key: cord-0030856-rs14t2lu authors: Gillissen, Adrian title: Biologika in der Asthmatherapie - was gibt es, was kommt? date: 2022-05-03 journal: Pneumo News DOI: 10.1007/s15033-022-2811-7 sha: f453e6b555b63293024128711a1e6171774ddf57 doc_id: 30856 cord_uid: rs14t2lu nan Monoklonale Antikörper (MAB) sind Antikörper mit einer hohen Spezifität (Monospezifität) gegenüber einem Antigen oder einem Epitop. Sie werden aus klonal veränderten antikörperproduzierenden, malignen humanen Plasmazellen in vitro produziert. Die ersten MAB wurden aus fusionierten Milzzellen gewonnen. Dabei wurde zunächst eine Maus mit einem Antigen behandelt, was zu einer auf B-Lymphozyten beruhenden Immunantwort mit Bildung von antigenspezifischen Antikörpern führte. Die B-Lymphozyten wurden dann aus der Milz isoliert und mit Myelomzellen fusioniert. Diese Hybridomzelllinie produzierte dann spezifische Antikörper in vitro, die isoliert werden konnten. Diese monoklonalen Produkte sind aber Mausantikörper und lassen sich nur in diagnostischen Tests und tierexperimentellen Studien verwenden. Als Therapeutikum beim Menschen sind sie ungeeignet, weil die Mausproteine eine Abwehrreaktion auslösen. Die "Humanisierung" gelang durch die Herstellung von spezifischen chimären maushumanen MAB, also Immunglobulinen mit einem Mausanteil von < 2 %. Heute unterscheidet man verschiedene MAB an ihrer Endung. So trägt Maus: -omab, chimär: -ximab, humanisiert: -zumab oder voll human: -umab. Heute stehen für diverse Erkrankungen eine Fülle von MABs zur Verfügung und es cme fortbildung 27 PNEUMONEWS . 2022; 14 (2) Teilnehmen und Punkte sammeln unter: SpringerMedizin.de/CME werden immer mehr neue entwickelt, z. B. zur Blockierung oder Inhibition spezifischer Enzyme, zellulärer Oberflächenrezeptoren oder Transporterund Signalmoleküle, in der Krebstherapie, wo sie als Monotherapeutikum oder in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika eingesetzt werden. Weitere Beispiele sind der therapeutische Einsatz als Entzündungshemmer zur Inhibition bestimmter Zytokine oder der entsprechenden Rezeptoren beim Asthma bronchiale, der rheumatoiden Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, der multiplen Sklerose, der Psoriasis, atopischer Dermatitis, SARS-CoV-2 oder in der Transplantationsmedizin als Immunmodulatoren gegen CD3-oder CD4-Lymphozyten. Die humanisierten monoklonalen Antikörper werden vom Menschen allgemein gut vertragen. Sie sind groß (150-200.000 Dalton) und werden entweder intravenös oder subkutan injiziert. Bestimmend für deren Halbwertszeit ist die Metabolisierung in den Hepatozyten. MABs können aber nicht nur die Immunreaktion hemmen, sondern als unerwünschte Nebenwirkung auch latente Infektionen reaktivieren. Dies ist etwa bei der endogenen Tuberkuloseinfektion und der Hepatitis-B bekannt. Ungefähr 3-5 % aller Asthmapatienten leiden an einer schweren Erkrankungsform. Diese ist charakterisiert durch eine Persistenz der typischen Asthmasymptome mit gehäuften Exazerbationen trotz einer optimalen inhalativen Therapie entsprechend der Therapiestufe 4 der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) Asthma der Bundesärztekammer 2020 [1] . Der Erfolg der Antikörper-/Biologikatherapie sollte nach der NICE-Empfehlung (www.nice.org.uk/ guidance/ta431; Januar 2017) nach ca. 6 Monaten bzw. unter einer Omalizumabtherapie bereits nach ca. 4 Monaten kontrolliert werden [9, 13] . Erfolgsparameter sind dabei: ▶ Die Reduktion der Asthmaexazerbationen, ▶ die Verbesserung typischer Asthmasymptome (z. B. Atemnot, nächtliche Hustenanfälle), wobei die Anwendung des ACT ("asthma control test") oder anderer Fragebögen eine intraindividuelle Verlaufsbeurteilung erlaubt, ▶ die Verbesserung der Lebensqualität, ▶ die Reduktion des systemischen Steroidverbrauchs, ▶ die Reduktion der exhalierten FeNO-Werte, ▶ ggf. auch die Reduktion der Bluteosinophilen und ▶ die Verbesserung der Lungenfunktion (insbesondere der FEV 1 ). Bei Therapieversagen kann man den verwendeten Antikörper gegen einen anderen mit einem anderen Wirkprinzip austauschen, sofern dies nach der Biomarkerkonstellation möglich ist. Inzwischen versteht man die dem Asthma bronchiale zugrundeliegenden Entzündungsabläufe gut. Hieraus ergeben sich viele potenziell wirksame pharmakologische Therapieansätze. Monoklonale Antikörper lassen sich relativ leicht herstellen und werden zunehmend breit eingesetzt. Daher wundert es nicht, dass sich auch beim Asthma viele neue Präparate in der Entwicklung befinden (▶Tab. 2). Besonders vielversprechend sind Antikörper, die weiter oben in der Entzündungskaskade ("upstream") ansetzen und damit die Type-2-High-Entzündung früh hemmen [14, 24] . cme fortbildung haben wiederum eine große Ähnlichkeit mit der Gammarezeptorkette einer Vielzahl von Zellen des adaptiven und des angeborenen Immunsystems. TSLP stimuliert durch T-Zellrezeptoraktivierung die Proliferation dieser Zellen, was zur Typ-2-Zytokinproduktion (IL-4, IL-5 und IL-13) führt. Es triggert also sehr früh nach einem spezifischen oder unspezifischen Auslöser die zelluläre Inflammation [15] . TSLP ist in Keratinozyten bei atopischer Dermatitis und in Bronchialepithelzellen von Asthmapatienten überexprimiert und kann therapeutisch gehemmt werden. Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der TSLP blockiert und der in der NAVI-GATOR-Studie klinisch (Phase 3) evaluiert wurde [16] . Darin [19, 20, 21] . Ergeben sich aus den genannten Therapievoraussetzungen mehrere Optionen, kann der behandelnde Arzt frei entscheiden und bei Therapieversagen zur Alternativsubstanz empirisch wechseln [10, 22, 23] . Für die Therapie von Patienten mit schwerem unkontrolliertem Type-2-High-Asthma-bronchiale stehen insgesamt 5 MABs zur Verfügung, wobei ein sechster (Tezepelumab) in Europa kurz vor der Zulassung steht. Der Einsatz ist präparatespezifisch von Biomarkern (Serum-IgE, FeNO, Blut-EOs) abhängig und vor der Verordnung einer systemischen Kortikosteroid-Langzeittherapie empfohlen. Therapieziele sind die Exazerbationsreduktion, eine Verbesserung der Lebensqualität, die Verbesserung der Lungenfunktion und die Reduktion einer systemischen Kortikosteroiddauertherapie. T3 Subgruppenanalyse der NAVIGATOR-Studie [16] . Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA) S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma Severe asthma: oral corticosteroid alternatives and the need for optimal referral pathways Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease Welche Asthmapatienten profitieren von Biologika? Severe T2-high asthma in the biologics era: European experts' opinion Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma Dual blockade of IL-4 and IL-13 with dupilumab, an IL-4Rα antibody, is required to broadly inhibit type 2 inflammation Efficacy and safety of treatment with dupilumab for severe asthma. A systematic review of the EAACI guidelines-Recommendations on the use of biologicals in severe asthma Selection of Biologics in Severe Asthma: A Multifaceted Algorithm Anti-alarmins in asthma: targeting the airway epithelium with next-generation biologics Thymic stromal lymphopoietin Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma Immunologic mechanisms in asthma Effectiveness of fevipiprant in reducing exacerbations in patients with severe asthma (LUSTER-1 and LUSTER-2): two phase 3 randomised controlled trials Efficacy, adverse events, and inter-drug comparison of mepolizumab and reslizumab anti-IL-5 treatments of severe asthma -a systematic review and meta-analysis Matching-adjusted comparison of oral corticosteroid reduction in asthma: Systematic review of biologics Matching-adjusted indirect comparison of benralizumab versus interleukin-5 inhibitors for the treatment of severe asthma: a systematic review The evolving algorithm of biological selection in severe asthma Toward personalization of asthma treatment according to trigger factors Molecular Targets for Biological Therapies of Severe Asthma Selection of Biologics in severe asthma: a multifaceted algorithm Gillissen erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrags von keinen wirtschaftlichen Interessen hat leiten lassen Advisory Boards: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind Bei inhaltlichen Fragen erhalten Sie beim Kurs auf SpringerMedizin.de/CME tutorielle Unterstützung. Bei Biologika in der Asthmatherapiewas gibt es, was kommt?