,39 ± 5,76 vs. 4,12 ± 3,80 %, p=0,69). Patienten und gesunde Kontrollen zeigten gleiche Verhältnisse der Intima-Media-Dicke der Arteria carotis communis (IMT: 0,57 ± 0,14 vs. 0,61 ± 0,14 mm, p=0,39). Eine Korrelation der FMD mit der rechts atrialen Fläche (RAAd) konnte gezeigt werden (r=-0,43, p=0,01). Schlussfolgerung: Patienten mit PAH und CTEPH zeigen neben Veränderungen des pulmonalvaskulären Gefäßbettes Hinweise auf eine periphere arterielle endotheliale Dysfunktion. Insbesondere bei PAH spricht die verminderte periphere flussabhängige Dilatation als Hinweis für eine "Panvaskulopathie". Ein vergrößerter RAAd spricht für chronisch erhöhte rechtsventrikuläre Füllungsdrücke und letztlich einen versagenden Ventrikel. Die negative Korrelation der FMD könnte somit auch als ein Effekt der eingeschränkten Hämodynamik infolge chronischer Rechtsherzbelastung gesehen werden. The activation of inflammasome signaling mediates pathology of acute Pseudomonas aeruginosa pneumonia. This suggests that the inflammasome might represent a target to limit the pathological consequences of acute P. aeruginosa lung infection. Pannexin-1 (Px1) channels mediate the activation of caspase-1 and release of IL-1β induced by P2X7 receptor activation. The approved drug probenecid is an inhibitor of Px1 and ATP release. In this study, we demonstrate that probenecid reduces inflammation and colonization during bacterial lung infection. Treatment of mice prior to infection with P. aeruginosa resulted in an enhanced clearance of P. aeruginosa and reduced levels of inflammatory mediators, such as IL-1β. In addition, probenecid inhibited the release of inflammatory mediators in human U937 cell-derived macrophages upon bacterial infection but not in human bronchial epithelial cells. Thus, Px1 blockade via probenecid treatment may be a therapeutic option in bacterial pneumonia by improving bacterial clearance and reducing negative consequences of inflammation. 39.3 ± 10.6 42.0 ± 10.5 *** 42.3 ± 10.9 ** 42.1 ± 11.0 ** 41.2 ± 11.1 physical health

42.5 ± 11.7 47.7 ± 11.2 *** 46.1 ± 11.5 *** 44.9 ± 12.0 ** 43.6 ± 12.5 mental health FAS (Fatigue) 26.8 ± 7.7 22.3 ± 7.2 *** 23.3 ± 7.5 *** 23.6 ± 7.7 *** 23.8 ± 7.7 ***

7.02 ± 3.45 5.46 ± 3.44 *** 6.30 ± 3.57 ** 6.47 ± 3.72 * 6.56 ± 3.61 HADS (Depression) 7.70 ± 2.86 6.72 ± 2.85 *** 7.04 ± 3.11 ** 7.12 ± 3.00 ** 7.14 ± 2.87* Introduction: While both the CD4 and CD8 co-receptor are transiently co-expressed on so-called double positive (DP) thymocytes during thymic T-cell maturation, the expression of CD4 and CD8 on circulating mature single positive (SP) T cells is regarded as mutually exclusive. However, an increased frequency of circulating CD4+CD8+ DP T-cells has been reported in various autoimmune and viral diseases. Many questions in regard to the origin and stimuli driving DP cell differentiation have remained unanswered. We determined the proliferative response to cytokines and anti-CD3, antigen-specificity and transcriptome signature of DP cells in granulomatosis with polyangiitis (GPA, Wegener`s) and healthy controls. Materials and Methods: PBMC from 20 GPA-patients and 20 healthy controls were stained for phenotypic markers including thymic markers and intracellular cytokines. Cells were subsequently analyzed by flow cytometry. Antigen-specificity was determined by staining cells with HLA-A*0201-restricted peptide / MHC class I dextramers. To define potential triggers of DP T-cell expansion, PBMC were stimulated with mixtures of different cytokines, lipopolysaccharide (LPS), anti-CD28 and/or anti-CD3 antibodies. To investigate whether DP T-cells were more likely derived from circulating CD4+ or CD8+ SP T-cells, RNA of sorted CD4+ SP, CD8+ SP and DP T-cells was extracted and a subsequently subject to transcriptome analysis. Results: Circulating CD4+CD8+ DP T-cells predominantly displaying a memory phenotype and lacking thymic markers suggestive of recent thymic emigration were significantly increased in GPA compared to healthy controls. DP T-cells predominantly expressed Th1-type (IFN-γ) and Th17 (IL17 and IL22) cytokines suggestive of antigen-and/or cytokine-driven expansion of such cells. Typical of memory cell function, DP T-cells preferentially proliferated in response to common γ-chain cytokines (IL7, IL15) and anti-CD3, i.e. T-cell receptor (TCR)-mediated stimulation. Using dextramer staining, PR3-and virus-specific cells were disclosed within the DP T-cell population in individuals GPApatients and healthy controls, respectively. Transcriptome analysis of DP T-cells suggested that DP T-cells more likely originated from CD8+ than CD4+ SP T-cells. Conclusion: In this study, we report that memory-phenotype-like CD4+CD8+ DP T-cells are expanded in peripheral blood in GPA. In contrast to previous reports, we demonstrated that DP T-cells are not terminally differentiated, but proliferate in response to common γ-chain cytokines and TCR-mediated stimulation. We found that apart from virus-specific cells DP T-cells also contain autoantigen-specific cells, i.e. PR3-specific cells. Thus, here we show for the first time that multiple factors including common γ-chain cytokines, viral infections and autoantigen appear to contribute to the expansion of the proinflammatory Th1-type and Th17 cytokine producing DP T-cell population in GPA. were also negative, 3 (4%) were ambiguous and 1 (1%) was positive as judged by VI. Of the 176 ambiguous samples by AI, 125 (71%) were negative, 30 (17%) also ambiguous and 21 (12%) positive by VI. Of the 78 positive samples by AI, 2 (3%) were negative, 9 (12%) ambiguous and 67 (86%) also positive by VI. AI displayed a diagnostic accuracy of 175/336 samples (52%) with a kappa-coefficient of 0.34 compared to VI as the gold standard. Solely relying on AI with VI only performed for all ambiguous samples by AI would have missed 1 of 89 (1%) positive results by VI, and misclassified 2 of 205 (1%) negative results by VI as positive. Of the 89 positive samples by VI, AI identified 35 (39%) IIF patterns correctly (18 (95%) of 19 homogeneous, 1 (3%) of 36 fine granular, 13 (65%) of 20 coarse granular, 1 (11%) of 9 nucleolar, 1 (33%) of 3 centromeric, 1 (100%) of 1 mitochondrial, and 0 (0%) of 1 nuclear dots patterns). Conclusions: Utilizing novel algorithms, AI of ANA-IIF displayed reliable detection of positive and negative results as confirmed by VI. However, there were a substantial number of ambiguous results as well as inconsistencies in the identification of the correct pattern by AI requiring additional VI analysis. In contrast to previous studies utilizing well-defined biobank samples, the use of AI in daily clinical practice resulted only in a moderate reduction of the VI workload (82 of 336 samples: 24%), which was predominantly due to a large proportion of ambiguous AI-results. Background: The management of immunosuppressive therapies is challenging, as physicians are confronted with difficulties to keep the balance between immunosuppression and raised risk of infection. Currently, there is no standardized immune monitoring established helping to guide immunosuppression. Therefore, CMVspecific T cell responses were analyzed before and after initiation of immunosuppression in patients with newly diagnosed rheumatic diseases to assess the immune network in a functional fashion. Methods: PBMC were isolated from treatment naive patients and at different time points following initiation of immunosuppression using a ficoll-separation protocol, and stimulated utilizing a novel urea-activated-CMV-tegument phosphoprotein 65 (pp65, T-Track® CMV, Lophius Biosciences, Germany). Protein specific T cell responses were analyzed and quantitated by ELISPOT detecting IFN-γ secreting cells. In addition, FACS-analyses have been performed simultaneously to observe phenotypic changes in PBMC subpopulations utilizing characteristic surface markers. Results: 23 treatment naive patients suffering from newly diagnosed rheumatic diseases were included in this study (RA: 11, PMR: 7, SpA: 3, connective tissue diseases: 3). In total, 14 of the 23 patients (60,8%) had a positive IgG-CMV-serology and were further analyzed. A CMVpp65-specific T cell response could be observed in 5 of these 14 CMV-positive patients (35,7%) allowing for monitoring of the T cell function. There was a decrease of more than 80% of IFN-γ secreting cells 8-19 days (mean 10,6; SD ± 4,7) following initiation of immunosuppression (cumulative glucocorticoid dosage median: 405 mg) in 4 (80%) of these patients demonstrating substantial impairment of the specific immune response leading to a diminished T cell function. In contrast, no or only a minimal decrease in IFN-γ secreting cells could be observed in 1 (20%) patient despite immunosuppressive therapy. Phenotypic analyses revealed some interesting changes. From the CMV-positive patients, 8 could be followed-up. Clinically relevant infections occurred in 3 patients. 2 of these patients presented with an impaired pp65 specific T cell response already before initiation of immunosuppression, whereas a dramatic decrease of -86% in IFN-γ secreting cells could be observed in one patient 12 weeks following initiation of immunosuppression, who developed a respiratory infection. Conclusion: The present results demonstrate a substantially impaired function of the specific immune system in a subgroup of patients following initiation of immunosuppression. We propose that these patients have a higher risk for infection and that utilization of the novel Elispot-assay based on urea-activated CMV-pp65 has the potential to guide immunosuppression as a valuable tool for functional immunmonitoring. Background: The management of acute heart failure (AHF) in older patients is associated with some diagnostic challenges, which are not adequately considered in current guidelines. The threshold for N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) increases not only with age often due to an impaired renal function, but also differs for patients presenting with acute onset or worsening of symptoms to an emergency department (ED) and those presenting with a more gradual onset of symptoms. We prospectively investigated the diagnostic and prognostic performance of NT-proBNP alone or in combination with other biomarkers for AHF in the ED. Methods: We consecutively enrolled 302 non-surgical patients ≥70 years presenting to the ED. In addition to NT-proBNP, mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM), mid-regional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP), C-terminal pro-endothelin-1 (CT-proET-1) and ultra-sensitive C-terminal pro-vasopressin (Copeptin-us) were measured at admission. Two cardiologists independently adjudicated the final diagnosis of AHF after reviewing all available baseline data (excluding NT-proBNP, MR-proADM, MR-proANP, CT-proET-1 and Copeptin-us). All patients were followed up for cardiovascularrelated death within the following 12 months. Results: AHF was diagnosed in 120 (40%) patients (age 81±6 years). Accuracy to diagnose AHF was significantly higher for MR-proADM and NT-proBNP versus NT-proBNP (area under the receiver operating characteristic curve [AUC] 0.84 versus 0.81, P=0.045) and for CT-proET-1 and NT-proBNP versus NT-proBNP (AUC 0.86 versus 0.81, P=0.031). When added to NT-proBNP, an overall net reclassification improvement of 17.0% for MR-proADM and 40.9% for CT-proET-1 could result in significant reclassification of older patients. Cox regression analysis revealed a 1.99-fold risk of cardiovascular-related death (95% CI 1.61 to 2.45, P<0.001) for an increment of the log-transformed MR-proADM concentration by 1 unit after adjustment for cardiovascular risk factors.

In unselected older patients presenting to the ED, the combination of MR-pro ADM or CT-proET1 and NT-proBNP improve the diagnostic and MR-proADM alone the prognostic performance in AHF. Introduction: Rhabdomyolysis is a rare but serious complication of diseases and drug therapy leading to muscle weakness and ADL dependence. Methods and results: We present a case of a 76 year old male entering our rehabilitation department after 4 weeks of in-hospital treatment for severe rhabdomyolysis. After a ventricular tachycardia by chronic heart failure due to coronary arteria disease and activating the implanted ICD the therapy with amiodarone was doubled to 400 mg /day. In the next week the patient developed a progressive weakness with inability to walk and to climb stairs. He admitted to the department of cardiology, where a rhadomyolysis was diagnosed. Maximum of creatinine kinase was 10.138 U/l and myoglobin 7.405 ug/l. Parameters of infection and immune response were negative. Drug history revealed no use of thyroid drugs or statins, but the long-term use of bisoprolol, enalapril, torasemide and aspirin without any change prior to the occurrence of rhabdomyolysis. After 4 weeks of in-patient rehabilitation the patient was discharged home without any ADL independence. An ambulatory training program was recommended. Conclusion: Pubmed research and discussion with the manufacturer of amiodarone arise no association with the drugs used for heart failure therapy, so it seems possible that the rhabdomyolysis in this case is dose dependent. nis des positiven Nachweises wurde in Relation zur Gesamtpatientenzahl gesetzt, im Falle eines positiven Nachweises zusätzlich die Spezifität des Verfahrens bestimmt. Ergebnis: Insgesamt gelangten 4167 Patienten in die Internistische Notaufnahme. Bei 513 Patienten erfolgte ein Eingangsscreening auf MRSA mit Hilfe eines Nasen-Rachen-Abstriches (12,3%). Hierbei fand sich in der Chromoplatte in 71 Fällen (13,5%) ein positiver Nachweis, der in 69 Fällen eine Bestätigung durch den kulturellen Nachweis erbrachte (Spezifität 97,2%). Auf die Gesamtpatientenzahl bezogen, lag die zu vermutende Prävalenz einer MRSA-Besiedelung bei 1,7% (69/4167), bezogen auf die Risiko-Gruppe bei bereinigten 13,5% (69/513). Bei allen 882 Patienten, die als Verlegung aus einem zuweisenden Krankenhaus in die Abteilung für Geriatrie gelangten, konnte im Eingangsscreening mit Hilfe eines Nasen-Rachen-Abstriches durchgeführt werden (100% Screening-Rate). Hierbei fand sich in der Chromoplatte in 30 Fällen (3,4%) ein positiver Nachweis, der in 29 Fällen eine Bestätigung durch den kulturellen Nachweis erfuhr (Spezifität 96,7%). Schlussfolgerung: Anhand der Ergebnisse wird deutlich, dass die Prävalenz der MRSA-Kolonisation bei Patienten einer gemischten Risikogruppe in einer internistischen Notaufnahme deutlich über der Prävalenz von primär zuverlegten Patienten liegt (3,7-fach erhöht). Weitere prospektive Untersuchungen mit Subgruppenanalyse sollten erfolgen, um eine Risikostratifizierung zu optimieren. Außerdem wurde eine modifizierte Kategorisierung des CURB-65, CURB-age genannt, benutzt, bei der für die Variablen "Harnstoff" (urea, Grenzwerte: ≤ 7 mmol/l = 0 Punkte [Pkt.], > 7 und ≤ 11 mmol/l = 1 Ptk., ≥ 11 mmol/l = 2 Pkt.) und "Alter" (age, < 65 Jahre = 0 Pkt., ≥ 65 und < 85 Jahre = 1 Pkt., ≥ 85 Jahre = 2 Pkt.) drei statt zwei Kategorien kodiert werden. Alle drei Scores wurden in Beziehung zur 30-Tage-Mortalität gesetzt. Ergebnisse: Insgesamt 559 Patienten im Alter von Median (Spanne) 78,2 (18 bis 104) Jahren, 55,3% (309 / 559) männlich, werden analysiert. Die 30-Tage-Mortalität beträgt 10,9% (61 / 559). Alle drei Scores sind eng mit der Mortalität assoziiert. In der "receiver operator characteristic curve" (ROC-) Analyse finden sich für Risiko-Kategorien der genannten Scores folgende Werte ("area under the curve", AUC): für CRB-65: 0,59 [95%-Konfidenzintervall (95%-KI) 0,52 -0,66]; für CURB-65: 0,67 (95%-KI 0,60 -0,74); für Untersuchungen an Personen mit erhöhten Transmissionsrisiken für HIV konnten zeigen, dass die individuelle Suszeptibilität für eine HIV-Infektion, sowie der Krankheitsverlauf nach erfolgter Infektion sowohl von viralen Einflüssen, als auch von genetischen Wirtsfaktoren abhängig sind. Dabei konnten Einflüsse von HLA-Antigenen und anderen, die antivirale Immunreaktion modifizierenden Faktoren nachgewiesen werden. LILRA3 ist ein Protein aus der Familie der Leukocyte immunoglobulin-like receptors (LILR), das von Monozyten und Makrophagen als lösliches Protein sezerniert wird. Eine Besonderheit ist das mögliche Vorliegen einer Deletion von 6,7 kbp im LILRA3-Gen, die bei etwa 3% der gesunden kaukasischen Bevölkerung nachgewiesen werden kann. Die homozygote LILRA3-Deletion konnte als Risikofaktor für das Auftreten von Autoimmunerkrankungen identifiziert werden. In dieser Arbeit wurde der Einfluss der LILRA3-Deletion auf Transmission und Progression der HIV-Infektion untersucht. Dazu wurde die Prävalenz der LILRA3-Deletion an einer Kohorte von 415 HIV-Patienten und 621 HIV-negativen Kontrollen mittels PCR untersucht. Es zeigte sich, dass die homozygote LILRA3-Deletion bei HIV-Patienten signifikant häufiger vorliegt als bei den Kontrollen (p=0,02), was als Hinweis auf eine erhöhte Suszeptibilität von Individuen mit homozygoter LILRA3-Deletion zu werten ist. Die Analyse der Krankheitsverläufe ergab eine Assoziation der LILRA3-Deletion mit einem schnelleren Krankheitsprogress. Eine homozygote LILRA3-Deletion war in der Gruppe der Short-term progressor signifikant häufiger als in der Gruppe der Long-term non-progressor (p= 0,03) und der der Normal progressor (p=0,03). Das relative Risiko für einen Verlauf als Short-term progressor war bei Heterozygotie um das 1,5-fache, bei homozygoter Deletion um das 3-fache gegenüber homozygot positiven Patienten erhöht. Weiter zeigte sich ein signifikant rascherer Abfall der CD4-Zellen bei HIV-Patienten mit Heterozygotie und homozygoter LILRA3-Deletion im Vergleich zu homozygot positiven Patienten (p=0,019 Logrank-Test). Die Analyse der Genregulation von LILRA3 mittels einer Real-time PCR zeigte eine signifikant gesteigerte Genaktivität in der Gruppe der behandelten Patienten gegenüber unbehandelten Patienten (p=0,007) und Kontrollen (p=0,02). Als Bestätigung konnte auch mittels FACS-Analyse in den CD4-und den CD14-positiven Monozyten intrazellulär eine erhöhte Produktion von LILRA3 bei behandelten Patienten nachgewiesen werden(p=0,03 . Ergebnisse: Auf eine Skala von 1 bis 6 (1=sehr nützlich, 6= total unnützlich) wurde die Nützlichkeit eines solchen Softwaresystems mit 1,9 (niedergel. Ärzte), 1,7 (Klinikärzte) und 1,2 (PJ-Studenten) bewertet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Bewertung bei den verschiedenen Altersgruppen, Facharztgruppen und Ärzten mit unterschiedlich langer Berufserfahrung. Auf einer Skala von 1 (=sehr gut) bis 6 (=sehr schlecht) schätzten die Teilnehmer ihr Wissen über infektiöse Erkrankungen mit 2,4 (±0,7; niedergel. Ärzte), 2,6 (±0,8; Klinikärzte) und 3,1 (±1,0; PJ-Studenten) ein. Das Wissen über die lokale Resistenzlage wurde mit 3,2 (±1; niedergl. Ärzte), 3,1 (±1,2; Klinikärzte) und 4,5 (±1,0 Studenten) bewertet, das über Antibiotika mit 2,5 (±0,7), 2,7 (±0,9) und 3,8 (±1,2). Ca. 20% der Klinikärzte haben keinen Zugang zu Leitlinien, die die lokale Resistenzlage mit einbeziehen, 37% wissen nicht ob Resistenzdaten in ihrer Klinik erhoben werden oder wie sie diese einsehen können. Als Antwort auf die Frage "Was sehen Sie als das größte Problem an, das zur Verordnung falscher Antibiotikatherapien führt?" nannten niedergel. Ärzte, Klinikärzte und PJ-Studenten mit 72%, 75% und 71% das Problem von eingeschlichenen Verschreibungsritualen. 44% der niedergel. Ärzte und nur 13% der Klinikärzte sahen die Erwartung des Patienten ein Antibiotikum zu bekommen als Grund für eine unangebrachte Verschreibung. Das Fehlen lokaler Resistenzdaten wurde bei 44% (niedergel. Ärzte), 23% (Klinikärzte) und 31% (PJ-Studenten) genannt, zu wenig vermitteltes Wissen im Medizinstudium bei 12% (niedergel. Ärzte), 25% (Klinikärzte) und 55% (PJ-Studenten). Das fehlende Wissen über Neuerungen in Bereich der Antibiotika, Leitlinien und Resistenzlage sahen 44% (niedergel. Ärzte), 60% (Klinikärzte) und 73% (PJ-Studenten) als größtes Problem, welches zu einer inadäquaten Verschreibung von Antibiotika führt. Fazit: In unserer Onlineumfrage waren fast alle Teilnehmer der Meinung, dass ein einfaches und leicht zugängliches Softwareprogramm mit Informationen über Leitlinien, lokale Resistenzlage und Informationen zu Medikamenten die effiziente Verschreibung von Antibiotika signifikant verbessern kann. Mehr als 93% würden so ein System regelmäßig nutzen. Ereignissen pro Tag, in der Winterzeit zu 0,1317. Das Durchschnittsalter lag während der Sommerzeit bei 69,3 ± 14,4 Jahren, in der Winterzeit bei 69,9 ± 14,5 Jahren. In Bezug auf den Wochentag ergab die Auswertung der stationären Krankenhausaufnahme nach außerklinischer CPR keine signifikanten Unterschiede bzgl. Anzahl stationärer Aufnahmen (p=0,283) und Alter der Patienten (p=0,724) (Tabelle 1).

Diskussion: Entgegen unserer Erwartung zeigen sich keine Unterschiede der außerklinisch reanimierten Patienten, weder in Bezug auf den Wochentag noch die Jahreszeit. Auch die Zeit der Schulferien ändert weder die Zahl der stationären Krankenhausaufnahmen nach außerklinischer CPR, noch das Alter der Patienten, so dass wir vermuten, dass äußere Faktoren wie etwa Jahreszeit oder Wochentag eine allenfalls untergeordnet Rolle in der Entstehung des außerklinischen Herz-Kreislauf-Stillstands spielen. Ursächlich hierfür sehen wir am Ehesten das Alter der Patienten, das in allen Subgruppen konstant um die 70 Jahre liegt, einer Altersgruppe also in der berufsbedingter Stress ebenso wenig Einfluss nimmt wie Schulferien. Background: The common variant p.I148M of the PNPLA3 gene, which encodes the triglyceride hydrolase adiponutrin, represents a genetic driver of severe hepatic phenotypes. Here we present the results in patients with chronic liver diseases (CLD) who were referred to our center between 2010 and 2013 for genotyping of PNPLA3 as a part of their diagnostic work-up. Our aim is to assess the association between the PNPLA3 variant and hepatic steatosis, which was measured non-invasively using the controlled attenuation parameter (CAP™ Background and Aims: Basic and translational research on primary human liver cells is currently hindered by the scarcity of appropriate cell material due to short supply, lack of cell proliferation and rapid dedifferentiation in vitro. The optimal source for instance for pharmacological testing and cell therapies would be human liver stem cells, propagated in vitro and subsequently induced towards a mature phenotype. Our aim is ultimately to be able to use these cells in transplantation clinics or tissue engineering applications. Methods: Primary hepatocyte cell suspensions obtained from patient resectates are received from our surgical collaboration partner in MHH. We established a specific tissue culture protocol for the enrichment of adult liver stem cells within these samples, finally leading to stably proliferating stem cell populations. Adult liver stem cell cultures are characterized and compared to liver cell lines and fresh primary human hepatocytes by immunofluorescence microscopy and RT-qPCR gene expression analyses employing an extensive panel of cellular markers.

High nucleus-to-cytoplasm ratio and incredible phenotypic sensitivity to the slightest modifications of culture conditions already indicate stemness of the cell populations. Most significant cell characteristics are high levels of markers for EMT and for progenitor cells (notably EpCAM and PK M2). In addition, stable signatures of both, the hepatocytic and cholangiocytic phenotype are detectable by immunoflourescence and RT-qPCR (Albumin, TDO, CFTR and AE2, amongst others).

Conclusions A method was developed to enrich adult liver stem cell populations from patient liver samples. Upon characterisation and comprehensive evaluation of the cells differentiation potential, a plethora of possible uses, ranging from basic research to clinical applications are within reach in the not-so-far future. Obesity is associated with increased viral load during HCV-infection and non-response to IFN/Ribavirin-based therapy. Fat tissue is known to produce a variety of cytokines and hormones leading to increased levels of pro-inflammatory markers in sera of obese individuals. In this study we assessed the impact of several adipokines on cell-culture derived full-length HCV life cycle. A few tested hormones showed moderate antiviral activity in vitro (IL-6, TNF-α). However, a promising effect was observed for the adipokine Chemerin. Chemerin is a recently discovered hormone that is mainly expressed by fat-tissue and the liver. It is elevated in obese compared to lean individuals, ~300ng/ml to ~200ng/ml respectively, and has been recently described for the first time (2005) . By binding to its main receptor -the G-protein-coupled Chemokine-like receptor 1 (CMKLR1) -, which is mainly expressed by macrophages, pDCs/ mDCs and NK-cells, Chemerin serves as a chemo-attractant. However, little is known about its impact on non-immune cells. In cell-culture derived full-length HCV screen we observed an antiviral effect of this hormone (IC90 at 1000ng/ml) in vitro. We excluded a modulation on HCV-entry using HCV-pseudoparticles and confirmed an inhibition of replication with subgenomic replicons of two different HCV genotypes (1a, 2a) in Huh7.5 cells. Treatment of the target cells with Chemerin prior and post infection with HCV caused a robust inhibition of viral propagation, pointing to an antiviral status within treated cells. Additionally, the antiviral effect could be also validated by performing infection-assays with primary human hepatocytes. Interestingly, the hormone failed to inhibit replication of vesicular stomatitis virus as well as coronavirus. Modulation of CMKLR1 (overexpressionand knock-down experiments) did not alter the inhibition of HCV replication by Chemerin. Furthermore, performing a phospho-kinase array, we could not observe any early (10min) alteration of 43 kinase phosphorylation sites of common signaling pathways within Huh7.5 cells by Chemerin-treatment. Strikingly, long-term-treatment (18hrs) of Huh7.5 cells with Chemerin resulted in significantly increased expression levels of Interferon-Stimulating-Genes ISG-15 and IFI-6, as revealed by transcriptomic analysis. Additionally, we performed coculture experiments of either pDCs or NK cells with HCV-transfected Huh7.5 cells and observed no alteration of immune cell function under Chemerin-treatment. Overall, we showed for the first time that Chemerin causes and antiviral status within Huh7.5 and primary human hepatocytes that significantly inhibited viral replication. This effect was most likely caused by increased expression levels of ISGs (ISG-15, IFI-6) due to Chemerin-treatment. This is currently validated by performing silencing-experiments of these most possible effectors. This data points to a strong interplay between individual metabolic homeostasis and HCV life-cycle. Die Lebersteifigkeit stieg um 1,9 kPa, die Werte für den APRI-und den FIB4-Score minimal an (jeweils +0,1). In der Patientenkohorte der 28 Patienten ohne Zirrhose, die keine Therapie begonnen hatten, zeigten sich in der Verlaufskontrolle keine signifikanten Veränderungen (Lebersteifigkeit -0,05kPa, APRI Score -0,07, FIB4-Score 0,05). ZUSAMMENFASSUNG: Die erfolgreiche Therapie der Hepatitis C Infektion mit P/R/PI führt zu einer signifikanten Verbesserung nicht invasiver Fibroseparameter. In einigen Fällen kann sogar eine Reversion einer Leberzirrhose dokumentiert werden. Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe der Therapieversager einen nicht-signifikanten Trend zum Krankheitsprogress. In der Kontrollgruppe, die keine Therapie erhielt, ließen sich keine Veränderungen dokumentieren, so dass Patienten, die nur einen sehr geringen Leberumbau aufweisen, sicher auf neue Therapien warten können. Patients with acute hepatitis C virus (HCV) infection can be treated with an interferon alpha based therapy if a confirmed diagnosis of severe psychiatric disorders has been excluded. However, frequency and intensity of anxiety and depression in patients with acute hepatitis C has not been investigated yet. We applied the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) within a prospective clinical trial. Methods: Data were analysed from the German Hep-Net-Acute HCV-III study which was designed as a prospective, randomized trial in patients with symptomatic acute hepatitis C comparing the efficacy and safety of immediate PEG-IFNa-2b monotherapy versus delayed treatment with PEG-IFNa-2b plus ribavirin starting 12 weeks after randomisation in patients who were still HCV-RNA positive (Lancet Infect Dis., Epub 2013 Mar 22). All asymptomatic patients were assigned to early PEG-IFNa-2b treatment. Patients with a confirmed diagnosis of psychiatric disorders (e.g. severe depression) and ongoing i.v. drug abuse were excluded. To identify symptoms of anxiety and depression we used the Hospital Anxiety and Depression Scale which is divided in an anxiety (HADS-A) and a depression subscale (HADS-D) both containing seven items. The maximum HADS score is 21 and more than 8 points in each subscale are considered clinically relevant. HADS data were prospectively collected at baseline, end of treatment and at the end of the study. Results: At baseline, an HADS-A and HADS-D above 8 were observed in 23 (22%, mean 5; range 0-16) and 12 (12%; mean 4; range 0-19) of 103 patients. Antiviral therapy did not influence the severity and intensity of anxiety as 24% of patients had HADS-A above 8 at the end of therapy. Of note, the depression subscale HADS-D did not increase during antiviral therapy and only 5 patients with a normal HADS-D before therapy showed a score above 8 after the end of treatment. Symptoms of anxiety and depression did not correlate with severity of disease as investigated by ALT and bilirubin levels. A gender or HCV-genotype related difference was not observed, either. Sustained virological response did not influence HADS-A and HADS-D. HADS data from 8 of 21 patients (38%) who were lost to follow-up before the end of therapy were available, only one of these patients had an HADS-A and HADS-D above 8 at baseline. Conclusion: Symptoms of anxiety and depression are frequent in patients with symptomatic and asymptomatic acute HCV infection and are independent of the severity of disease. However, HADS does not seem to be associated with lost to follow-up both in immediate as well as in delayed treatment. Schlussfolgerungen: Im klinischen Alltag werden häufig zu Beginn einer antiviralen Therapie oder während der Therapiephase entweder keine Viruslast bestimmt oder es werden inadäquate Assays verwendet, so dass eine Therapieverkürzung aufgrund fehlenden oder ungenauen Werte nicht möglich ist. Zusätzlich wurden viele Patienten länger therapiert obwohl sie für eine 16-wöchige Therapie geeignet waren. Dies führte zu deutlich höheren Behandlungskosten, ohne die Heilungsratenraten zu verbessern. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten ohne RVR eine intensivere Therapie von mindestens 24 Wochen benötigen. Unsere Studie zeigt, dass eine Leitlinien-gerechte Therapie sehr wichtig ist, insbesondere in den nächsten Jahren mit der Zulassung der neuen direkt antiviralen Medikamente und den dadurch entstehenden unterschiedlichen Therapieschemata. Anti-HDV-IgM-testing was performed using the ETI-DELTA-IGMK-2 assay (Diasorin). Out of these 120 patients we selected a subgroup of 22 patients who were treated with PEG-IFNa-based therapy for repeated anti-HDV-IgM testing. Out of this 11 patients tested negative for HDV-RNA after 48 weeks of treatment (responder). The other 11 patients did not show any significant virological HDV-RNA decline at week 48 (nonresponder). RESULTS: Anti-HDV-IgM correlated with histological inflammatory (p< 0.01) as well as with biochemical disease activity (ALT and AST p<0.01) and is associated with the stage of liver disease (p< 0.01). Before therapy, anti-HDV-IgM levels did not differ between patients responding to therapy and nonresponder patients. However, anti-HDV-IgM levels significantly declined from baseline to week 96 of therapy in virological responder patients whereas anti-HDV-IgM OD values remains unchanged or even increased in most of the nonresponders. Antibody declines became evident already during week 24 of therapy in responding patients (responder vs. nonresponder W24 p=0.05; W48 p<0.01; W96 p=0.02). At week 24 ten out of 11 virological responders had an anti-HDV-IgM decline while this was only the case in five out of 11 nonresponders patients. CONCLUSIONS: Anti-HDV-IgM testing is a cheap and reliable marker providing valuable additional information on disease activity in hepatitis delta. Moreover, anti-HDV-IgM testing could be used as an on-treatment marker for response to individualize treatment and to avoid unnecessary exposure to PEG-IFNa. The value of this marker needs to be validated in larger studies. Vergleich zu den AREG / EREG positiven Patienten (p<0,05). Dieser Überlebensvorteil war noch deutlicher bei AREG-/EREG-Patienten, die 5-FU/FA/irinotecan statt 5-FU/FA als adjuvante Behandlung (p=0,002) erhielten. Patienten mit starker PTEN-Expression profitierten wesentlich im Bezug auf OS von einer adjuvanten Behandlung mit Irinotecan als ohne (p<0,05). Patienten mit negativer VEGF-D -Expression zeigten eine Tendenz für verlängertes OS unter Therapie mit 5-FU/FA als unter der dreifachen Therapie (p=0,106). Patienten mit mangelnder HIF-1 alpha-Expression hatten bessere DFS-Raten im Vergleich zu HIF-1 alpha + (p=0,007) und profitierten deutlich unter der dreifachen Kombinationstherapie (p=0,026). Patienten, die AREG-/EREG-/PTEN + waren , zeigten eine Tendenz für ein besseres OS unter 5-FU/FA/irinotecan als unter 5-FU/FA (p=0,071). Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen der Expression der untersuchten Marker, dem Alter oder UICC -Stadium. Schlussfolgerung: AREG / EREG negative, PTEN positive und HIF -1 alpha -negative Patienten können von einer adjuvanten Behandlung mit Fluoropyrimidinen und Irinotecan profitieren. Unsere Ergebnisse deuten auf einen prädiktiven Wert dieser Biomarker für die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/FA/Irinotecan bei Patienten mit Stadium II / III kolorektalem Karzinom hin. (NEJM 2000; 343: 1697 -1701 . Kasuistik: 48-jähriger Patient mit Dyspepsie seit 3 Jahren und progredienten Unterschenkelödemen. BMI 34. Gesamtserumprotein auf 60g/l erniedrigt. Helicobacter-Serologie negativ. Leichte Besserung der Beschwerden unter PPI-Therapie. ÖGD: Ausgeprägte Riesenfalten bis zu 12mm im Magencorpus; 5 Schlingenbiopsien werden entnommen. EUS: Verdickung der Magenwand auf 9 mm bedingt durch Verbreiterung der Mukosa und Submukosa; begleitende paragastrische Lymphadenopathie. Histologie: Zystisch erweiterte Drüsen und foveoläre Hyperplasie i.S. einer Riesenfaltengastropathie (M. Ménétrier). Therapie: Bei der anhaltenden Beschwerdesymptomatik und fortbestehendem enteralem Eiweißverlust wurde dem Patienten der off-label Einsatz von Cetuximab (monoklonaler EGFR-Ak) analog der Vanderbilt University/Nashville/ Tennessee-Arbeitsgruppe empfohlen und nach umfänglicher Aufklärung in 4. Dosen im Abstand von einer Woche intravenös appliziert (Loading dose 400mg/m2, gefolgt von 250mg/m2). Begleitend erhielt der Patient eine Hautprophylaxe mit Pliazon Creme. Die Therapie wurde bis auf einen leichten Hautausschlag nach der 2. Gabe gut vertragen. Die Magenbeschwerden bildeten sich komplett zurück. Eine Kontroll-ÖGD 8 Wochen nach Therapiende zeigte nun einen Normalbefund. In der Histologie bestand lediglich eine leichte chronische Gastritis fort. Der Patient ist auch 6 Monate nach Beendigung der Therapie beschwerdefrei. Schlussfolgerung: Eine gegen den EGF-Rezeptor gerichtete monoklonale Antikörpertherapie scheint uns ein erfolgversprechender Therapieansatz bei Patienten mit symptomatischer Ménétrier Erkrankung. Das ΔG-Allel zeichnet sich hierbei verantwortlich für die Expression von IFN-L4, dieses wiederum ist mit einer Beeinträchtigung der Ausheilung einer HCV Infektion assoziiert. Die Vorhersagekraft für das Therapieansprechen bei HCV Genotyp 1, 2/3 und 4 infizierten Patienten, welche mit Telaprevir (TPR) und/oder (pegyliertem) Interferon-alpha (PEG-IFNα)/Ribavirin (RBV) behandelt wurden, ist bisher unklar. Methode: Der IFN-L4 Genotyp (Gt) (ss469415590) und die IL28B/IFN-L3 Genotypen (rs12979860 und rs8099917) wurden in Patienten mit chronischer HCV Gt1 (n=385), 2/3 (n=267), and 4 (n=197) Infektion bestimmt. Anschließend wurden die Genotypen im Hinblick auf dauerhaftes Ansprechen (SVR) auf antivirale Therapie (PEG-IFNα/RBV oder TPR+PEG-IFNα/RBV (n=79)) analysiert. Als Kontrollen wurden gesunde Probanden aus Deutschland und Ägypten (n=283)/(n=96) eingeschlossen. Ergebnisse: Der ss469415590 TT/ ΔG Genotyp ist assoziiert mit SVR bei HCV Gt1 Dual-aber nicht bei Triple-Therapie und bei Gt2/3, aber nicht Gt4 infizierten Patienten (p<0.001; p=0.775; p=0.020; p=0.157). Wie bereits für rs12979860 CC gezeigt, ist ss469415590 TT assoziiert mit einer höheren Ausgangsviruslast bei Gt1 Dual und Gt2/3 Patienten (p<0.001; p<0.001). Bei unseren HCV Gt1 infizierten Patienten, die mit einer Triple-Therapie (TPR+PEG-IFNα/RBV) behandelt wurden, ist das Ansprechen weder durch ss469415590, noch durch rs12979860 signifikant vorhersagbar (p=0.775/0.287). Schlussfolgerung: Die Vorhersage des virologischen Ansprechens auf eine Dual-Therapie bei HCV Gt1 und Gt2/3 Patienten ist durch Genotypisierung von rs12979860 oder ss469415590 gleichermaßen möglich. Bei HCV Gt4 infizierten Patienten hingegen ist nur IFN-L3 nicht aber IFN-L4 mit dem Therapieansprechen assoziiert. Gar keine Assoziation zeigte sich für unsere Triple-Therapie Kohorte, die sich hauptsächlich aus ehemaligen Relapse-oder Non-Responder-Patienten zusammensetzte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz eventueller funktionaler Eigenschaft, die Vorhersagekraft des Therapie-Ansprechens von IFN-L4 der von IFN-L3 nicht überlegen ist. Helicobacter pylori (Hp) is a known infectious trigger of type B gastritis in man and classified as a carcinogen by the World Health Organization. Therefore, multiple indications for HpT are given in clinical practice, but restricted reimbursement and economic considerations may reduce compliance of physicians to comply with current guidelines. The aim of this study was to compare histological HpT as gold standard versus two commercially available endoscopic tests using stomach biopsies (A=HUT Pronto Dry MIC, France; B = FD Urea Ultrafast test, Frost Diagnostika, Germany) in terms of diagnostic efficacy, completeness of findings and economic differences. Biopsies were taken from antrum and corpus in 14 patients with Irritable Bowel Syndrome, dyspepsia or diarrhoe. 3/14 patients (21.4%) were found to be Hp-positive, while 11/14 (78.6%) were Hp-negative with no differences between histological assessment and both tests for endoscopic HpT. However, the test result from endoscopic HpT was available within the recovery time of the patient after endoscopy (A < 12 min, B < 30min), whereas routine histologic findings were finished after 36 hours. Interestingly, pure endoscopic HpT for positive/negative Hp colonization related to one stomach location was significantly less expensive [EU] in this small cohort (A 56, B 42), while routine histology (between 18.5 -24EU) amounted to 285.60. The time necessary for endoscopic HpT was 120 sec and 152 sec for A/B, while documentation for histology needed only 38sec. Moreover, control of eradication with initial HpT at the beginning of the endoscopy provided often rapid results before the end of the endoscopy, thus allowing in recurrent Hp colonization biopsy taking for resistance testing, sparing one further endoscopy as when depending on routine histology. Nowadays, endoscopic HpT with currently available tests yields the same results as histology, but has a clear economic advantage when only pure Hp colonization is required, when no further immunohistologic characterization or neoplasia characterization is necessary. Thus, endoscopists may further reduce costs during gastroscopy in large scale in-hospital testing when using endoscopic HpT, adequately adapting this test to indication, mucosal appearance, medication and/or the necessity for Hp strain differentiation in certain individuals. (n=219), betrug mehr als 96% für beide IFNL3 SNPs. Es fand sich eine starke Korrelation von IFNL3-(rs12979860) mit IFNL4: 99.2% der Patienten mit IFNL3-(rs12979860)-CC hatten den Genotyp TT/TT im IFNL4 (ss469415590)-TT/TT Gen. IFNL3-(rs12979860)-CT war assoziiert mit IFNL4-(ss469415590)-TT/ΔG (98.0%) und IFNL3-(rs12979860)-TT war verknüpft mit IFNL4-(ss469415590)-ΔG/ΔG (97.6%). Patienten mit den günstigen IFNL3-(rs12979860 and rs8099917) SNPs (CC vs. non-CC und TT vs. non-TT) hatten signifikant höhere RVR Raten (rasches virologisches Ansprechen; HCV RNA <15 IU/ml an Woche 4) als Patienten mit non-RVR (p<0.0001 für beide SNPs). Allerdings fand sich keine Assoziation von IFNL3 and IFNL4 mit den SVR Raten in Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 2 und 3 (p>0.05). Schlussfolgerungen: Die Genotypisierung von IFNL3 aus Seren war sehr effektiv und zeigte in einem hohen Maß übereinstimmende Ergebnisse mit Testungen aus EDTA-Blut. In unserer Studie fanden wir eine hohe Assoziation zwischen IFNL4-(ss469415590) und IFNL3-(rs12979860), so dass wir im klinischen keinen zusätzlichen Nutzen von IFNL4-(ss469415590) bei der Entscheidungsfindung hinsichtlich antiviraler Therapien bei kaukasischen Patienten mit dem HCV Genotyp 2 und 3 sehen. IFNL3 war mit RVR verknüpft aber nicht mit SVR. CA19-9 ist der am häufigsten verwendete Screening-Parameter, bisher sind aber keine Daten zum optimalen Screening-Intervall verfügbar. Methoden: In die Studiengruppe wurden PSC-Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines CCC oder GBCA eingeschlossen. Als Kontrollgruppe dienten lebertransplantierte PSC-Patienten ohne histopathologischen Nachweis eines Karzinoms in der Explantatleber. Ausschlusskriterien in beide Gruppen waren extrahepatische Tumoren oder die genetisch determinierte Inaktivität der Fucosyltransferase 3 und damit fehlender CA19-9 Biosynthese. CA19-9 Werte zum Zeitpunkt der Tumor-Erstdiagnose (ED) und zu den folgenden Zeitpunkten (ZP) vor Erstdiagnose wurden erhoben: ZP1 (1 -3 Monate), ZP2 (4 -9 Monate), ZP3 (10 -18 Monate) und ZP4 (19 -36 Monate). In der Kontrollgruppe waren die entsprechenden Zeitpunkte der Transplantationszeitpunkt sowie die Zeitpunkte ZP1-4 in oben genannten Abständen vor Transplantation. Die statistische Analyse erfolgte mittels Mann-Whitney-U, Wilcoxon und Fisher Test. Ergebnisse: Insgesamt wurden 27 Patienten, davon 23 mit CCC und 4 mit GBCA in die Studiengruppe sowie 64 Patienten in die Kontrollgruppe eingeschlossen. In der Studiengruppe lag der mediane CA19-9 Wert bei Erstdiagnose bei 265, 1 U/ml (IQR: 56, 8) . Die CA19-9 Werte zu den Verlaufszeitpunkten lagen bei 64,0 U/ml (31,6 -222,5) zu ZP1, bei 33,0 U/ml (17,1 -9629,0) zu ZP2, bei 19,6 U/ml (15,9 -63,1) zu ZP3 und bei 12,4 U/ml (8,2 -23,0) zu ZP4. In der Studiengruppe war CA19-9 zur Erstdiagnose signifikant (P < 0,05) erhöht gegenüber den Verlaufszeitpunkten ZP1 bis ZP4. Es zeigte sich zudem ein Trend für erhöhte Werte bereits zum ZP1 im Vergleich zu ZP2 (P = 0,109), ZP3 (P = 0,080) und ZP4 (0,109). Für den Zeitpunkt 1 -3 Monate vor Tumordiagnose zeigten sich bereits in 7 von 9 Fällen erhöhte CA19-9 Werte (> 37,0 U/ml). In den 4 -9 Monaten vor Erstdiagnose war dies nur in 1 von 7 Fällen zutreffend (P = 0,040). In der Studiengruppe zeigten sich im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere CA19-9 Werte zum Zeitpunkt der ED (Kontrolle: 27,9 U/ml, P < 0,001) und zum ZP1 (Kontrolle: 15,8 U/ml, P = 0,031), nicht aber zu den vorherigen Verlaufszeitpunkten. Die weiteren CA19-9 Werte in der Kontrollgruppe lagen bei 24,6 U/ml (ZP2), 27,2 U/ml (ZP3) und 24,1 U/ml (ZP4). Schlussfolgerung: Die Bestimmung von CA19-9 in mindestens vierteljährlichen Intervallen könnte die Frühdiagnose von biliären Karzinomen bei PSC-Patienten im Vergleich zu längeren Intervallen verbessern. Regelmäßige CA19-9 Bestimmungen könnten somit die Tumor-bedingte Mortalität reduzieren.

Reizdarmsyndrom -eine chronisch entzündliche Darmkrankheit? Hintergrund: In der modernen Bildgebung des Abdomens sind zystische Pankreasläsionen ein relativ häufiger Zufallsbefund (2.5 bis 5 %). Die Vielzahl an histologischen Differentialdiagnosen von benignen (Pseudozyste, seröses Zystadenom, azinäres Zystadenom) und prämalignen Neoplasien (intraductale pankreatische muzinöse Neoplasie (IPMN) und muzinöse zystische Neoplasie (MCN) bis hin zum invasiven Karzinom machen weiterführende Diagnostik und Management zur interdisziplinären Herausforderung. Kasuistik: Bei einer 54-jährigen Patientin wurde während eines stationären Aufenthalts aufgrund einer Sigmadivertikulitis eine CT-Abdomen-Untersuchung durchgeführt, wobei sich als Zufallsbefund eine semiliquide, zystische Raumforderung im Pankreaskopf zeigte (Abb. A). Endosonographisch stellte sich die Läsion mit einer Größe von 15 mm, echoarm aber nicht echofrei und mit einer randständigen, echoreichen, 5 mm großen, nodulär-ringförmigen Struktur dar (Abb. B). Die Läsion hatte keinen Kontakt zum Pankreashauptgang, der DHC war nicht erweitert und die Papille erschien unauffällig. Es erfolgte eine endosonografisch gesteuerte Punktion, wobei zähes, elfenbeinfarbenes Material gewonnen wurde. In der mikroskopischen Untersuchung des Pankreaszystenpunktats fanden sich leicht proliferationsaktive Pankreasduktusepithelien und PAS-positiver Mukus. Aufgrund des Endosonobefundes und des Punktatergebnisses wurde ein IPMN von Seitengangtyp (Bd-IPMN) diagnostiziert. Basierend auf den Tanaka-Kriterien (noduläre Komponente an der Zystenwand im Endosono) wurde die Indikation zur Resektion gestellt. Es erfolgte eine pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Abb. C). Die Histologie des Pankreaskopfresektates ergab ein benignes, bronchiogenes, schleimbildendes Hamartom, ausgekleidet mit respiratorischem Epithel mit Anteilen glatter Muskulatur und muzinösen Drüsenläppchen (Abb. D). Schlussfolgerung: In der Differenzialdiagnose muzinöser zystischer Pankreasläsionen muss neben den bekannten Läsionen (IPMN und MCN) auch das seltene schleimbildende Hamartom berücksichtigt werden. Da die verschiedenen Entitäten unterschiedliche Therapien notwendig machen, ist eine Weiterentwicklung und Verbesserung der bisherige Diagnosekriterien von großer Bedeutung. Universitätsklinik Leipzig, Gastroenterologie/Hepatologie, Leipzig, Deutschland Background: As culture-dependent bacterial identification methods are still limited to capture colonisation or infection of ascites fluid we established a culture-independent PCR-based method for the detection, quantification and differentiation of bacterial DNA (bactDNA). This report aims to characterize risk factors for bactDNA identification in non-leukocytic ascites fluid (nlAF) and for progression to SBP. Methods: 299 nlAF samples of 142 patients were collected between 02/2011 and 12/2012. BactDNA was detected using real-time PCR with primers targeting the 16S-rRNA-gene and differentiated by direct sequencing. Genetic polymorphisms (SNP) of receptors recognising bacterial components such as TLR subtypes, CD14, NOD2 and MBL2 were identified by detecting and amplifying corresponding genes. Patients´ characteristics like liver function and underlying disease were correlated with PCR-results. Results: BactDNA was detected in 37% of nlAF after index-paracentesis. Risk of bactDNA detection was associated with variants of TLR2-SNP rs5743708 (G(wildtype)/A, OR 0.241, p=0.054) and TLR6-SNP rs5743810 (C(wildtype)/T, OR 2.241, p=0.030). An association with median bactDNA quantity was observed for the variants of TLR1-SNPs rs4833095 (T(wildtype)/C, p=0.016), and rs5743618, G(wildtype)/T, p=0.021). After detection of bactDNA in nlAF 40.7% did not develop SBP (group1), 59.3% proceeded to SBP or received antibiotics (group2). Group2 was characterized by a lower prothrombin time and increased CRP level but no significant association was found regarding SNPs and bactDNA quantity. Conclusion: These results emphasise that the susceptibility to bacterial colonisation or ascites infection in patients with cirrhosis might be genetically determined. However, further risk factors and mechanisms favouring the progression from colonisation to overt SBP still have to be clarified.

Klinische Faktoren assoziiert mit Helicobacter (H.) pylori Eradikationsversagen -eine systematische Übersicht von Einzelmetaanalysen G. Treiber 1 1 Hirslanden Klinik Aarau, Gastrozentrum, Aarau, Schweiz Hintergrund: Ein Helicobacter (H.) pylori Eradikationsversagen (EV) ist in ca. 25% bei einwöchigen Triple-und in ca. 10-15% bei Quadruple-Regimen zu erwarten. Beeinflussende Risikofaktoren (RF) für ein EVwurden bislang nicht in einer integrierten Literaturübersicht analysiert. Methoden: RF, assoziiert mit H.pylori EV wurden systematisch aus der Literatur extrahiert (bevorzugt als Metaanalysen, ansonsten als gepoolte Patientendaten oder falls nicht anderweitig verfügbar als individuelle Daten von einzelnen prospektiven Studien). RF wurden gegen adäquate Kontrollen verglichen und auf Bias geprüft. Resultate wurden in Form von relativem Risiko (RR), Odds Ratio (OR) sowie absoluter Risikodifferenz (ARD ± 95%-CI) erhoben. Daraus wurde eine Number-needed-to-harm (NNH) kalkuliert und für das weitere klinische Rating benutzt. RF wurden als klinisch relevant klassifiziert, wenn NNH<15 und gut in der Routine erhebbar und ausreichende Datenqualität; als indeterminierbar, wenn NNH 15-25 oder schwierig in der Routine erhebbar oder ungenügendes Datenmaterial; als nicht-relevant, wenn NNH>25 oder keine unterstützenden Daten vorhanden. Ergebnisse: Die folgenden RF für H.pylori EV waren von Klinischer Relevanz (NNH-Werte, absteigende Reihenfolge): Clarithromycin Resistenz (2-3), Metronidazol Resistenz (5-9) in solchen Regimen, Compliance in PPI-AC und PPI-BMT Regimen (3-4), hohe a priori Wahrscheinlichkeit für Therapie-assoziierte Nebenwirkungen (6), NUD als Endoskopische Diagnose (9), Alter < 60 Jahre (11), aktives Rauchen (12), NUD ohne histologische Atrophie (12), Standard PPI Dosis (13), 5 vs 7-10 Tagestherapiedauer in PPI-ACM ("concomitant") Regimen (14). Indeterminierbare Relevanz: keine ASS-Einnahme ≥100 mg/d (5), negativer CagA Status (9), hom-EM vs PM CYP2C19 Genotyp Polymorphismen in abhängigen PPI [Omeprazol, Lansoprazol] (11), IL-1 beta -511 C/C Genotyp (12), VacAs2 Genotyp (14), 7-d Triple Regime [PPI-AC / PPI-MC] (19-28), keine probiotische Begleitmedikation (21), hom-EM vs het-EM or het-EM vs PM CYP2C19 Genotyp Polymorphismen in abhängigen PPI (20-22), CYP2C19-"Typ" PPI´s [Ome/Lanso/Panto. vs Esomeprazole/Rabeprazole] (21-23). Fehlende klinische Relevanz für: Patienten mit PUD oder NUD mit mukosaler Atrophie, Compliance in PPI-ACM ("concomitant"), männliches Geschlecht, PPI Vorbehandlung vor Antibiose. Fehlende Daten betrafen Alkoholkonsum, Körpergewicht, andere H.pylori Zytotoxine/ inflammatorische Zytokinpolymorphismen, MDR-1 Genotyp Polymorphismen, Levofloxacin Resistenz. Schlussfolgerungen: Eine antibiotische Resistenz gegen Makrolide, jüngeres Alter, aktives Rauchen, NUD als endoskopische Diagnose und die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen/Incompliance sind die wesentlichen RF für ein H.pylori EV. Viele andere Faktoren sind direkt/indirekt von diesen abhängig. Ein neuer Behandlungsalgorithmus -klinisch einfach zu praktizieren -wird im Detail präsentiert werden. Einleitung: Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) ist ein weit verbreitetes Verfahren zur nicht-invasiven Messung der Leberfibrose. Zur Wertigkeit der ARFI-Elastographie bei Patienten mit autoimmuner Lebererkrankung liegen allerdings nur wenige Daten vor. Ziel unserer Studie war es, die diagnostische Wertigkeit der ARFI-Elastographie bei Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen zu untersuchen. Patienten und Methodik: Insgesamt wurden 112 Patienten (82 weiblich, mittl. Alter 53 ± 14 Jahre) mit autoimmuner Lebererkrankung prospektiv in die Studie eingeschlossen (Autoimmunhepatitis [AIH], n = 62; Primär biliären Zirrhose [PBC], n = 50). Voraussetzung für eine Studienteilnahme war eine verfügbare Leberhistologie (Einteilung nach Metavir), die nicht älter als 3 Monate war. Alle Patienten erhielten eine ARFI-Messung und eine TE der Leber am gleichen Tag. Ergebnisse: Bei den Patienten mit einer AIH erreichte ARFI bei Verwendung der Leberhistologie als Referenzmethode einen AUC-Wert von 0,85 für F≥3 (Cut-off-Wert 1,34 m/s) und 0,98 für F=4 (Cut-off-Wert 1,56 m/s). Beim Vergleich von ARFI mit der TE konnte ein AUC-Wert von 0,93 für F≥3 (Cut-off-Wert 1,47 m/s) und 0,96 für F=4 (Cutoff-Wert 1,56 m/s) berechnet werden. Im Gegensatz zur AIH lagen die ARFI-Schwellenwerte bei der PBC für F≥3 und F=4 höher. Bei den Patienten mit PBC lag der AUC-Wert von ARFI verglichen mit der Leberhistologie für F≥3 bei 0,96 (Cut-off-Wert 1,64 m/s) und für F=4 bei 0,88 (Cut-off-Wert 2,50 m/s). Beim Vergleich von ARFI mit der TE konnte bei der PBC ein AUC-Wert von 0,92 für F≥3 (Cut-off-Wert 1,64 m/s) und 0,97 für F=4 (Cut-off-Wert 2,46 m/s) ermittelt werden. Schlussfolgerung: Die ARFI Elastographie zeigt bei Patienten mit autoimmuner Lebererkrankung und fortgeschrittener Leberfibrose/ Leberzirrhose eine hohe diagnostische Genauigkeit. Es muss allerdings beachtet werden, dass die ARFI-Schwellenwerte für höhere Fibrosegrade bei der PBC höher liegen als bei der AIH. Items speziell für dieses Patientenkollektiv entwickelt. Dieser wurde gemeinsam mit dem IBDQ-D zur Erfassung der krankheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) an 201 Patienten aus der CED-Studienambulanz des Universitätsklinikums Jena und der Internistischen Gemeinschaftspraxis für Verdauungs-und Stoffwechselerkrankungen Leipzig ausgegeben. 166 Fragebögen konnten in die Auswertung einfließen und wurden nach signifikanten Zusammenhängen zwischen der potentiellen Teilnahmeentscheidung und den einzelnen Items des Fragebogens, sowie dem Gesamtscore des IBDQ-D untersucht. Ergebnisse: Patienten mit CED-spezifischen Beschwerden (Schmerzen, Diarrhoen, etc.) (p<0,05), sowie Patienten mit einer höheren Bereitschaft zur Eigeninitiative (p<0,05) und Patienten mit stattgehabter Studienteilnahme (p<0,05) zeigten eine signifikant höhere Bereitschaft zur Studienteilnahme. Darüberhinaus erscheint die Vorinformation v.a. durch den behandelnden Arzt einen positiven Einfluss zu haben. Potentielle Studienablehner sind häufiger der Ansicht, ihren Gesundheitszustand durch eine Studie nicht verbessern zu können, fühlen sich durch potentielle Nebenwirkungen, Untersuchungen oder den Studien-bedingten Fahrt-und Zeitaufwand abgeschreckt. Zwischen Teilnahmeentscheidung und niedriger, gesundheitsbezogener Lebensqualität konnte in diesem Patientenkollektiv nur ein tendenzieller Zusammenhang hergestellt werden. Die Antworten der Studienablehner sind in sich weniger konsistent, so dass hier auch Faktoren eine Rolle spielen, die nicht exakt benannt werden können. Diskussion: Wir konnten eine Reihe von Faktoren identifizieren, die CED-Patienten beeinflussen, an einer Studie teilzunehmen oder die Teilnahme abzulehnen. Aus dieser Untersuchung ergibt sich die Schlussfolgerung, mögliche Teilnahmebarrieren im Patientengespräch direkt anzusprechen, um Ängste abzubauen und darüberhinaus vermehrt Informationen zu neuen Therapieoptionen und Studien anzubieten.

Untersuchungen zum Stellenwert der Zweitlinien-Chemotherapie beim duktalen Pankreasadenokarzinom Einleitung: Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist der dritthäufigste Tumor des Gastrointestinaltraktes. Die Mehrzahl der PDACs ist zum Zeitpunkt der Diagnose bereits fernmetastasiert und daher nicht mehr kurativ resektabel, so dass die palliative Chemotherapie hier therapeutisch einen hohen Stellenwert einnimmt. Nach Entwicklungen im Bereich der Erstlinientherapie fehlen derzeit noch eindeutige Empfehlungen zum Stellenwert von Zweitlinientherapien. Patienten und Methoden: Retrospektiv wurden die Akten aller Patienten mit einem PDAC, die in den Jahren 2005 bis 2012 mit einer palliativen Zweitlinientherapie in der Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikum Tübingen (UKT) behandelt wurden, ausgewertet. Im Rahmen der Datenerfassung sollten folgende Fragen beantwortet werden: Gibt es eine Zweitlinientherapie, die in Bezug auf das Gesamtüberleben, dem progressionsfreien Überlebens und der Tumorkontrolle, den anderen Therapien überlegen ist ? Gibt es Unterschiede im Toxizitätsprofil ? Hat die Auswahl der Erstlinientherapie einen Einfluss auf das Gesamtüberleben der Zweitlinientherapie ? Ergebnisse: In den Jahren 2005 bis 2012 erhielten insgesamt 40 Patienten eine palliative Zweitlinientherapie. 22 Patienten (55%) wurden mit XELOX, 8 Patienten (20%) mit FOLFOX, 6 Patienten (15%) mit Gemcitabin (+/-Erlotinib) und 4 Patienten (10%) mit FOLFIRI behandelt. Im Mittel erhielten die Patienten 4,8 Zyklen (SD: 3,6) über eine Dauer von durchschnittlich 3,2 Monaten (SD: 2,6). Das mittlere Gesamtüberleben aller Patienten betrug 5,4 Monate, das progressionsfreie Überleben 3,5 Monate und eine Tumorkontrolle konnte in 21% der Fälle erzielt werden. Anhand der untersuchten Daten konnte jedoch kein signifikanter Unterschied bezüglich der genannten Endpunkte zwischen den verschiedenen Zweitlinientherapien festgestellt werden. Auch die Toxizitätsprofile zeigten in unserem Kollektiv keine signifikanten Unterschiede. Diskussion: Mehrere Studien zeigten, dass PDAC Patienten nach einem Progress unter der Erstlinientherapie von einer anschließenden Zweitlinientherapie profitieren können. Aufgrund der zunehmenden Auswahl an palliativen Erstlinienkonzepten und der sich daraus ergebenden Vielfalt an Möglichkeiten für eine Zweitlinientherapie, besteht die Notwendigkeit von standardisierten Therapieverfahren. Unsere Datenanalyse konnte keine signifikante Überlegenheit einer Zweitlinientherapie, in einem allerdings nur kleinen Patientenkollektiv, demonstrieren. Nach unseren Erkenntnissen sollte daher ein Therapieregime als Zweitlinie favorisiert werden, welches eine sinnvolle Ergänzung zur Erstlinientherapie darstellt und den Patienten eine möglichst hohe Lebensqualität ermöglicht. Weitere prospektive Studien mit größeren Fallzahlen wären hierfür wünschenswert. Zusammenfassung: Wir berichten über einen 36-jährigen Patienten mit therapierefraktärer postbulbärer Duodenalstenose einhergehend mit Oberbauchschmerzen, rezidivierendem Erbrechen und Gewichtsabnahme. Es besteht ein Status nach schwerer ödematöser Pankreatitis vor 4 Jahren. In einer auswärtigen universitären gastroenterologischen Klinik erfolgte eine dreimalige endoskopische Dilatationsbehandlung der Duodenalstenose ohne signifikanten Erfolg. Eine Ursachenzuweisung gelang nicht. Als Ursache fanden wir nach endosonographischer Materialgewinnung in der anaeroben Kultur eine mit Aktinomyceten infizierte peripankreatische zystische Formation mit reaktiver chronisch fibrosierender, stenosierender Duodenitis. Generell ist die präoperative Diagnose einer abdominalen Aktinomykose erschwert durch einerseits häufig unspezifische Symptome und auf der anderen Seite Imitation gängiger abdomineller Entitäten wie Malignom, Morbus Crohn und Tuberkulose. Wir behandelten hochdosiert intravenös mit Penicillin G, gefolgt von Amoxicillin per os. Hierunter war die Beschwerdesymptomatik des Patienten rückläufig. (60%) in Erlangen (20% Chir, 23% Rezidiv mit Re-Dilatation), während im Median (25-75%) in allen Studien ein Therapieerfolge bei <12 Mon bei 79.5% (71.5-95.5%) bzw. bei >12 Mon. bei 71.5% (64.0-74.5%) der Patienten berichtet wurde mit einer Notwendigkeit der Chirurgie bei 24.0% (15.4-41.0%). Die Gesamtkomplikationen der enteroskopischen Ballondilatation sind höher als bei der Dilatation am unteren Gastrointestinaltrakt und liegen bei 6.15% (0.0-29.5%) mit einer Perforationsrate von 3.5% (0.0-9.0%). Diese Risiken müssen im individuellen Fall neben verschiedenen anderen klinischen Aspekten gegenüber der chirurgischen Resektion bzw. Strikturoplastik abgewogen werden. Schlussfolgerung: Anhand erster Daten zur enteroskopischen Ballondilatation von tiefen Dünndarmstenosen kann bei mindestens zwei Drittel der Patienten die Dünndarmobstruktion erfolgreich behandelt werden und eine Operation vermieden bzw. der Operationszeitpunkt auf spätere Zeitintervalle verschoben werden. Patienten mit GMA leiden unter Mastzellmediator-induzierten Symptomen und sind diagnostisch oft schwer zu erkennen. Ziel der Studie war es, mit einem nicht-inavasiven Urintest zu überprüfen, ob die Ausscheidung von Histamin (UH) oder Methylhistamin (UMH) eine GMA verlässlich anzeigen kann. Bei 56 Pat. mit gesicherter GMA wurden jeweils 12h-Urinproben unter einer Vollkost (VK, Tag 1+2) und einer hypoallergene Kartoffel-Reisdiät (K+R, Tag 3+4) gesammelt, der Beschwerdescore ermittelt und mit einer Kontrollgruppe (KG) verglichen. UH und UMH wurden mittels ELISA bzw. Tandemmassenspektrometrie bestimmt (Median, 25-75%, µg/mmol creatinine x m2BSA). Unter VK war das UH bei GMA signifikant höher als in der KG (1.42 vs 0.87 p<0.0001), während unter K+R der Unterschied geringer wurde (1.30 vs 1.05 p=0.02). UMH war unter beiden Kostformen hochsignifikant (p<0.0001) erhöht gegenüber der KG (VK 7.1 und K+R 5.7 vs 4.5 und 3.9). Im Gegensatz zu UH fiel das UMH signifikant unter der hypoallergenen K+R ab und zeigte eine höhere Sensitivität/Spezifität als UH (62.5 und 86.4%). Unter der genannten Diät mit Urin-Mediatordiagnostik können ca. 2/3 aller Patienten mit GMA durch einen zu Hause durchführbaren UMH richtig erkannt werden bei relativ hohen Spezifität von 86%. Es genügt nur UMH zu bestimmen und diesen Marker zum Screening auf GMA einzusetzen. The etiology of idiopathic eosinophilic gastroenteritis (EG) is still unclear, and allergic, autoimmune or infectious triggers etc are discussed. Here we report on a 29 yr old female who developed severe vomiting, mild diarrhea, trunk erythema and after 10 days progredient edema, hypoproteinemia, 10kg rise in body weight and mild dyspnea. Three weeks before she came back from a Malaysia travel, but multiple serologic and stool tests on parasitic infections were negative. Interestingly, at disease presentation at the time of a gastrointestinal adenovirus infection no eosinophilia was present, but severe hypoproteinemia, mild hepatitis, normal c-reactive protein, normal urine status were found. Endoscopically at the time of adenovirus infection a severe hemorrhagic gastritis with white protein secretions and enlarged corpus folds (12mm), similarly as in Menetrier's disease, were present. Thereafter, marked blood eosinophilia and manifold increases in serum IgE, eosinophilic cationic protein, and histamine were detected consistent with induction of EG. Specialized immunologic diagnostics revealed a deficiency of IgG1, presence of oral and intestinal food-specific IgE antibodies, decreased diamine oxidase levels, intestinal protein loss and some skin test positive sensitizations. Therapy with pantoprazole and furosemide combined with antiallergic treatment consisting of H1-and H2-receptor antagonist, hypoallergenic enteral nutrition (Modulen IBD) and avoidance of high allergenic food resulted within 8 weeks in a prompt remission of the gastritis, edema and protein loss. This case describes the prospective development of EG after a gastrointestinal adenovirus infection in an atopic women with apparently IgG1 deficiency. Activation of the immune system by the viral infection may have primarily triggered a Th1 dominated antiviral immune response, which was overshifted by a subsequent Th2 immune activation with massive eosinophilic activation in an atopic individual. Background: Hepatitis C is a leading indication for liver transplantation (LT).

Differentiation between recurrent graft hepatitis C (RGH-C) and graft rejection (GR) after LT is crucial but frequently challenging. Liver biopsy is required to establish the respective diagnosis but there is surprisingly scanty information on safety and clinical value of this procedure in HCV-infected LT recipients. Methods: Liver biopsies (n=211) from all consecutive patients transplanted for hepatitis C at Hannover Medical School between January 2000 and October 2011 (n=138) were included. Indications, histopathological findings and biopsy-related complications were documented. Modifications in the recipient's treatment management based on the biopsy result, as well as the biochemical outcome after biopsy were analyzed. Results: 196 of the 211 biopsies (93%) were of sufficient quality allowing histo-pathological diagnosis. Five patients (2.5%) developed biopsy-related complications, none of them was fatal. Biopsies showed GR, RGH-C and other diagnoses in 35%, 31% and 34% of cases. GR was independently associated with lower albumin (p=0.025) and higher bilirubin levels (p=0.011). Treatment was modified based on the biopsy result in only 25% of patients. Serum alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyltransferase(GGT) and bilirubin levels improved in 41%, 25% and 31% of cases four weeks post biopsy. ALT improvements were more frequent in patients with GR than with RGH-C and largely independent from treatment modifications. Conclusion: Liver biopsy in HCV-infected liver transplant recipients is safe and of sufficient quality in >90% of cases. GR is independently associated with lower albumin and higher bilirubin levels in hepatitis C patients. Long-term impacts of treatment modifications based on biopsy results require further evaluation. Einleitung: Gastrointestinale Blutungen (GIB) gehören zu den häufigsten gastroenterologischen Notfällen. Mit einer Letalität von 5-10% sind sie eine ernstzunehmende Komplikation in der Notaufnahme. Ein Zusammenhang mit dem Wetter, Jahreszeit und Tageszeit wurde bis-her in Deutschland nicht untersucht. Ziel dieser Untersuchung war es, saisonale, diurnale und meteorologische Einflüsse auf die Inzidenz der oberen und unteren gastrointestinalen Blutung in der Zentralen Notaufnahme der Medizinischen Hochschule Hannover zu untersuchen. Methoden: Von 01/2007 bis 12/2012 werteten wir retrospektiv die Daten von notfallmäßigen Patientenvorstellung der Notaufnahme im Hinblick auf Anzahl und Art gastrointestinaler Blutungen in Abhängigkeit von der Jahreszeit, Tageszeit und Wetter (u.a. Lufttemperatur, Windgeschwindigkeit, Niederschlagshöhe, Sonnenscheindauer, Tages-Temperaturdifferenzen) aus. Eine gastrointestinale Blutung war definiert als das Vorhandensein klinischer Blutungszeichen (Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie). Resultate: In dem 6-Jahres Zeitraum stellten sich von den insgesamt 45458 internistischen Patientenkontakten 578 (1,27%) Patienten mit einer GIB in der Notaufnahme vor. Von den 578 Patienten mit einer GIB waren 62% männlich, im Vergleich zu 55% aller Patientenvorstellungen in der ZNA (Chi² p=0,0002). Patienten mit einer GI-Blutung waren im Mittel um 4,4 Jahre älter als der Durchschnitt (2,76; 5,98, t-test p<0,001). 303 (52%) Patienten hatten eine obere GI-Blutung (OGIB), 138 (24%) eine untere GI-Blutung (UGIB) und 137 (24%) wurden bei stabiler Labor-und Kreislaufsituation initial nicht endoskopiert. Frauen hatten ein niedrigeres Risiko für eine OGIB als Männer (odds ratio 0,647, 95% CI 0,51-0,82; p=0,0009). Bezüglich der Wetterparameter zeigte sich keine Signifikanz. Im logistischen Regressionsmodell waren neben einem höheren Alter (p<0,0001) und männlichen Geschlecht (p=0,0005) die Wintermonate (Dezember bis Februar) (p=0,003) mit einem höheren Risiko für eine GIB assoziiert. Im Tageszeitenverlauf war das Risiko einer GIB bei Vorstellungen in der Nacht (0-8 Uhr) gegenüber abends (16-24 Uhr) um 1,35-fach erhöht (95% CI 1,06-1,7; p=0,001). Während im Tageszeitenverlauf eine Vorstellung in der Notaufnahme zwischen 0-8 Uhr mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer GIB assoziiert war, sprachen Notfallvorstellungen tagsüber (8-16 Uhr) eher für eine Risikoreduktion (p=0,0002). Zusammenfassung: Die Vorstellung von Patienten mit einer gastrointestinalen Blutung in der Notaufnahme zeigt eine geschlechtsspezifisch, saisonal und tageszeitlich unterschiedliche Verteilung mit einer Häufung in den Wintermonaten und in der Nacht. Dies sollte bei Abwägung eines möglichen endoskopischen Notfalleingriffs und bei der Besetzung des Endoskopiedienstes in Betracht bezogen werden. 82% der Patienten waren männlich. 35% hatten eine alkoholtoxische Leberzirrhose, 24% eine Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen HCV-Infektion und 18% eine chronische HBV Infektion. 12% hatten eine kryptogene Leberzirrhose und 5% eine NASH als Grunderkrankung. Die Prognose von HCC-Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose war schlechter als die von Patienten mit einer Leberzirrhose bei HCV oder HBV (p=0.04) oder bei kryptogener Zirrhose (p=0.02). Der Tumordurchmessser (<3 vs 3-10 vs >10cm) war prognostisch relevant. Das jeweilige mediane Überleben war 2.3, 1.24 bzw. 0.71 Jahre, p<0.0001. 156 Patienten (11%) wurden lebertransplantiert, 298 Patienten (21%) reseziert, 381 (26.9%) wurden mit lokalablativer Therapie (RFA und PEI), 427 (30.2%) mit TACE und 261 (18.4%) mit Sorafenib behandelt. 349 (24.7%) Patienten erhielten alleinige supportive Therapie. Die medianen Überlebensraten nach Behandlung waren wie folgt (in Jahren): Lebertransplantation: 9.6, Resektion: 3.5, RFA: 3.5, PEI: 1.9, TACE: 1.7, Sorafenib: 0.8, supportive Therapie: 0.35. In resezierten und transplantierten Patienten waren schlecht differenzierte Tumore (G1 vs G2 vs G3: 9.8, 4.6, 2.5 Jahre, p<0.05), T3-und T4-Tumore (T0-2 vs T3-4 6.5 vs 2.5 Jahre, p=0.0002), Lymphknotenmetastasen (N0 vs N1: 5.9 vs 1.5 Jahre, p=0.0003), vaskuläre Invasion (V0 vs V1+V2: 7.1 vs 2.0 Jahre, p=0.0005) und eine inkomplette Resektion (R0 vs R1/R2: 4.3 vs 1.4 Jahre, p=0.009) mit einem schlechten Outcome assoziiert. Schlussfolgerung: Die Prognose des HCC ist nach wie vor schlecht. Langzeitüberleben wird vor allem nach Lebertransplantation erreicht. Lymphknotenmetastasen, der histologische Differenzierungsgrad, eine vaskuläre Invasion und der Resektionsstatus beeinflussen das Überleben nach Leberteilresektion und Lebertransplantation.

B. Appenrodt 1 , P. Rauber 1 , K. Grotemeyer 1 , F. Lammert 1 1 Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Innere Medizin II, Homburg/Saar, Deutschland Einleitung: Bakterielle Infektionen sind bei Patienten mit Leberzirrhose häufig und gehen mit einer erhöhten Mortalität einher. Klinisch relevante Infektionen sind die spontan bakterielle Peritonitis (SBP), Harnwegsinfekte und Pneumonien sowie die Bakteriämie/ Sepsis. Laborchemische Marker wie das C-reaktive Protein (CRP) und Procalcitonin werden in unterschiedlichen Arbeiten bezüglich ihrer Validität bei Patienten mit Leberzirrhose und bakterieller Infektionen untersucht. Der IPF-Wert (IPF, immature platelet fraction) reflektiert den Anteil der Thrombopoeserate. Kürzlich wurde bei Patienten ohne Leberzirrhose berichtet, dass ein erhöhter IPF-Wert mit einer positiven Blutkultur und einer Neutrophilie assoziiert ist (1) . Wir konnten kürzlich zudem zeigen, dass der IPF-Wert mit dem Schweregrad von Ösophagusvarizen und der Prognose bei Leberzirrhose assoziiert ist. Ziel dieser Studie war es daher, eine Assoziation zwischen bakterieller Infektion und IPF-Wert, CRP sowie Procalcitonin bei Zirrhosepatienten prospektiv zu untersuchen. Patienten und Methodik: Wir haben 87 hospitalisierte Patienten mit Leberzirrhose (Child A/B/C: 47/32/8) bezüglich bakterieller Infektionen untersucht. Bei jedem Patienten wurden sofern möglich eine Aszitespunktion (Definition der SBP: Granulozyten > 250/µl Punktat), eine Röntgen-Thorax-Untersuchung (Frage nach pneumonischen Infiltraten), eine Urindiagnostik (Definition Harnwegsinfekt: Erregerzahl >105/ml) sowie eine mikrobiologische Blutkultur durchgeführt. Weiterhin wurden IPF-Wert, CRP und Procalcitonin bestimmt. Die IPF wurde mittels Durchflusszytometrie (Sysmex XE-2100) gemessen. Eine hämatologische Grunderkrankung war ein Ausschlusskriterium. Ergebnis: Bei 24 (28 %) Patienten wurde eine klinisch relevante Infektion nachgewiesen. Der mittlere IPF-Wert lag in der Gruppe ohne Infektnachweis bei 5,5 ± 3,9 %, der mittlere CRP-und Procalcitonin-Wert betrug 13 ± 16 mg/dl bzw. 0,18 ± 0,20 ng/ml. In der Gruppe mit nachgewiesener Infektion ergab sich kein signifkanter Unterschied in der Höhe des IPF-Wertes (5,8 ± 2,9 %; p = 0,16). Hingegen zeigten sich eine signifikante CRP-Erhöhung (47 ± 51 mg/dl; p < 0,001) und auch ein signifikanter Anstieg der Procalcitonin-Konzentration (0,62 ± 1,30 ng/ml; p < 0,01). Diskussion: Bakterielle Infektionen sind bei hospitalisierten Patienten mit Leberzirrhose häufig. Wir haben zwei bekannte Entzündungsmarker -C-reaktives Protein und Procalcitonin -mit dem kürzlich beschriebenen IPF-Wert verglichen. Der IPF-Wert, der bei nicht-zirrhotischen Patienten eine Aussage zu bakteriellen Infektionen zu geben scheint, hatte diesbezüglich keine Aussagekraft bei zirrhotischen Patienten. C-reaktives Protein und Procalcitonin dis-KMUS in grossen Raumforderungen, wie auch in Rundherde unklarer Etiologie, und Pfortaderthrombosen in okkulten Leberkarzinomen (HCC) zu bestimmen. Methoden: 20 Patienten mit fokalen Leberraumforderungen und 14 zirrhotische Patienten mit intrahepatischer Pfortaderthrombose (ohne Tumornachweis im konventionellem US) wurden mittels US untersucht; die KMUS-gesteuerte Punktion wurde in allen Fällen mit einer 18G-Bard Nadel verbunden an Biopty Gun durchgeführt. Alle Patienten hatten normale Koagulationsparameter. Ergebnisse: Es wurden in allen Fällen angemessene Gewebsproben erhalten und keine Komplikationen festgestellt. KMUS hat die Vorstellung hypovaskularisierter intratumoralen Zonen (Fibrose, Fett) wie auch die Steuerung der Biopsie aus nicht nekrotischem Gewebe (mit Enhancement in der arteriellen oder wash-out in der portalen/späten Phase) ermöglicht. Besonderen Vorteil davon haben die grossen Raumforderungen mit wichtigem Nekroseanteil im Sinne der Vermeidung nekrotischer Arealen, hypovaskularisierte Tumoren (Metastasen) oder echogleiche Läsionen im konventionellem B-Mode US. Zielgerichtete Biopsien aus dem Pfortaderthrombus in okkulten HCC in zirrhotischer Leber hatten eine maximale Sensitivitätsrate (100%). Schlussfolgerung: KMUS gesteuerte Punktion in Zirrhose stellt eine optimale Methode zur Bestimmung der Etiologie eines Pfortaderthrombus mit V.a. Malignität im US, in okkulten HCC dar. Es wurden großvolumige Aszitespunktionen, begleitet mit Albumin-Infusionen, durchgeführt (Tabelle). Die Patientin wurde im März 2010 zur Lebertransplantation gelistet. Im Dezember 2009 wurde eine Rifaximin-Therapie 2x200 mg täglich bei hepatischer Enzephalopathie Stadium II begonnen, die sich darunter komplett zurückbildete. Diese Dosis wurde gewählt, da Rifaximin zu diesem Zeitpunkt in Deutschland nur zur Behandlung der Reisediarrhoe zugelassen war. In der Folge ging die Aszitesproduktion zurück, seit April 2010 war der Aszites medikamentös beherrschbar. Es waren keine Aszitespunktionen mehr erforderlich, in den folgenden Wochen komplette Rückbildung des Aszites. Im März 2011 konnten die Diuretika auf 20 mg Torasemid und 50 mg Spironolacton täglich reduziert werden, Rifaximin wurde bei hepatischer Rekompensation abgesetzt. Die Patientin wurde im März 2012 aufgrund der Verbesserung von der Transplantationsliste genommen. Im November 2012 entwickelte sie wieder großvolumigen Aszites, der zur Entlastung eine Parazentese erforderlich machte (6,3 Liter) . Die Therapie mit Diuretika und Rifaximin (3x200 mg, im Verlauf 2x550 mg) wurde wieder aufgenommen und bis zum jetzigen Zeitpunkt (Dezember 2013) war keine weitere Aszitespunktion mehr erforderlich. Schlussfolgerung: Rifaximin scheint in manchen Fällen bei therapierefraktärem Aszites effektiv zu sein und könnte einen positiven Einfluss auf die Progression der Erkrankung bei dekompensierter Leberzirrhose aufweisen. Als Mechanismus kommt eine Senkung der Endotoxinspiegel mit konsekutiver Senkung des Pfortaderdruckes, wie sie bei manchen Patienten in Studien gefunden wurde, in Betracht. Pancreato-biliary malignancies are highly chemoresistant and mostly fatal diseases owing to the lack of broadly applicable and effective therapeutic strategies. To improve our understanding of the genetics and biology of these diseases, we have developed an orthotopic transplantable mouse model of bile duct carcinoma (cholangiocarcinoma (CC)). Cholangiocarcinoma is the second most common primary liver cancer and poorly responsive to existing therapies. Our model is based on the isolation, genetic manipulation, and transplantation of premalignant hepatic progenitor cells into the liver. Based on sequencing data from human CC samples, KRAS activation and TP53 loss or mutation are the most common events in CC and introduction of these genetic lesions leads to tumor development in the mouse with a histopathology similar to human disease. The mosaic model greatly facilitates the study of candidate drivers in CC, as protein coding cDNAs or short-hairpin RNAs (shRNAs) can be introduced into the progenitor populations and examined for their impact on tumorigenesis following orthotopic transplantation. With minor modifications, tet-responsive alleles can also be utilized to determine whether a genetic alteration is required for tumor maintenance or progression. 

I. Grigorescu 1 , M. Dragoteanu 2 , C. Piglesan 2 , D. Dumitrascu 1 12 nd Medical Department, University for Medicine and Pharmacy " I. Hatieganu", Clinicilor Str. 2 -4 , Internal Medicine/Gastroenterology, Cluj-Napoca, Romania 2 Regional Institute for Gastroenterology and Hepatology" Prof.Dr.O.Fodor", Nuclear Medicine, Cluj-Napoca, Romania Background and aim: Liver scintigraphy was the first imaging technique in the diagnosis of liver diseases. In time, this method lost its significance due to the advantage of newer imaging techniques. The aim of this study was to evaluate the utility of liver scintigraphy today. Methods. All patients with conditions mentioned below (detected by Doppler ultrasonography) have been submitted to single photon emission computed tomography (SPECT) with sulfur colloid; some of them underwent "in vivo"labeled-RBC scintigraphy (n=188), and liver angioscintigraphy (LAS, n=136). We evaluated the contribution of liver scintigraphy alone or followed by other imaging techniques in the assessment of liver tumoral vascularization in normal and pathological liver. The complementary diagnostic techniques were: ultrasonography, dynamic CT and MR, diagnostic laparoscopy, histology after resection/liver punction biopsy. The vascularization of nodular liver diseases on normal livers and on chronic liver diseases (CLD) was mainly assessed by the hepatic perfusion index (HPI). According to the aspect with sulfur-colloid and "in vivo" labeled-RBC scintigraphy, the patients either stopped further investigation, or were submitted to CEUS, CT, MR or invasive diagnostic methods. Result. A group of 261 liver tumors in 238 patients were examined, including: hemangiomas, focal nodular hyperplasias (FNH), adenomas, cysts, abscesses, dysplastic nodules, neuroendocrine tumors, pseudotumors (RFA-scars, focal steatosis, fatty-free areas), hepatocarcinomas (HCC), metastases. The classic SPECT criteria of increased blood stasis was found in 81.19% hemangiomas. Conventional scintigraphic methods were considered nonspecific in FNH, adenomas, abscesses, cysts and pseudotumors, if not correlated to: LAS, the follow-up, clinical and biological context. Sulphur colloid scintigraphy showed nonenhancing images in 2/3 cases of multiple abscesses and miliary hypocaptation in microabscesses. False-positive diagnosis of hemangiomas was found in: HCC, metastases, FNH, abscesses and fatty-free areas. The association between high-grade fibrosis and the erroneous diagnosis of non-hemangiomatous tumors explains the situation in hemangiomas on CLD (r=0.645, p=0.028). Voluminous benign tumors correlated to: increased HPI values(r=0.313, p=0.000), the presence of "spoke-wheel"pattern on LAS in normal liver. HPI values ≤45%, together with SPECT (with colloid and RBC) diagnosis indicated a benign etiology, excluding carcinoid tumor metastasis.Overall, there was a correlation between increased tumor volume (average 60.95cm3) and the presense of "spoke wheel pattern". Conclusions. Scintigraphic methods proved to have high diagnostic accuracy in typical hemangiomas. Atypical 99mTc-RBC-SPECT patterns may be seen in large hemangiomas or in those complicated with sclerosis/thrombosis, where complementary investigation methods are required. Angiopoietin-2 wurde im Serum und im Gallensaft bei Patienten mit CCC (n = 45), PSC (n = 75), CCC auf dem Boden einer PSC (n = 11) und bei Patienten mit Gallensteinleiden (n = 37) mittels "enzymelinked immunosorbent assay" (ELISA) gemessen. Die diagnostische Aussagekraft von Angiopoietin-2 wurde mit CA 19-9 verglichen ("Receiver Operating Characteristic" (ROC) -Analyse). Zusätzlich wurden Biopsien immunhistochemisch untersucht, um die Quelle von Angiopoietin-2 bei Patienten mit CCC zu detektieren. Ergebnisse: Die Serum Angiopoietin-2 Konzentration war bei Patienten mit CCC im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant erhöht (p < 0.05). Der "Area under the curve" (AUC) -Wert für Angiopoietin-2 betrug 0,85 verglichen mit 0,77 für CA 19-9. Angiopoietin-2 war ebenfalls im Gallensaft nachweisbar, jedoch ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studiengruppen. Die immunhistochemische Untersuchung der Biopsien zeigte eine starke Angiopoietin-2 Expression in der Tumorvaskulatur, aber nicht in den Cholangiozyten. Schlussfolgerung: Die Messung von Angiopoietin-2 im Serum, aber nicht in der Galle, kann die Diagnostik bei Patienten mit CCC verbessern. Da Angiopoietin-2 direkt aus den Tumor-versorgenden Gefäßen stammt, könnten sich ebenfalls -auch vor dem Hintergrund von bereits in klinischen Studien getesteten Antikörpern gegen Angiopoietin-2 -therapeutische Möglichkeiten ergeben. Purpose: Atrial fibrillation (AF) is a disease of the left atrial myocardium (LA). We studied the role of the mineralocorticoid receptor (MR) for the signaling that promotes left atrial fibrosis. Methods and Results: LA of patients with AF exhibited increased hydroxyproline content (425±103%), a specific component of collagen network, compared to patients matched for atrial size in sinus rhythm. Expression of MR was similar, whereas 11β hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2), which inactivates cortisol facilitating aldosterone access to MR, was increased (416±124%). Hydroxyproline content was positively correlated with the increased expression of connective tissue growth factor (CTGF), 11β-HSD2 and RhoA in human left atrial myocardium. 11β-HSD2 was upregulated in arrhythmic (175±25%) compared to rhythmic paced cardiomyocytes, and in transgenic mice with cardiac specific Rac1 overexpression (665±189%) which develop spontaneous AF at higher age. Aldosterone enhanced expression of connective tissue growth factor (CTGF) in both neonatal rat cardiomyocytes (290±48%) and fibroblasts (207±34%) whereas cortisol did not. In cardiomyocytes, which express11β-HSD2, aldosterone induced CTGF in the absence of cortisol only. In cardiac fibroblasts, aldosterone increased hydroxyproline expression (244±46%), which was prevented by BR-4628, a dihydropyridine-derived selective MR antagonist, and by spironolactone. Both MR antagonists prevented the aldosterone effect on CTGF expression and even decreased it compared to control (59±17% and 51±15%, respectively). Rho kinase inhibition by Y-27632 decreased aldosterone induced CTGF upregulation (52±15%). The RhoA activator CN03 increased CTGF expression (226±28%) regardless of MR antagonist pre-treatment. CTGF and aldosterone increased lysyl oxidase (LOX) expression (194±19% and 272±37%, respectively). The aldosterone but not the CTGF effect was reduced by MR antagonists. Conclusion: MR signaling regulates fibrogenesis through hydroxyproline, CTGF and LOX and therefore represents a target for the prevention of fibrotic remodeling. Background: Cardiac autoantibodies have been detected among patients suffering from DCM. Elimination of these antibodies by Immunadsorbtion (IA) may lead to improvment of clinical and echocardiographic parameters. We aimed to investigate the effect of IA on patients with DCM. Methods: IA was performed over 5 consecutive days with an immunoadsorber for immunoglobulin followed by IgG substitution. Echocardiographic and clinical parameters were assessed at baseline and at follow up. The response to treatment was defined as achievement of 2 of the following 4 criteria: Improvement in symptoms (NYHA) >One class, LVEF>10%, LVEDD>10%, BNP>50%. Results: Of the 55 patients included 45 were male (81.8%). Mean age was 63.2±10.4 years, Mean LV-EF was 28.6±9.7. 89% of patients were in NYHA class III-IV. Mean duration of symptoms was 21.1±25 months. Mean follow up was 8.8±4.3 months. Significant improvement of NYHA-class (median 3.0 versus 2.0; p<0.01), LVEF (median 27 versus 38; p<0.001), and quality of life (median 50 versus 25; p=0.002) could be observed at follow up. At follow up, reduction of brain natriuretic peptide levels of >50% could be achieved in 44.8% patients (p=0.2); physical working-capacity increased >10% in 63.6% of patients (p=0.15); reduction >10% of LVEDD was achieved in 24.4% of the patients (p=0.36). According to our criteria we observed a responder rate following immunoadsorption of 22 patients (45%). 45 patients (81.8%) underwent IA without any complications. One patient (1.8%) died due to cardiac failure during follow up. Conclusions: The present study demonstrates that IA may induce improvement of echocardiographic and clinical parameters in patients with DCM. CVRx Inc., Minneapolis, USA Background: Nonpharmacologic therapies have recently become available that can lower blood pressure (BP) when medical therapy is not sufficient. Chronic baroreflex activation therapy (BAT) has been shown to reduce BP for at least 6 months using the Barostim neo system, which allows unilateral stimulation with a minimally invasive implantation. However, it is not known whether long-term chronic baroreceptor stimulation influences the acute responsiveness to stimulation. Therefore we determined the on/off effects of BAT at different time points after implantation. Methods: Resistant HTN patients (n=17) were enrolled in an open-label, single-arm evaluation of Barostim neo after exclusion of secondary hypertension. Initial eligibility criteria for barostim implantation were systolic BP ≥ 140mmHg despite stable (≥ 4 weeks) medical therapy consisting of ≥ 3 antihypertensive drugs including at least one diuretic. For on/ off testing, several BP measurements were performed 15.1 ± 8.7 months after initial activation: at rest with activated device, 4-6 min after deactivation of the device and 4-6 min after reactivation of the device. Results: Before BAT, mean office cuff BP was 178 ± 27 mmHg (systolic BP; SBP) over 98 ± 19 mmHg (diastolic BP; DBP). At the time of on/off testing (before deactivation), BP was reduced to 147 ± 29 mmHg over 84 ± 20 mmHg. On deactivation of the device, BP increased by 11.2 ± 13.9 mmHg (SBP; p=0.004) and 5.3 ± 9.9 mmHg (DBP; p=0.04). BP decreased after reactivation by 14.5 ± 16.0 mmHg (SBP; p=0.002 vs. deactivation) and 6.9 ± 9.6 mmHg (DBP; p=0.009). There was no correlation between duration of chronic BAT and systolic or diastolic acute on/off response (all p>0.1). Conclusions: After longterm follow-up, unilateral BAT reduces BP consistently in patients with resistant HTN. The acute on/off response to BAT is the same in patients after long-term treatment as in those with recent device activation. Thus, no evidence of tolerance over time to chronic BAT could be found, indicating that this therapy is effective in the longterm treatment of patients with resistant HTN. Purpose: Upregulation of phosphodiesterase 4 (PDE4) activity causes cAMP-dependent vascular smooth muscle cell (VSMC) activation at sites of vascular inflammation and tissue remodeling. In this study we have investigated the effects of Roflumilast, a new selective PDE4 inhibitor, on VSMC activation and neointima formation after vascular injury. Methods and Results: In vitro analysis of cell growth, BrdU incorporation, cell cycle distribution and Cyclin D1 expression exhibited no difference in mitogen-induced VSMC proliferation following stimulation with Roflumilast or control. However, Roflumilast treatment significantly diminished expression of the inflammatory marker vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) by 60% (p<0.05) in TNF-α treated VSMCs. Specific activation of the cAMP effector Epac, but not PKA activation mimicked the effects of Roflumilast on VCAM-1 expression. Consistently, the reduction of VCAM-1 expression was rescued in the presence of the novel specific Epac inhibitor ESI-09 and following siRNA mediated knockdown of Epac1. Unexpectedly, TNF-α-induced NFkB p65 translocation and VCAM-1 promotor activity were not altered by Roflumilast in VSMCs. However, Roflumilast treatment and Epac activation directly repressed the induction of the activating epigenetic histone mark H3K4me2 at the VCAM-1 promoter, while PKA activation showed no effect. To assess the functional relevance of PDE4 inhibition for vascular remodeling we treated C57BL/6J mice with Roflumilast (added to the diet). Neointima formation was quantified 4 weeks after guide wire-induced endothelial denudation injury of the left femoral artery. Roflumilast treatment attenuated neointima formation and femoral artery intima-media ratio by more than 50% (p<0.01). In accordance with the reduction of VCAM-1 in VSMC, Roflumilast treated mice displayed decreased expression of the macrophage markers F4/80 and CD68 during neointima formation. Consistently, immunohistochemical analysis of the vessel wall showed reduced Mac2 staining, indicating decreased macrophage accumulation after vascular injury. Conclusion: Inhibition of PDE4 attenuates VSMC inflammatory activation in vitro and reduces neointima formation following vascular injury. Roflumilast regulates VCAM-1 through a novel Epac-dependent mechanism, which modulates specific histone methylation patterns. All in all, PDE4 inhibition might represent a novel approach for the treatment of vascular diseases, including atherosclerosis and in-stent restenosis. Background: TAVI has emerged as the preferred treatment strategy in high-risk patients with severe aortic stenosis. Prognosis after TAVI is influenced by comorbidities and peri-procedural complications. Therefore, risk assessment is important for patient selection and post-procedural management. The added value of biomarkers in this context remains unknown. Growth-differentiation factor-15 (GDF-15) integrates information from cardiac and extracardiac disease pathways and provides independent prognostic information in chronic heart failure. We assessed the prognostic value of GDF-15 in patients undergoing TAVI. Methods and results: We measured GDF-15, N-terminal pro-Btype natriuretic peptide (NT-proBNP), sensitive troponin I (hsTnI), Creactive protein (CRP), and GDF-15 before (baseline) and seven days after transfemoral TAVI in 155 consecutive patients (55% male, mean age 81 ± 6 years, left-ventricular ejection fraction 48 ± 15%; logistic EuroSCORE 28 ± 18, STS score 9.5 ± 6.7%). The primary endpoint was all-cause mortality after 2 years. GDF-15 concentrations were elevated at baseline in all patients (median [range] 3487 [2251 to 5240] ng/L; 1200 ng/L is the upper limit of normal). Baseline GDF-15 was closely related to NYHA functional class (p<0.001), reduced left-ventricular ejection fraction (p=0.003), and impaired renal function as assessed by estimated glomerular filtration rate (eGFR) (p<0.001). 2-year mortality increased with increasing tertiles of baseline 29.4%, and 43.1%, respectively; p=0.035) . In non-survivors, GDF-15 concentrations increased significantly during the first 7 days after TAVI (median increase baseline vs. day 7: non-survivors 1,270 ng/L vs. survivors 192 ng/L; p=0.004), so that the post-procedural GDF-15 concentration was even closer related to post-procedural outcome (2-year mortality across tertiles of GDF-15 on day 7: 16.0%, 19.6%, and 54.0%, respectively; p<0.001) (Figure) . Even after adjustment for age, gender, STS score, eGFR, acute kidney injury, CRP, and more than mild paravalvular aortic regurgitation, patients with a post-procedural GDF-15 concentration in the top tertile had an approximately 4-fold higher mortality risk (hazard ratio top tertile vs. bottom tertiles: 3.8; 95% CI 1.8-8.2; p=0.001). Conclusions: GDF-15 is independently associated with long-term outcome in TAVI patients, as especially the post-procedural GDF-15 level provided independent prognostic information beyond the impact of comorbidities and periprocedural complications. Background: The appropriate treatment for patients presenting with acute chest pain and possible acute coronary syndrome (ACS) is based on timely diagnosis and proper risk stratification aided by biomarkers. Growth-differentiation factor-15 (GDF-15) is a member of the transforming growth factor βfamily proteins that is induced in the heart after ischemia and reperfusion injury. With the present study we aimed at evaluating the predictive value of GDF-15 in a large unselected 'real world' cohort of patients presenting with acute chest pain suggestive of ACS. Methods: Consecutive patients presenting with acute chest pain and therefore suspected ACS were enrolled at the chest pain units of Johannes Gutenberg-University Medical Center Mainz, Federal Armed Forces Hospital Koblenz, and University Hospital Hamburg-Eppendorf. Cardiovascular events were assessed during a follow-up period of 6 months. As combined primary endpoint death or myocardial infarction (MI) was considered. GDF-15 was measured in blood drawn at admission. Results: From the 1818 patients (m/f=1208/610), 413 (22.7%) had an acute MI; Patients with MI had significantly higher GDF-15 compared with non-ACS patients (967.1pg/mL vs. 692.2 pg/L, p<0.001). 59 patients reached the primary endpoint. Cox regression analysis revealed a 2.24-fold risk for death or MI (95%CI: 1.74-2.88, p<0.001) for an increment of the log transformed GDF-15 concentration by one standard deviation after adjustment for age and gender and of 1.53 (95%CI: 1.07-2.19), p=0.02) if adjusted for the GRACE score risk variables compared to a 1.96-fold (1.48-2.60, p<0 .001) and 1.48 (95%CI 1.09-2.01, p=0.01) for BNP. The C-Index of GDF-15 at admission in addition to the GRACE score risk variables for the prediction of the primary endpoint was 0.83 (95%CI: 0.77-0.89) in comparison to BNP added to the GRACE score variables with 0.83 (95%CI: 0.77-0.89). Conclusions: GDF-15 is a significant predictor of future cardiovascular events in patients presenting with acute chest pain and might be used for risk stratification facilitating the choice of treatment in those patients. Serotyp 9 (AAV9/Des) verpackt. Western Blot und Immunofloureszenz Analysen wurden zur Dosisfindung und zur Überprüfung der Funktionalität des AAV9/Des-Vektors durchgeführt. Als Kontrollvektor wurde ein AAV9/Luciferase (hRluc)-Vektor verwendet. Anschliessend wurden 2 Monate alte männliche DKO Mäuse entweder mit dem AAV9/ DES Vektor (DKO-Des) oder dem hRluc-Kontrollvektor (DKO-Luc) über die Schwanzvene injiziert (jeweils n = 10). Die Herzfunktion der Mäuse wurde vor Studienbeginn, nach 3, 6 sowie nach 9 Monaten echokardiographisch ermittelt. Final wurden Druck-Volumen-Kurven gemessen und die Herzen im Anschluss molekularbiologisch untersucht. ERGEB-NISSE: Bei einer 23 ± 3% (SEM) Vektor-vermittelten Desmin Expression auf Proteinebene zeigte sich in der therapierten Gruppe eine signifikante Abmilderung der Kardiomyopathie. Die mittlere Verkürzungsfraktion (FS) der Therapiegruppe 46 ± 4% (SEM) unterschied sich gegen Ende der Studie signifikant (p < 0.04) von der FS der Kontrollgruppe 32 ± 6% (SEM). Das Wildtyp Niveau wurde jedoch nicht erreicht. Weiter zeigt sich im Vergleich eine signifikante Abnahme der BNP Expression (p < 0.05) gemessen im links-ventrikulären Myokard. Im Verhältnis von Herzgewicht zu Tibialänge blieb die therapierte Gruppe auf dem Niveau der Wildtyp Kontrolle und unterschied sich so signifikant von der untherapierten Kontrolle (p < 0.03). Weiter ergab die histologische Aufarbeitung eine signifikante Verringerung der fibrotischen Areale in der therapierten Gruppe. SCHLUSSFOLGERUNG: Unsere Daten zeigen, dass durch einen AAV9-vermittelten systemischen Gentransfer eine lang anhaltende kardiale Expression von Desmin in DKO-Mäusen erzielt werden kann, welche sich protektiv auf die Entstehung einer CMP auswirkt. Methods: Thirty consecutive patients with a genetically confirmed Friedreich's ataxia were included in this study. All patients received a complete cardiological check-up, which included a resting electrocardiogram (ECG), a 24-hour Holter ECG, a standard echocardiography (for morphology), a cardiac magnetic resonance tomography with late enhancement imaging (for fibrosis), a 24-hour blood pressure measurement, a blood test for high sensitive troponin-T (TNT) and a neurological examination where the International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) was evaluated. In addition, morphological echocardiographic parameters were compared to 3 retrospective echocardiographic evaluations during the last 5 years. Results: By combining electrical information (=T-wave negativations), morphological (=end-diastolic wall thickness of the posterior wall) and functional parameters (=global ejection fraction (EF)), the presence of fibrosis (=late enhancement (LE) imaging positive segments) and biomarkers for cardiac damage (=TNT) in almost all patients a CM could be detected (n=28, 93%) and a staging in early, intermediate, severe and end-stage CM was suggested. The early CM (n=4, 13%) is characterized by only T negativations. Patients in the intermediate CM (n=4, 13%) have all T negativations and in addition left ventricular hypertrophy (=10mm) but no LE positive myocardium. In contrast, the severe CM (n=13, 43%) is characterized by a patchy LE distribution in the left ventricle and an increased TNT in all patients. Only patients with an end-stage CM (n=7, 23%) have a reduced EF. These end-stage patients had all LE positive myocardium, all elevated TNT and all T negativations and interestingly showed already a decrease in wall thickness which could be documented by the comparison to the retrospective data. Typical Holter-ECG findings in advanced stage CM were supraventricular arrhythmias. Conclusions: By a comprehensive cardiac assessment in almost all patients with Friedreich ataxia a cardiomyopathy can be documented with electrocardiographic abnormalities as the earliest signs. In advanced stages myocardial damage documented by elevated TNT and replacement fibrosis leads to decrease of hypertrophy and reduction of global myocardial function.

The Impact of Left Ventricular Geometry and Blood Pressure on the Fabry Cardiomyopathy. Background: The cardiomyopathy in Fabry disease (FD) is well described with left ventricular (LV) hypertrophy and replacement fibrosis. In contrast, the impact of blood pressure and alterations in LV geometry was so far not systematically evaluated. Methods and Results: In 74 consecutive FD patients (mean age 36±12 years; 45 females) the quantitative measurement of myocardial fibrosis with magnetic-resonance-imaging was compared to regional systolic deformation assessed by 2D-speckle-tracking, standard echocardiographic complemented by the 3D-sphericity-index (SI) as a marker for LV geometry, as well as serum BNP-levels and standardized blood pressure. At baseline none of the patients received enzyme-replacement-therapy (ERT). A follow-up was performed after 51±24 months (20 under ERT, 54 for natural history). In general patients were not hypertensive (systolic blood pressure (SBP) 118±15 mmHg) but SBP was elevated in patients with late enhancement (LE) indicating myocardial fibrosis (LE=123±17 mmHg; no LE=115±13 mmHg; p=0.04). Highest SBP was found in patients with rapid increase (=0.2% per year) of myocardial LE (n=16; 125±19 mmHg; p=0.04) and an elevated SI. Mean SI was lower in female (0.28±0.05) than in male patients (0.32±0.07; P=0.03). A positive correlation was found between the amount of LE-positive myocardium an SI (r=0.51; p<0.001) indicating an association of higher SI in more advanced cardiomyopathies. In patients with SI higher than the median (SI=0.27) lower systolic deformation values in fibrotic wall segments, assessed by 2D-speckle-tracking, was found. The increase of LE positive myocardium during follow-up was positive correlated with the SI at baseline whereas the highest SI (0.32±0.05) was found in the subgroup with rapid increase of LE (=0.2% per year; n=16) (p=0.04). In addition serum BNP-levels showed higher values in the subgroup with elevated SI (412±715 vs. 133±392 pg/ml; p=0.002). Highest BNPlevels were found in the subgroup with =2% of LE-positive myocardium (735±1112 pg/ml; p<0.001). A receiver operating characteristic using SI, EF, LV volumes and wall thickness showed SI as the most powerful predictor (AUC=0.733; P<0.05) to identify rapid progression of fibrosis. Conclusions: LV geometry is altered in relation to the stage of the Fabry cardiomyopathy and can be visualized by the sphericity index. Although patients with FD are not hypertensive the SBP has an impact on the geometry of the LV and subsequently on the progression of the cardiomyopathy. Weiterhin validierten wir unsere Ergebnisse indem wir einen anderen eNOS-Inhibitor L-Name (50μMol) nutzten. Um einen Einblick auf der Ebene der microRNA-Biogenese zu erlangen quantifizierten wir pri-miR-126 Spiegel nach ADMA Behandlung. Transkriptionale Aktivierung wurde durch einen electrophoretic mobility shift assay (EMSA) untersucht. Ergebnisse: Plasma Spiegel des ADMAs korrelierten invers mit den Spiegeln zirkulierender microRNA-126 in Patienten mit koronarer Herzerkrankung (r = -0.52; p < 0.001). ADMA Infusion reduzierte zirkulierende Spiegel von microRNA-126 in Ratten sowie signifikant im gesunden Menschen nach Infusion (p<0.05), wohingegen anderen microRNAs nicht verändert waren. In vitro konnten wir eine Veränderung der Menge an microRNA-126 intra-wie extrazellulär beobachten (extrazellulär: Reduktion 2 (p<0.05) und 24h (p<0.01); intrazellulär: Anstieg 2 (p<0.01) und 24h (p<0.05). Stimulation mit L-NAME zeigte eine signifikante Reduktion extrazellulärer microRNA-126, wohingegen intrazelluläre unbeeinflusst blieben. Der Anstieg intrazellulärer microRNA-126 nach ADMA Gabe ist der transkriptionellen Aktivierung durch ETS-1 nach 24h geschuldet. Konsistent mit diesen Ergebnissen steigen auch intrazelluläre pri-miR-126 Spiegel erst nach 24h und nicht nach 2h an. Schlussfolgerung: Wir waren in der Lage zu zeigen, dass microRNA-126, die bekannt ist Alarmsignale des geschädigten und gestressten Endothel zu vermitteln, durch ADMA reguliert ist. Deswegen sind die verheerenden Effekte des ADMAs auf die Endothelfunktion zumindest in Teilen durch microRNA-126 reguliert. Kurzzeitige Effekte scheinen eher eine Konsequenz des veränderten Traffickings durch Exosomen/Mikrovesikel zu sein, währenddessen Langzeiteffekte hauptsächlich durch transkriptionale Mechanismen reguliert zu sein scheinen. Background: Patients with acute decompensated heart failure suffer often from deterioration in renal function, also referred to as cardiorenal syndrome (CRS). The aim was to assess and compare a set of novel markers of acute kidney injury (AKI) in acute heart failure (AHF). Methods: The new renal biomarkers Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), Kidney injury molecule-1 (KIM-1), Nacteyl-ß-D-glucosaminidase (NAG) and Interleukin-18 (Il-18) were assessed from urine samples of 58 patients with AHF and 54 healthy controls. Results: Upon admission, NGAL, KIM-1 and NAG, but not Il-18 (p=n.s.), were significantly elevated in patients with AHF as compared to healthy controls (each p<0.05). The novel renal markers were not significantly correlated with established renal parameters like serum creatinine, cystatin C and eGFR as well as proteinuria markers (urinary protein, albumin). Among all 58 patients, 23 (39.7%) patients developed acute kidney injury, all defined by serum creatinine increase > 0.3 mg/dL. At all sampling points, NGAL was significantly higher in AKI patients than in patients without acute kidney injury (each p<0.05), opposite to KIM-1, NAG and Il-18 (all p= n.s.). Admission NGAL allowed to predict AKI with a sensitivity of 70% and specificity of 50% (AUC 0.67). There was no association between NGAL and cumulative diuretic dosis, length of i.v. diuretic therapy or hospital stay. Conclusions: NGAL, KIM-1 and NAG, but not Il-18, are elevated in patients with acute heart failure. This finding is independent from eGFR and serum creatinine and may indicate tubular injury in acute heart failure. Among these novel renal biomarkers, NGAL performs best to detect acute kidney injury in acute heart failure. Severe psoriasis is considered to be a chronic systemic inflammatory disease leading to endothelial dysfunction and therefore finally to atherosclerosis. This hypothesis is bolstered by the observation of increased ischaemic heart disease and myocardial infarction in patients with pronounced psoriasis. Dimethylfumarate (DMF) has been used successfully in the therapy of psoriasis vulgaris since 1959. Recent studies provide evidence, that dimethylfumarate has a profound anti-inflammatory action. The knowledge of the effects of DMF on endothelial cells is up to now very sparse. It is well known, that various cytokines and chemokines, as for example IL-8, MCP-1, GMCSF etc., secreted by endothelial cells participate in atherosclerosis. Hence, we hypothesized that DMF suppresses TNF-a induced expression of important atherosclerosis associated cytokines and chemokines and analyzed the underlying mechanisms of regulation. First we could demonstrate a suppression of various TNF-a induced atherosclerosis associated cytokines and chemokines (MCP-1, RAN-TES, IL-8, PDGF-BB, GMCSF) by Dimethylfumarate in a ECL-based cytokine array in human endothelial cells. These results were verified by ELISA analysis. Here we could demonstrate a time-and concentration-dependent inhibition of the TNF-a induced as well as constitutive expressed cytokines and chemokines by DMF. To analyse the underlying mechanisms of regulation we focused on the expression of the chemokine MCP-1. Steady-state mRNA analysis by RT-PCR demonstrated the suppression of constitutive and TNF-a induced MCP-1 mRNA in a concentration-and time-dependent manner, revealing a transcriptional way of regulation. P65 gene signaling is the most important transcriptional way of regulation of MCP-1 expression. Therefore, we analysed the translocation of phosphorylated p65 into the cell nucleus. Interestingly, DMF suppressed the TNFa induced nuclear translocation of p-p65 in human endothelial cells. These results could be bolstered by the inhibition of p21-and p65-promoter luciferase activity by DMF treatment. Hence, DMF suppresses various atherosclerosis associated chemokines and cytokines in human endothelial cells and therefore might provide an anti-artherosclerotic action, which seems to be conveyed by the inhibition of p65 translocation. (66,9 vs. 66,7 Schläge/min). Die medikamentöse Therapie ist in der Abbildung dargestellt. Die Prävalenz pectanginöser Beschwerden nahm ab (8,4% vs. 6,5%), die Herzinsuffizienz-Symptomatik dagegen zu (11,8% vs. 12,1%). Häufigste Ursachen für Rehospitalisierungen waren die Indikation zur Revaskularisierung (2,8%) sowie sonstige kardiovaskuläre Ursachen (12,6%). Der Anteil an Rauchern (9,5% vs. 9,2%) und der Anteil an Alkoholkonsumenten (38,0% vs. 37,8%) nahm ab, der Anteil an Patienten mit Koffeinkonsum nahm zu (64,1% vs. 64,4%). Zusammenfassung: Stabile KHK-Patienten in Deutschland weisen im Jahresverlauf tendenziell höhere Blutdruckwerte und mehr Herzinsuffizienz-Symptomatik auf. Die Herzfrequenz ist trotz verbreiteter Betablocker-Therapie noch nicht ausreichend kontrolliert (Ziel-Herzfrequenz ≤60/ min). Angina pectoris Beschwerden konnten reduziert werden, doch bleiben Revaskularisierungen ein häufiger Grund für Krankenhauseinweisungen. Weitere CLARIFY Analysen in Deutschland und weltweit sollen beitragen Therapielücken in der Versorgung ambulanter KHK-Patienten aufzudecken und deren Therapie zu optimieren.

Trial Registration: Controlled-Trials.com ISRCTN43070564. Funding: This study was supported by research grants from Servier, France (http://www.clarify-registry.com). The study was designed and con-ducted by the investigators and funded via grants from Servier, including a grant to the academic statistical center. The sponsor provided assistance for study set-up and management in each country, and funded editorial assistance in the preparation of the manuscript, tables, and figures by Sophie Rushton-Smith. The sponsor was sent the manuscript before submission. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Influence of CCL19 and CCL21 on the intimal inflammatory milieu during atherogenesis in Ldlr-/-mice Institut für Pathologie, Heidelberg, Deutschland CCL19 and CCL21 are homeostatic chemokines, that induce chemotaxis of T, B and dendritic cells. In the murine genome, there are two copies of CCL21 that differ from each other by one amino acid at position 65 (either a serine -CCL21-Ser -or leucine -CCL21-Leu -residue). CCL21-Ser is expressed predominantly in lymphoid organs while CCL21-Leu is expressed in nonlymphoid organs without significant functional differences. Elevated expression of CCL19 and CCL21 have been observed in ruptured lesions of coronary arteries of patients with myocardial infarction and carotid plaques of patients with ischemic symptoms as well as in plasma of CAD patients. However, the exact role of CCL19 and CCL21 in atherogenesis remains unknown. In the present study, we investigated the role of both chemokines in the inflammatory process of atherogenesis in vivo. 16 male Ldlr-/-mice were irradiated with 9.5 Gy, followed by bone marrow transplantation (1x106 cells, plt/plt mice, lacking CCL19 and CCL21-Ser) for the therapy group (n=8) and C57BL/6 for controls (n=8) within 24h after irradiation. 4 weeks later a western type diet was started. After additional 14 weeks aortic root was dissected and embedded in OCT for immunohistochemistry, the thoracic aorta snap-frozen for gene expression and blood serum stored at -20°C for ELISA analysis. The study demonstrated that in thoracic aorta of plt/plt/LDLr-/-mice CCL19 was significantly downregulated, whereas CCL21-Leu in the thoracic aorta as well as CCL5 and CCL3 in the serum were markedly upregulated compared to controls. This led to significantly increased inflammatory cellular infiltration including macrophages, T cells, B cells and dendritic cells into the lesions of plt/ plt/LDLr-/-mice vs. controls. Although the level of chemoattractance was increased, mRNA and protein levels in thoracic aorta and serum of several proinflammatory cytokines (TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-12, IL-17 and IL-23) were significantly reduced in plt/plt/LDLr-/-vs. control mice. Increased influx, accompanied by reduced activation of leukocytes in atherosclerotic lesion was not accompanied by significant changes in atherosclerotic lesion development and plaque stability between the groups. However, a significant reduction of the lipid content and thus the size of macrophages within atherosclerotic lesions were observed in plt/plt/LDLr-/-mice vs. controls. This is due to an increased ox-LDL uptake in monocyte derived macrophages as well as a foam cell formation through an upregulation of CD36 on the surface of these cells by CCL19, as demonstrated in vitro data.

In conclusion, our data reveals that CCL21-Leu regulates chemoattraction of leukocytes into atherosclerotic lesions, whereas CCL19 influences the activation of leukocytes, lipid uptake of macrophages and foam cell formation. Further studies are needed to investigate the long term influence of the chemokine modification on plaque progression and stability. Background: Patients with chronic heart failure are often characterized by the cardiorenal syndrome (CRS). Urinary kidney injury molecule-1 (KIM-1), a novel marker of kidney injury, was shown to be a predictor of prognosis in chronic heart failure. The aim of the present study was to assess whether KIM-1 adds additional prognostic value to the established blood markers NT-proBNP and high-sensitive Troponin T (hs-TnT) during long-term follow-up. Methods: KIM-1 was assessed from urinary samples of 149 individuals with chronic heart failure. NT-proBNP and hs-TnT were measured from serum samples. After 5 years of follow up, data regarding all-cause mortality and rehospitalisation for congestive heart failure were obtained. Results: KIM-1 (binary cutpoint median of 1100 ng/g urinary creatinine) as well as NT-proBNP (binary cutpoint 900 pg/mL) and hs-TnT (binary cutpoint 14 pg/mL) were each significant predictors for all-cause mortality (each p < 0.01) and a combined endpoint of all-cause mortality and rehospitalisation for congestive heart failure (each p < 0.005). In a cox regression analysis, each marker was a significant predictor for both endpoints, independently from NYHA and EF (each p < 0.05; GFR and age each p = n.s.). The combination of all three markers showed additive diagnostic value in comparison to each marker alone and the combination of hs-TNT and NT-proBNP. Of note, no death occurred in the subgroup with belowthreshold concentrations of all three markers. On the other hand, if all three markers were positive, mortality was 63,2% after 5 years (Figure 1) . The Kaplan-Meier-Plot (Figure 2) shows a significant split-up of risk groups by using the combination of NT-proBNP, hs-TNT and KIM-1 (p < 0.001). Conclusions: The novel renal biomarker KIM-1 extends the long-term prognostic value of NT-proBNP and hs-TnT in chronic heart failure and allows further differentiating between low and high risk patients. This finding underscores the fundamental importance of the kidney and renal injury for heart failure. Apoptosis or programmed cell death,is a type of death observed in physiological conditions during embryogenesis or aging being a part of a homoestatic mechanism. Programmed cell suicide,occurred in pathophysiological conditions when cells are damaged by disease or noxious agents represent a defense mechanism.Loss of cardiomyocytes is major contributory factor for initiation and progression of a number of cardiac diseases.This study identified a protein lysine methyltransferase Smyd2 as an endogenous antagonistic player contributing to p53 dependent cardiomyocyte apoptosis in the heart. Smyd2 protein levels were remarkably suppressed in cardiomyocytes in CoCl2 induced apoptotic conditions and after myocardial infarction (MI).Tumor supressor and transcription factor p53,a major pro-apoptotic player contributes to the apoptosis of various cell types,and monomethylation of p53 by Smyd2 was reported to repress p53 transactivation.Enforced Smyd2 overexpression in cardiomyocytes prevented p53 accumulation and apoptotic cell death. Smyd2 promoted cardiomyocyte survival,whereas Smyd2 ablation prompted cells to be further sensitive for apoptosis.Importantly,the protective effect of heat shock protein (Hsp90) inhibitor,17-allylamino-17-demethoxy geldanamycin (17AAG) antagonist of cardiomyocyte death is Smyd2 independent.Smyd2 cardiomyocyte-specific deletion (Smyd2-cKO) promotes apoptotic cell death by enhancing the expression of p53 and its transcritional target,MDM2 and reverses shift in the BCL2/BAX protein expression after myocardial infarction (MI). Taken together our data indicate that Smyd2 is a cardioprotective protein. Background: Atherogenesis and vascular calcification have been linked to vitamin K and the downstream pathways of vitamin K dependant proteins acting in blood coagulation and calcium metabolism. Human Vitamin K 2,3-Epoxide Reductase Complex Subunit 1-Like 1 (VKORC1L1) is a member of enzymes with antioxidative properties that are present in vertebrates, plants and bacteria. Furthermore, it is a isoenzyme of VKORC1 that is known to reduce vitamin-K-epoxide to vitamin-K-quinone in the vitamin K cycle. Herein, we investigated the role of VKORC1L1 in human vascular cells. Methods and Results: Vascular cells including human coronary artery smooth muscle cells (HCASMC) and human coronary artery endothelial cells (HCAEC) show relevant activity of VKORC1L1. First, we investigated the effects of Vitamin K antagonism (Warfarin, 1µmol) in both cell types. After 24 hours of incubation with warfarin the levels of reactive oxygen species (ROS) were measured by L012-Chemiluminescence and DCF-(Dichlorofluorescein-) assay. Vitamin K antagonism significantly enhanced intracellular ROS levels in HCASMCs. However, warfarin treatment did not affect ROS release in HCAECs. Cell proliferation analysis was measured by cell counting (Neubauer chamber) and by BrdU-FACS analysis. Furthermore, cell vitalitiy was measured with an alamarblue®-assay. Interestingly, Vitamin K antagonism exerts differential effects on proliferation and cell vitality in HCASMCs and HCAECs. After stimulation with warfarin (1µmol, 24h) HCASMCs proliferation and cell vitality rate increased whereas proliferation and cell vitality of HCAECs was reduced. To evaluate the elevance of VCORC1L1 on ROS and cell proliferation we performed transfection experiments using siRNA (5nmol) to induce knock down of VCORC1L1 in HCASMCs and HCAECs. Gene silencing of VCORC1L1 resulted in enhanced oxidative stress, NADPH-Oxidase activity and induction of proliferation in HCASMCs, whereas VCORC1L1 knock down in HCAECs did not affect oxidative stress and cell proliferation compared to transfected control cells using scrambled siRNA. Conclusion: Vitamin K antagonism mediates cell type specific effects on oxidative stress and proliferation in HCASMCs and HCAECs. Taken together, our results suggest antioxidative and antiproliferative effects of VCORC1L1 in HCASMCs which might be relevant in atherogenesis. Further experiments are necessary to generate more mechanistical insights.

Komplexe posteriore Ventrikelseptumruptur nach inferiorem Myokardinfarkt -isolierte Falldiskussion mit wichtiger therapeutischer Implikation- Marienhaus Hetzelstift, Kardiologie, Neustadt/Weinstrasse, Deutschland BACKGROUND: The incidence, risk factors, and management of very high defibrillation thresholds (DFTs) during implantable cardioverter defibrillator (ICD) testing are not well known. OBJECTIVES: The purpose of this study was to assess (1) the incidence of very high DFTs and (2) the efficacy/safety of routinely adding a subcutaneous (SQ) array (Medtronic 6996SQ) for these patients. METHODS: Patients with DFTs greater than a 10-J safety margin from maximum output were considered to have very high readings and underwent SQ array insertion. These patients were compared with the rest of the patients who had acceptable DFTs. RESULTS: A total of 616 patients underwent ICD implantation during the analysis period. Of those, 16 (2.6%) had very high DFTs. By univariate analysis, younger age, non-ischemic cardiomyopathy, and secondary prevention indication were all significant predictors of very high DFTs (p<0.05). In all 16 cases, other methods to lower DFT prior to array insertion were attempted but failed for all patients: reversing shock polarity (n=15), removing the superior vena cava coil (n=14), reprogramming shock waveform (n=9), and repositioning right ventricular lead (n=9). Addition of the SQ array successfully decreased DFT to within safety margin for all patients (32±2 versus 21±3 J; p<0.001). Follow-up (mean 15.8±21 months) was available for all patients, there were only 2 cases with inappropriate shocks due to atrial fibrillation. Complication due to SQ array occurred in none of the patients. CONCLUSIONS: Very high DFTs occur in about 2.6% of patients undergoing ICD implantation. SQ array insertion corrects this problem without procedural/midterm complications. Background: Pocket hematoma is a common complication after cardiac rhythm device implantation (CRDI) in patients receiving anticoagulation or dual antiplatelet therapy (DAPT). We sought to assess the safety and effectiveness of a vacuum drainage system (VDS) or a hemostatic gelatine sponge (HGS) compared to standard of care (UC -compression, electrocautery, untreated cotton pledgets). Methods: We conducted a prospective randomized study and enrolled all patients admitted for CRDI receiving anticoagulation or DAPT. Participants received VDS, HGS or UC following CRDI. The primary endpoint was a composite of hematoma needing evacuation, and pocket infection. Results: We included 250 patients (mean age 72±6 years). 80 (32%) were female. 82 patients (31%) received VDS, 87 (35%) HGS, and 81 (31%) UC; 112 patients (45%) were treated with anticoagulation, 110 (44%) received DAPT, and 28 (11%) both. The primary endpoint occurred in 0/82 patients from the VDS group, 2/87 from the HGS group, and 2/81 of the UC group, respectively (0% versus 2% versus 2.3%; p=0.4). Use of HGS was associated with a higher incidence of minor pocket hematoma compared to UC (17.2% versus 7.4%; p=0.06). The rate of pocket infections was low: 1/250 (0.4%). Postoperative Immunoglobulin E levels were 106±219 IU/ml (VDS), 119±498 IU/ml (HGS), and 181±488 (UC), respectively. Postoperative increase of C-reactive protein was VDS: ?16±25mg/l versus HGS: ?28±28mg/l, versus UC: ?12±14mg/l; p=<0.001 [HGS versus UC] . Conclusions: Effectiveness of VDS, HGS and UC was comparable re-garding the frequency of clinically relevant pocket hematomas. The observed rate of pocket infections was low. HGS seems to have the highest inflammatoric potential. 

Langzeitverlauf der bicuspiden Aortenklappe (BiAoV) mmHg at baseline and 151/82 mmHg at 6-month follow-up (p= 0.698). There was no significant differences in 3-and 6-month office BP reductions at follow-up between both groups(p= 0.430 after 3 months and p= 0.352 after 6 months). There was a tendency towards a more pronounced reduction in ambulatory BP for the Vessix group (p= 0.196). Conclusion: The office BP reduction was comparable for both systems after 6 months. We can see a tendency to a more pronounced ambulatory BP reduction in the Vessix group. This observation may be related to the devices used or the difference in baseline BP.

Ambulante 24h-Blutdruckmessung (ABDM) unter primärer antihypertensiver Fixkombination mit Perindopril/ Indapamid in der täglichen ärztlichen Praxis -Analysen der PREVENSION Studie Background: Patients with hypertensive heart disease are at risk for decompensation and premature death. Thus, a disease adapted staging would be important for clinical management and risk stratification. Methods: In this prospective study, 72 consecutive-patients (67±8 years) with isolated arterial hypertension underwent comprehensive clinical work-up, echocardiographic examination including 2D speckle-tracking strain analysis and 24-hour blood pressure measurement. Markers for cardiac fibrosis (TIMP-1,MMP-9,PIIINP,PIP,CITP) were analyzed. Patients were grouped as follows: Early group=posterior left ventricular wall thickness (LVPWd) <12mm and ejection fraction (EF) >55% (n=41); intermediate group=LVPWd≥12mm and EF>55% (n=15) and severe group=EF<55% (n=16). Clinical outcome of all patients under optimal anti-hypertensive treatment was assessed after 5.7±0.6 years. Result: Systolic global longitudinal, radial and longitudinal strain significantly deteriorated from early to the severe group (radial-strain: early=53%±15%; intermediate=43%±15%; seve-re=23%±12%, p<0.001). Serum MMP-9-level and PIP/CITP-ratio showed a tendency to decrease and PIIINP and TIMP-1 to increase from early to severe group. A prominent hypertrophy of the basal septal wall (basal-septal thickness minus mid-septal thickness ≥2mm) was a common finding in early (61.5%) and intermediate (46.7%) group, while less often in the severe group (20%). Mortality rate was significantly higher in severe (n=11, 68%) than in the intermediate (0%) and early (n=2, 4.8%) group (p<0.001). During follow-up significant difference in hospitalization rate could be presented for comparison of intermediate (40%) and severe (75%) group (p<0.05). Global longitudinal strain was the best prognostic parameter for cardiac hospitalization (HR:0.66;wald:4.83;p<0.003). The best predictor for mortality was longitudinal lateral strain of the left ventricle (HR:0.82;wald:11.62;p<0.001) Conclusion: The present study suggests that the proposed staging of hypertensive heart disease is associated with functional abnormalities (strain-analysis) and provide relevant prognostic information on hospitalization and mortality. The ADDITIONS study evaluated the effectiveness and tolerability of ivabradine added to BB, and its effect on angina symptoms and quality of life in routine clinical practice. Methods: This non-interventional, multicenter, prospective study included 2,330 patients with stable AP of different age groups treated with a flexible dose of ivabradine twice daily in addition to BB for 4 months. The parameters recorded included heart rate (HR), number of angina attacks, nitrate consumption, tolerability, and quality of life (QoL). A subgroup analysis was performed, focusing on the age group >=75 years. Results: Of 2330 patients (intention to treat, mean age 65.9 ± 10.7 years, 59% male) with chronic stable AP analyzed, 36% had a history of myocardial infarction. All patients in the study population received BB and also concomitant standard medication (e.g. aspirin 80%, statins 73%, ACEI/ARB 79%, long acting nitrates 14%, calcium antagonists 18%). 21% (n=479) of patients in the total cohort were elderly patients with at least 75 years of age. Patients of this elderly subgroup received BB treatment at baseline as follows: Metoprolol 43%, mean daily dose (mdd) 101.4 mg; Bisoprolol 35%, mdd 6.5 mg; Nebivolol 14%, mdd 4.6 mg; Carvedilol 7%, mdd 27.5 mg. At baseline, mean HR was 84.6 ± 12.2 bpm in elderly patients. Average number of angina attacks per week was 2.0 ± 2.2 and the average consumption of short-acting nitrates per week reached 2.8 ± 3.6 units. 77% of patients were classified CCS grades II and III, 22% were CCS grade I. EQ-5D QoL index was 0.57 ± 0.28. After 4 months of treatment, ivabradine (mean dose 11.60 ± 3.18 mg per day) reduced HR by 19.2 ± 11.6 bpm to 65.4 ± 8.3 bpm in the elderly patients subgroup. The average number of angina attacks per week was decreased by 1.6 ± 1.8 to 0.4 ± 1.3 and the average consumption of short-acting nitrates per week dropped by 2.2 ± 3.2 to 0.6 ± 1.8 units. At the end of the treatment period, a pronounced shift in CCS grade distribution could be seen. Most patients (57%) were now classified CCS grade I, 42% were in CCS grades II and III. This was also accompanied by an improvement in EQ-5D QoL index to 0.75 ± 0.22. No increases in beta-blocker dosages could be detected during the study period. Tolerability of ivabradine treatment was rated by the physicians "very good/good" for 72%/28% of elderly patients. Conclusion: In this study over 4 months in daily clinical practice, ivabradine in combination with BB was effective in reducing HR, angina attacks and nitrate consumption in a cohort of elderly patients (>=75 years) with stable AP. In addition, treatment with ivabradine markedly improved CCS symptom scores and quality of life in these patients. Treatment was generally very well tolerated. During peritoneal dialysis (PD) peritoneal membrane damage occurs due to inflammatory response and an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) of mesothelial cells (MC). Protein kinase C-alpha (PKCα) is involved into pro-inflammatory mediator release as well as into transforming growth factor β (TGFβ1) signalling, both processes leading to fibrosis development and to ultrafiltration failure of peritoneal membrane (PM). In this study we investigate the role of PKCα in the effects of glucose-based peritoneal dialysis fluid (PDF) on mouse PM using a mouse model of chronic peritoneal expose to PDF and on MC in vitro. We demonstrate that chronic exposure to PDF induces the loss of ultrafiltration capacity of PM in WT mice but this effect was much less pro-nounced in PKCα -/-mice. Histological analysis revealed denudation of MC, thickness and fibrosis in PM of WT mice. We detect cytokeratin-and alpha-smooth muscle actin-positive mesothelial cells in submesothelial space in WT mice exposed to PDF indicating EMT of these cells. All these effects of PDF were strongly decreased or completely abrogated in PKCα -/-mice. Moreover, the release of pro-inflammatory mediator such as TNFα, MCP-1 and IL-6 was strongly reduced in PKCα -/-mice compared to WT controls after 5 weeks of chronic peritoneal expose to PDF. In vitro, both high glucose and TGFβ1 induced activation of PKCα in mouse MC in time dependent manner. Incubation of these cells with TGFβ1 or with combination of TGFβ1/IL-1β resulted in EMT as indicated by up-regulated expression of alpha-smooth muscle actin. Pre-incubation of MC with PKCα inhibitor Gö 6976 strongly reduced this effect. Data obtained suggest that blockade of PKCα may be a therapeutic approach to ameliorate PM damage during PD. Objective: Breg have recently been identified as a cell population with immunoregulatory capacity similar to regulatory T-cells. Breg maintain immune tolerance to prevent autoimmunity or rejection in case of organ transplantation. Breg suppress pro-inflammatory T-cell responses but the exact mechanisms of Breg mediated T-cell inhibition are unknown. The aim of this study was to investigate possible mechanisms of Breg mediated immune regulation. Methods: B-cells from 20 healthy blood donors were purified by magnetic bead isolation. Purified B-cells were then stimulated with CpG in presence of varying cytokines (without any exogenous cytokines, +IL-2, +IL-6, +IL-7, +IL-15, +IL-17A, +IFNγ). In some conditions, B-cells were co-cultured with autologous CD3+ T-cells. After 24-72 hours of culture, B-cells were analyzed for IL-10, granzyme A/B (GrA, GrB) and perforin (Per) expression. Results: CpG stimulation without any additional exogenous cytokines induced IL-10 production in B-cells (B-cells: %IL-10+ 14.4 ±1.2%) . IL-10+ Breg and IL-10neg B-cells did not produce cytotoxic GrA/GrB or Per. In contrast, CpG stimulation of B-cells in presence of IL-2, IL-15 or IFNg induced an additional, separate GrB+IL-10neg B-cell subset (B-cells: %GrB+ 7.2 ±0.8%, 7.0 ±0.9%, 5.1 ±1.5%).

In these conditions, IL-10+ Breg were lacking GrA/GrB or Per. However, IL-10+ Breg acquired the ability to produce cytotoxic GrB upon coculture with autologous CD3+ T-cells (IL-10+ Breg: %GrB+ 35 ±9%). Conclusion: Depending on the cytokine environment, a separate GrB producing B-cell population can be induced. GrB confers cytotoxic capacity to B-cells and may allows of target immune cells. Thus, GrB+ B-cells can be regarded as an additional Breg subpopulation. IL-10+ Breg usually lack GrB but convert into GrB+IL-10pos B-cells upon coculture with T-cells. Thus, autologous T-cells promote the development of IL-10+GrB+ Breg and enhance the suppressive capacity of IL-10+ Breg. Background: The non-classical Human Leukocyte Antigen (HLA)-E molecules execute diametrically opposed immune functions ranging from inhibiting natural killer cell activity to the presentation of allo-antigens to cytotoxic T-lymphocytes. On the cell surface, HLA-E presents peptides that mostly consist of signal peptides derived from other HLA proteins or certain viruses (especially CMV). Unlike to the classical HLA class I molecules, HLA-E displays only a limited polymorphism and a restricted pattern of protein expression. Under physiological conditions HLA-E molecules are mainly expressed on endothelial cells, which represent the primary target in solid allograft rejection. Thus, the question emerges whether HLA-E plays a role as an alloantigen in renal transplantation. The objective of this study was to investigate the expression of HLA-E expression and the distribution of infiltrating CD8+ T-cells in renal biopsy specimens obtained from renal transplant recipients. Methods: A total of 25 HLA-E renal transplant patients were enrolled in this study. According to pathological results patients were divided in two groups: 12 patients with acute cellular rejection and 13 patients with interstitial fibrosis/ tubular atrophy. HLA-E surface expression as well as the distribution of CD8+ T-cells was examined in renal transplant biopsies taken for clinical indications. HLA-E typing of all donors and recipients was performed in parallel. Results of HLA-E and CD8+ staining were compared between the two patient groups and associated with clinical data (e.g. biopsy-proven rejection, deterioration in graft function, numbers of HLA-mismatches, etc.). Results: HLA-E surface expression was observed in all renal transplant specimens. Higher HLA-E expression intensities were found in biopsies obtained from grafts with acute rejection (p <0.001, t-test). Mean CD8+ infiltrating cell counts per 10 HPF were higher in renal allografts experiencing acute cellular rejection (p < 0.001, t-test). The HLA-E surface expression intensities correlated with the mean amount of CD8+ T cell counts per 10 HPF (r =0.58, p <0.0001) as well as with the deterioration in renal graft function until last follow-up (r =0.19, p =0.03). The HLA-E surface expression was independent of donor HLA-E phenotype and numbers of HLA-A, HLA-B, HLA-DR or HLA-E mismatches, or other clinical parameters. Conclusions: The strong HLA-E expression during acute rejection and the high correlation of HLA-E expression with numbers of CD8+ infiltrating T cells may indicate that immune reactivity towards HLA-E plays an important role in renal transplantation. Objectives: Podocytes are highly specialized epithelial cells forming interdigitating foot-processes covering the glomerular capillaries in the kidney. Here, they constitute a major component of the glomerular filtration barrier. Dynamic regulation of the podocyte actin cytoskeleton is essential in maintaining the glomerular filtration barrier. Alterations of the podocyte cytoskeleton play a key role in the pathogenesis of human proteinuric disorders. The therapy is based on immunosuppressive agents, whose beneficial effect seems also related to the stabilization of the podocyte actin cytoskeleton. Methods: In the present study, we analyzed intracellular mechanisms of nonimmunological effects of the immunosuppressive agents cyclosporine A (CSA), tacrolimus (FK506) and mycophenolate mofetil (MMF) on cytoskeletal stability in human podocytes. For this, we used a puromycin (PAN) in vitro-model of proteinuric disease and studied cell-size, actin cytoskeleton organization and apoptosis in differentiated human podocytes after treatment with PAN, CSA, FK506, MMF or in combination. To identify signaling pathways affected by the immunosuppressants we performed Q-PCR analysis. Maastricht University, Immunology, Maastricht, Niederlande Background/Aim: ANCA-associated (AAV) vasculitis is an autoimmune small-vessel-vasculitis. Patients with AAV suffer from accelerated atherosclerosis leading to an increased cardiovascular morbidity and mortality. Inflammatory immune processes contribute to the development and progression of atherosclerosis. Natural (IgM) antibodies against oxidized lipoproteins (OxLDL) and phosphorylcholine (Pc) are protective factors against atherogenesis. We hypothesize that these protective factors may be altered in AAV. Methods: 39 patients with AAV and 44 age-matched HC were enrolled. Serum was analysed by ELISA for the presence of IgM anti-Pc and anti-OxLDL antibodies. Intima-media thickness of the carotides and the pulse-wave-velocity of the arteria femoralis were determined and subsequently correlated with antibody-levels. Results: IgM antibodies with specificity for Pc and OxLDL were significantly reduced in AAV as compared to HC. IMT thickness was negatively associated with serum levels of anti-Pc IgM in HC but not in AAV patients (HC: r=-0.31, p<0.05 and AAV: r=0.31, p>0.05). Likewise, pulse-wave-velocity of the arteria femoralis correlated negatively with anti-Pc IgM and anti-OxLDL IgM antibodies in HC only (HC anti-Pc IgM: r=-0.5, p=0.001 and HC: anti-OxLDL IgM: r=-0.34, p=0.06). Conclusion: In HC, atherosclerotic vascular changes may be inhibited by natural anti-Pc/-OxLDL antibodies which correlated negatively with surrogate markers of atherosclerosis. These antibodies are significantly reduced in AAV possibly explaining the increased cardiovascular morbidity and mortality usually observed in vasculitis patients. Background -Urinary and plasma biomarkers such as NGAL have been proposed for instance in acute kidney injury or transplant rejection to show earlier than creatinine a impairment of kidney function. Methods -Using the ELISA test system, we determined the NGAL concentration in plasma of all patients where a kidney biopsy was performed. The 90 % percentile for normal NGAL measurements is 142 -182 ng/ml. The kidney biopsies were evaluated by pathology experts from outside (Pathology, Hannover Medical School, or Pathology, DKFZ Heidelberg). Results -A total of 46 patients were included. The mean age was 53 years (SD 16). In 10 patients a kidney transplant was biopsied and in 36 the orthotopic kidney. The mean serum creatinine was 303 mcmol/l (SD 207) and the mean NGAL was high at 645 ng/ml (SD 442). The histology revealed a glomerular or vascular disease in 30 biopsies, but a primary tubulo-interstitial disease in 15 biopsies. The mean NGAL in patients with glomerular disease was significantly higher than in patients with primary tubulo-interstitial changes (775 mcmol/l SD 473 vs 496 mcmol/l SD 289, p = 0.0308).

Conclusion -NGAL is a marker of tubular damage not only in acute kidney injury but also in glomerular disaeses (acute and chronic).

Charakterisierung von regulatorischen B-Zellen bei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes Acute kidney injury (AKI) often occurs in context of sepsis, severe alterations in kidney perfusion during cardiovascular surgery and administration of nephrotoxic compounds and has an impact on morbidity, mortality and healthcare resources. Animal models can help elucidating complex pathophysiology of AKI to develop new therapeutic strategies. Common used models of ischemic AKI in mice show strain specific differences and vary in severity of injury. In this study we characterized acute and chronic kidney injury due to ischemia reperfusion injury (IRI) in the CD-1 outbred strain in comparison with the widely used C57Bl/6 mice. IRI was induced by transient clamping of the renal pedicle unilateral (left side) for 25, 35 and 45 minutes and bilateral for 25 and 35 minutes. Renal function parameters were measured at different timepoints (d1, d3, d7, d14, d21, d28). Glomerular filtration rate (GFR) and renal blood flow (RBF) were measured after 4 weeks by inulin/PAH-clearance prior to sacrifice. Kidney wet weight was measured and renal morphology was investigated using periodic acid schiff (PAS) and Masson Goldner staining. Expression of alpha smooth muscle actin (aSMA), fibronectin and collagen III was analyzed by immunohistochemistry (IHC). Lectin in vivo perfusion to visualize the peritubular capillary network was performed. AKI was clearly detected in CD-1 mice by 4 fold increase of serumcreatinine after 35 min at d1. Survival was 60% after 25 and 35min bilateral IRI of CD-1 mice and was higher than in C57Bl/6 mice with only 20% long term survival after 35 min of bilateral IRI. In the CD-1 mouse model kidney weight was reduced to 24 % of the contralate-ral kidney after 35 min and 45 min unilateral IRI. Histologically, CD-1 mice after 35 ans 45 min showed severe tubulointerstitial fibrosis but also glomerulosclerosis. as well as. In contrast C57Bl/6 mice showed only mild interstitial fibrosis, no tubular atrophy and no inflammation after 35min IRI. Only when prolonged IRI with 45min clipping time was installed severe tubulointerstitial fiborsis and substantial kidney volume loss occured. By lectin in vivo perfusion we could show that peritubular capillary rarefication correlated with tubular atrophy and fibrosis. In conclusion: CD-1 mice are very senitive to hypoxic renal injury and develop glomerulosclerosis as well as progressive tubulo interstitial fibrosis already after short ischemia times. IRI in CD-1 mice is a promising animal model for investigating the relationship between AKI, CKD and hypertension. A 31-year-old woman in her 27th gestational week was referred to our department by her gynaecologist upon detection of acute renal failure. She presented with a 5-day history of nausea, vomiting, polyuria and severe fatigue. Initial laboratory data showed a serum creatinine of 2.0 mg/dl, severe hypokalemia (potassium: 2.7mmol/l) and a serum calcium of 3.44 (normal range: 2.15-2.65) mmol/l. Arterial blood gas analysis revealed a severe metabolic alkalosis: pH 7.54, bicarbonate 42 mmol/l. Urine pH was 8.0. Renal ultrasound showed normal-sized kidneys. Treatment was instituted immediately: the patient received 3 l intravenous saline, resulting in gradual decrease of serum calcium and serum creatinine to normal ranges. The serum potassium level promptly increased to normal levels after replacement. On further detailed questioning -she initially had denied the use of any medication -and careful review of her medication history, it was discovered that she had been taking at least one packet (24 tablets) of Rennie® each day for the last 4 weeks because of nausea, and vomiting and dyspepsia. Each tablet of Rennie® contains 680 mg of calcium carbonate and 80 mg of magnesium carbonate, respectively. This resulted in an excess calcium carbonate intake of about 16.3 g per day. Other causes of hypercalcemia, in particular malignancy (e.g., breast cancer and multiple myeloma, respectively) and sarcoidosis were excluded by appropriate testing. The parathyroid hormone level was found adequately suppressed (iPTH, 13ng/l). Vitamin D levels were within normal ranges. Taken together, our patient had the classic features of acute milkalkali syndrome. The symptoms are usually related to the severity of hypercalcemia und renal dysfunction. The acute syndrome is characterized clinically by weakness, myalgia, headache, nausea, and vomiting. The mainstay of treatment of milk-alkali syndrome is replacement of fluids to correct hypercalcemia-related dehydration and to increase calcium excretion. Management includes stop of further calcium carbonate ingestion and restoration of plasma volume. Hemodialysis may be ultimately needed in severely hypercalcemic, azotemic patients. The cause of hypokalemia in milk-alkali syndrome is multifactorial and includes gastrointestinal losses from vomiting and urinary potassium wasting, which is known to accompany metabolic alkalosis. However the major reason for the development of hypokalemia may be due to secondary hyperaldosteronism induced by volume depletion. Patients, physicians and pharmacists should be aware of contents of over the counter medication such as Rennie®, which rarely may induce potentially life-threatening renal failure and severe hypercalcaemia. 

Korrelation von Antikörpern gegen den Phospholipase A2-Rezeptor mit der Proteinurie bei ideopatischer membranöser

Methoden: Es wurden 251 elektiv für einen allgemeinchirurgischen Eingriff aufgenommenen Patienten der Status einer CNI und einer Narbenhernie sowie bekannte Einflussfaktoren einer Narbenhernienentwicklung erfasst. Postoperativ beobachteten wir diese Patienten auf die Entwicklung von Wundheilungsstörungen und erhoben Daten zum Outcome. Ergebnisse: CNI war ein unabhängiger Risikofaktor für eine Narbenhernie

Prospektiv entwickelten Patienten mit CNI häufiger Wundheilungsstörungen

Einleitung: Neuroendokrine Tumore (NET) des gastroenteropankreatischen Systems (GEP) sind seltene epitheliale Malignome mit einer Inzidenz von 2.5-5/100.000 Einwohnern. Gemäß der WHO-Klassifikation unterscheidet man, basierend auf der Proliferationsrate (Ki67) der Tumorzellen, zwischen G1, G2 und G3 Tumoren. G3 Tumore mit einer hohen Proliferationsrate werden seit 2010 als neuroendokrine Karzinome (NEC) bezeichnet. Des Weiteren teilt man NETs und NECs nach ihrer embryonalen Entwicklung / Lokalisation (Vorderdarm, Mitteldarm, Enddarm) ein. Die palliativen Therapieoptionen umfassen lokoregionäre Maßnahmen, Biotherapien mit Somatostatinanaloga, systemische Chemotherapien und peptidrezeptorvermittelte Radiotherapien (PRRT). Patienten und Methoden: Retrospektiv haben wir alle Patientenakten mit NETs und NECs in einem Zeitraum von Januar 2003 bis Dezember 2012, welche in der Medizinischen Klinik I der Universitätsklinik Tübingen behandelt wurden, ausgewertet. Im Rahmen der Datenerfassung haben wir allgemeine demographische Daten erfasst, sowie die einzelnen therapeutischen Therapiekonzepte analysiert. Insbesondere wurde auch die Subgruppe der Patienten mit G2 NET gesondert betrachtet und noch mal in zwei Gruppen (2-9% & 10-20% Ki67) unterteilt. Ergebnisse: Insgesamt konnten 120 Patienten mit NET (60%) oder NEC (24%) identifiziert werden. 65 Patienten waren männlich. Das Hauptalter lag zwischen dem 50 und 70 Lebensjahr. 48 % der Patienten hatten Malignome im Vorderdarm, 35% im Mitteldarm und 9,2% im Enddarm. 77% Patienten hatte eine funktionelle Tumoraktivität. 42,5% der Patienten zeigten eine Somatostatin-Rezeptor-Expression. 31% der Patienten wurden primär operiert. 30% wurden mit Somatostatinanaloga behandelt, 32,5% mit systemischer Chemotherapie, 21% mit Radiopeptidtherapie und 10% mit einer lokoregionären Therapie (TACE, SIRT). Patienten mit NEC hatten im Vergleich zu den NETs erhöhte Thrombozyten. Die G2 Subgruppenanalyse ergab, dass Patienten mit Ki67 zwischen 10 und 20% eine signifikante Erhöhung von Chromogranin A hatten. Außerdem hatte diese Tumorsubgruppe im Vergleich zu Patienten mit niedrigerer Zellproliferation zudem eine häufigere Erhöhung von CRP und LDH. Diskussion: NETs und NECs präsentieren sich als heterogenes Patientengut. Interessanterweise gab es bei unserer Datenerhebung nicht nur histologische Unterschiede, sondern auch Besonderheiten zwischen der Höhe von Laborparametern. Insbesondere eine Erhöhung von Thrombozyten und CRP wurde bisher nicht beschrieben. Die veränderten Laborparameter können somit zusätzlich zum Proliferationsmarker Ki67 richtungweisend eingesetzt werden.

I. Harsch 1 , P. Konturek 1 1 Thueringen Kliniken "Georgius Agricola" Saalfeld, Innere, Saalfeld/Saale, DeutschlandBei einer 31jährigen Patientin ist seit einem Jahr ein Morbus Crohn und seit der Kindheit eine Psoriasis vulgaris bekannt. Die Therapie des Morbus Crohn bestand zunächst aus immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin und Prednisolon, die bei nicht ausreichender Effektivität auf Adalimumab und Prednisolon umgestellt wird. Unter dieser Behandlung kommt es bei der Patientin zu einer deutlichen Besserung beider Krankheitsbilder. Im Gefolge einer schweren cutanen Reaktion nach Ampicillingabe bei Infekt der oberen Luftwege 7/12 wird die immunsuppressive Therapie pausiert. Allmählich kommt es wieder zur Exacerbation der Psoriasis vulgaris mit exanthematischer Aussaat, Furunkelbildung und Alopezie. Die Hautveränderungen in Form dicker, ziegelroter Plaques mit einer silbergrauen Schuppung waren am stärksten an den typische Prädilektionsstellen, wie Ellenbogen, Knie, sakral und am Kopf ausgeprägt. Auch der M.Crohn verschlechtert sich erneut mit blutigen Diarrhoen und Fieber, sodass 10/13 die Übernahme in unser Haus erfolgt. Im weiteren Verlauf erfolgt die Behandlung der Patientin mit Prednisolon und Azathioprin. Darunter zunächst klinische Besserung. Unter immunsuppressiver Therapie kommt es bei der Patientin zur Entwicklung eines septischen Krankheitsbildes wohl im Rahmen eines Harnwegsinfektes. Es erfolgte ein Pausieren der Azathiopringabe und Reduktion der Cortison-Dosis auf 20 mg pro Tag. Eine Antibiotikagabe (Piperacillin/Tazobactam 3 x 4,5 g über 14 Tage) wird angesetzt. Darunter rasche klinische Besserung, so dass die Therapie mit Azathioprin erneut eingeleitet werden kann. Unter dieser Therapie rasche Besserung sowohl des M.Crohn, als auch des Hautbefundes. Die Exacerbation oder Neumanifestation einer Psoriasis unter einer Behandlung mit TNF-a-Alpha-Inhibitoren stellen mit einer Frequenz von bis zu 3 % eine der häufigsten unterwünschten cutanen Nebenwirkungen dar. Im hier geschilderten Fall ist sind zu diskutieren: 1."Triggerung" durch das Ampicillinexanthem. 2. Folge des Absetzens der Immunsuppression mit Adalimumab. 3. Folge der Therapie mit Adalimumab. Für 1. finden sich in der Literatur keine Belege, gegen 2 spricht der zeitliche Verlauf: Psoriasis verschlimmert sich 7/13 , Morbus Crohn mit Schub 10/13. Für die dritte Hypothese spricht, dass die typische Zeitspanne vom Therapiebeginn bis zur klinischen Manifestation einer Psoriasis zwischen 2-6 Monaten liegt. Unter TNFa-Therapie muss diese Komplikation bedacht werden. Background: Inadvertent lead malposition (ILM) in the left heart is a potential cause of thromboembolism, and is therefore a complication of heart rhythm device implantation (HRDI: pacemaker, implantable cardioverter defibrillator [ICD] , cardiac resynchronisation therapy [CRT] , cardiac contractility modulation). Aim of the study was to report prevalence and clinical outcome of ILM. Methods: Postoperative lateral and posteroanterior chest x-rays of all consecutive patients undergoing HRDI from 2007 through 2013 were retrospectively analysed. Results: During the study period 1,764 patients (71% male, mean age 69.8±10.6 years) underwent HRDI (57% ICD/ CRT-D). ILM was found in 6 (0.34%) patients (50% male, mean age 71.5±9.4 years, 17% ICD/CRT-D). In 1 (17%) and 4 (67%) patients malposition was in the left atrium and ventricle, respectively. In one case the lead was placed in the coronary sinus. In 4 (67%) patients ILM was detected intraoperative or in the early postoperative period. In the remaining 2 (33%) patients malposition was not seen and they suffered of cerebral embolism 4 weeks and 1 year after implantation. ILM was corrected either intraoperative (1 case), during the same hospital stay (3 cases), or during follow-up by surgical extraction (2 cases; Table 1 ). Patients with ILM more frequently had pacemaker implantation (83% versus 38%; p=0.03); significant scoliosis (17% versus 0.14%; p<0.001), and prior surgery for congenital heart disease (17% versus 0.5%; p=0.03). HRDI implantation by inexperienced operator (less than 100 HRDI) was also associated with ILM (p<0.001). Conclusions: In this series the prevalence of inadvertent lead malposition was 0.34%. Scoliosis, prior surgery for congenital heart disease, and limited operator experience were identified as risk factors. Purpose: Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphological and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. Methods: 120 consecutive patients without a history of, or medication for, arterial hypertension (AH) or other cardiac disease and with normal echocardiographic function and wall thickness were included in this prospective study. In all patients, standard echocardiography and two-dimensional speckle tracking imaging was performed and specific pressure overload induced remodeling was evaluated by measuring end-diastolic wall thickness of the basal septum in relation to the mid septum and by comparing basal septal strain to the other segments. Patients in whom the basal septum was 2 or more millimeters thicker than the mid were assigned to the "septal bulge" group. All others were included in the "no septal bulge" group. At the same day blood pressure (BP) was measured at rest and during a bicycle stress test and a 24 hour BP measurement was performed. Using these tests every patient was evaluated for AH by established guidelines. Results: Sixty-three out of 120 patients were found to have a septal bulge (basal septal thickness in septal bulge group 12±1mm vs. the no septal bulge group 8±2mm; p<0.001). In 51 (81%) of these septal bulge patients, AH could be confirmed. In contrast, none (0%) of the patients of the no septal bulge group had AH. Patients in the septal bulge group were significantly older (septal bulge group 56±13 y vs. no septal bulge group 46±15y p <0.001) and had a higher systolic blood pressure (septal bulge group 132±13mmHg vs. no septal bulge group 121±7mmHg p<0.001) and diastolic blood pressure both at rest and during a bicycle stress test. In addition, regional myocardial deformation of the basal septum assessed by longitudinal systolic strain was significantly lower in the septal bulge group compared to the no septal bulge group (septal bulge group: 15±4% vs. no septal bulge group 17±3%; p=0.027).

The septal bulge can be recognized as an early and specific echocardiographic sign for hypertensive heart disease. Furthermore, in patients with an accidental finding of a septal bulge during echocardiography, a sophisticated clinical assessment for arterial hypertension should be performed. Introduction: ANCA-associated vasculitis (AAV) is an autoimmune, necrotizing-granulomatous small-vessel-vasculitis characterized by the presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). The cellular and the humoral immune system are involved in disease pathogenesis. Recently, follicular T-helper-cells (Tfh) have been defined as a CXCR-5 (CXC-Chemokine-receptor type 5) expressing T-helper-cell subset promoting humoral immunity via PD-1/PDL-1 and OX40/OX40L axis. Furthermore, Tfh enhance B-cell maturation and promote antibody production. It is the aim of this study to assess the role of Tfh in AAV patients with low disease activity. Patients and methods: 31 AAV patients (AAV) with a Birmingham Vasculitis Activity Score [BVAS] of 1.10 (range 0-5) and 18 healthy controls (HC) were enrolled. Whole blood was stained for T-cells expressing CXCR5 (Tfh), CD20+-B-cells expressing OX40/PDL-1 and plasmablasts defined as CD19+/CD27 hi/CD38hi. Furthermore, the cytokine profile of Tfh was assessed by flow cytometry after stimulation with mitogens. Moreover the serum levels of Interleukin-21 (IL-21) were determined by ELISA in 18 AAV patients and 17 HC. Introduction: ANCA-associated vasculitis (AAV) is an autoimmune, necrotizing-granulomatous small-vessel-vasculitis characterized by the presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). The cellular and the humoral immune system are involved in disease pathogenesis. The soluble factors of humoral immune response: B cell-activating factor from the tumor necrosis factor family (BAFF), a proliferation-inducing ligand (APRIL) and C-X-C motif ligand 13 (CXCL13) play a crucial role in B cell differentiation into plasmablasts and antibody production. Additionally the number of circulating plasmablasts were measured and correlated with disease activity scored by the Birmingham vasculitis activity score (BVAS). Patients and methods: 49 AAV patients and 17 age-matched healthy controls (HC) were enrolled. Serum levels of APRIL, BAFF and CXCL13 were determined by ELISA. Additionally whole blood was stained for circulating plasmablasts defined as CD19+/CD20-/CD27+/CD38hi and assessed by flow cytometry. Absolute number of plasmablasts was measured by counting beads. Results: The serum levels of APRIL were not significantly altered between AAV patients (n=27) and HC (n=13) (6.04ng/ml ±9.51ng/ml vs. 10.63ng/ml ±18.63ng/ml, p=0.37). The serological level of BAFF showed no significant differences between AAV patients (n=27) and HC (n=13) (1768ng/ml ±1504ng/ml vs. 1046ng/ml ±461ng/ml, p=0.28). The level of CXCL13 in serum was significantly expanded (155,6pg/ml ±162,4pg/ml vs. 43,2pg/ml ±7,0pg/ml, p=0,0005) comparing AAV patients (n=22) and HC (n=13). Neither the relative amount of circulating plasmablasts was significantly increased (% of lymphocytes: 0,05 ±0,08% vs. 0,13 ±0,04%; p=0,13), nor the absolute amount was altered (plasmablasts/ml: 1,03 ±1,98% vs. 1,00 ±1,28%; p=0,38) in AAV patients (n=9) with a BVAS of 1,3 ±1,7 (range:0-4) compared to HC (n=3). The comparisms of the relative and absolute amount of plasmablasts were not related to disease activity (r= 0,28, p=0,50; r= 0,54, p=0,26). Conclusions: The humoral immune response factor CXCL13 is expanded in sera of AAV patients, whereas BAFF and APRIL levels are similar between HC and AAV patients. The amount of circulating plasmablasts in AAV patients with low disease activity was not elevated. There is a need to perform further studies in AAV patients with active disease and in different compartments like granuloma or lymphoid tissue to ensure the role of dysregulated B cells and plamablasts in AAV. 

The polyomavirus-associated nephropathy (PVAN) affects up to 10% of kidney transplant patients and involves a 50% risk of transplant failure. No consensus guideline exists how to treat the PVAN. Cidofovir has long been proposed but it has an unknown antiviral effect in PVAN.

We report on 7 Patients (age 40 to 65 years) with biopsy proven PVAN 5 month to 2 years after kidney transplantation. All patients received different immunosuppressive drugs after kidney transplantation; common to all cases was either a T-cell antibody induction therapy or a high dose steroid rejection therapy. Six of the 7 patients were treated with low dose cidofovir (1.00 -0.25 mg/kg). No probenecid was given to increase the antiviral effect in tubule cells. One of the 7 patients was treated with reduced immunosuppressive regimen alone and switched from tacrolimus to everolimus. The serum creatinine was taken as measure of the transplant function and the blood viral load was measured for treatment monitoring. RESULTS: In 4 of the 6 cidofovir treated patients the quantified viral load decreased in serum (median from 2.64 E+05 to 8.75E-02 log copies/ml). In one of the other patients polyoma virus completely disappeared in urine and one cidofovir patient had a negative control biopsy. In the last patient with reduction of immunosuppression alone and switching to everolimus the viral load decreased without rejection. The mean serum creatinine increased after cidofovir treatment (from 309 +/-59 to 470 +/-166 mcmol/L) and repetitive transplant biopsy disclosed tubular fibrosis and signs of nephrotoxicity in three cases. Three patients lost their transplant function, but in four cases the transplant function could be preserved. Two of the cidofovir treated patients had signs of myelotoxicity. Two of the patients had an increase of the viral load after termination of the cidofovir treatment; after reduction of immunosuppression, however, they had a beneficial outcome. CONCLUSION: We conclude that cidofovir has a clear antiviral effect but cidofovir use is associated with the risk of nephrotoxicity and myelotoxicity. Withholding probenecid might increase the risk of myelotoxicity. Future patients with Polyomavirus associated transplant nephropathy could benefit from even lower dose cidofovir with concurrent reduction of immunosppression.

Simultaner Knockout der direkten Interaktionspartner Crk2 und CrkL im Podozyten führt zur Proteinurie. Purpose: Acute kidney injury (AKI) is the most common kidney disease in hospitalized patients accompanied by high mortality. Ischemia and reperfusion (I/R) is one of the major causes of AKI. Like other citric acid cycle metabolites, citrate can reverse the fatty acid-mediated mitochondrial energetic deficit impairing recovery of isolated proximal tubules subjected to hypoxia/reoxygenation at concentrations reached during clinical use as an anticoagulant for renal replacement therapy. Therefore, in the present study a rat model of ischemiainduced AKI accompanied by intensive biomonitoring was utilized to examine whether citrate provides direct renal protection in vivo. Methods: I was induced in male Sprague-Dawley rats by bilateral clamping (40 min) followed by R (3 h). Citrate was infused at three different concentrations (in mmol/(kg*h): 0.3; 0.6 and 1.0) continuously for 60 min before and 45 min after I. Normoxic and I/R control group received 0.9% NaCl. Ionized plasma calcium concentrations were kept stable by infusion of calciumgluconate. Effects were evaluated by biomonitoring, blood and plasma parameters and renal ATP content. Results are given as mean ±SEM of six animals per experimental group. Results: Bilateral renal I led to a drop in mean arterial blood pressure (end of I: 62 ±3 vs. 85 ±2 mmHg; p<0.01), a progressive rise in creatinine (end of R: 1.29 ±0.08 vs. 0.49 ±0.04 mg/dl; p<0.001) and a decrease in ATP (end of R: 4.51 ±0.12 vs. 8.99 ±0.37 nmol/mg protein; p<0.001) in comparison to the normoxic control group. Pre-ischemic infusion of citrate stabilized blood pressure during I in a concentration dependent manner reaching statistical significance in the 1.0 mmol/ (kg*h) citrate group. Serum osmolarity and ionized calcium were not changed during the experiment. Infusion of 1.0 mmol/(kg*h) citrate lowered creatinine (1.04 ±0.04 vs. 1.29 ±0.08 mg/dl; p<0.05) and increased ATP (5.82 ±0.21 vs. 4.51 ±0.12 nmol/mg protein; p<0.05) after 3 h of R compared to the I/R control group. Conclusion: Citrate has protective effects in ischemia-induced AKI, possibly by directly limiting the mitochondrial energetic deficit in kidneys as well as by beneficial cardiovascular effects. These data provide further rationale favoring the use of citrate in renal replacement therapy and encourages us to pursue citrate infusion with maintenance of stable calcium levels as a therapeutic treatment for AKI. Hintergrund: Eine optimale Hämodialysedosis mit ausreichender Clearance harnpflichtiger Substanzen ist entscheidend für Langzeitüberleben und Lebensqualität von Dialysepatienten. Die am häufigsten eingesetzte Formel zur Quantifizierung der Dialyseeffektivität ist das Kt/V. Es berechnet sich aus der Harnstoffclearance (K) multipliziert mit der Dialysezeit (t) geteilt durch das Harnstoffverteilungsvolumen (V). Neue Techniken ermöglichen die Online-Kalkulation von Kt/V basierend auf Messungen der Ionenleitfähigkeit (OCM) oder durch UV-Absorptionsmessung im Dialysat (ADIMEA). Ziel dieser Studie war zu analysieren, ob eine intradialytische Nahrungsaufnahme Einfluss auf das so gemessene Online-Kt/V hat. Methoden: 40 chronische Hämodialysepatienten wurden mithilfe von Online-Kt/V Messung basierend auf ADIMEA oder OCM untersucht. Dabei wurden Änderungen der Messwerte, während intradialystischer Nahrungsaufnahme analysiert. Zur Kontrolle der Online-Messungen wurden Harnstoff-, Harnsäure-, Kreatinin-und Glukose-Konzentrationen longitudinal im ablaufenden Dialysat gemessen. Ergebnisse: Nahrungsaufnahme während der Hämodialyse war mit einer signifikanten Abnahme des relativen Kt/V assoziiert, wenn diese mittels UV-Absorption ermittelt wurde (Abb. A). Diese Abnahme war unabhängig von Veränderungen im Blutdruck oder der Körperposition. Im Gegensatz dazu gab es keinen Unterschied im Kt/V, wenn die Ionenleitfähigkeitsbestimmung zur Online-Kt/V-Aufzeichnung verwendet wurde. Die kontinuierliche Abnahme von Kreatinin-, Harnstoff-und Harnsäurekonzentration im ablaufenden Dialysat zeigte, dass die scheinbare Verschlechterung der UV-absorptionsbasierten Online-Kt/V keiner echten Änderungen der Clearance entsprach. Im Gegensatz dazu kam es bei der Glukosekonzentration im Dialysat zu einem signifikanten und rapiden Anstieg während der Nahrungsaufnahme (Abb. B und C). zeitlicher Verlauf von mittels UV-Absorption kalkuliertem Kt/V (A) und Stoffkonzentrationen im verbrauchten Dialysat (B, C).

Der kurze Abfall des Online-Kt/V während der Nahrungsaufnahme in der UV-absorptionsbasierten Messung scheint keine wahre Veränderung der Clearanceleistung darzustellen, sondern methodenbedingt zu sein. Unsere Daten deuten darauf hin, dass hierbei zwischenzeitlich steigende Konzentrationen von UV-absorbierenden Substanzen im Dialysat eine entscheidende Rolle spielen. Exemplarisch zeigte Glukose einen nahrungsaufnahmeabhängigen Anstieg, jedoch kann Glukose wegen seines UV-Absorbtionsspektrums nicht für die Veränderung im Kt/V verantwortlich sein. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die UV-absorbierenden Stoffe zu identifizieren, welche die beobachteten Messvariationen während der Nahrungsaufnahme verursachen. Ein besseres Verständnis der neuen Online-Kt/V Methodik wird helfen, Fehlinterpretationen zu verhindern und die klinische Anwendung zu optimieren. Hintergrund: Zur Vorhersage der Progression der chronischen Nierenerkrankung (,,chronic kidney disease"; CKD) wird die Verwendung sonographisch bestimmbarer intrarenaler Widerstandsindices ("resistive indices"; RI) diskutiert. Allerdings spiegeln intrarenale RIs (RRI) neben lokal-renaler Schädigung auch systemische Gefäßveränderungen wider. Daher wurde von unserer Arbeitsgruppe die DI-RISK ("difference of resistive indices of spleen and kidney") als neuer sonographischer Parameter mit dem Ziel entwickelt, systemische Störvariablen des RI zu eliminieren. In der CARE FOR HOMe Studie soll nun überprüft werden, ob sich die DI-RISK gegenüber den renalen RI als Prädiktoren der CKD Progression überlegen erweist. Methoden: Die CARE FOR HOMe Studie schloss 444 CKD Patienten in den GFR Kategorien G2 bis G4 ein. Bei 370 Patienten erfolgte eine duplexsonographische RI-Messung in drei Interlobararterien an der Rinden-Mark-Grenze in Ober-, Mittel-und Unterpol beider Nieren sowie in drei Segmentarterien der Milz. Durch Subtraktion lienaler RIs von renalen RIs erhält man die DI-RISK. Klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren wurden durch standardisierte Fragebögen erfasst. Als kombinierter renaler Endpunkt wurde eine eGFR Reduktion um > 50%, Dialysepflichtigkeit und / oder Todesfälle jeder Genese definiert. Ergebnisse: In univariablen Kaplan-Meier Analysen erweisen sich sowohl RRI>80 (Log-Rank Test p = 0,002) als auch eine DI-RISK>10 (Log-Rank-Test p = 0,004) als Prädiktoren des renalen Endpunktes. Nach Korrektur für die Störvariablen Alter, Geschlecht, eGFR ("estimated GFR"), Albuminurie, Herzfrequenz und Pulsdruck bleibt der RRI (Exp(B) 1,088; [p=0,002]), nicht aber die DI-RISK (Exp(B) 1,047 [p=0,109]) unabhängiger Prädiktor des renalen Überlebens. Schlussfolgerung: Entgegen unserer Hypothese erweist sich der unkorrigierte RRI dem korrigierten DI-RISK als Prädiktor des renalen Überlebens bei CKD Patienten als überlegen. Der laborchemische Befund eines akuten Nierenversagens (Kreatinin 1238 µmol/l, GFR 4 ml/min) bei einem 51-jährigen laryngektomierten Patienten führte zur stationären Abklärung. Ein Hypopharynxkarzinom war ein Jahr zuvor erstdiagnostiziert und mittels adjuvanter Radiochemotherapie sowie beidseitiger neck dissection und partieller Pharyngektomie behandelt worden. Die Nieren waren beidseits nicht verkleinert (12 x 7 cm re, 12 x 5 cm li), fielen jedoch sonomorphologisch mit einem homogen deutlich echoreichen Parenchym ohne Nachweis von Konkrementen und Zysten auf. Nach Ausschluss prä-und postrenaler Ursachen für eine akute Nierenschädigung sowie Bestimmung eines unauffälligen (auto-) immunologischen Status erfolgte trotz geringer Proteinurie (169 mg/24h) bei nicht nephritischem Sediment (eumorphe Erythrozyten 3/GF) eine Nierenbiopsie. Der histologische Befund wies die Diagnose einer schweren Nephrokalzinose mit diffusem, akuten, potentiell reversiblen Tubulusschaden aus. Kalziumpräzipitate konnten intratubulär in großer Zahl nachgewiesen werden, fokal waren die tubulären Basalmembranen rupturiert und es fand sich Kalk im Interstitium. Die glomerulären Strukturen waren unauffällig und ohne Ablagerung von Immunglobulinen/Komplement. Eine differentialdiagnostische Aufarbeitung und Ursachenabklärung ergab, dass zum Vorstellungszeitpunkt keine systemische Hyperkalziämie (Gesamt-Ca: 2.21 mmol/l, ionisiertes Ca: 1.12 mmol/l) vorlag, das Phosphat gering erhöht war (2.71 mmol/l). Als Ursache für die Nephrokalzinose konnten Sarkoidose (1,25(OH)D3: 9.6 pg/ml), Vitamin-D Exzess (25(OH)D3: 11.2 ng/ ml) sowie primärer Hyperparathyreoidismus (PTH 59 pg/ml, Ref.: 12-65 pg/ml) ausgeschlossen werden. Auf gezielte Nachfrage gab der Patient an, seit 8 Wochen Coxibe (90mg 1x/Tag) nach Luxationsfraktur des Sprunggelenkes eingenommen zu haben, immobilisiert gewesen zu sein und eine breiige Monodiät in Form von Milchgrießbrei wegen Provoxfistelinsuffizienz eingehalten zu haben. Zu diesem Zeitpunkt war eine normale Nierenfunktion nachweisbar. Die kombinierten Schädigungsmechanismen einer Prostaglandinsynthesehemmung und vermutlich transient bestehenden Hyperkalziämie bei Milch-Alkali-Syndrom und Immobilisation hatten demnach zu einer Kalziumpräzipitatbildung geführt. Schlussfolgerung: Der Fall demonstriert, dass eine kombinierte Schädigung in relativ kurzer Zeit von 2 Monaten eine schwere akute Nephrokalzinose verursachen kann. Im Verlauf war das Nierenversagen nicht reversibel und erforderte eine Nierenersatztherapie. Einleitung: Antikörper gegen den Phospholipase A2-Rezeptor (PLA2-R-AK) scheinen eine entscheidende Rolle bei der ideopatischen membranösen Glomerulonephritis (iMGN) zu spielen. Neuerdings werden kommerziell erhältliche ELISA zur Detektion von PLA2-R-AK bei der Diagnostik und Verlaufskontrolle der iMGN eingesetzt. Methode: Wir untersuchten die Korrelation des PLA2-R-AK und der Proteinurie bei 163 Patienten mit iMGN. Der PLA2R-AK-Titer wurde semiquantitativ mithilfe eines immunfluoreszenz-und zellbasiertem ELISA (EURO Immun) gemessen und die Proteinurie als Urin-Protein-Kreatinin-Ratio (UPC-Ratio) quantifiziert. Außerdem wurde die Beziehung beider Parameter im zeitlichen Verlauf von einzelnen Patienten betrachtet. Ergebnisse: Zwischen dem PLA2-R-AK und der Proteinurie zeigte sich nur eine schwach positive Korrelation (Abb.1). Im zeitlichen Verlauf gab es sowohl Patienten, wo sich die Proteinurie und der PLA2-R-AK-Titer parallel verhielten als auch Patienten, bei denen beide Parameter entgegengesetzt verliefen. Wieder andere Patienten zeigten keine erkennbare Beziehung zwischen dem Titer des PLA2-R-AKs und der Proteinurie.

Schlussfolgerung: Der PLA2-R-AK alleine eignet sich nicht zur Kontrolle des Krankheitsverlaufes bei iMGN. Gründe für die unterschiedlichen Beziehungen von PLA2-R-AK und Proteinurie können in der semiquantitativen Methode des PLA2-R-AK-Nachweises liegen, die nur ein subjektives Ablesen von Titerstufen und keine kontinuierlichen Werte ermöglicht. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit anderer Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe, wo wir unterschiedliche Epitope des PLA2-R-AKs mit unterschiedlicher Bindungsaffinität an den PLA2-R fanden. We assessed blood pressure control in a large german cohort of chronic kidney disease (CKD) patients in nephrology specialist care. Methods: The German Chronic Kidney Disease (GCKD) study is a prospective observational cohort study which enroled 5217 german patients with CKD of various aetiologies, who are under nephrology specialist care. Inclusion criteria were an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 30-60 mL/min×1.73 m2 or overt proteinuria in the presence of an eGFR>60 mL/min×1.73 m2. Office blood pressure measured according to WHO criteria by trained study nurses was available from 5181 participants. Hypertension was defined as systolic > 140 mm Hg or diastolic > 90 mm Hg or intake of antihypertensive medications. Blood pressure was considered as controlled if systolic <= 140 and diastolic <= 90 mm Hg. Results: Office blood pressure (mean±SD) of 5181 participants was 139.5 ± 20.4 / 79.3 ± 11.7 mm Hg; no less than 4958 (95 %) of the patients were hypertensive. The prevalence of hypertension was only slightly lower in patients included because of proteinuria (94 %) than in patients included because of the eGFR criterion (95 %). Of all hypertensive patients, only 2410 (49 %) exhibited a sufficient control of blood pressure; the remaining 51 % exhibited a blood pressure of 156.3 ± 15.3 / 85.3 ± 11.7 mm Hg. Among patients with diabetes (35 % of the cohort), office blood pressure was 142.1 ± 21.4 / 76.3 ± 11.9 mm, 98 % were hypertensive, and 52 % of the latter were controlled. Blood pressure in uncontrolled diabetic patients was 158.2 ± 15.3 / 81.6 ± 11.6 mm Hg. Conclusions: Blood pressure control of CKD patients in Germany is less than optimal, even in the setting of nephrology specialist care. Identifying potential reasons will require further analyses of e.g. medication patterns. Improving blood pressure control provides an opportunity to ameliorate progression of CKD and prevent some of its complications. 6% versus 3,7%) . Eine formal höhere Mortalität (10,6%) zeigte die Gruppe der "best supportive care"-Patienten. Im Vergleich zu den Therapiegruppen muss hier relativierend das im Mittel 10 Jahre höhere Lebensalter und der höhere Anteil von Patienten mit Patientenverfügung und gewünschter Therapiebeschränkung/abbruch berücksichtigt werden. Führende Todesursache waren Infektionen (40%), gefolgt von Blutungen bei diagnostischen oder therapeutischen Eingriffen (25%) und zerebralen Komplikationen (15%). Bei 20% Patienten wurde aufgrund Patientenverfügungen eine Therapiebegrenzung durchgeführt. Methoden: 30 Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie und arteriellem Blutdruck über dem Zielbereich wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. Zur BAT wurde das Barostim neoTM-System der Firma CVRx mit individueller Adaptation der programmierten Parameter benutzt. Die exkretorische Nierenfunktion wurde durch Serumkratinin, Cycstatin C, MDRD Formel und Proteinurie vor Beginn sowie 6 Monate nach Beginn der BAT analysiert. Ergebnisse: Aktuell sind bereits 30 Patienten in die Studie eingeschlossen: 29 mit CKD, 16 mit hypertensiver Nephropathie, 11 mit diabetischhypertensiver Nephroathie und 2 mit IgA-Nephritis. 16 Patienten haben eine CKD Stadium 3 oder höher, darunter 3 mit einer terminalen Niereninsuffizienz Stadium 5D. Aktuell haben 16 Patienten die 6-Monats Visite beendet. Bis April 2014 werden alle 30 Patienten die Follow-up Visite durchlaufen haben. Der mittlere ambulante Blutdruck konnte durch die BAT signifikant von 122,9±16,3 auf 100,8±15,2 mmHg (p=0,05) gesenkt werden, während die Anzahl der eingesetzten Antihypertensiva von 6,5±1,5 auf 5,7±1,9 (p=0,05) reduziert werden konnte. Die Cystatin-C Werte tendierten zu niedrigeren Werten (1,54±0,65 mg/dl vs. 1,42±0,71mg/dl (p=0,24)), während die Werte für das Serumkreatinin sowie die eGFR (nach MDRD) stabil waren (1,34±0,75 vs. 1,40±0,95mg/dl (p=0,57) , 65,67±31,3 vs. 64,60±32,1ml/min (p=0,76)). Die Proteinurie war ebenso wie die Albuminurie signifikant reduziert (Median 379,2 mg Protein/g Kreatinin (Q1 92,6mg Protein/g Kreatinin Q3 576,7mg Protein/g Kreatinin) vs. 157,9mg Protein/g Kreatinin (Q1 67,7; Q3 246,7); Median 88,1mg Albumin/g Kreatinin (Q1 20,8; Q3 354,0) vs. 46,0mg Albumin/g Kreatinin (Q1 24,3; Q3 104,7) (beide p<0,05)). Schlussfolgerung: Die BAT führt bei CKD-Patienten mit Proteinurie zu einer signifikanten Reduktion des peripheren arteriellen Blutdrucks. Obwohl man eine Abnahme innerhalb dieses Hochrisiko-Patientenkollektivs erwarten würde, wurde in der vorliegenden Studie ein Trend zur Verbesserung der exkretorischen Nierenfunktion sowie eine signifikante Reduktion der Proteinurie beobachtet. In Zukunft könnte die BAT eine additive therapeutische Option für CKD-Patienten mit Sympathikusüberaktivität darstellen. Hintergrund: Zentrale und periphere arterielle Thrombembolien sind bekannte Komplikationen bei Vorhofflimmern. Der Gund für die ungleiche Inzidenz der Thrombembolien in verschiedene Organe ist unbekannt. Fallvorstellung: Eine 79-jährige, 2001 nierentransplantierte Patientin stellte sich mit abdominellen Schmerzen, Fieber, Schüttelfrost und Oligurie vor. 3 Wochen zuvor war im Rahmen einer Cholezystektomie die zuvor aufgrund von Vorhofflimmern bestehende Antikoagulation mit Marcumar auf Aspirin umgestellt worden. Das Serum-Kreatinin der Patientin lag nach der Nierentransplantation stabil um 130-150µmol/l (CKD G3b, A1). Am Aufnahmetag der Patientin wurde ein Serum-Kreatinin von 304µmol/l gemessen. Des Weiteren bestand eine Leukozytose mit 17,5×109/l, ein auf 33mg/l erhöhtes CRP und eine auf 1382U/l angestiegendes LDH. Eine antibiotische Therapie mit Ertapenem wurde begonnen und ein Abdomen-CT durchgeführt. Hier zeigten sich multiple Infarkte der Transplantniere. Trotz der begonnenen Antikoagulation mit Heparin führte die Thrombembolie zu einem kompletten Funktionsverlust des Nierentransplantates mit der Notwendigkeit der Einleitung der Hämodialyse. Die Patientin verstarb einige Tage später.

Schlussfolgerung: Dies ist der erste Fallbericht einer fulminanten Thrombembolie in eine Transplantatnierenarterie aufgrund von Vorhofflimmern. Der Fall verdeutlicht, dass der Wechsel der Antikoagulation gravierende Folgen haben kann. Da sowohl die Nierentransplantationen als auch die Patientenzahlen mit Vorhofflimmern zunehmen, sollte bei abdominellen Schmerzen und Nierenfunktionsverschlechterung bei diesem Patientenklientel eine Embolie in die Transplantnierenarterie mit in die differenzialdiagnostische Überlegung einbezogen werden. and histological findings overlap with other autoimmune disorders it has been argued that MAP is not an entitiy in itself but possibly a variant of systemic lupus. While therapy with corticosteroids seems to be ineffective, cures have been reported following application of eculizumab and treprostinil. We report the case of a 30-year old woman who presented with fever, anorexia, night sweat, bicytopenia, hypocomplementemia, colics, historical pericarditis, persistent atrial fibrillation, thrombangiitis and Raynaud symptoms of her hands. The patient was a smoker. Serological findings included high levels of ANCA, U1RNP and dsDNA as markers of mixed connective tissue disease. However, skin lesions at the shoulder, rump and her knees were characteristic of MAP. Histopathology showed collagen fibres with mucin accumulations in the deeper layers of the dermis with small vessels occluded by fibrin thrombi also in keeping with atrophic papulosis. The pathogenesis of Köhlmeier-Degos syndrome remains unclear. Factors involved seem to be combinations of vasculitis, coagulopathy and primary dysfunction of the endothelial cells. It has been suggested that viral or bacterial infections could act as a trigger the endothelial damage. Interestingly we found an endo-and ectocervical HPV-infection and an intestinal infection with blastocystis hominis as possible triggers of the cellular and humoral immune response. Antimicrobial therapy with metronidazole was initiated for the blastocystis infection because of persistent diarrhoea. Sildenafil was initiated to promote small vessel perfusion. Prednisone was started at a dose of 40 mg/day since it is highly effective in lupus and overlap syndromes. Systemic anticoagulation was initiated because of atrial fibrillation and the patient was advised to quit smoking. Under the combined medications skin lesions and signs of finger ischemia resolved. The diarrhoea ceased and the patient was dismissed in good clinical condition. Since immunosuppression has rarely been reported to be successful in patients with MAP and systemic involvement can occur at any time of the disease our patient needs to be monitored closely. Aufgrund einer chronisch humoralen Abstossung wurde eine der Patienten mit Immungloulin G (Gamunex® 10% kumulativ 260g a 3 Zyklen) eingesetzt. Unter dieser Therapie zeigte sich allmählich eine Besserung der Diarrhoen bei weiterhin positivem Nachweis von Noroviren in der PCR. Nach erneuter Therapie mit Immunglobulin G konnte das Norovirus nach 3 Monaten weiterhin werden. Eine Exazerbation des Infektes wie zu Beginn der Erkrankung konnte nach Abschluss der Behandlung nicht beobachtet werden. Bei dem zweiten Patienten verlief die Nierentransplantation bis auf die Dauerausscheidung der Norovirus-RNA komplikationslos. Da der Patient hierdurch seinen derzeitigen Beruf nicht ausüben konnte, behandelten wir den Patienten mit Immunglobulin G (Intratect® 60g über 3 Tage). Vier Wochen nach Behandlung konnte die Norovirus-RNA im Stuhl nicht nachgewiesen werden. Schlussfolgerung (Conclusion): Aufgrund der immunsuppressiven Therapie sind transplantierte gefährdet das Norovirus dauerhaft auszuscheiden. Immunglobulin G kann insbesondere bei immunsuppremierten Patienten leiden haben als Therapie zum Einsatz kommen. Einleitung: Bei 195 Patienten, die sich einem kardiochirurgischen Eingriff unterzogen, wurden Genotypen der Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) bestimmt und hinsichtlich der Entwicklung einer akuten Nierenschädigung untersucht. Es konnte gezeigt werden -wie auch in einer früheren, unabhängigen Kohorte -, dass Patienten mit dem COMT LL-Genotyp (niedrig-aktive Enzymform, höchste Katecholaminkonzentration im Serum) häufiger einen ausgeprägteren akuten postoperativen Nierenfunktionsverlust (GFR Abfall und höhere Inzidenz von Nierenersatztherapie) aufwiesen als HL-(mittlere Enzymaktivität) oder HH-Träger (hohe Enzymaktivität). Fragestellung: Ist der postoperative akute Tubulusschaden bei Patienten mit LL-Genotyp ausgeprägter als bei Patienten mit HH-Genotyp? Material und Methoden: Es folgte die Bestimmung von Urin-NGAL als Biomarker für akute Tubulusschädigung zum Zeitpunkt 0 h (kurz vor Narkoseeinleitung) sowie 6 h und 24 h nach Start der Herz-Lungenmaschine. Die Einteilung der Patientengruppen erfolgte entsprechend ihres COMT-Genotyps und gemäß den RIFLE-Kriterien für akute Nierenschädigung. Ergebnisse: 22 Patienten entwickelten eine postoperative akute Nierenschädigung (LL=8/45, HL=10/109, HH=4/41). Nach 6 Stunden zeigte sich bei Patienten mit einer akuten Nierenschädigung ein signifikanter Anstieg der Urin-NGAL-Konzentration (p=0,003). COMT LL-Träger zeigten, trotz einer höheren Inzidenz für einen akuten Nierenfunktionsverlust, niedrigere NGAL-Werte im Vergleich zu COMT HH-Trägern, wobei sich aufgrund niedriger Fallzahl eine statistische Signifikanz nur für den NGAL-Anstieg von 0 nach 24 h nachweisen ließ (Abb. 2). Schlussfolgerung: Die genetische Prädisposition für eine akute Nierenschädigung nach einem kardiochirurgischen Eingriff bei COMT-LL-Trägern scheint funktioneller Natur zu sein (Absenkung der glomerulären Filtrationsrate) während sich ein laborchemisch weniger ausgeprägter Hinweis für einen akuten Tubulusschaden im Vergleich zu COMT HH-Trägern ergab. Die Ergebnisse sollten in einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden. Hintergrund: Die Peritonitis ist eine Komplikation der Peritonealdialyse (PD). In unseren Breitengraden ist die tuberkulöse Peritonitis als Ursache der "sterilen" Peritonitis selten. Daher kann die Diagnose schwierig und langwierig sein. Fallbericht: In unserem Fallbericht möchten wir die Schwierigkeiten der Diagnosestellung und die möglichen Komplikationen der tuberkulösen Peritonitis beschreiben. Wir berichten über einen 66-jährigen Patienten aus dem Iran mit seit Mai 2008 dialysepflichtiger chronischer Nierenkrankheit bei chronischer Glomerulonephritis mit rezidivierenden "sterilen" Peritonitiden seit Oktober 2010 bei jeweils multiplen negativen Kulturen des Effluats. Bei mäßigem Ansprechen auf die empirische intraperitoneale (i.p.) antibiotische Therapie mit Cefazolin und Ceftazidim erfolgte die Umstellung auf Gentamycin i.p. mit zunächst gutem Ansprechen (November 2010), bei allerdings durchgängig positivem Nachweis von Leukozyten im Effluat. In der bei Therapierefrakterität zur Fokussuche durchgeführten PET-CT Untersuchung im Dezember 2010 zeigte sich eine mesenteriale Imbibierung. Peritonealbiopsien in der daraufhin durchgeführten Laparoskopie zeigten riesenzellhaltige Epitheloidzellgranulome mit ausgedehnten Nekrosen. Im Februar 2011 gelang der Mykobakterien Nachweis im Effluat (Forschungszentrum Borstel). Eine vierfache antituberkulostatische Therapie mit Ethambutol, Rifampicin, Isoniazid und Pyrazinamid wurde eingeleitet. Als Komplikation entwickelte der Patient im Verlauf eine Varizella zoster Viren (VZV) Enzephalitis mit dreimonatiger Intensivpflichtigkeit, während derer die PD erfolgreich fortgesetzt wurde. Unter der antituberkulostatischen Therapie erfolgte kein weiterer Mykobakteriennachweis. Der Patient erholte sich von der tuberkulösen Peritonitis und der VZV Enzephalitis und konnte unter einer INH-Prophylaxe im April 2012 erfolgreich nierentransplantiert werden. Fazit: Im Allgemeinen nehmen Tuberkulose Infektionen zu. Auch bei "steriler" Peritonitis und Risikopatienten sollte die tuberkulöse Peritonitis in Betracht gezogen werden. Schwierigkeiten kann es bei dem Nachweis der Mykobakterien im Effluat geben. Spezielle Bildgebung, Laparoskopie und Peritonealbiopsien können zur Differentialdiagnose hilfreich sein.