key: cord-0030592-6sk07anr
authors: Link, Hartmut
title: G-CSF zur Prophylaxe der Neutropenie und der febrilen Neutropenie, Anämie bei Krebserkrankung: Supportivtherapieleitlinien, Teil 1
date: 2022-04-27
journal: Urologe A
DOI: 10.1007/s00120-022-01831-6
sha: 25cfe3c9c213564f91fba3fc014fd5ea58c05cd4
doc_id: 30592
cord_uid: 6sk07anr

Infections in patients with neutropenia following chemotherapy are mostly manifested as fever (febrile neutropenia, FN). Some of the most important determinants of the risk of FN are the type of chemotherapy, the dose intensity and patient-specific factors. When the risk of FN is 20% or more granulopoiesis is prophylactically stimulated with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) after the treatment. Anemia should always be clarified and if necessary be treated according to the cause when symptomatic. If an absolute or functional iron deficiency is present, intravenous iron substitution is mostly necessary. Erythropoiesis-stimulating agents can be used after chemotherapy with hemoglobin (Hb) levels less than 10 g/dl (6.2 mmol/l). In cases of chronic anemia and Hb levels less than 7–8 g/dl (<4.3–5.0 mmol/l) the indications for transfusion of erythrocyte concentrates should be assessed primarily based on the individual clinical symptoms.

Infektionen bei neutropenischen Patienten nach Chemotherapie manifestieren sich meistens durch Fieber (febrile Neutropenie, FN). Zu den wichtigsten Determinanten des FN-Risikos gehören der Chemotherapietyp, die Dosisintensität und patientenspezifische Faktoren. Bei einem FN-Risiko von 20 % oder höher wird die Granulopoese nach der Therapie prophylaktisch mit G-CSF ("granulocyte colony-stimulating factor") stimuliert. Eine Anämie sollte immer abgeklärt und falls erforderlich entsprechend ihrer Ursache bei Anämiebeschwerden behandelt werden. Wenn ein absoluter oder funktioneller Eisenmangel vorliegt, dann ist meistens eine intravenöse (i.v.) Eisensubstitution erforderlich. Erythropoesestimulierende Substanzen können nach Chemotherapie bei Hämoglobin(Hb)-Werten unter 10 g/dl (6,2 mmol/l) verwendet werden. Bei chronischer Anämie und Hb-Werten unter 8-7 g/dl (< 5,0-4,3 mmol/l) sollte die Indikation für die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten primär anhand der individuellen klinischen Symptomatik gestellt werden.

Die leitliniengerechte Supportivtherapie ist ein essenzieller Bestandteil der Onkologie, nur mit ihr kann die onkologische Behandlung zum Erfolg führen. Die chemotherapieinduzierte Neutropenie und assoziierte Infektionen, die sich zunächst als febrile Neutropenie (FN) manifestieren, zählen zu den lebensbedrohlichen Komplikationen der Onkologie. Durch die Stimulation der Granulopoese mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF ("granulocyte colony-stimulating factor") können das Risiko der FN und die negativen Folgen signifikant vermindert werden.

Die ersten Studien mit G-CSF erfolgten nach einer MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin)-Chemotherapie bei Patienten mit Urothelkarzinom. G-CSF reduzierte signifikant die Anzahl der Tage mit weniger als 1000 Neutrophilen/μl, der Tage mit Antibiotikatherapie und der FN und erhöhte die Anzahl der Patienten, die eine geplante Chemotherapie erhielten [1] .

Anämie bei Krebspatienten korreliert mit einem schlechten Performance-Status und einer verminderten Lebensqualität und kann auch die Krebsprognose und das Therapieergebnis negativ beeinflussen. Meist wird ein direkter Zusammenhang mit der zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung und/oder der verabreichten Chemotherapie angenommen. Leitlinien empfehlen eine standardisierte Diagnostik und Therapie.

Infektionen bei Neutropenie Infektionen bei neutropenischen Patienten manifestieren sich meistens durch Fieber (FN), die nach den in Studien verwendeten CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Kriterien folgendermaßen definiert ist [2] : eine einmalig erhöhte orale Temperatur ( >38,3°C oder ≥ 1 h lang ≥38,0°C) bei gleichzeitig erniedrigter Granulozytenzahl (< 1000/mm 3 [1,0 × 10 9 /l]). Das entspricht mindestens einem Schweregrad 3 nach CTCAE. Fachgesellschaften definieren den Granulozytengrenzwert strenger bei 500 mm 3 (0,5 × 10 9 /l; [3] ).

Fieber im Rahmen einer chemotherapieassoziierten Neutropenie ist in über 95 % der Fälle auf eine Infektion zurückzuführen. Dennoch lässt sich bei 50-70 % der Patienten kein Erreger nachweisen. Der sofortige Einsatz von Breitspektrumantibiotika ist daher erforderlich, um der Weiterentwicklung zu einer potenziell lebensbedrohlichen Infektion vorzubeugen bzw. sofort und effektiv zu behandeln [3] .

Zu den wichtigsten Determinanten des FN-Risikos gehören der Chemotherapietyp und die Dosisintensität. Kombinationschemotherapien erhöhen das Risiko im Vergleich zu Monotherapien, ebenso die Therapie mit stark myelotoxischen oder schleimhauttoxischen Zytostatika. Abstract G-CSF for prophylaxis of neutropenia and febrile neutropenia, anemia in cancer. Guidelines on supportive treatment part 1

Infections in patients with neutropenia following chemotherapy are mostly manifested as fever (febrile neutropenia, FN). Some of the most important determinants of the risk of FN are the type of chemotherapy, the dose intensity and patient-specific factors. When the risk of FN is 20% or more granulopoiesis is prophylactically stimulated with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) after the treatment. Anemia should always be clarified and if necessary be treated according to the cause when symptomatic. If an absolute or functional iron deficiency is present, intravenous iron substitution is mostly necessary. Erythropoiesisstimulating agents can be used after chemotherapy with hemoglobin (Hb) levels less than 10 g/dl (6.2 mmol/l). In cases of chronic anemia and Hb levels less than 7-8 g/dl (<4.3-5.0 mmol/l) the indications for transfusion of erythrocyte concentrates should be assessed primarily based on the individual clinical symptoms.

Chemotherapy · Infections · Granulocyte colony-stimulating factor · Iron · Erythropoietin Eine Übersicht über häufig eingesetzte Regime (Protokolle) mit hohem (≥ 20 %) bzw. intermediärem (10 bis < 20 %) oder geringem (< 10 %) FN-Risiko gibt Tab. 1. Neben dem Chemotherapietyp beeinflussen Patienten-bzw. tumorbezogene Faktoren das FN-Risiko (Tab. 2), andere Leitlinien verwenden vergleichbare Parameter. Besonderheiten während der COVID-19-Pandemie -ASCO-Empfehlungen Das Risiko von COVID-19 ("coronavirus disease 2019") ist bei Patienten mit Malignomen und Neutropenie deutlich erhöht [19] . Daher geben die American Society of Clinical Oncology (ASCO;

[20]), das National Comprehensive Cancer Network (NCCN; [21] ) und die European Society of Medical Oncology (ESMO; [22] ) folgende Empfehlung: Es kann sinnvoll sein, Patienten mit einem Risiko für neutropenisches Fieber mit einem Wachstumsfaktor bei Behandlungsschemata mit einem niedrigeren erwarteten Risiko (z. B. > 10 % Risiko) zu behandeln [21] . Prophylaktisches G-CSF kann auch bei Patienten angebracht sein, die Therapien der niedrigen Risikokategorie (< 10 %) erhalten und deren Komorbiditäten oder Alter aufgrund einer geringen Knochenmarkreserve ein höheres Risiko für FN mit sich bringen [18, 21] . Eine sekundäre G-CSF-Prophylaxe sollte immer dann gegeben werden, wenn ohne G-CSF bei Neutropenie Komplikationen aufgetreten sind [18] .

Bei Patienten mit aktiver COVID-19-Erkrankung und gleichzeitiger G-CSF-Therapie kann sich der klinische Zustand verschlechtern [23, 24] . Da die Lungenschädigung bei COVID-19 aus einer hyperinflammatorischen Reaktion des Immunsystems resultiert, an der auch Neutrophile beteiligt sind, sollte G-CSF in dieser Situation CME Das Protokoll ist als "dosisdicht" klassifiziert, die Bezeichnung in der Originalpublikation als "Hochdosis" ist irreführend und wird in neueren Publikationen nicht mehr verwendet vermieden werden [25] . Dieses Problem sollte jedoch nicht dazu führen, dass bei COVID-19-negativen Patienten auf eine routinemäßige Prophylaxe nach einer Chemotherapie mit G-CSF verzichtet wird; vielmehr geht es hier darum, Neutropeniekomplikationen mit G-CSF zu vermeiden [21, 26] .

In der gegenwärtigen Situation kann es sinnvoll sein, den potenziell neutropenischen Status des fiebernden Patienten telemedizinisch oder telefonisch zu beurteilen, um festzustellen, ob der Patient in der Klinik untersucht oder in die Notaufnahme gebracht werden sollte.

Bei Patienten, die nach einer Chemotherapie eine FN aufweisen und die zuvor keine prophylaktische Behandlung mit pegyliertem G-CSF erhalten haben, wird eine G-CSF-Prophylaxe empfohlen, um die Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen zu verkürzen [21] .

Ein Patientenernsthaftgefährdet werden [27] . VieleTherapieprotokolle (Tab. 1) können nur dann die erforderliche relative Dosisintensität, d. h. die geplante erforderliche Menge an Zytostatika in einem definierten Zeitintervall, erreichen, wenn die Neutropenie und die FN vermieden bzw. in einem klinisch akzeptablen Bereich gehalten werden können [28] . Dies gilt insbesondere für dosisdichte Protokolle mit kurzen Intervallen zwischen den Therapiezyklen und gesteigerter Dosisintensität [4, 5, 6] .

Indikationen für eine Prophylaxe der febrilen Neutropenie mit G-CSF bei Chemotherapie Die aktuellen NCCN-, ASCO-, DGHO(Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, Onkopedia)-bzw. EORTC(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)-Leitlinien empfehlen auf Basis randomisierter Studien einheitlich, G-CSF bei einem FN-Risiko von 20 % oder mehr einzusetzen. Diese Studien zeigen hinsichtlich der Rate an FN und tödlichen Infektionen, dass Patienten mit einem FN-Risiko ≥20 % von G-CSF signifikant profitieren [29, 30, 31, 32, 33, 34] .

Wird eine Chemotherapie geplant, die ein moderates FN-Risiko (10-20 %) induziert, empfehlen NCCN, ASCO, DGHO und EORTC, vor jedem Chemotherapiezyklus das individuelle FN-Gesamtrisiko zu beurteilen und dabei Patienten-bzw. tumorbezogene Risikofaktoren zu berücksichtigen (siehe Tab. 2). Die individuelle Entscheidung zur G-CSF-Prophylaxe sollte so getroffen werden, wie in Abb. 1 vorgeschlagen.

Keinesfalls sollte bei diesen Indikationen die primäre G-CSF-Prophylaxe zurückgehalten und erst nach Komplikationen als sekundäre Prophylaxe verwendet werden [32] . Auch eine Beschränkung auf die ersten Chemotherapiezyklen ist riskant, weil dadurch das Risiko der FN signifikant ansteigt [39, 40] .

Auch wenn eine zytostatische Chemotherapie eine verlängerte Neutropenie verursacht, sodass das geplante Chemotherapieintervall verlängert werden muss, besteht immer die Indikation zur G-CSF-Prophylaxe in den nachfolgenden Zyklen, auch wenn das FN-Risiko der Chemotherapie unter 20 % liegt [37, 41] . Abb. 1 8 Analyse des Risikos der febrilen Neutropenie (FN) vor jedem Chemotherapiezyklus: Indikationsstellung der G-CSF("granulocyte colony-stimulating factor")-Prophylaxe bei zytostatischer Chemotherapie, Synopse verschiedener Leitlinien ( 1 [35] , 2 [36] , 3 [37] , 4 [18] , 5 [38] ). ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, COPD "chronic obstructive pulmonal disease", NYHA New York Hart Association, HIV humanes Immundefizienzvirus (Mod. u. ergänzt n. [37] ; © H. Link) Empfehlungen für G-CSF bei definierten Patientengruppen mit Neutropenie Sekundärprophylaxe Eine Sekundärprophylaxe (nach Auftreten neutropenischer Komplikationen in einem vorhergehenden Zyklus ohne Primärprophylaxe) wird empfohlen, sofern eine Dosisreduktion der Chemotherapie die Prognose verschlechtern würde [28] .

Für die routinemäßige Behandlung der afebrilen Neutropenie mit G-CSF gibt es keine Daten, die eine Empfehlung rechtfertigen würden [28] .

Behandlung febriler Patienten mit Neutropenie G-CSF sollte bei FN nicht routinemäßig zusätzlich zu Antibiotika eingesetzt werden. G-CSF ist aber bei Patienten indiziert, die nicht auf eine adäquate Antibiotikabehandlung ansprechen oder eine lebensbedrohliche Infektion entwickeln [37] . Gemäß ASCO-Empfehlungen [28] sollte G-CSF auch bei Patienten mit einem hohen Risiko infektionsassoziierter Komplikationen bzw. mit ungünstigen prognostischen Faktoren, z. B. prolongierte (> 10 Tage) oder ausgeprägte (< 100/mm 3 ; 0,1 × 10 9 /l) Neutropenie, Alter über 65 Jahre, unkontrollierte Tumorkrankheit, Pneumonie, Hypotonie, Sepsis oder stationäre Behandlung, in Betracht gezogen werden.

Es ist mit keinem Präparat sinnvoll, den Tiefpunkt der Neutropenie abzuwarten und dann erst mit G-CSF die Neutrophilenregeneration zu beschleunigen. Die Therapie ist immer prophylaktisch.

Dosierungen, Therapiebeginn und Ende der prophylaktischen Therapie Folgende Dosierungen werden laut Zulassungstexten empfohlen (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge); andere Therapieschemata werden zur Prophylaxe nicht empfohlen:

Kurz wirksame G-CSF-Präparate mit täglicher Injektion.

-Filgrastim: 5 μg/kg Körpergewicht pro Tag s.c. oder i.v., Beginn innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach Chemotherapie -Lenograstim: 150 μg/m 2 Körperoberfläche pro Tag s.c. oder i.v.,

Die täglichen G-CSF-Injektionen müssen so lange erfolgen, bis der Tiefpunkt der Neutrophilenzahl (Nadir) durchschritten und die Nähe des Neutrophilennormalbereichs erreicht ist ( [18] ; siehe auch nächsten Absatz).

Lang wirksame G-CSF-Präparate mit 1-maliger Injektion.

-Pegfilgrastim oder Lipegfilgrastim: ca. 24 h nach Chemotherapie eine 1-malige Dosis von 6 mg s.c. pro Zyklus

Mehrere Studien legen nahe, dass die Verwendung von lang wirksamem Pegfilgrastim die optimale Dosierung von G-CSF ermöglicht CME und dadurch effektiver ist als die tägliche G-CSF-Injektion [42] . Metaanalysen, in denen Pegfilgrastim oder Lipegfilgrastim mit Filgrastim verglichen wurden, ergaben eine signifikant geringere Rate der FN mit Pegfilgrastim [43] oder Lipegfilgrastim [44] . Lipegfilgrastim hat sich in allen Studien als gleichwertig mit Pegfilgrastim erwiesen [44, 45] .

Diskussion zum Zeitpunkt der Anwendung und zur Dauer der prophylaktischen Therapie Bei täglich zu verabreichenden G-CSF-Präparaten wird oft nicht bedacht, dass die Verabreichung so lange fortgesetzt werden muss, bis sich die Neutrophilen wieder normalisiert haben, wie dies in den meisten Studien geschehen ist. Seit vielen Jahren ist bekannt, dass bei täglicher G-CSF-Injektion das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Neutropenie oder Infektion mit jedem zusätzlichen Tag dieser Filgrastimprophylaxe abnimmt. Patienten mit einer mindestens 7-tägigen G-CSF-Prophylaxe hatten ein signifikant geringeres Risiko einer Krankenhauseinweisung [46] .

Im klinischenAlltagwird diesetägliche prophylaktischeTherapie meist über einen viel kürzeren Zeitraum verabreicht. Entsprechend ist die klinische Wirksamkeit nicht gesichert [47] . G-CSF sollte ab dem ersten Tag nach der Chemotherapie verabreicht werden, jedoch nicht später als 3 Tage und bei kurz wirksamem G-CSF so lange, bis der Tiefstwert der Neutrophilen durchschritten ist und die Nähe des Neutrophilennormalbereichs erreicht ist, (siehe oben; [18] ). Die Laborkontrolle der Neutrophilenzahl sollte an die Situation angepasst werden, eine tägliche Kontrolle ist nicht notwendig.

Das Problem der zu kurzen täglichen G-CSF-Prophylaxe nach einer Chemotherapie kann durch die Verwendung von lang wirksamem G-CSF gelöst werden, der nur 1-mal injiziert werden muss. Diese pegylierten Filgrastimpräparate sollten frühestens 24 h und spätestens 3 Tage nach Ende der Zytostatikagabe verabreicht werden. Es ist suggestiv, lang wirksames G-CSF am letzten Tag der Chemotherapie zu verabreichen, um die Belastung für den Patienten und das Team zu verringern. Allerdings ist die Rate an Neutropenien und FN dann höher [48] . Daher wird nicht empfohlen, pegyliertes Filgrastim am selben Tag der Chemotherapie oder 4 bis 5 Tage danach zu verabreichen [18] .

Die Patienten können pegyliertes Filgrastim selbst zu Hause injizieren oder, falls dies nicht möglich ist, einen Injektor am Körper verwenden [49] . Dieser wird mit Pegfilgrastim gefüllt, dem Patienten mit einer subkutanen Nadel appliziert und auf die Haut geklebt. Etwa 27 h nach der Applikation gibt das Gerät die Pegfilgrastimdosis automatisch über 45 min ab. So kann der Patient auch vom Behandlungsteam betreut werden, ohne dass er für eine weitere Pegfilgrastiminjektion wiederkommen muss.

Nebenwirkungen der G-CSF-Prophylaxe Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in den einzelnen Kategorien ist bei mit Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim und Lipegfilgrastim behandelten Patienten sehr ähnlich. Spezifische Produktinformationen findet man in den jeweiligen Fachinformationen (www.fachinfo.de bzw. www.ema.europa.eu). In Bezug auf relevante Pegfilgrastimnebenwirkungen werden bei etwa 10-30 % der Patienten leichte bis mäßige Knochenschmerzen sowie Gelenk-und Muskelschmerzen berichtet, die sich 5 bis 7 Tage nach der G-CSF-Verabreichung meist gut mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandeln lassen [50] . Alternativ reduziert eine Prophylaxe mit dem Antihistaminikum Loratadin die Knochenschmerzen und hat weniger Nebenwirkungen als das ebenso wirksame NSAR Naproxen [51] . Andere Nebenwirkungen werden z. B. von der European Medicines Agency (EMA) in der Fachinformation von Pegfilgrastim beschrieben: "Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Erythem, Flush und Hypotonie, traten während der anfänglichen oder nachfolgenden Behandlung mit Pegfilgrastim auf (gelegentlich [≥ 1/1000, < 1/100]). Schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können bei Patienten auftreten, die Pegfilgrastim erhalten (gelegentlich). Ein Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es nicht sofort behandelt wird, wurde gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) bei Krebspatienten berichtet, die sich einer Chemotherapie mit anschließender Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor unterzogen. Splenomegalie, im Allgemeinen asymptomatisch, tritt gelegentlich auf. Gelegentlich wird nach einer Behandlung mit G-CSF über Milzrupturen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verlaufen."

Daher sollten die Patienten bei Schmerzen im linken Oberbauch und/oder in der Schulterspitze auf eine vergrößerte Milz oder eine Milzruptur untersucht werden. Da eine schwere Sichelzellkrise durch G-CSF ausgelöst werden kann, sollten nur Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung der Sichelzellkrankheit G-CSF bei diesen Patienten nach sorgfältiger Abwägung und Risikobewertung verschreiben.

Nicht unumstritten ist die angebliche Zunahme der Lungentoxizität, wenn G-CSF nach einer bleomycinhaltigen Chemotherapie eingesetzt wird [18, 52] . Es gibt mehrere Veröffentlichungen, die kein erhöhtes Risiko einer interstitiellen Lungenfibrose sehen, wenn Patienten mit Bleomycin und G-CSF behandelt werden [53, 54] . Andererseits wird bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom und ABVD(Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin)-Chemotherapie bei Patienten über 45 Jahren ein Zusammenhang zwischen G-CSF-Therapie und bleomycininduzierter Lungentoxizität beschrieben [55] .

Neutropenische Patienten mit Lungeninfektionen können während der neutrophilen Regenerationsphase ein akutes Atemnotsyndrom ("acute respiratory distress syndrome", ARDS) entwickeln, das sich unter G-CSF-Therapie verschlimmern kann (siehe auch Abschnitt zu COVID-19).

Einleitung Eine Anämie, die klinische Symptome hervorrufen kann, ist bei Patienten mit bösartiger Erkrankung sehr häufig [56, 57] . Die Anämieinzidenz beträgt je nach Tumortyp und -stadium bereits bei Diagnose solider Tumoren etwa 50 %. Im Verlauf einer Chemotherapie entwickeln 62,7 % der primär nichtanämischen Patienten eine Anämie. Die Anämie sollte immer abgeklärt und, falls erforderlich, entsprechend ihrer Ursache behandelt werden. 

Die zweithäufigste Anämieform nach der Eisenmangelanämie ist die durch Aktivierung des Immunsystems ausgelöste Anämie bei chronischer Erkrankung ("anemia of chronic disease" [ACD]; [58] 

Die Indikation zur Anämietherapie besteht bei Patienten mit Anämiebeschwerden. Dabei sind insbesondere auch das Alter und Begleitkrankheiten, wie z. B. koronare Herzkrankheit (KHK), zu beachten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Lebensqualität der Krebspatienten mit Anämie vermindert ist [65, 66] .

Bei akutem Blutverlust und Patienten mit solidem Tumor oder hämatologischer Neoplasie muss die Transfusionsindikation bei einem Hb-Wert von weniger als 7-8 g/dl (< 4,3-5,0 mmol/l) individuell geprüft werden (siehe Tab. 4). Bei chronischer Anämie werden zum Teil deutlich niedrigere Hb-Werte zwischen 6 und 8 g/dl (3,7-5,0 mmol/l) ohne Symptome toleriert, deswegen besteht in diesen Fällen keine unbedingt zwingende Indikation zur Erythrozytentransfusion [67] .

Bei Patienten mit KHK oder einer bestehenden Gefahr zerebraler Perfusionstörungen kann bereits ab einem Hb-Wert von 10 g/dl (< 6,2 mmol/l) die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten indiziert sein, es gibt jedoch keine generelle Empfehlung dafür.

Bei vielen Krebspatienten tritt eine Anämie erst in weit fortgeschrittenen Stadien auf. Wegen ihrer oft kurzen Lebenserwartung werden diese Patienten durch langfristige Transfusionsrisiken (z. B. Übertragung von Infektionserregern, Alloimmunisierung, transfusionsassoziierte Hämosiderose) selten gefährdet.

Es wird empfohlen, bei der Transfusion immer nur 1 Erythrozytenkonzentrat zu geben und nur im Ausnahmefall 2 Präparate [69] , weil mehr Transfusionen keinen Vorteil für den Patienten ergeben. Außerdem sollte die bisherige Praxis, immer 2 Erythrozytenkonzentrate zu geben, beendet werden [70] . Auch bei Patienten mit Chemotherapie kann mit einer PBM("patient blood management")-Strategie die Transfusionsrate deutlich gesenkt werden [71] .

Der Blutzellersatz ist mit bestimmten Risiken verbunden, über die die Patienten aufgeklärt werden müssen ( [67] ; siehe auch Tab. 4).

Mehrere Studien zeigen, dass bereits eine milde präoperative Anämie das Risiko von Morbidität und Mortalität erhöht [72] . Eine liberale Transfusionsstrategie kann jedoch das Risiko tödlicher Verläufe signifikant erhöhen [73, 74] . Allerdings gibt es auch mehrere Studien, die keine erhöhte 30-Tages-Mortalität zeigen [75, 76] .

Eine restriktive Strategie weist jedoch keine Nachteile auf [77, 78] . Bluttransfusionen können andererseits das Risiko des Tumorrezidivs erhöhen [79] und die Rate der Todesfälle unabhängig von sonstigen Risikofaktoren [72, 80] vergrößern. Nach Bluttransfusionen scheint das Risiko eines späteren Non-Hodgkin-Lymphoms erhöht zu sein [81] . Insofern sollte die Indikation zur Erythrozytentransfusion streng gestellt und alternativ über andere Therapieoptionen nachgedacht werden [82, 83] . 

Die Therapie kann bei Anämiesymptomatik und einem Hb-Wert von weniger als 7-8 g/dl mit Erythrozytenkonzentraten erfolgen, außerdem bei Hb-Werten bis 10 g/dl und nur bei Chemotherapie mit erythropoesestimulierenden Agenzien (ESA; Erythropoetin oder Darbepoetin), kombiniert mit intravenösem (i.v.) Eisen [18, 84] . Bei absolutem oder funktionellem Eisenmangel ist eine i.v. Eisentherapie immer indiziert.

Die Therapie mit ESA ist effektiv, steigert den Hb-Wert, reduziert die Transfusionsbedürftigkeit und verbessert die Lebensqualität der Patienten [65, 66, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91] .

Neben anderen [18, 35, 92] wurde 2018 von der ESMO eine evidenzbasierte Leitlinie für den Einsatz von ESA und Eisensubstitution bei anämischen Tumorpatienten in Europa publiziert [84] . Zusammengefasst sind die Leitlinien in Abb. 3 

Insgesamt betrachtet, sollten die individuellen Risiken und Nebenwirkungen abgewogen und mit dem Patienten besprochen werden.

Anstieg des Hämoglobinwertes, Reduktion der Transfusionen, Steigerung der Lebensqualität ESA erhöhen nachweislich den Hb-Wert und verringern den Bedarf an Bluttransfusionen bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten [35] . Auch ein klinisch und statistisch signifikanter Anstieg der Lebensqualität konnte in einigen Studien nachgewiesen werden [35, 84] .

Stehen ESA mit der Sterblichkeit und dem Tumorprogress in Zusammenhang? In der Vergangenheit wurden eine erhöhte Sterblichkeit und das Risiko für eine Tumorprogression unter einer Anämietherapie mit ESA bei Tumorpatienten beobachtet, wenn deren Hb-Werte auf > 12 g/dl (7,45 mmol/l) angehoben wurden. Die Daten zu diesen Nebenwirkungen waren insgesamt jedoch inkonsistent.

Insgesamt gibt es derzeit keine klinischen Belege (weder einzelne Studien noch Metaanalysen), die auf eine Auswirkung von ESA auf die Stimulierung des Krankheitsprogresses oder eines Rückfalls hindeuten, wenn sie innerhalb der Zulassung und gemäß den Leitlinien für die Behandlung der chemotherapieinduzierten Anämie (CIA) verwendet werden [84, 93] .

Für die deutsche S3-Leitlinie zur Supportivtherapie wurde die Cochrane-Leitlinie ergänzt und erneut durchgeführt. Es ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben nachweisen [35] . Die Sterblichkeit während der Studie war nicht unterschied-CME 

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Burden of chemotherapy-inducedfebrileneutropeniahospitalizationsinUSclinicalpractice, by use and patterns of prophylaxis with colony-stimulating factor

The effectiveness and safety of same-day versus next-day administration of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia: a systematic review

Prevention of pegfilgrastim-induced bone pain: a phase III doubleblind placebo-controlled randomized clinical trial of the university of rochester cancer center clinical community oncology program research base

NOLAN: a randomized, phase 2 study to estimate the effect of prophylactic naproxen or loratadine vs no prophylactic treatment on bone pain in patients with early-stage breast cancer receiving chemotherapy and pegfilgrastim

Impact of granulocyte-colony stimulating factor on bleomycin-induced pneumonitis in chemotherapy-treated germ cell tumors

Risk of pulmonary toxicity of bleomycin and filgrastim

Analysis of the safety of pegfilgrastim addition in bleomycin, etoposide, and cisplatin treatment patients with germ cell tumors

The incidence of bleomycin induced lung toxicity is increased in Hodgkin lymphoma patients over 45 years exposed to granulocyte-colony stimulating growth factor

Prevalence and outcomes of anemia in cancer: asystematicreviewoftheliterature

Treatment of cancer-associated anaemia: results from a two-day cross-sectional survey in Germany

Anemia of chronic disease

Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer

Hepcidin and iron regulation, 10 years later

Anemia of Inflammation

Hypochromic erythrocytes (%): a reliable marker for recognizing iron-restricted erythropoiesis and predicting response to erythropoietin in anemic patients with myeloma and lymphoma

Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial

Mature erythrocyteparametersasnewmarkersoffunctionalirondeficiencyinhaemodialysis: sensitivity and specificity

Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

Phase III, randomized, double-blind study of epoetin alfa compared with placebo in anemic patients receiving chemotherapy

BAEKzur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten-Gesamtnovelle 2020

Auswertung der Meldungen von Reaktionen und Zwischenfällen nach § 63i AMG

Transfusion guidelines: when to transfuse

The ASH Choosing Wisely(R) campaign: five hematologic tests and treatments to question

Critical role of iron in epoetin alfa treatment of chemotherapy-associated anemia

Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study

A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care

Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding

RBC transfusion triggers: is there anything new

Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion

Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery

Impact of more restrictive blood transfusionstrategiesonclinicaloutcomes: ameta-analysisandsystematicreview

Perioperative blood transfusions for the recurrence of colorectalcancer

Cause-specific mortality associated with leukoreduced, buffy coat-depleted, or no blood transfusion after elective surgery for colorectal cancer: a posttrial 15-year follow-up study

Association between red blood cell transfusions and development of non-hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies

Kai: patient blood managment

Improved outcomes and reduced costs associated with a health-system-wide patient blood management program: a retrospective observational study in four major adult tertiary-care hospitals

Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMOclinical practice guidelines

Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebocontrolled study

Weekly epoetin alfa maintains hemoglobin, improves quality of life, and reduces transfusion in breast cancer patients receiving chemotherapy

EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update

The role of erythropoietin therapy in the critically ill

Doubleblind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy

Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia

Effects of erythropoiesis-stimulating agents on fatigue-and anaemia-related symptoms in cancer patients: systematic review and meta-analyses of published and unpublisheddata

Management of cancer-associated anemia with erythropoiesisstimulating agents: aSCO/ASH clinical practice guideline update

Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer

Erythropoietin, iron, and erythropoiesis

Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with chemotherapy-associated anemia

Too-low iron doses and too many dropouts in negative iron trial?

Intravenous iron supplementation for the treatment of chemotherapy-induced anaemia-systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials

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