key: cord-0025458-yceys6b5 authors: Peiffer, Kai-Henrik; Zeuzem, Stefan title: Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen im Zeitalter direkt wirkender antiviraler Medikamente (DAAs) date: 2022-01-10 journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz DOI: 10.1007/s00103-021-03481-z sha: 02f33bd5a5d7b7c39a52c678a8127683f9c0b058 doc_id: 25458 cord_uid: yceys6b5 Untreated chronic hepatitis C infection can lead to severe and potentially fatal liver-associated complications. Therefore, every hepatitis C virus (HCV) infection represents an indication for antiviral treatment. In particular, patients with progressive liver disease should be treated urgently. Here, we review indication for treatment as well as goals and basic principles of antiviral therapy. In addition, different treatment regimens and monitoring of the treatment course and outcome are discussed. Today, the treatment of chronic HCV infection is based on interferon-free regimens combining different direct-acting antivirals (DAAs), where the choice of DAA-regimen depends on the viral genotype, previous treatments, and the state of liver fibrosis. With these regimens, equally high virus eradication rates are achievable in patients with compensated liver cirrhosis and in patients without advanced liver disease. In addition, patients with decompensated liver cirrhosis or patients with end-stage renal failure requiring renal replacement therapy, as well as children from an age of 3 years, can be treated safely and highly efficiently with DAA-containing regimens. Physicians should be aware of possible drug interactions of the DAAs with concomitant administered drugs. However, possible interactions can be checked easily online. Although, there is an improvement of prognosis after HCV eradication, patients with advanced liver fibrosis or liver cirrhosis must be included in a lifelong HCC surveillance program. Laut Berechnungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind weltweit ca. 58 Mio. Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) chronisch infiziert, was beispielsweise 2019 zu 290.000 Todesfällen aufgrund HCV-assoziierter Komplikationen wie der Leberzirrhose und/oder eines HCC geführt hat [1] . Aufgrund der hohen Replikationsrate und der kurzen Lebensdauer von HCV konnte bisher trotz zahlreicher Bestrebungen noch keine ausreichend wirksame Vakzine entwickelt werden. Zudem ist trotz des Vorhandenseins hochwirksamer Therapieregime der weltweite Zugang zu Diagnostik und Therapie weiterhin stark begrenzt. In Deutschland bestehen keine Limitationen hinsichtlich Diagnostik und Therapie. Beispielweise haben in Deutschland Versicherte ab 35 Jahren seit 2020 nach dem Urteil des gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) das Anrecht auf ein einmaliges HCV-Screening mittels Antikörpertestung. Laut Robert Koch-Institut ist die Anzahl gemeldeter HCV-Infektionen im Vergleich zu den Vorjahren 2018 und 2019 im Jahr 2020 deutlich um 24 % auf eine Inzidenz von 5,5/100.000 Einwohner*innen zurückgegangen. Ob es sich hierbei um einen tatsächlichen Rückgang der Neuinfektionen oder einen artifiziellen Rückgang durch Untererfassung bzw. Rückgang der Diagnostik im Rahmen der COVID-19-Pandemie handelt, lässt sich aktuell nicht sicher belegen [2] . Die Gesamtprävalenz in Deutschland beträgt 0,3 % und ist damit niedrig im Vergleich zu anderen Regionen der Welt. Die Transmission erfolgt vor allem durch gemeinsamen Spritzengebrauch, sogenanntes Needle Sharing beim Drogenabusus, homosexuelle Kontakte unter Männern sowie durch iatrogene Übertragung im Gesundheitswesen vor allem in Ländern mit mangelnder Einhaltung von Hygienerichtlinien. Grundsätzlich wird eine akute von einer chronischen HCV-Infektion unterschieden, wobei man von einem chronischen Verlauf ausgeht, wenn die Infektion länger als 6 Monate besteht. Während 50-70 % der akuten Infektionen chronifizieren, ist die Progression zur Fibrose abhängig vom Infektionsalter. In 30 Jahren entwickelt sich bei ca. 20-30 % der Patient*innen eine Leberzirrhose [3] . Die Fibroseprogression ist in hohem Maße abhängig von Kofaktoren, wie zum Beispiel zusätzlichem schädlichen Alkoholgebrauch und Koinfektion mit HIV oder anderen hepatotropen Viren. Bei bestehender Leberzirrhose entwickelt sich in 3-6 % der Patient*innen ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Grundsätzlich besteht bei jeder replikativen HCV-infektion die Indikation zu einer antiviralen Therapie, insbesondere wenn bereits eine fortgeschrittene Lebererkrankung oder extrahepatische Manifestationen bestehen [4] . Die Therapieindikation besteht prinzipiell auch für akute Infektionen, die aber in der klinischen Praxis häufig nicht sicher von einer chronischen Infektion differenziert werden können. Im Falle einer kürzlich erworbenen Infektion, die zum Beispiel bei HCV-RNA-Positivität und gleichzeitig noch bestehender Negativität für HCV-Antikörper angenommen wird, kann bei hoher Wahrscheinlichkeit für eine spontane Elimination und relativ niedrigem Risiko für eine Übertragung zunächst der Spontanverlauf abgewartet werden. Eine Postexpositionsprophylaxe nach Nadelstichverletzung im medizinischen Kontext wird aufgrund sehr niedriger HCV-Übertragungsraten bei Nadelstichverletzungen nicht empfohlen. Das Hepatitis-C-Virus ist ein einzelsträngiges, umhülltes RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae. Das virale Genom codiert für mindestens 3 strukturbildende und 7 nichtstrukturbildende (NS) Proteine, von denen insbesondere die NS3-, NS5A-und NS5B-Proteine als Angriffspunkte für direkt antiviral wirksame Substanzen relevant sind. Aufgrund einer hohen genetischen Variabilität haben sich mindestens 6 verschiedene virale Genotypen und zahlreiche Subtypen herausgebildet, die sich zum Teil untereinander von dem durch sie bedingten Krankheitsverlauf und in der Ansprechrate auf eine antivirale Therapie unterscheiden [5] . Das Therapieziel einer antiviralen Therapie ist eine dauerhafte Viruseradikation (SVR = "sustained virologic response"), die durch einen fehlenden Nachweis von HCV-RNA 12 Wochen nach Ende einer HCV-Therapie angezeigt wird. Da die Eradikation des Virus zu keiner protektiven Immunität führt, sind Neuinfektionen möglich. Eine Metaanalyse beschrieb beispielweise eine Reinfektionsinzidenz von 6,4 pro 100 Patientenjahren in Patient*innen mit aktivem intravenösen Drogengebrauch [6] . Prognostisch geht das Erreichen einer SVR mit einer deutlichen Senkung der Letalität, des Risikos für die Entwicklung eines HCC sowie der Notwendigkeit einer Lebertransplantation einher [3, 7] . Während diese positiven Effekte am deutlichsten bei Patient*innen im präzirrhotischen Stadium oder bei Vorhandensein einer kompensierten Leberzirrhose zu beobachten sind, besteht bei dekompensierter Leberzirrhose zum Therapiezeitpunkt trotz SVR weiterhin ein hohes Risiko für eine assoziierte Kompli-kation [8] . So zeigte beispielweise eine italienische Studie eine jährliche HCC-Rate von 7,8% in Patient*innen mit einer fortgeschrittenen Child-Pugh-B-Leberzirrhose im Vergleich zu 2,1 % bei jenen mit child-pugh-A-klassifizierter Leberzirrhose [9] . Die Therapie der Hepatitis C soll heutzutage mit einem interferonfreien Therapieregime durchgeführt werden [4, 10] . In diesenRegimenwerdengrundsätzlichdirekt antivirale Medikamente kombiniert, die eine hohe antivirale Wirksamkeit bei gleichzeitig hoher Resistenzbarriere aufweisen und sich in ihren viralen Angriffspunkten unterscheiden. Anhand ihrer molekularen Wirkweise werden DAAs in Polymeraseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren eingeteilt. Polymeraseinhibitoren agieren durch eine kompetitive oder allosterische Hemmung der viralen NS5B-Polymerase und bewirken so einen Kettenabbruch der wachsenden viralen RNA. Die generischen Namen der zur Therapie zugelassenen HCV-Polymeraseinhibitoren enden auf ". . . -buvir". Die Wirkung der Proteaseinhibitoren beruht auf einer verminderten Spaltung des HCV-Polyproteins durch Hemmung der viralen NS3/4A-Serinprotease. Die generischen Namen dieser Medikamentenklasse enden auf ". . . -previr". NS5A-Inhibitoren wiederum hemmen das virale NS5A-Protein, welches funktionell an der HCV-Replikation und Modulation zellulärer Funktionen beteiligt ist. Die generischen Namen dieser Wirkstoffklasse enden auf ". . . -asvir". (Für eine Übersicht der in Deutschland aktuell zugelassenen und erhältlichen DAAs siehe . Tab. 1). Als Kombinationspartner für DAAs ist in einigen Therapieregimen zudem weiterhin der Wirkstoff Ribavirin vertreten, welcher kein direkt antiviral wirksames Medikament ist und bereits in der Interferonära als Kombinationspartner genutzt wurde. Die antivirale Wirkweise des Ribavirins ist in vielen Teilen unverstanden [3] . Ribavirin hat nachgewiese-nermaßen jedoch auch antivirale Wirksamkeit gegen andere hepatotrope Viren, wie zum Beispiel das Hepatitis-E-Virus. Nach Einführung der beiden Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir im Jahr 2011 als erste zugelassene DAAs [11, 12] haben sich die therapeutischen Optionen in den letzten 10 Jahren grundlegend weiterentwickelt. Aktuell stehen für alle HCV-Genotypen und nahezu alle Patient*innenkollektive hocheffektive Therapieregime zur Verfügung, mit denen eine SVR in > 95 % der Fälle erreicht werden kann. Grundsätzlich müssen bei der Auswahl des Therapieregimes und der Therapiedauer der HCV-Genotyp, eine gegebenenfalls durchgeführte Vortherapie sowie das Fibrose-/Leberzirrhosestadium berücksichtigt werden. Die Bestimmung des Fibrosestadiums kann heutzutage mittels nichtinvasiver biochemischer Algorithmen wie dem AST/Thrombozyten-Ratio-Index (APRI) oder dem Fibrosis-4 Index (FIB-4) oder mittels elastografischer Verfahren erfolgen. Eine Leberbiopsie zur Fibrosebestimmung ist daher in der Regel nicht mehr erforderlich. Für die Therapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion sind in Deutschland verschiedene koformulierte, fixe DAA-Kombinationsregime zugelassen. Zu unterscheiden sind pangenotypisch (für alle Genotypen) wirksame Therapieregime und genotypspezifische Therapieregime [4] : Bundesgesundheitsbl https://doi.org/10.1007/s00103-021-03481-z © Der/die Autor(en) 2022 Die chronische Hepatitis-C-Infektion kann unbehandelt zu schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen leberassoziierten Komplikationen führen. Grundsätzlich stellt damit jede chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Besonders dringlich ist sie jedoch bei Patient*innen mit fortgeschrittener Lebererkrankung. In diesem Beitrag werden Indikation, Therapieziele und Grundprinzipien der direkt antiviralen Therapie beschrieben. Verschiedene Therapieregime und Möglichkeiten der Überwachung von Therapie und Therapieerfolg werden vorgestellt. Heutzutage wird die chronische HCV-Infektion interferonfrei mit direkt antiviral wirksamen Medikamenten ("direct acting antivirals" -DAA) behandelt, wobei die Wahl der Medikamente von HCV-Genotyp, Vortherapie und Fibrosestatus abhängt. Patient*innen mit kompensierter Leberzirrhose und solche ohne Leberzirrhose weisen unter Behandlung vergleichbar hohe Viruseradikationsraten auf. Auch bei dekompensierter Leberzirrhose oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und selbst bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren ist heutzutage eine sichere und hocheffiziente antivirale Behandlung möglich. Medikamenteninteraktionen sind zu beachten, können aber einfach und schnell im Internet überprüft werden. Auch wenn sich die Prognose nach HCV-Eradikation deutlich verbessert, sollten Patient*innen mit fortgeschrittener Leberfibrose bzw. einer Leberzirrhose lebenslang weiterbeobachtet werden, um die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms rechtzeitig zu erkennen (HCC-Surveillance). HCV · DAA · Interferonfrei · SVR · Antivirale Therapie Untreated chronic hepatitis C infection can lead to severe and potentially fatal liverassociated complications. Therefore, every hepatitis C virus (HCV) infection represents an indication for antiviral treatment. In particular, patients with progressive liver disease should be treated urgently. Here, we review indication for treatment as well as goals and basic principles of antiviral therapy. In addition, different treatment regimens and monitoring of the treatment course and outcome are discussed. Today, the treatment of chronic HCV infection is based on interferon-free regimens combining different direct-acting antivirals (DAAs), where the choice of DAA-regimen depends on the viral genotype, previous treatments, and the state of liver fibrosis. With these regimens, equally high virus eradication rates are achievable in patients with compensated liver cirrhosis and in patients without advanced liver disease. In addition, patients with decompensated liver cirrhosis or patients with end-stage renal failure requiring renal replacement therapy, as well as children from an age of 3 years, can be treated safely and highly efficiently with DAA-containing regimens. Physicians should be aware of possible drug interactions of the DAAs with concomitant administered drugs. However, possible interactions can be checked easily online. Although, there is an improvement of prognosis after HCV eradication, patients with advanced liver fibrosis or liver cirrhosis must be included in a lifelong HCC surveillance program. HCV · DAA · Interferon-free · SVR · Antiviral treatment Tab. 2 Leitliniengemäße Empfehlung zum Einsatz pangenotypischer Therapieregime bei erwachsenen DAA("direct acting antivirals")-naiven Patient*innen ohne dekompensierte Leberzirrhose und ohne fortgeschrittene Niereninsuffizienz. (Modifiziert nach [4 Bei einem Therapieversagen auf eine Therapie mit einem interferonfreien DAA-Regime unter DAA ist davon auszugehen, dass resistente Virusvarianten, sog. RAVs, selektiert wurden [20] . Die dekompensierte Leberzirrhose ist gut definiert und kann klinisch sicher diagnostiziert werden. Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Charakteristika und damit einhergehender möglicher Lebertoxizität sind NS3/4A-Proteaseinhibitoren wie Grazoprevir, Glecaprevir und Voxilaprevir bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert. Folglich ist man bei dieser Population auf Sofosbuvir und die kombinierbaren NS5A-Inhibitoren wie Velpatasvir und Ledipasvir beschränkt. Die Indikation zur antiviralen Therapie besteht sicher für alle Patient*innen, bei denen mitteloder langfristig eine Lebertransplantation vermieden werden kann, dies ist typischerweise bei einem MELD-(Model-of-End-stage-Liver-Disease-)Score von < 20 der Fall [24] . Bei Patient*innen mit bereits bestehender Indikation für eine Lebertransplantation ist die Indikationsstellung jedoch deutlich schwieriger und muss individuell abgewogen wer-den. Einerseits gibt es Vorteile einer Viruseradikation vor der Transplantation, namentlich ein günstigerer perioperativer Verlauf und eine fehlende Reinfektion des transplantierten Organs. Andererseits gibt es potenzielle Nebenwirkungen der antiviralen Medikamente bei diesen ohnehin schon schwer kranken Patient*innen (insbesondere potenziell erhöhte Infektionsgefahr und vermehrte Laktatazidosen). Hier sollte zunächst eine Absprache mit dem Leber(transplantations)zentrum stattfinden. Optimalerweise sollte im Therapiefall zur Verbesserung der antiviralen Effektivität zusätzlich mit Ribavirin in erniedrigter Initialdosis von 600 mg/Tag behandelt werden. Momentan gibt es aufgrund einer ungenügenden Datenlage keine konkreten EmpfehlungenzurHCV-Therapie beiPatient*innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC). Nach Meinung der Autoren ist eine antivirale Therapie sicher indiziert, wenn das HCC kurativ therapiert wird. In der onkologisch palliativen Situation ist es unklar, ob mit einer antiviralen Therapie ein Benefit für die erkrankte Person erreicht werden kann. Hier sollte eine individuelle Entscheidung getroffen werden, die das Tumorstadium, die Lebenserwartung und die Leberfunktion berücksichtigt. Nierenerkrankte Patient*innen mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) > 30 ml/min/1,73 m 2 können wie Nierengesunde antiviral behandelt werden [24] . Im Falle einer Koinfektion mit HIV unterscheiden sich die antiviralen Therapiemöglichkeiten und Ansprechraten nicht wesentlich von der Therapie HCVmonoinfizierter Patient*innen. Es sollten jedoch im Vorfeld ggf. relevante Medikamenteninteraktionen zwischen den DAA und HAART-Medikamenten (hochaktive antiretrovirale Therapie) überprüft werden. Bei der antiviralen Therapie von HBV-koinfizierten Patient*innen sind die Ansprechraten auf eine antivirale HCV-Therapie ebenfalls exzellent, relevante Medikamenteninteraktionen der DAAs mit Entecavir und Tenofovir sind nicht beschrieben. Sehr selten kann es jedoch im Rahmen einer HCV-Therapie zu einer Reaktivierung einer HBV-Infektion kommen, die dann mit einem hochpotenten Nukleotidanalogon suffizient behandelt werden kann [25, 26] . Unter Therapie ist keine erneute HCV-RNA-Bestimmung erforderlich, kann aber zur Bestimmung der Compliance durchgeführt werden [4] . Eine Transaminasenbestimmung ist in den meisten Fällen jedoch ausreichend. Eine minimale Restvirämie im Verlauf unter Therapie bzw. am Therapieende ist nicht mit einem Therapieversagen assoziiert und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch oder gar Therapieverlängerung führen. Die Therapieüberwachung sollte sich an den Vorerkrankungen und dem Status der Lebererkrankung orientieren. Wenn Ribavirin eingesetzt wird, sollte der Hämoglobinwert aufgrund der therapieassoziierten hämolytischen Anämie überwacht werden und bezüglich gegebenenfalls notwendiger Dosisreduktion überprüft werden. Eine HCV-RNA-Messung zum Nachweis der SVR sollte 12 Wochen nach Therapieende erfolgen. Aufgrund des verbleibenden HCC-Risikos auch nach erfolgreicher Viruseradikation wird bei Patient*innen mit einer Leberzirrhose, eine (lebenslange) Überwachung (Surveillance) mittels Lebersonographie, gemäß der deutschen Leitlinie zusammen mit der Bestimmung des Alpha-Fetoproteins, alle 6 Monate empfohlen [29] . Die chronische Hepatitis-C-Infektion ist sehr häufig und kann unbehandelt zu schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen leberassoziierten Komplikationen führen. Mit den in den letzten Jahren zugelassenen direkt wirkenden antiviralen Medikamenten haben wir nun die Möglichkeit, (fast) alle HCV-Patienten sicher und hocheffizient zu behandeln. Wichtig ist daher eine frühzeitige Erkennung chronischer HCV-Infektionen um potenzielle Komplikationen frühzeitig zu verhindern. Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. 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WHO (2021) Hepatitis C fact sheet Treatment options in hepatitis C Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study HCV cure and reinfection among people with HIV/HCV coinfection and people who inject drugs Long-term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: a systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response Hepatic benefits of HCV cure Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCVassociated cirrhosis treated with direct-acting antiviral agents Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection Fachinformation: Epclusa ® 400 mg/100 mg Filmtabletten Fachinformation: Maviret ® 100 mg/40 mg Filmtabletten Fachinformation: Harvoni ® 90 mg/400 mg Filmtabletten Online-Vorabveröffentlichung des Therapieteils im Rahmen Aktualisierung der S3-Leitlinie zur"Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie Fachinformation: Zepatier ® 50 mg/100 mg Filmtabletten Patterns of resistance-associated substitutions in patients with chronic HCV infection following treatment with direct-acting antivirals Sofosbuvir,Velpatasvir, and Voxilaprevir for previously treated HCV infection Effectiveness and safety of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir in patients with chronic hepatitis C previously treated with DAAs Real-life effectiveness and safety of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir in hepatitis C patients with previous DAA failure S3-Leitlinie "Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion Evaluation of hepatitis B reactivation among 62,920 veterans treated with oral hepatitis C antivirals Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and metaanalysis Pharmacokinetics, safety, and efficacy of glecaprevir/pibrentasvir in adolescents with chronic hepatitis C virus: part 1 of the DORA study Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft DK, AWMF) Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karziome