key: cord-0024369-zn0yasqq authors: BOCCALINI, SARA; PARIANI, ELENA; CALABRÒ, GIOVANNA ELISA; DE WAURE, CHIARA; PANATTO, DONATELLA; AMICIZIA, DANIELA; LAI, PIERO LUIGI; RIZZO, CATERINA; AMODIO, EMANUELE; VITALE, FRANCESCO; CASUCCIO, ALESSANDRA; DI PIETRO, MARIA LUISA; GALLI, CRISTINA; BUBBA, LAURA; PELLEGRINELLI, LAURA; VILLANI, LEONARDO; D’AMBROSIO, FLORIANA; CAMINITI, MARTA; LORENZINI, ELISA; FIORETTI, PAOLA; MICALE, ROSANNA TINDARA; FRUMENTO, DAVIDE; CANTOVA, ELISA; PARENTE, FLAVIO; TRENTO, GIACOMO; SOTTILE, SARA; PUGLIESE, ANDREA; BIAMONTE, MASSIMILIANO ALBERTO; GIORGETTI, DUCCIO; MENICACCI, MARCO; D’ANNA, ANTONIO; AMMOSCATO, CLAUDIA; LA GATTA, EMANUELE; BECHINI, ANGELA; BONANNI, PAOLO title: Health Technology Assessment (HTA) dell’introduzione della vaccinazione antinfluenzale per la popolazione giovanile italiana con il vaccino Fluenz Tetra(®) date: 2021-09-10 journal: J Prev Med Hyg DOI: 10.15167/2421-4248/jpmh2021.62.2s1 sha: cd50c088a5516c725b4a85abbc4ff41b93e61f6d doc_id: 24369 cord_uid: zn0yasqq nan Lavoro realizzato grazie al supporto finanziario di Astra Zeneca S.r.l. I risultati rappresentano il punto di vista degli autori e non sono condizionati dall'approvazione dello sponsor. Tutti gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse. Autore corrispondente: Sara Boccalini, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Firenze, 50134 Firenze, Italia -Tel.: 055-2751084 -E-mail: sara.boccalini@unifi.it Il vaccino antinfluenzale Fluenz Tetra ® (vaccino vivo attenuato quadrivalente, spray nasale, in sospensione) sarà disponibile in Italia per la prevenzione e il controllo dell'influenza per la stagione influenzale 2021-2022. Tale vaccino è indicato per la profilassi dell'influenza in bambini e adolescenti di età compresa tra i 24 mesi e i 18 anni [1] . I decision makers dovranno, quindi, presto valutarne l'utilizzo. Questa decisione potrebbe essere supportata dalla disponibilità di uno specifico rapporto di Health Technology Assessment (HTA). Infatti, l'HTA rappresenta oggi l'approccio valutativo più utile per i decision makers per prendere le più appropriate decisioni in ambito sanitario in base alle prove scientifiche disponibili. Anche il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (PNPV 2017-2019) conferma il ruolo rilevante dell'HTA ai fini della valutazione delle potenzialità e dei limiti di un vaccino e auspica un sempre maggiore utilizzo di questa metodologia per favorire le decisioni basate sulle evidenze, in un'ottica di corretto utilizzo delle limitate risorse disponibili [2] . In ambito vaccinale l'HTA si esplica nella valutazione dell'epidemiologia della specifica infezione e delle malattie correlate nella popolazione target, del disease burden della patologia, delle attuali misure preventive e terapeutiche disponibili contro l'infezione e le malattie esaminate, dell'efficacia e sicurezza del vaccino oggetto di studio e degli eventuali altri vaccini disponibili, delle valutazioni economiche, e infine degli aspetti etici, legali, sociali e organizzativi correlati all'introduzione di tale vaccino [3] . Pertanto, tutte le evidenze scientifiche disponibili su questi aspetti dovrebbero essere raccolte e esaminate criticamente all'interno di un rapporto di HTA al fine di eseguire una valutazione completa. Particolare attenzione va posta sul fatto che questa metodologia di valutazione si applica non solo per la valutazione dell'introduzione di nuovi vaccini (come il vaccino Fluenz Tetra ® ), ma anche per valutare l'adozione di nuove strategie di immunizzazione (come la vaccinazione antinfluenzale pediatrica). In questo contesto la nuova disponibilità del vaccino Fluenz Tetra ® in Italia per la prossima stagione influenzale 2021-2022 rende necessario effettuare una valutazione del suo utilizzo basata criteri chiari, solidi e condivisi per guidare i processi decisionali in modo da poter razionalizzare le risorse disponibili del nostro Servizio Sanitario Nazionale e massimizzare i risultati sanitari. In particolare, la popolazione giovanile risulta la fascia di popolazione a maggiore incidenza di influenza, rispetto al resto della popolazione. Tuttavia, sebbene l'influenza nei giovani non sia generalmente severa, questa fascia di età rappresenta il principale driver dell'infezione per l'intera popolazione generale. Per la popolazione giovanile sono disponibili diversi vaccini antinfluenzali iniettivi efficaci e sicuri che permetterebbero di prevenire e controllare la diffusione dell'influenza. Tuttavia, fino alla stagione influenzale 2019-2020 in Italia la vaccinazione antinfluenzale non veniva raccomandata ai bambini sani ma solo a quelli a rischio per patologie pregresse. Solo nelle ultime due Circolari per la Prevenzione e il Controllo dell'influenza del Ministro della Salute, vista l'emergenza pandemica da SARS-CoV-2, la raccomandazione della vaccinazione antinfluenzale è stata estesa anche alla fascia pediatrica 6 mesi-6 anni di età [4, 5] . Oltre ai vaccini iniettivi, per la prossima stagione influenzale per la fascia pediatrica si aggiungerà il vaccino vivo attenuato Fluenz Tetra ® . Tale vaccino è già stato ampiamente utilizzato in Lombardia durante la stagione 2020-2021 [6] e da anni viene somministrato alla popolazione pediatrica nel Regno Unito. Rispetto agli altri vaccini antinfluenzali, il vaccino Fluenz Tetra ® ha la peculiarità di essere somministrato come spray intranasale: questa caratteristica è particolarmente importante per favorire la compliance della popolazione giovanile. Inoltre la somministrazione di una dose singola di Fluenz Tetra ® , anche nei bambini che non hanno mai ricevuto nessuna vaccinazione antinfluenzale (a eccezione dei bambini di età inferiore a 9 anni appartenenti a categorie di rischio che non hanno ricevuto un precedente vaccino antinfluenzale), è risultata altamente efficace e sufficiente [7, 8] . In questo contesto, per capire il valore del vaccino vivo attenuato Fluenz Tetra ® nella popolazione giovanile italiana (2-18 anni) utilizzando l'approccio dell'HTA è stata eseguita una revisione completa e critica di tutte le evidenze scientifiche disponibili nella letteratura scientifica nazionale e internazionale e nei database di sorveglianza dell'influenza. In particolare, per la valutazione HTA sono stati considerati i domini previsti dall'HTA Core Model Domains di EUnetHTA [9] : analisi dei dati epidemiologici e virologici dell'influenza, del relativo disease burden e costi correlati nella popolazione gio-vanile, dei dati di efficacia e sicurezza dei vaccini disponibili per la popolazione giovanile e del Fluenz Tetra ® , delle attuali misure preventive raccomandate e adottate in Italia e nel mondo, della valutazione economica dell'utilizzo del vaccino vivo attenuato nella popolazione giovanile (2-6 anni), degli aspetti etici, legali, sociali e organizzativi. Le evidenze scientifiche raccolte sono state inoltre esaminate e valutate da esperti del settore esterni al progetto durante uno specifico scientific board. Nei seguenti capitoli di questo report viene, quindi, riportata l'analisi critica delle evidenze scientifiche raccolte, i punti chiave e le indicazioni per i decisori. Bibliografia [1] L'influenza è una malattia infettiva virale, contagiosa, che si trasmette efficientemente per via aerea e colpisce le vie respiratorie superiori e inferiori. Nelle zone a clima temperato presenta un andamento tipicamente stagionale, causando epidemie durante i mesi invernali. Occasionalmente, tuttavia, l'influenza può causare eventi pandemici [1] . L'agente etiologico è il virus influenzale, un Orthomyxovirus della famiglia Orthomyxoviridae, un virus con genoma a singolo filamento di RNA a polarità negativa della lunghezza complessiva di circa 13 mila paia di basi, segmentato in 7/8 frammenti codificanti per altrettante proteine. Il virus, di forma sferica di 80-120 nm, presenta un envelope dal quale sporgono le glicoproteine di superficie emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA) [2, 3] . Sebbene l'HA sia considerata un determinante antigenico più importante della NA, entrambe le proteine sono fattori potenzialmente restrittivi per l'evoluzione virale. Inoltre, la glicoproteina HA dei virus influenzali guida il riconoscimento della cellula ospite, legandosi ai glicosidi terminali dell'acido sialico, espresso abbondantemente sulla membrana di diverse cellule del tratto respiratorio (cellule cilindriche epiteliali e cellule alveolari) [4] . Sulla base delle caratteristiche antigeniche delle proteine interne (proteina di matrice, M, e nucleoproteina, NP) è possibile distinguere i virus influenzali in tipi. A oggi, ne sono stati identificati quattro: A, B, C e D [5, 6] . I virus influenzali di tipo A e B sono i responsabili delle ricorrenti epidemie stagionali; i virus influenzali di tipo C hanno scarsa rilevanza epidemiologica e clinica, causando forme respiratorie lievi o addirittura infezioni asintomatiche; i virus di tipo D, identificati per la prima volta nel 2015, sono stati riscontrati soltanto in suini e bovini [7] . I virus di tipo A circolano sia nell'uomo sia in numerose altre specie animali (soprattutto uccelli acquatici, ma anche uccelli domestici, suini, equini, mammiferi marini, pipistrelli) e sono suddivisi in sottotipi sulla base delle glicoproteine di superficie HA e NA che, oltre a definirne le caratteristiche antigeniche, sono implicate nella variabilità del virus [4] . L'esistenza di numerosi serbatoi animali per i virus di tipo A costituisce una costante minaccia per l'emergenza di eventi zoonotici e pandemici. A oggi, sono stati identificati 18 sottotipi di emoagglutinina (H1, H2,… H18) e 11 di neuraminidasi (N1, N2,… N11) [8] . Questo sistema di classificazione permette di identificare i virus con precisione: per esempio, un virus di tipo A, isolato per la prima volta a Milano nel 2021, che possiede una H di tipo 3 e una N di tipo 2, viene identificato come: A/Milano/1/2021(H3N2). I virus influenzali di tipo A responsabili delle epidemie stagionali appartengono al sottotipo H3N2 e H1N1, il primo emerso nel 1968 e il secondo circa dieci anni più tardi e, da allora, co-circolano nella popolazione umana [9, 10] . Oltre ai virus di tipo A, le epidemie stagionali vedono coinvolti i virus influenzali di tipo B, evolutivamente più stabili rispetto ai virus di tipo A, appartenenti a due gruppi genetici distinti (lineaggio B/Victoria e B/ Yamagata), emersi negli anni '80 e co-circolanti dagli anni duemila con frequenze variabili da stagione a stagione [11, 12] . sponsabile delle epidemie stagionali. Infatti, le nuove varianti diventano sufficientemente irriconoscibili agli anticorpi: questo fa sì che un ampio numero di individui diventi suscettibile al nuovo ceppo driftato [19] [20] [21] ; 2) Antigenic shift: è un fenomeno che riguarda solo i virus influenzali di tipo A e consiste nella comparsa nell'uomo di un nuovo ceppo virale con una proteina di superficie di un sottotipo diverso da quelli comunemente circolanti. Gli spostamenti antigenici sono dovuti a riassortimenti tra virus umani e animali (generalmente aviari o suini) oppure alla trasmissione diretta di virus non umani all'uomo (zoonosi). Poiché la popolazione non ha mai incontrato prima questi antigeni, in determinate circostanze, questi cambiamenti possono provocare una pandemia [22] . Le pandemie influenzali, causate soltanto da virus di tipo A, si verificano a intervalli di tempo imprevedibili. Negli ultimi cento anni ci sono state quattro pandemie influenzali che hanno colpito la popolazione, provocando complessivamente oltre 50 milioni di morti: nel 1918 la "Spagnola" (causata da un virus A/H1N1), nel 1957 l'"Asiatica" (A/H2N2), nel 1968 l'"Hong Kong" (A/H3N2) e nel 2009 l'"influenza suina" (causata da un virus A/H1N1 di origine suina) -prima pandemia influenzale del nuovo millennio [23] . I virus influenzali pandemici si sono successivamente stabiliti nella popolazione umana come virus influenzali stagionali causa delle epidemie ricorrenti [24] . Per monitorare l'evoluzione dei virus influenzali è nato il Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS), il sistema di coordinamento globale per il monitoraggio dei virus influenzali coordinato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il GISRS monitora l'evoluzione dei virus influenzali e fornisce raccomandazioni in diversi ambiti (dalla diagnostica di laboratorio alla formulazione dei vaccini, dalla suscettibilità agli antivirali alla valutazione del rischio), oltre a funzionare come meccanismo di allerta globale in caso di emergenza di virus influenzali con potenzialità pandemica [25] . Modalità di trasmissione I virus influenzali si trasmettono efficientemente da persona a persona attraverso le goccioline di saliva (droplet) emesse dalla persona infetta (sintomatica e non) quando tossisce, starnutisce, parla o canta -soprattutto in ambienti affollati e chiusi [26, 27] . Queste goccioline possono essere inalate direttamente dalla persona suscettibile che si trova nelle vicinanze oppure possono diffondersi per contatto diretto (ad es. stringendo la mano di una persona infetta) o indiretto (ad es. toccando una superficie o un oggetto contaminato). In linea generale, più stretto e prolungato è il contatto, maggiore è la probabilità di infettarsi [26, 27] . Per quanto tosse e starnuti producano una quantità maggiore di droplets, queste particelle vengono generate anche durante la normale respirazione, implicando un ruolo importante dell'individuo asintomatico nella diffusione dell'infezione. I virus influenzali possono essere diffusi da persone asintomatiche, pre-sintomatiche o pauci-sintomatiche [28] : è possibile trasmettere il virus influenzale già un giorno prima della comparsa dei sintomi. Il periodo di incubazione per i virus influenzali è di 1-4 giorni e l'intervallo seriale è di 3 giorni [26, 29] . Adolescenti e adulti sono maggiormente contagiosi nei primi 3-4 giorni della malattia e generalmente restano contagiosi per circa una settimana. I bambini e le persone con sistema immunitario indebolito possono essere contagiosi per un tempo più lungo, oltre 7 giorni [30] . te, invece, non è ancora del tutto chiaro il reale impatto dell'influenza; è stato tuttavia stimato che il 99% delle morti pediatriche influenza-correlate avviene proprio in questi paesi [39] . La morbosità e la mortalità correlate all'influenza devono essere interpretate con estrema cautela. La stima della gravità dell'influenza è, infatti, complessa e molto variabile in base alla popolazione in esame, all'area geografica considerata e alle caratteristiche epidemiologiche e virologiche di ogni singola epidemia. La gravità dell'influenza dipende -oltre che da fattori di carattere socio-economico -dalla combinazione di molteplici fattori, quali le caratteristiche dell'ospite e quelle del virus. Queste ultime contribuiscono a modificare il quadro epidemiologico della malattia da un anno all'altro, rendendo eterogenei e mutevoli sia la stima annuale di complicanze e decessi influenza-correlati sia il relativo impatto socio-economico [40] . Il notevole impatto epidemiologico, clinico e socio-economico, generato ogni anno dall'influenza stagionale giustifica l'attivazione di sistemi di sorveglianza. L'OMS, mediante il sistema di sorveglianza globale dell'influenza (GISRS), monitora costantemente le caratteristiche dei virus influenzali circolanti e l'impatto dell'influenza nelle varie regioni del mondo [25] . Infatti, è importante individuare l'inizio dell'epidemia, la durata, la diffusione geografica e l'intensità nelle diverse fasce d'età. Inoltre, poiché i virus influenzali si modificano frequentemente, diventa cruciale identificare i ceppi influenzali circolanti attraverso le attività di sorveglianza virologica. Il sistema italiano di sorveglianza dell'influenza InfluNet [41] è nato nel 1999 dalla collaborazione tra l'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e il Centro Interuniversitario di Ricerca sull'Influenza e le altre Infezioni Trasmissibili (CIRI-IT), con il supporto del Ministero della Salute. Il sistema di sorveglianza InfluNet si basa su una rete di medici sentinella costituita da medici di medicina generale (MMG) e di pediatri di libera scelta (PLS), reclutati nelle diverse regioni italiane, che segnalano i casi di sindrome simil-influenzale (influenza-like illness, ILI) osservati tra i propri assistiti. I medici sentinella collaborano inoltre alla raccolta di campioni biologici (tamponi naso/oro-faringei) per l'identificazione dei virus influenzali circolanti. Le indagini virologiche sui campioni biologici raccolti vengono eseguite dai laboratori di riferimento regionali. I dati di sorveglianza nazionale sono poi messi a disposizione dell'OMS e dell'European centre for disease prevention and control (ECDC) [42] [43] [44] [45] . La sorveglianza epidemiologica si basa sulla segnalazione delle ILI osservate da parte dei medici sentinella tra i propri assistiti. Per garantire una sensibilità adeguata del sistema di stimare l'incidenza delle sindromi influenzali è necessario sottoporre a sorveglianza almeno il 2% della popolazione [43] , arruolando un numero adeguato di medici sentinella sufficiente a garantire una equa copertura delle diverse fasce d'età (0-4 anni, 5-14 anni, 15-64 anni e ≥ 65 anni) e una distribuzione geografica regionale omogenea. Dalla stagione 2014/2015 il sistema di sorveglianza italiano InfluNet ha adottato la definizione di ILI indicata dall'ECDC [45] : manifestazioni acute con sintomi generali e respiratori, ovvero improvvisa e rapida insorgenza di almeno uno tra i seguenti sintomi generali: febbre o febbricola, malessere/spossatezza, mal di testa, dolori muscolari, e di almeno uno dei seguenti sintomi respiratori: tosse, mal di gola, respiro affannoso [46, 47] . Per la diagnosi clinica nel bambino è importante considerare quanto indicato per gli adulti, tenendo conto che i bambini più piccoli non sono in grado di riferire la sintomatologia sistemica che si può manifestare con irritabilità, pianto e inappetenza. Nel lattante l'influenza è spesso accompagnata da vomito e diarrea e, solo eccezionalmente, da febbre. Spesso nei bambini in età prescolare gli occhi arrossati e la congiuntivite sono caratteristiche dell'influenza in caso di febbre elevata. Nel bambino di 1-5 anni la sindrome influenzale si associa frequentemente a laringotracheite e bronchite e a febbre elevata [48] . Secondo il protocollo operativo InfluNet [43] , ogni anno il periodo di sorveglianza inizia alla 42 a settimana e termina alla 17 a settimana dell'anno seguente. I medici sentinella effettuano settimanalmente le segnalazioni dei casi di ILI; la segnalazione deve essere effettuata anche in assenza di casi di ILI (zero reporting) per consentire una stima corretta dell'incidenza. L'incidenza di ILI è espressa come numero di casi di ILI per 1.000 assistiti per settimana e considera le seguenti classi di età: 0-4 anni, 5-14 anni, 15-64 anni, ≥ 65 anni. La soglia epidemica è fissata al 2‰. Il sistema di sorveglianza virologica si pone il raggiungimento dei seguenti obiettivi: 1) monitorare la circolazione dei diversi tipi (A e B), nonché dei sottotipi (A/H3N2 e A/H1N1) e dei due lineaggi (B/Yamagata e B/Victoria) di virus influenzali, nelle diverse aree geografiche e nei diversi periodi della stagione epidemica; 2) valutare l'omologia antigenica tra ceppi epidemici e ceppi vaccinali, attraverso analisi sierologiche e molecolari su campioni clinici prelevati dai pazienti con sintomatologia influenzale; 3) valutare la suscettibilità dei virus influenzali in circolazione agli antivirali, con particolare riferimento ai farmaci inibitori della neuraminidasi; 4) fornire agli organismi di riferimento internazionale (OMS, ECDC) dati relativi alle caratteristiche dei virus circolanti in Italia, contribuendo alla definizione della composizione vaccinale utilizzabile nella stagione successiva. Secondo il protocollo operativo InfluNet [43] , la sorveglianza virologica ha un periodo di osservazione di 28 settimane e si estende dalla 46 a settimana alla 17 a settimana dell'anno successivo. Il medico sentinella effettua il prelievo di un campione respiratorio (tampone naso/ oro-faringeo) da pazienti con sintomatologia influenzale rispondente alla definizione di ILI. Il prelievo deve essere eseguito durante la fase acuta della malattia e non più di 7 giorni dall'esordio dei sintomi. I campioni clinici raccolti dai medici sentinella partecipanti alla sorveglianza virologica sono inviati ai laboratori regionali della rete InfluNet, che provvedono all'identificazione virale, utilizzando modalità e metodologie concordate con il centro di riferimento nazionale. Settimanalmente i risultati delle analisi virologiche vengono inviate al centro di riferimento nazionale, che, a sua volta, trasmette i dati all'OMS e all'ECDC. Di seguito sono riportate le analisi dei dati che descrivono l'epidemiologia delle ILI in 10 stagioni influenzali consecutive, dalla stagione 2010/2011 alla stagione 2019/2020 incluse, in Lombardia, la prima regione italiana per popolazione con circa 10 milioni di abitanti, pari a un sesto di quella italiana. Le In generale, il periodo epidemico dura mediamente 24 settimane nei bambini della fascia d'età 0-4 anni, mentre in quella 5-14 anni il periodo epidemico ha una durata media inferiore (15 settimane) (Tab. I). Queste due classi d'età pediatriche, oltre a presentare una durata epidemica più lunga, presentano un'incidenza massima al picco significativamente superiore rispetto alla popolazione generale (Tab. I). La Tabella II riporta l'incidenza cumulativa di ILI nella popolazione pediatrica e nella popolazione generale nelle 10 stagioni in studio. L'incidenza cumulativa decresce all'aumentare dell'età di un fattore di circa 1,5. Nelle ultime tre stagioni (da 2017/2018 a 2019/2020) è stata registrata un'incidenza cumulativa di 14,8-16,2%, pressoché doppia rispetto a quella registrata nelle sette stagioni precedenti (5,4-7,8%) . In tutte e tre le ultime stagioni, la popolazione pediatrica è stata quella mag-giormente colpita con un'incidenza cumulativa che ha raggiunto il 43,6% nella classe d'età 0-4 anni e il 21% nella classe 5-14 anni nella stagione 2017/2018. In media, ogni anno sono colpiti da ILI il 21,9% dei bambini 0-4 anni e il 13,6% di quelli nella classe d'età 5-14 anni. Nelle dieci stagioni analizzate, il tasso di attacco stagionale varia da 14,2 a 43,6% nei bambini di 0-4 anni e da 7,7 a 21% nella classe 5-14 anni. Nelle stagioni in studio la media della percentuale di campioni risultati positivi per virus influenzali è del 48%; la percentuale di campioni positivi per virus influenzale varia dal 36% nel 2013/2014, stagione con la più bassa incidenza di ILI tra quelle in studio, al 64% nel 2017/2018, ovvero la stagione con incidenza maggiore di ILI (Fig. 4) . Nella ha circolato più diffusamente. Nelle 10 stagioni in studio i bambini (0-14 anni) con ILI mostravano il maggior rischio di infezione [49] . Questi risultati sono in linea con i dati raccolti in Europa all'interno dello European Influenza Surveillance Network (EISN), coordinato dall'ECDC, dove il maggior numero di casi di ILI con campioni positivi per virus influenzali è registrata nella popolazione pediatrica [50] . Per stimare l'impatto globale dell'influenza nei bambini < 5 anni è stata condotta una revisione della letteratura che ha preso in analisi 43 studi internazionali e circa 8 milioni di bambini [39] ; in accordo con i risultati di questa revisione, è stato stimato che annualmente si verificano 90 milioni (Intervallo di Confidenza al 95%: 49-162 milioni) di nuovi casi di influenza, 20 milioni (13-32 milioni) di casi di infezioni delle basse vie respiratorie associate a influenza e 1 milione (0,5-2 milioni) di ospedalizzazioni per casi gravi di influenza nei bambini di età inferiore ai 5 anni d'età [39] . Inoltre, è stato stabilito che il 23% delle ospedalizzazioni e il 36% delle morti a causa di infezioni influenzali erano bambini < 6 mesi d'età [51] . In uno studio condotto per stimare la frequenza dei virus influenzali in pazienti ospedalizzati in reparti di terapia intensiva e con diagnosi di laboratorio di infezione influenzale in Lombardia nella stagione 2018/2019 [52] , il 16 ,9% era rappresentato da bambini < 15 anni d'età, una quota statisticamente maggiore rispetto a quanto osservato nel resto d'Europa [52] . Un altro studio di sorveglianza virologica condotto in Lombardia ha valutato la frequenza e il rischio di infezione da virus influenzali e da altri virus respiratori nei bambini con ILI fino ai 5 anni di età analizzando 7 stagioni consecutive (dal 2010/2011 al 2016/2017) [53] . Lo studio conferma il ruolo predominante del virus influenzale nello sviluppo di ILI nei bambini < 5 anni [53] , come osservato in altri Paesi in cui sono state svolte indagini simili [54] [55] [56] . Lo studio inoltre evidenzia che i bambini di età superiore ai 3 anni hanno un rischio due volte maggiore di avere influenza rispetto a quelli d'età inferiore ai 3 anni [53] . Altri studi hanno ottenuto simili risultati e hanno evidenziato che la quota di casi di ILI nei bambini < 15 anni risultati positivi alla presenza di virus influenzali aumenta con l'aumentare dell'età [54] [55] [56] . I dati epidemiologici e virologici della regione Lombardia sono in linea con quelli nazionali, come riportato in due recenti report HTA sulla vaccinazione antinfluenzale con vaccini iniettivi [57] [58] . Durante tutte le stagioni influenzali considerate, la popolazione pediatrica < 15 anni d'età è quella maggiormente colpita all'interno della comunità con un tasso di attacco stagionale che varia dal 14 al 44% nei bambini più piccoli (< 4 anni) e dall'8 al 21% nei bambini in età scolare (5-14 anni) . Il rischio di infezione da virus influenzali è sempre più alto nella fascia d'età 5-14 anni, con un valore medio di circa 60% in ogni stagione, mentre nella classe d'età 0-4 anni il rischio di infezione è stato mediamente del 42%. Per analizzare il dato virologico con maggiore granularità, la popolazione pediatrica è stata suddivisa in classi d'età, considerando anche la frequentazione di comunità legata al percorso scolastico: il rischio di infezione da virus influenzali più elevato è stato osservato nei bambini di 6-10 anni (61%), seguiti dalla classe d'età 11-18 anni (56%) e da quella 2-5 anni (51%). Il rischio di infezione nei bambini più piccoli (< 2 anni) è risultato pari al 29%, probabilmente perché più agenti patogeni sono coinvolti nell'insorgenza delle sindromi influenzali. Complessivamente, i bambini giocano un ruolo fondamentale nella trasmissione dei virus influenzali sia all'interno del nucleo familiare ma anche in ambiente scolastico, costituendo i driver delle epidemie stagionali. La riduzione della trasmissione dell'influenza tra i bambini ridurrebbe fortemente la circolazione dell'influenza all'interno del nucleo familiare, degli ambienti frequentati dai bambini e quindi tra tutti i membri di una comunità. Bibliografia [1] [3] . Sebbene sia una condizione autolimitante nella maggior parte dei soggetti, l'influenza può determinare diverse complicanze: i distretti più colpiti sono l'apparato respiratorio e l'orecchio, ma si registrano possibili esiti anche a carico del sistema nervoso. Quando si presentano con decorso più severo, tali da necessitare il ricovero in ospedale, le complicanze possono addirittura determinare il decesso, soprattutto nei bambini più piccoli con condizioni mediche preesistenti [4] . Pertanto, anche in età pediatrica l'influenza si associa a un importante impatto sia clinico che economico a causa della sua elevata frequenza, delle sue potenziali complicanze -associate a ospedalizzazioni e a costi sanitari diretti -e delle sue conseguenze indirette sulle famiglie (costi indiretti legati alle giornate lavorative perse dai genitori) [5] . Sulla base delle premesse sopra descritte, l'obiettivo di questo capitolo è quello di raccogliere e sistematizzare le evidenze sul burden dell'influenza nella popolazione pediatrica, analizzando da una parte le complicanze, le ospedalizzazioni e la letalità e, dall'altra, l'impatto economico sul Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e sulla società. Nella descrizione dell'impatto clinico si farà an-che attenzione ai fattori di rischio individuali e al contributo dei diversi (sotto)tipi virali. Per la stesura di questa parte del capitolo sono stati consultati i flussi di dati italiani relativi ai tassi di dimissione e mortalità per influenza e polmonite specifici per età (0-14 anni) e ai casi gravi e complicati di influenza confermata in laboratorio che hanno previsto il ricovero in Unità di Terapia Intensiva (UTI) e/o il ricorso alla terapia di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I primi sono stati raccolti da Health for All (database di indicatori sul sistema sanitario e sulla salute in Italia) mentre i secondi dal sistema di monitoraggio dell'andamento delle forme gravi e complicate di influenza stagionale, i cui dati sono disponibili su Flunews Italia (https://www. epicentro.iss.it/influenza/flunews). È stata, inoltre, eseguita una ricerca bibliografica sul database PubMed, conclusasi in data 31 marzo 2021. Tale ricerca è stata condotta mediante l'impiego delle seguenti parole chiave: "influenza", "type A", "type B", "influenza A", "influenza B", "flu", "complicat*", "hospitalization", "inpatient", "admission", "care", "outpatient", "hospital", "discharge", "sequelae", "visit", "mortality", "death", "Italy", "italian", "children", "preschool children", "adolescents", "burden". Sono stati, quindi, valutati tutti i titoli e gli abstract e selezionati sia studi originali che revisioni, italiani e internazionali, focalizzati sulle complicanze (respiratorie ed extra-respiratorie), sulle ospedalizzazioni e sulla mortalità dell'influenza stagionale nella popolazione pediatrica/ giovanile (0-18 anni). influenza grave e per le quali è fortemente raccomandata la vaccinazione. L'asma è risultata la condizione a maggiore prevalenza nella popolazione pediatrica presa in considerazione (24%, n = 181). Le malattie neuromuscolari, gli immunodeficit, le malattie cardiache e le emoglobinopatie sono stati, invece, rilevati nel 12% (n = 89), 8% (n = 59), 7% (n = 52) e 6% (n = 41) rispettivamente. È interessante notare che il 14% dei bambini con influenza grave presentava reflusso gastroesofageo, non ancora incluso tra i fattori di rischio per forme severe di influenza. Infine, la maggior parte dei casi gravi, con insufficienza respiratoria e necessità di ventilazione meccanica, era associata, in ordine decrescente, alle malattie neuromuscolari, alle disfunzioni renali croniche, alle malattie respiratorie croniche diverse dall'asma e alle malattie cardiache [23] . Nella popolazione pediatrica si annovera un'ampia gamma di complicanze legate all'influenza, tra cui l'otite media acuta, la polmonite, la bronchiolite, il croup, la bronchite asmatica e le convulsioni febbrili, sino a condizioni più rare di tipo neurologico e metabolico. L'invasione batterica secondaria dell'epitelio respiratorio danneggiato è la principale causa di queste complican-ze [24] . Secondo la revisione sistematica di Antonova et al., le più frequenti complicanze dell'influenza pediatrica sono la faringite, l'otite media acuta e le convulsioni febbrili [6] . Nei bambini con malattie respiratorie croniche, come l'asma severo, la displasia polmonare e la fibrosi cistica, le complicanze respiratorie sono le più frequenti [4] . Le infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRTI), tra cui la polmonite e la bronchiolite, continuano a essere una delle principali cause di morbosità e mortalità a livello mondiale e colpiscono prevalentemente i bambini di età inferiore ai cinque anni [12] . Il progetto Global Burden of Disease (GBD) stima che il 10% dei 2,74 milioni di decessi associati a infezioni respiratorie inferiori sia attribuibile all'influenza [12] . Gli studi riguardo all'influenza e alle LRTI a essa associate sono estremamente incompleti e le stime dell'incidenza delle LRTI a seguito dell'infezione da virus influenzale rimangono pertanto incerte [12] . Nei bambini il riconoscimento di esiti gravi a seguito dell'infezione da virus influenzale è stato relativamente recente e spesso indiretto, basato sulla valutazione dell'aumento invernale dei ricoveri per malattie respiratorie acute [12] . La revisione di Ruf et al. del 2014 [14] ha indagato il burden clinico del virus dell'influenza concludendo che l'incidenza della polmonite è alta nei bambini ricoverati in ospedale con forme più gravi di influenza. In 2.992 bambini e adolescenti ospedalizzati con influenza stagionale è stata riscontrata evidenza radiografica di polmonite in 1.072 (36%) [25] . La polmonite è meno comune al di fuori dell'ambiente ospedaliero: in uno studio prospettico di coorte finlandese condotto su pazienti ambulatoriali è stata diagnosticata in 9 su 370 bambini con influenza confermata (2,4%), 8 dei quali avevano un'età minore o uguale ai sei anni [26] . In uno studio retrospettivo condotto su 936 bambini di età compresa tra zero e 15 anni con influenza, classificati come pazienti ospedalieri ambulatoriali o ricoverati, la polmonite era presente in 134 (14%), il 66% dei quali con meno di tre anni [27] . Gli studi sull'eziologia della polmonite, condotti negli ultimi anni, hanno contribuito in maniera importante alle conoscenze relative alla causa sottostante il coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore che risulta frequentemente rappresentata dalla sovrainfezione batterica e più raramente dall'infezione primitiva da virus influenzale [9] . Una revisione sistematica di 27 studi osservazionali ha analizzato la presenza di coinfezione batterica in pazienti con influenza considerando anche sette studi su pazienti pediatrici (n = 1.214) e due su un campione misto di adulti e bambini (n = 504). È emerso che le specie coinfettanti più comuni in pazienti con influenza sono lo Streptococcus pneumoniae e lo Staphylococcus aureus, che rappresentano la causa del 35% (IC 95% 14-56%) e del 28% (IC 95% 16-40%) delle co-infezioni rispettivamente [9] . L'impatto clinico, in termini di complicanze polmonari, sulla popolazione pediatrica italiana è stato oggetto di studio di due lavori. . I bambini con influenza confermata in laboratorio presentavano più frequentemente febbre elevata (p < 0,001) e di maggiore durata (p < 0,05), una più lunga persistenza dei sintomi (p < 0,05), con richiesta di ulteriori esami (p < 0,001) e un numero superiore di infezioni del tratto respiratorio superiore (p < 0,001) [5] . L'86% (n = 1.843) dei bambini con influenza confermata in laboratorio presentava infezioni delle vie respiratorie ( Fig. 1) : le fasce d'età più interessate erano quella dei bambini sopra i cinque anni (88,8%; n = 647) e quella tra i due e i cinque anni (87%; n = 932). Sono state rilevate infezioni delle vie aeree superiori nel 77% dei casi (n = 1.650), con maggiore frequenza nei bambini con più di cinque anni (81,8%; n = 597); anche la faringite ha colpito maggiormente questa stessa fascia d'età, con una frequenza del 58,8% (n = 423). Infezioni delle basse vie respiratorie sono state rilevate nel 9% (n = 193) dei pazienti con influenza e sono risultate più frequenti nella fascia di età tra i due e i cinque anni (10,8%; n = 116): in particolare, nei bambini tra i due e i cinque anni erano presenti bronchite acuta nel 9% dei casi (n = 96), wheezing nell'1,3% (n = 14), polmonite nello 0,6% (n = 6) [5] (Fig. 2) . Alla luce di questi dati, l'influenza risulta caratterizzata da quadri clinici di entità variabile nelle diverse classi di età, il che sottolinea chiaramente l'impatto significativo che può avere sul SSN [5] . Complicanze extra-respiratorie L'influenza in età pediatrica può determinare complicanze non solo a livello dell'apparato respiratorio, ma anche in altri organi e sistemi (come l'apparato uditivo, il sistema nervoso, il fegato). In uno studio prospettico effettuato nel reparto di pediatria di Lione su bambini di età inferiore a 12 mesi, il 30% dei pazienti positivi al virus influenzale ha manifestato un quadro clinico dominato da complicanze extra-respiratorie [28] . Alcune di queste manifestazioni possono svilupparsi anche settimane o mesi dopo l'infezione, in particolare quelle che interessano il sistema nervoso. Inoltre, diverse complicanze extra-respiratorie possono comparire simultaneamente anche nello stesso paziente [15] . L'otite media acuta (OMA) è una delle complicanze più frequenti dell'influenza: l'eziologia è da attribuirsi alla colonizzazione batterica dell'orecchio medio attraverso l'epitelio del nasofaringe danneggiato dall'infezione virale. I microrganismi principalmente responsabili dell'OMA sono Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis [9, 11] . Senza un trattamento appropriato, il fluido di natura suppurativa può diffondersi dall'orecchio medio in compartimenti anatomici limitrofi e causare complicanze gravi, quali la perforazione della membrana timpanica, mastoiditi, labirintiti, meningiti, ascessi cerebrali, perdita dell'udito [7] . Uno studio di sorveglianza nazionale sulle complicanze del virus influenzale nella popolazione inglese ha rilevato inoltre una possibile correlazione tra la sovrainfezione batterica da Streptococcus pneumoniae e lo sviluppo di edema cerebrale maligno con prognosi infausta, constatando tale evento in uno dei pazienti pediatrici presi in esame [18] . La stima dell'incidenza di OMA nei bambini fino a cinque anni in Italia è pari a 30.000 casi/100.000, assimilabili a oltre un milione di casi di OMA ogni anno [29] . Nello studio italiano di Esposito et al., già precedentemente citato, la percentuale di pazienti con influenza che avevano un'OMA era del 10,8% ( Fig. 1 ) e i bambini con età inferiore ai due anni avevano un'incidenza di OMA significativamente più alta rispetto agli altri pazienti [5] (Fig. 2) . Nello studio di Bosis et al., invece, il 13,9% dei pazienti con influenza presentava OMA [20] (Fig. 1 ). L'encefalite associata all'influenza (IAE) è una encefalopatia primaria caratterizzata da un alterato livello di coscienza che insorge a pochi giorni dall'infezione. Questa complicanza è riscontrata più frequentemente in bambini di età inferiore ai cinque anni e può manifestarsi con quadri clinici di diversa entità, dalle convulsioni febbrili a forme più severe, associate a una prognosi peggiore. Può svilupparsi in modo acuto (per meccanismi dovuti all'immunità innata e alla "tempesta citochinica") o in modo subacuto (per la risposta immunitaria cellulo-mediata) [18] . Diverse sindromi pediatriche vengono catalogate come IAE, tra cui: l'encefalopatia necrotizzante acuta (ANE), l'encefalopatia acuta con convulsioni bifasiche e ridotta diffusione tardiva (AESD) e le encefalopatie con lesioni reversibili dello splenio del corpo calloso (MERS). L'ANE ha spesso decorso fulminante e si manifesta con lesioni cerebrali multiple che coinvolgono frequentemente il talamo; l'AESD è caratterizzata da un andamento bifasico, convulsioni febbrili e lesioni sottocorticali della sostanza bianca evidenziabili alla RM; la MERS è associata a un decorso più moderato e spesso a una migliore prognosi. Alcuni autori includono nelle IAE anche la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), associata ad aree di edema cerebrale rilevate alla RM giorni o settimane dopo l'inizio della sintomatologia influenzale, e la leucoencefalopatia emorragica acuta (AHLE), caratterizzata da rapida demielinizzazione della sostanza bianca [15] . Diversi studi, alcuni dei quali in particolare sull'influenza AH1N1, affermano che l'attivazione della risposta immunitaria cellulo-mediata indotta dal virus sia associata a un aumentato rischio, nei pazienti pediatrici, di sviluppare la sindrome di Guillain-Barré, una polineuropatia infiammatoria acuta rapidamente progressiva [8, 16, 18] presa fra un mese e 14 anni, ricoverati per influenza confermata in laboratorio associata a sintomi neurologici, e ha permesso di riscontrare la presenza di encefaliti o encefalopatie nel 13,1% (n = 15) dei pazienti con diagnosi di influenza, il 40% (n = 6) dei quali con età inferiore ai due anni di età. Nessuno di loro aveva ricevuto il vaccino antinfluenzale. I sintomi neurologici si sono manifestati 24 ore dopo i sintomi influenzali e hanno incluso alterazione della coscienza, convulsioni e atassia rispettivamente nel 53,3% (n = 8), 40% (n = 6) e 6,7% (n = 1) dei casi. Quattro soggetti (26,7%) hanno sviluppato insufficienza respiratoria e hanno richiesto un ricovero in terapia intensiva, di una durata media di 5,5 giorni; solo uno di essi ha sviluppato compromissione a livello epatico. Quattordici pazienti non hanno avuto sequele: solo una bambina di due anni di età ha mostrato un deficit lieve delle abilità fino-motorie al momento della dimissione [21] . Anche il distretto epatico risulta suscettibile al virus influenzale e in particolare il virus influenzale A si è dimostrato in grado di causare epatiti severe nei bambini [30] . Uno studio del 2006 suggerisce che andrebbe, infatti, effettuato uno screening biochimico della funzionalità epatica nei pazienti pediatrici con sintomatologia severa da influenza A [30] . La sindrome di Reye, una patologia rapidamente progressiva caratterizzata da encefalopatia e presenza di infiltrati lipidici a livello epatico, è stata messa in associazione alle infezioni da virus influenzale, comprese quelle trattate con acido acetilsalicilico: da quando è risultato più chiaro il ruolo di questa molecola nella patogenesi della sindrome, i clinici hanno evitato di trattare le infezioni virali con questo farmaco e si è registrata una diminuzione dei casi riportati [31] . In termini di mortalità e di ospedalizzazioni l'età è un fattore di rischio importante e noto. Come descritto nell'introduzione, i virus influenzali colpiscono soprattutto la fascia d'età pediatrica, con un ammontare di 500.000 morti l'anno in tutto il mondo [32] . Negli USA, dal 2010, muoiono per influenza stabilmente circa 100 bambini ogni anno [33] . Le evidenze scientifiche raccolte ci permettono di concludere che si osservano tassi di ospedalizzazione maggiori ed esisti più gravi nei bambini al di sotto dei cinque anni [13] . I ricoveri si verificano maggiormente nei bambini più piccoli, in quanto più suscettibili allo sviluppo di complicanze, particolarmente se in presenza di patologie preesistenti [14] . Il tasso di mortalità per influenza risulta maggiore nei bambini con meno di un anno rispetto ai bambini più grandi e ai giovani adulti [14] . Rojo Secondo uno studio sul burden globale dei virus influenzali, l'incidenza delle infezioni da virus influenzale di tipo A è generalmente più alta di quella del virus B ed esita in una maggiore morbosità e mortalità rispetto a quella del tipo B [13] . Dal 1918 a oggi, i sottotipi di influenza A derivanti dalla popolazione aviaria e suina hanno causato quattro pandemie, entrando a far parte, dopo ognuna di queste, dei ceppi responsabili delle successive epidemie stagionali di influenza [10] . L'impatto clinico dell'influenza A nella popolazione pediatrica italiana è stato approfondito in diversi lavori. Nello studio di Esposito et al. i pazienti con influenza A sono risultati più piccoli, hanno presentato una sintomatologia più severa, con febbre di grado più alto e di maggiore durata, e hanno necessitato con più frequenza rispetto ai pazienti affetti da influenza B di ulteriori approfondimenti clinici [5] . Mancinelli Web of Science TS = (("human influenza" OR "flu" OR "influenza") AND ("child" OR "children" OR "Teenagers" OR "teenager" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "youth" OR "youths") AND ("cost" OR "costs" OR "cost analysis" OR "economic burden" OR "economic impact")) English Scopus (TITLE-ABS-KEY ("human influenza") OR TITLE-ABS-KEY (flu) OR TITLE-ABS-KEY (influenza) AND TITLE-ABS-KEY ("child" OR "children" OR "teenagers" OR "teenager" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "youth" OR "youths") AND TITLE-ABS-KEY ("cost" OR "costs" OR "cost analysis" OR "economic burden" OR "economic impact" OR "economic analysis")) English, Original Articles e Systematic Reviews, Fields: medicine, immunology, pharmacology dello studio, disegno dello studio, fonte dei dati, setting, popolazione target, principali risultati relativi ai costi dell'influenza. La revisione sistematica della letteratura è stata condotta secondo le linee guida "Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) 2009". La ricerca condotta sui tre database, dopo la rimozione dei duplicati, ha portato a un totale di 2.161 record. Dopo una prima selezione per titolo e abstract, sono stati analizzati 66 full-text. Sulla base dei criteri di inclusione/ esclusione stabiliti, lo screening ha portato all'inclusione finale di 9 articoli (Fig. 5) , di cui quattro studi retrospettivi [35] [36] [37] [38] , uno studio caso-controllo [39] , due studi prospettici [5, 40] e due revisioni sistematiche [1, 6] . Le due revisioni sistematiche sono state sottoposte a un processo di snowballing, usando i riferimenti bibliografici e le citazioni presenti nelle revisioni al fine di identificare altri articoli che rispettassero i criteri di inclusione della presente revisione. Al termine del processo di snowballing nessun nuovo studio è stato incluso dal momento che gli studi europei riportati nelle revisioni sistematiche risultavano essere già inclusi nella nostra revisione sistematica. Dalle evidenze scientifiche e dai dati esaminati in questo capitolo emerge che l'età pediatrica rappresenta indubbiamente, dopo quella anziana, un'epoca della vita importante in termini di burden dell'influenza. Infatti, i pazienti in età pediatrica, in particolare sotto i cinque anni di età, hanno un aumentato tasso di ospedalizzazione rispetto alla popolazione adulta; similmente, i pazienti con età inferiore ai due anni mostrano un'aumentata letalità. Tra le complicanze dell'influenza che interessano l'apparato respiratorio, le polmoniti sono quelle associate a un aumentato rischio di ospedalizzazione, particolarmente in presenza di coinfezione batterica; tra le complicanze extra-respiratorie, quelle associate a esiti più gravi sono le sequele a carico del sistema nervoso, in particolare le encefaliti associate all'influenza (AIE). Le evidenze scientifiche italiane sull'argomento provengono essenzialmente da due studi che tuttavia sono stati condotti in setting diversi e hanno quindi restituito risultati distinti rispetto alla frequenza delle diverse complicanze. Complessivamente però possiamo concludere che l'8% dei bambini affetti da influenza può sviluppare una bronchite e l'11-14% un'otite media. Tali complicanze riguardano prevalentemente i bambini più piccoli. Complicanze più gravi, come la polmonite, la E28 E29 [41, 42] . Tale raccomandazione, a partire dalla stagione influenzale 2017-18, è stata accolta anche da alcuni Stati membri dell'Unione Europea quali Finlandia, Lettonia, Malta, Slovacchia, Slovenia e Regno Unito [42] . Tuttavia, ancora oggi, nella maggior parte dei Paesi europei l'uso del vaccino antinfluenzale nei bambini sani è ancora ampiamente dibattuto e solo una minoranza dei paesi industrializzati include la vaccinazione antinfluenzale universale nei propri programmi di immunizzazione pediatrica [43] . I risultati degli studi analizzati nel presente capitolo confermano l'importante burden dell'influenza in età pediatrica anche nel contesto italiano, supportando l'uso della vaccinazione antinfluenzale nei bambini sani di età compresa tra i sei mesi e i cinque anni anche nella nostra realtà [5] . Negli ultimi decenni la ricerca in ambito di prevenzione dell'influenza ha portato allo sviluppo di numerosi preparati vaccinali con l'obiettivo di avere a disposizione prodotti sempre più sicuri ed efficaci. compresa quella pediatrica, al fine di massimizzare i risultati in termini di salute e di risparmio economico e di garantire un'adeguata protezione per l'intera collettività. Negli ultimi anni la ricerca in ambito di prevenzione dell'influenza ha portato allo sviluppo di numerosi preparati vaccinali con l'obiettivo di avere a disposizione prodotti sempre più sicuri ed efficaci e appositamente studiati per le diverse fasce di età con l'obiettivo di massimizzare i risultati in termini di salute, di risparmio economico e garantire un'adeguata protezione per l'intera collettività. Poiché il presente report HTA ha l'obiettivo di valutare l'introduzione per la stagione 2021/2022 della vaccinazione contro l'influenza con il vaccino vivo attenuato Vaccini disponibili Modalità di somministrazione e dosi Il primo virus influenzale A fu isolato nel 1933 e tre anni dopo Smorodintseff sviluppò il primo vaccino antinfluenzale con virus vivo attenuato. Nel 1940, fu isolato un virus influenzale antigenicamente diverso dal virus A denominato "influenza B" e da quel momento fu evidente che un vaccino bivalente era necessario per fornire un'adeguata protezione contro entrambi i ceppi virali [2] [3] [4] [5] [6] . Nel 1942 furono testate sull'uomo 10.000 dosi del primo vaccino bivalente, contenente i ceppi virali A/ PR8 e B/Lee e, nel 1945 fu autorizzato negli Stati Uniti il primo vaccino antinfluenzale bivalente [6] . Nel 1958 fu isolato il virus A/H2N2 e dieci anni dopo il virus A/ H3N2. Apparve subito evidente l'estrema variabilità dei virus influenzali e la conseguente necessità di modificare regolarmente la composizione dei vaccini antinfluenzali, selezionando i ceppi virali in base ai nuovi virus emergenti. Il vaccino divenne trivalente dal 1968 e conteneva due ceppi del virus A (H1N1 e H3N2) e l'unico ceppo B a quel tempo noto [6] . Furono seguite due linee di sviluppo: la prima basata sull'utilizzo di virus vivi attenuati e la seconda basata su vaccini inattivati o uccisi. Successivamente fu fondamentale la possibilità di ricorrere alla manipolazione genetica dei ceppi influenzali, che permise la crescita relativamente rapida del virus nelle uova embrionate di pollo [2] [3] [4] [5] [6] [7] . Dal 1971 la manipolazione genetica fu utilizzata per l'aggiornamento stagionale del vaccino e, successivamente, furono utilizzate tecnologie innovative, come la centrifugazione zonale e la frammentazione del virus con etere, al fine di concentrare gli antigeni e limitare al minimo la presenza di sostanze estranee [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] . Dal 1973 l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pubblica annualmente le raccomandazioni contenenti la composizione dei vaccini influenzali per la stagione successiva, sulla base delle informazioni epidemiologiche e virologiche acquisite dalla rete dei laboratori nazionali accreditati. Tale sistema permette di monitorare costantemente l'andamento globale dell'influenza e di individuare precocemente le varianti antigeniche che con maggiore probabilità predomineranno nello scenario epidemiologico futuro. Il vaccino è, pertanto, allestito con una visione prospettica. Dal 1999 l'OMS pubblica due raccomandazioni stagionali, una per l'emisfero nord a febbraio e l'altra per l'emisfero sud a settembre per fornire con sufficiente anticipo alle aziende produttrici le informazioni utili per la produzione dei preparati vaccinali [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] . Tuttavia, le mutazioni dei ceppi circolanti, causate dall'elevata variabilità dei virus influenzali, determinano una riduzione dell'efficacia vaccinale sul campo (effectiveness) associata alla mancata corrispondenza tra i ceppi vaccinali e i ceppi circolanti. Questo fenomeno è definito mismatch ed è alla base del razionale che ha portato allo sviluppo dei vaccini quadrivalenti [2, 9] contenenti i due lineages B attualmente conosciuti. Prima del 1985, circolava un unico lineage B. Nel 1987, il virus B/Victoria/2/87 sostituì il precedente virus B in tutto il mondo e divenne il ceppo B dominante per diversi anni prima della comparsa, negli anni '90, del ceppo B/Yamagata/16/88. Per quasi dieci anni, il ceppo Yamagata fu il ceppo B dominante in tutto il mondo, ma nel 2002 il ceppo Victoria ricomparve e, inaspettatamente, il nuovo virus non sostituì il precedente e i due ceppi iniziarono a co-circolare [2, 5, 6] . Attualmente, il ceppo B dominante varia in base alla stagione e all'area geografica. Pertanto, è evidente come sia difficile prevedere quale ceppo B circolerà durante la stagione influenzale successiva e, di conseguenza, dal decennio 2000-2010 le aziende produttrici iniziarono a sviluppare vaccini quadrivalenti con l'obiettivo di superare il problema del mismatching dei lineages B, fenomeno osservato di frequente nel mondo [10] [11] [12] [13] [14] . In Italia, il primo QIVe è stato commercializzato nella stagione 2015/2016 [15] . Il meccanismo d'azione dei vaccini influenzali consiste nel "mimare" l'infezione naturale; infatti, la capacità protettiva è solitamente misurata tramite la quantificazione degli anticorpi neutralizzanti il virus. Evidenze dimostrano che la presenza di anticorpi contro emoagglutinina (HA) è correlata con la protezione verso l'infezione. Gli anticorpi indotti dalla somministrazione dei vaccini inattivati sono diretti contro HA e neuraminidasi (NA); tuttavia, sono quelli rivolti contro HA che svolgono il ruolo principale nel conferire la protezione. La risposta anticorpale inizia dopo 2-6 giorni dall'immunizzazione e aumenta sino a raggiungere un picco dopo circa 2 settimane. Il livello anticorpale decresce nel tempo e, pertanto, si raccomanda la vaccinazione prima dell'inizio di ogni stagione invernale [5, 16] . La risposta immune è dominata dalle immunoglobuline di classe G (IgG), prevalentemente di tipo 1 e, a concentrazioni minori, da quelle di classe M (IgM) e da quelle di classe A (IgA) [17] . Oltre alla risposta umorale, anche quella cellulare riveste un ruolo importante; in seguito alla vaccinazione si verifica un aumento delle cellule B differenziate in cellule secernenti anticorpi e cellule CD4+ con azione citotossica, che insieme ad altri meccanismi permettono di contrastare l'infezione [18] [19] [20] . Vaccini quadrivalenti inattivati prodotti su uova Attualmente, tre brand sono registrati, di cui due QIVe a virus frammentato e uno a subunità. Le loro caratteristiche principali sono riportate in Tabella II [21] [22] [23] . Vaccino antinfluenzale quadrivalente inattivato prodotto su coltura cellulare Attualmente, la maggior parte dei vaccini antinfluenzali sono prodotti a partire da virus coltivati su uova embrionate di pollo mediante una tecnica risalente agli anni '40 del secolo scorso [4, 24] . Nonostante il diffuso utilizzo di tale tecnica essa presenta alcune criticità associate principalmente: 1) allo sviluppo di mutazioni adattative del virus influenzale umano all'uovo durante la crescita (fenomeno egg-adaptive), le quali possono determinate una riduzione dell'effectiveness del vaccino [4, [25] [26] [27] [28] [29] ; 2) al tasso di produzione imprevedibile e altamente variabile da ceppo a ceppo che richiede elevate quantità di uova embrionate [4, 25, 26] ; e 3) ai processi di manipolazione aperti che potrebbero determinare rischi di contaminazione ed esposizione pericolose ad aerosol [4, 30] . Infine, i vaccini prodotti su uova non sono utilizzabili per soggetti allergici alle stesse. Sulla base di queste valutazioni, l'OMS [31] ha evidenziato la necessità di: 1) investigare e ottimizzare nuove tecnologie produttive come le colture cellulari e i vaccini ricombinanti; 2) sviluppare nuovi vaccini capaci di offrire una migliore performance in termini di efficacia e durata di protezione; 3) produrre vaccini in modo più rapido ed efficiente; e 4) ridurre il rischio di eventi avversi legati a reazioni allergiche alle uova. In risposta a queste esigenze, nei primi anni 2000 la ricerca si è concentrata sulle piattaforme di coltura cellulare, le quali offrono vantaggi rispetto alla tradizionale produzione su uova. La scelta della linea cellulare per la produzione di vaccini antinfluenzali inattivati si basa su determinati criteri. Principalmente essa deve essere permissiva per diversi isolati di virus influenzale e deve consentire la crescita del virus a titolo elevato. La linea cellulare di mammifero 33016PF Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) si è dimostrata idonea perché altamente selettiva per la crescita dei virus influenzali e con ottimali proprietà anche per la replicazione dei virus A/ H3N2. Inoltre, poiché la crescita delle cellule MDCK e la propagazione dei virus influenzali avvengono in bioreattori (o fermentatori chiusi), il rischio di contaminazione è minimo [4, 25, 26] . Il primo vaccino antinfluenzale trivalente inattivato derivato da colture cellulari MDCK è stato autorizzato in Europa nel 2007 e negli Stati Uniti nel 2012 [4] . La produzione prevedeva una prima fase di coltura in uova embrionate di pollo e una successiva propagazione su linea cellulare MDCK. Successivamente, la formulazione quadrivalente è stata autorizzata da FDA nel 2016. Tuttavia, entrambi i vaccini erano prodotti con virus coltivati almeno in parte in uova embrionate di pollo e, pertanto, nell'antigene vaccinale erano verosimilmente ancora presenti mutazioni associate all'adattamento alle uova [4] . Nell'agosto 2016, il vaccino ha ricevuto un'approvazione supplementare da FDA per l'uso dei Candidate Virus Vaccines (CVVs) isolati e propagati nella linea MDCK in uno dei due centri WHO-CCs (Centers of Disease Control and Prevention negli Stati Uniti e il Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory in Australia). Ciò ha permesso la produzione del ceppo A/H3N2 di derivazione completamente cellulare. Nel 2017, per la prima volta, è stato somministrato un vaccino antin-Tab. II. Caratteristiche dei vaccini quadrivalenti prodotti su uova disponibili in Italia. Fluarix ® Tetra [21] Vaxigrip Tetra ® [22] Influvac ® S Tetra [23] Denominazione Vaccino influenzale quadrivalente inattivato, virus split (frammentato) Vaccino influenzale quadrivalente inattivato, antigene di superficie Composizione antigenica Virus frammentati di quattro ceppi virali (coltivati in uova embrionate di pollo) appartenenti a A (H1N1)pdm09, A(H3N2), B/Victoria e B/Yamagata (aggiornati di anno in anno a seconda delle raccomandazioni dell'OMS per l'Emisfero nord) in quantità di 15 µg di emoagglutinina di ciascun ceppo Antigeni di superficie (emoagglutinina e neuraminidasi) di quattro ceppi virali (coltivati in uova embrionate di pollo) appartenenti a A (H1N1)pdm09, A(H3N2), B/Victoria e B/Yamagata (aggiornati di anno in anno a seconda delle raccomandazioni dell'OMS per l'Emisfero nord) in quantità di 15 [4] e dalla stagione 2019/2020 tutti e quattro i ceppi vaccinali sono di derivazione cellulare, come da indicazioni dell'OMS. In Italia, dalla stagione 2019/2020 è disponibile il vaccino quadrivalente prodotto su coltura cellulare. Le caratteristiche principali sono riportate in Tabella III [24] . Dalla stagione 2021/2022, il vaccino potrà essere somministrato a soggetti di età ≥ 2 anni. Immunogenicità Nel secolo scorso, alcuni studi evidenziarono che un numero limitato di persone con titoli anticorpali emoagglutino-inibenti > 40 poteva sviluppare l'influenza [3] [4] [5] . Grazie a queste acquisizioni, i titoli anticorpali determinati tramite il test d'inibizione dell'emoagglutinazione (HemAgglutination Inhibition, HAI) ≥ 1:40 sono ritenuti associati a una riduzione del 50% del tasso di infezione [32] . Il test HAI è considerato il gold standard, infatti tale metodica è quella richiesta dall'ente regolatorio statunitense per soddisfare i criteri CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) di immunogenicità dei vaccini antinfluenzali [33] e solo pochi studi considerano test sierologici alternativi come la microneutralizzazione e l'emolisi singola radiale. Questi ultimi sono utilizzati in aggiunta all'HAI e, comunque, correlavano significativamente con quest'ultimo. È importante considerare che titoli anticorpali ≥ 1:40 sono ritenuti associati a una riduzione del 50% del tasso di infezione negli adulti mentre nei bambini titoli anticorpali ≥ 110 potrebbero essere più appropriati [34] . L'immunogenicità è suddivisa in assoluta e relativa. L'immunogenicità assoluta di ciascun vaccino è quantificata considerando l'incremento medio dei titoli HI post-/pre-vaccinazione (Mean-Fold Increase, MFI), i tassi di sieroconversione (SeroConversion Rate, SCR) e i tassi di sieroprotezione (SeroProtection Rate, SPR). Per l'analisi qualitativa degli outcome di immunogeni-cità assoluta gli studi utilizzano i criteri europei predisposti da CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) e i criteri statunitensi predisposti da CBER [2] [3] [4] [5] . Relativamente all'mmunogenicità relativa gli studi considerano: la differenza delle medie geometriche dei titoli anticorpali (Geometric Mean Titer, GMT) dei vaccini di interesse rispetto a quelli in comparazione, il rischio relativo (RR) di sieroconversione e di sieroprotezione in seguito alla vaccinazione con il prodotto vaccinale in studio rispetto ai vaccini in comparazione. Il RR significativamente maggiore di 1 indica una migliore performance del vaccino oggetto di studio rispetto al comparatore. Numerosi studi clinici controllati hanno dimostrato un buon livello di immunogenicità nei bambini, negli adulti e negli anziani [4] ma, poiché, il presente report HTA è focalizzato sulla vaccinazione della popolazione pediatrica sono stati analizzati e valutati criticamente solo i dati riferiti a quest'ultima classe di età. La revisione sistematica di Panatto et al. sui QIVe, pubblicata all'interno del report HTA del vaccino QIVc [4] , è attualmente la più aggiornata (arco temporale 1/1/2005-5/6/2019). Gli autori hanno suddiviso la popolazione pediatrica in 3 gruppi di età: 35 mesi, 3-8 anni e 9-17 anni e hanno evidenziato che tutti gli studi hanno analizzato solo la risposta immune verso i ceppi A/ H1N1, A/H3N2, B/Victoria e B/Yamagata omologhi. Inoltre, la maggior parte degli studi esaminati riguardava la popolazione di età 6-35 mesi, seguita da quella 3-8 e 9-17 anni. Dei 56 studi inclusi, la maggior parte dei quali Randomized Clinical Trials (RCTs), 17 hanno riportato dati di immunogenicità assoluta e le stime meta-analitiche riferite ai tassi di sieroconversione variavano tra il 49 e l'81%, mentre quelle relative ai tassi di sieroprotezione ricadevano nell'intervallo 72-99%. È stata osservata una relazione negativa tra la fascia di età e la sieroconversione, con una maggior propensione a sieroconvertire dei bambini più piccoli. Contrariamente, la valutazione di sieroprotezione ha evidenziato una tendenza opposta, poiché i bambini di età 9-17 anni presentavano valori Tab. III. Caratteristiche principali del vaccino quadrivalente prodotto su coltura cellulare. Vaccino influenzale quadrivalente inattivato, antigene di superficie prodotto in coltura cellulare [37] 9 e 17 anni e i partecipanti precedentemente vaccinati di età compresa tra 6 mesi e < 9 anni hanno ricevuto una dose di QIVe-HD o di QIVe; i partecipanti di età compresa tra 6 mesi e < 9 anni mai vaccinati hanno ricevuto due dosi a distanza di 28 giorni. Gli autori hanno riportato per il vaccino QIVe valori di GMT a 28 giorni dalla vaccinazione pari a: 142, 3 Relativamente alla formulazione trivalente, durante il programma di sviluppo clinico, sia in Europa che negli Stati Uniti, gli endpoints di immunogenicità sono stati formulati in accordo con i criteri europei CHMP o con i criteri statunitensi CBER e valutati in tutte le fasce d'età. La revisione del 2015 di Manini et al. [25] ha riportato un profilo di immunogenicità di TIVc sovrapponibile rispetto ai TIVe nella popolazione pediatrica. Come precedentemente riportato la formulazione quadrivalente è disponibile dal 2017 ma, solo dal 2019 tutti e quattro i ceppi vaccinali sono di derivazione cellulare. Nell'ambito del report HTA di Calabrò et al. [4] , pubblicato nel 2019, sono stati riportati i risultati di uno studio clinico randomizzato di fase III, condotto negli Stati Uniti, tra novembre 2013 e agosto 2014, con l'obiettivo di valutare l'immunogenicità e la sicurezza del vaccino QIVc nella popolazione pediatrica. QIVc è stato confrontato con i due TIVc originati dallo stesso processo di produzione. Tutti i vaccini contenevano gli stessi ceppi A/H3N2 e A/H1N1 ma TIVc1 e TIVc2 includevano virus B appartenenti ai due lineage B opposti: TIVc1 B/ Yamagata e TIVc2 B/Victoria. La popolazione studiata consisteva di 2.333 individui, di età ≥ 4 -< 18 anni. I soggetti erano stratificati in due coorti di età: 4-9 anni e 9-18 anni. All'interno della coorte 4-9 anni, i bambini erano ulteriormente stratificati in "soggetti precedentemente vaccinati" e "soggetti non vaccinati". All'interno di ciascuna coorte di età, i soggetti sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1:1 per ricevere QIVc o TIV1c o TIV2c. I bambini precedentemente vaccinati nella coorte 4-9 anni e i soggetti appartenenti al gruppo 9-18 anni hanno ricevuto una dose di vaccino, mentre i bambini non vaccinati della coorte 4-9 anni, due dosi a distanza di 28 giorni. Le risposte anticorpali sono state valutate 3 settimane dopo la vaccinazione: giorno 22 in soggetti precedentemente vaccinati o giorno 50 in soggetti non vaccinati in precedenza. Complessivamente, a 3 settimane dall'ultima vaccinazione, la risposta immunitaria a QIVc si è dimostrata non inferiore a TIVc, in termini di rapporti GMT per tutti e quattro i ceppi vaccinali. I tassi di sieroconversione erano: 73% vs 74% (QIVc vs TIV1c/ TIV2c) per A/H1N1; 47% vs 51% per A/H3N2; 67% vs 66% per B/Victoria; 73% vs 72% per B/Yamagata. I tassi di sieroprotezione erano: 99% vs 99% (QIVc vs TIV1c/ TIV2c) per A/H1N1; 100% vs 99% per A/H3N2; 92% vs 93% per B/Victoria; 91% vs 91% per B/Yamagata. Poiché la formulazione quadrivalente si è dimostrata non inferiore al vaccino trivalente per i ceppi condivisi e superiore per il ceppo non condiviso è stato possibile trasferire i risultati disponibili in letteratura per TIVc a QIVc. Al fine di aggiornare i dati di immunogenicità pubblicati nel report di Calabrò et al. [4] , è stata condotta una ricerca bibliografica sui principali motori di ricerca (pubmed, scopus, google scholar) per individuare gli studi pubblicati dal 2019 a oggi. Sono stati individuati solo 2 studi di immunogenicità di seguito discussi. Nello studio controllato e randomizzato di Moehling et al. 2020 [36] , sono stati arruolati 171 partecipanti di età compresa tra i 4 e i 20 anni, sul territorio statunitense, dal 13 settembre al 13 dicembre 2018. Tra questi, 144 sono stati vaccinati: 74 con QIVc e 70 con QIVe. L'obiettivo dello studio era il confronto della risposta anticorpale sierologica tra i due diversi tipi di vaccini. In particolare, QIVc includeva tre ceppi di derivazione cellulare, vale a dire i due ceppi B e A/H3N2 e il ceppo A/H1N1 coltivato su uova. Non sono state evidenziate differenze tra i due gruppi vaccinali. Al giorno 28, la percentuale di partecipanti con titoli elevati era aumentata all'80-86% per A/H1N1, 100% per A/H3N2 (coltivato in uova) e 66-77% per A/H3N2 (coltivato in cellule), 76-79% per B/Victoria e 74-82% per B/Yamagata. Non ci sono state differenze significative tra i due gruppi. Nel gruppo esaminato non sono state riscontrate differenze per i tassi di sieroconversione, al giorno 28, tra QIVe e QIVc. Per QIVc, ma non per QIVe, la risposta ad A/ H3N2 era significativamente più alta per i test MN. In uno Studio di fase III/IV, randomizzato, controllato, in singolo cieco (NCT03165617) [38] è stata valutata l'immunogenicità assoluta di QIVc. Nello studio sono stati riportati i tassi di sieroconversione e sieroprotezione riferiti alle stagioni 2017/2018 e 2018/2019 in bambini di età compresa tra 2 e 9 anni. Il gruppo di controllo era vaccinato con un vaccino quadrivalente antimeningococco (MenACWY L'efficacia teorica viene definita come riduzione del rischio di eventi correlati all'influenza grazie alla vaccinazione in condizioni "ideali", come nel caso degli studi clinici controllati [4, 39] . Nella presente overview è stata considerata sia l'efficacia assoluta, che corrisponde alla riduzione degli eventi potenzialmente riconducibili all'influenza nei soggetti vaccinati rispetto a quelli non vaccinati, sia quella relativa, che valuta la riduzione degli eventi potenzialmente riconducibili all'influenza nei soggetti vaccinati con QIVe o QIVc rispetto ai soggetti immunizzati con il competitor d'interesse. Sono stati considerati diversi esiti: influenza confermata in laboratorio per qualsiasi ceppo, influenza confermata in laboratorio da ceppi simil-vaccinali, influenza confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo, influenza confermata tramite RT-PCR da ceppi simil-vaccinali, influenza confermata tramite coltura da qualsiasi ceppo, influenza confermata tramite coltura da ceppi simil-vaccinali, influenza causata dal tipo A, influenza causata dal sottotipo A/H1N1, influenza causata dal sottotipo A/H3N2, influenza causata dal tipo B, influenza causata da B/ Victoria, influenza causata da B/Yamagata. L'outcome "influenza confermata in laboratorio" è stato considerato il gold standard. Attualmente, la revisione sistematica di Panatto et al. 2019 relativa ai vaccini QIVe nella popolazione pediatrica, pubblicata all'interno del report HTA del vaccino QIVc [4] , è l'articolo più aggiornato (arco temporale 1/1/2005-5/6/2019) e riporta i risultati di efficacia riferiti a 4 RCT [40] [41] [42] [43] . A nostra conoscenza, non risultano pubblicati ulteriori studi. A causa dei diversi esiti potenzialmente riconducibili all'influenza, delle diverse fasce di età e della paucità degli studi inclusi nella revisione, gli autori non hanno potuto effettuare la meta-analisi; pertanto, di seguito sono riportati i risultati di efficacia dei singoli studi inclusi nell'articolo di Panatto et al. [4] . Nello studio di Pépin et al. [40] sono stati osservati i seguenti dati di efficacia teorica in una popolazione di età compresa tra 6 e 35 mesi: 51% per influenza confermata in laboratorio per qualsiasi ceppo, 68,4% per influenza confermata in laboratorio da ceppi simil-vaccinali, 51,4% per influenza confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo, 68,4% per influenza confermata tramite RT-PCR causata da ceppi simil-vaccinali, 57,4% per influenza confermata tramite coltura da qualsiasi ceppo, 70,3% per influenza confermata tramite coltura da ceppi simil-vaccinali, 55,8% per influenza causata dal tipo A, 75% per influenza causata dal sottotipo A/H1N1, 48,5% per influenza causata dal sottotipo A/H3N2, 45,2% per influenza causata dal tipo B, 40% per influenza causata da B/Victoria e 58,7% per influenza causata da B/Yamagata. In un altro studio di Pépin et al. [41] hanno valutato l'efficacia di un QIVe nel prevenire casi di influenza confermati in laboratorio da qualsiasi ceppo e casi di influenza confermati in laboratorio da ceppi simil-vaccinali considerando una popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 35 mesi suddivisa in 4 fasce di età (6-11 mesi, 12-23 mesi, 6-23 mesi e 24-35 mesi). L'efficacia teorica è risultata del: 35,1 e del 43,6% nella fascia d'età 6-11 mesi; 63,1 e 50,5% nella fascia d'età 12-23 mesi; 54,8 e 74,5% nel gruppo 6-23 mesi; 46,9 e 59,8% nei bambini d'età 24-35 mesi per influenza confermata in laboratorio da qualsiasi ceppo e per influenza confermata in laboratorio da ceppi simil-vaccinali, rispettivamente. Nello studio di Claeys et al. [42] è stata valutata l'efficacia di QIVe nella fascia pediatrica 6-35 mesi stratificata per età (6-17 mesi e 18-35) considerando come outcome l'influenza confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo e l'influenza di entità media/severa confermata da qualsiasi ceppo. Per la fascia di età 6-35 mesi sono stati riportati i seguenti valori di efficacia: 50% per l'influenza confermata tramite RT-PCR causata da qualsiasi ceppo, 63% per influenza di entità media/severa confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo, 34% per influenza di entità severa confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo, 50% per influenza causata dal tipo A, 58% per influenza di entità media/severa causata dal tipo A, 67% per influenza causata dal sottotipo A/H1N1, 72% per influenza di entità media/severa causata dal sottotipo A/H1N1, 46% per influenza causata dal sottotipo A/ H3N2, 53% per influenza di entità media/severa causata dal sottotipo A/H3N2, 47% per influenza causata dal tipo B, 72% per influenza di entità media/severa causata dal tipo B, 24% per influenza causata da B/Victoria, 80% per influenza di entità media/severa causata da B/Victoria, 50% per influenza causata da B/Yamagata, 70% per influenza di entità media/severa causata da B/ Yamagata. Stratificando per età, nella fascia 6-17 mesi e 18-35 mesi, sono stati registrati i seguenti valori di efficacia teorica: 43 e 52% per influenza confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo; 49 e 69% per influenza di entità media/severa confermata tramite RT-PCR da qualsiasi ceppo, rispettivamente. Nello studio di Jain et al. [43] è stata valutata l'efficacia di QIVe in una popolazione pediatrica d'età 3-8 anni. Gli autori hanno osservato i seguenti dati di efficacia: 59,3% riferito a influenza confermata tramite RT-PCR; 74,2% per influenza di entità media/severa confermata tramite RT-PCR; 56,8% per influenza causata dal tipo A; 79,9% per influenza di entità media/severa causata dal tipo A; 55,6% per influenza causata dal sottotipo A/H1N1; 76,5% per influenza di entità media/severa causata dal sottotipo A/H1N1; 57,6% per influenza causata dal sottotipo A/H3N2, 82,4% per influenza di entità media/ severa causata dal sottotipo A/H3N2; 49,5% riferito a influenza causata dal tipo B; 46,5% per influenza di entità media/severa causata dal tipo B; 47,2% per influenza causata da B/Victoria; 42,1% per influenza di entità media/severa causata da B/Victoria; 100% per influenza causata da B/Yamagata e 100% per influenza di entità media/severa causata da B/Yamagata. Stratificando le stime per età, lo studio hanno evidenziato un 'efficacia del 35,3% (influenza confermata tramite RT-PCR) e del 67,5% (influenza di entità media/severa confermata tramite RT-PCR) per la fascia d'età 3-4 anni e del 67,7 e 76,2% per la fascia d'età 5-8 anni. Globalmente, le stime di efficacia dei QIVe variavano tra il 24 e il 100% a seconda dell'outcome considerato e, generalmente, l'efficacia era più alta nel prevenire l'in-fluenza confermata di media/severa entità clinica rispetto a quella di qualsiasi entità. Solo uno studio clinico controllato ha valutato l'efficacia del vaccino QIVc. Nello studio di fase III/IV, randomizzato, controllato, in singolo cieco (NCT03165617) [38] è stata valutata l'efficacia assoluta in soggetti di età ≥ 2 -< 9 anni non vaccinati in precedenza. Lo studio ha considerato 3 stagioni consecutive: 2017 (emisfero sud), 2017/2018 (emisfero nord) e 2018/2019 (emisfero nord). Le stime di efficacia nel prevenire casi di influenza confermati in laboratorio sono state del 54,63% (limite inferiore IC 95% 45,67%) per la fascia di età ≥ 2 anni e < 18 anni e del 54,03% (limite inferiore IC 95% 44,8%) nella fascia di età ≥ 3 anni e < 18 anni. EffEctivEnEss dei vaccini antinfluenzali quadrivalenti inattivati prodotti su uova e del vaccino antinfluenzale quadrivalente inattivato prodotto su cellula L'efficacia sul campo (effectiveness, VE) è definita come riduzione del rischio di eventi correlati all'influenza grazie alla vaccinazione in condizioni "del mondo reale" come nel caso di studi osservazionali [4, 40] . Come per l'efficacia teorica è stata considerata sia l'effectiveness assoluta che quella relativa. Sono stati considerati diversi esiti potenzialmente riconducibili all'influenza: influenza confermata in laboratorio; ILI; visite ambulatoriali per influenza e/o polmonite; ospedalizzazione per patologie respiratorie; ospedalizzazione per sindrome simil-influenzale/influenza e/o polmonite; ospedalizzazione per eventi cardiovascolari acuti e mortalità per tutte le cause. L'outcome "influenza confermata in laboratorio" è considerato il gold standard. Nella revisione sistematica di Panatto et al. [4] sono stati analizzati 3 studi osservazionali, di cui solo uno è stato condotto sulla popolazione pediatrica e considerato in questo report. Lo studio statunitense è stato condotto nella stagione 2015/2016 in bambini di età compresa tra 2 e 17 anni vaccinati. Le stime di effectiveness di QIVe sono risultate pari a: 59% (IC 95%: 35-75%) vs qualsiasi tipo di influenza; 56% (IC 95%: 18-76%) vs A/H1N1pdm09; 60% (IC 95%: 23-80%) vs influenza di tipo B; 70% (IC95%: 29-87%) vs B/Victoria e 29% (IC95%: -119-77%) vs B/Yamagata. Il dato relativo a A/ H3N2 non è stato riportato. Successivamente alla revisione di Panatto et al. [4] sono state pubblicate altre due revisioni sistematiche, di cui una pubblicata nel 2020 [44] (periodo di studio: 1/1/2005-15/11/2019) e l'altra, pubblicata nel 2021 [45] (periodo di studio: 2/5/2019-8/6/2020). La meta-analisi di Kalligeros et al. [44] ha analizzato i risultati degli studi che riportavano stime di effectiveness del vaccino influenzale vs l'ospedalizzazione per influenza confermata in laboratorio stratificata per tipo di influenza (qualsiasi tipo, A/H1N1, A/H3N2, influenza B) e per fascia di età (età < 5 anni e età compresa tra 6-17 anni). Dei 2.615 studi identificati sui principali motori di ricerca, 28 soddisfacevano i criteri di inclusione (test-negative design, TND; presenza di dati relativi ai bambini ospedalizzati; influenza confermata in laboratorio). Alcuni studi inclusi hanno calcolato la VE considerando "vaccinati" i bambini immunizzati con almeno una dose di vaccino (includendo anche i bambini parzialmente vaccinati 60) . In conclusione, i risultati di questa meta-analisi confermano che la vaccinazione antinfluenzale offre una protezione significativa contro l'ospedalizzazione correlata all'influenza ed evidenziano l'importanza della vaccinazione annuale nella popolazione pediatrica [44] . La revisione sistematica e meta-analisi di Boddington et al. del 2021 [45] ha analizzato i risultati di studi riportanti stime di effectiveness del vaccino influenzale vs l'ospedalizzazione correlata all'influenza confermata in laboratorio, in bambini di età ≤ 17 anni. La meta-analisi ha considerato tutti gli studi pubblicati dal 2 maggio 2019 all'8 giugno 2020 con disegno di studio test-negative. Le analisi secondarie sono state effettuate stratificando i dati per tipo di influenza (influenza A e B), fascia di età (meno di 5 anni, 6-17 anni) e tipo di vaccino (QIV, TIV, LAIV). Dove possibile l'influenza di tipo A è stata ulteriormente suddivisa per sottotipo (A/H1N1pdm09 e A/H3N2). È stata effettuata un'analisi di sensibilità, limitando l'analisi ai soli studi che utilizzavano test molecolari per la conferma di caso di influenza. Studi che hanno valutato la VE vs il ricovero in terapia intensiva o la morte sono stati esclusi a causa del numero esiguo (n = 2). Dei Al fine della valutazione della sicurezza, tutti i partecipanti allo studio sono stati osservati per almeno 30 minuti dopo ogni vaccinazione per eventuali reazioni immediate. Gli eventi avversi (AE) sollecitati (i.e. raccolti in modo "attivo", tipicamente nella settimana successiva alla vaccinazione nel corso dei RCT) e quelli non sollecitati (i.e. riportati spontaneamente in un lasso di tempo più lungo), registrati su un diario dai genitori/tutori legali dei bambini per 7 giorni dopo ogni vaccinazione, sono stati considerati separatamente. Gli AE sono stati classificati in base alla gravità (da lieve a grave) e lo sperimentatore/ricercatore ha valutato la relazione tra gli AE e la vaccinazione in studio. Inoltre, eventi avversi significativi dal punto di vista medico ed eventi avversi gravi (SAE) sono stati monitorati durante l'intero periodo di studio. La gravità dei SAE è stata classificata come lieve (grado 1), moderata (grado 2) o grave (grado 3), se hanno comportato, rispettivamente, nessuna limitazione, qualche limitazione o incapacità a svolgere le normali attività quotidiane. Poiché la natura della segnalazione dei dati di sicurezza differisce nella popolazione pediatrica più giovane rispetto ai soggetti più grandi, in molti studi gli AEs sollecitati sono stati raccolti in base all'età. Gli eventi avversi locali (nel sito di iniezione) sono stati distinti in: indurimento, eritema, ecchimosi e indolenzimento per i soggetti < 6 anni e indurimento, eritema, ecchimosi e dolore per i soggetti ≥ 6 anni. Gli AEs sistemici sollecitati includevano: cambiamento di abitudini alimentari, sonnolenza, vomito, diarrea e irritabilità per i soggetti < 6 anni e brividi, nausea, mialgia generalizzata, artralgia generalizzata, mal di testa, stanchezza, vomito, diarrea e perdita di appetito per i soggetti ≥ 6 anni. Inoltre, per tutti i soggetti sono stati registrati la temperatura corporea e l'eventuale uso di farmaci antipiretici. Nella revisione sistematica di Panatto et al. [4] , è stata valutata la sicurezza e la reattogenicità dei QIVe confrontati con i TIVe. La frequenza degli eventi avversi sollecitati variava notevolmente nelle diverse classi di età. L'evento avverso sollecitato locale più frequentemente segnalato era il dolore nel sito di iniezione con un'incidenza che variava tra il 17 e il 73%. Tra gli eventi avversi sistemici, la mialgia (7-51%) e il malessere/affaticamento (3-34%) sono stati i più frequenti. Il quadro osservato è in linea con le schede tecniche dei QIVe autorizzati in Italia. Nei RCT esaminati il profilo di reattogenicità dei QIVe è risultato confrontabile con quello dei TIVe. Infatti, la meta-analisi non ha evidenziato alcun aumento del rischio nei soggetti immunizzati con i QIVe rispetto a quelli vaccinati con i TIVe per quel che riguarda l'eritema La presente overview fornisce una visione generale e aggiornata sui vaccini disponibili in Italia per la popolazione pediatrica a esclusione del vaccino vivo attenuato (Q/LAIV). Negli studi clinici controllati i vaccini inattivati prodotti su uova hanno dimostrato la non inferiorità immunogenica nei confronti dei ceppi in comune con i TIVe di confronto e la superiorità rispetto al ceppo B non condiviso nei bambini di età ≥ 6 mesi. Inoltre, un buon livello di efficacia ed effectiveness è stato dimostrato negli studi clinici controllati e negli studi osservazionali. Il profilo clinico di sicurezza e reattogenicità dei QIVe è risultato sovrapponibile con quello dei TIVe confermato dalle numerose sorveglianze post-marketing condotte in diverse aree geografiche. Il vaccino quadrivalente prodotto su coltura cellulare si è dimostrato immunogeno e non inferiore alla formulazione trivalente nei confronti dei ceppi condivisi e superiore verso il ceppo B non condiviso. Inoltre, è stato osservato un buon livello di efficacia di QIVc nel prevenire diversi outcome correlati all'influenza. Un soddisfacente livello di sicurezza e tollerabilità è stato dimostrato senza alcuna differenza significativa rispetto ai vaccini prodotti su uova. Occorre considerare il vantaggio aggiuntivo che deriva da un processo produttivo molto più agevole e veloce. Gli studi osservazionali disponibili, inoltre, suggeriscono una possibile maggiore effectiveness di QIVc rispetto a QIVe. In sintesi, i vaccini prodotti su coltura cellulare MDCK offrono i seguenti vantaggi: 1) maggior potenziale effectiveness per una migliore corrispondenza genetica e antigenica dei virus vaccinali con i ceppi virali circolanti per l'assenza del fenomeno egg-adaptive e 2) sistema produttivo più efficiente, più sicuro e altamente controllabile e standardizzabile con possibilità di soddisfare una maggiore richiesta di vaccini in tempi più rapidi (soprattutto in caso di pandemia). In conclusione, la revisione critica dei dati disponibili in letteratura è di prioritaria importanza nell'ottica dell'ampliamento dell'offerta vaccinale ai bambini/adolescenti sani e della risposta adeguata alle raccomandazioni italiane per la stagione 2021/2022 che inseriscono tra i gruppi prioritari di immunizzazione i bambini di età inferiore ai 5 anni per il loro alto rischio di sviluppare forme gravi di influenza e sottolineano l'importanza di immunizzare i bambini da 6 mesi a 6 anni al fine di ridurre la circolazione del virus influenzale anche in altri gruppi di popolazione (adulti e anziani). Bibliografia [1] [1, 2] . Lo sviluppo dei "ceppi principali" vivi attenuati russi è avvenuto con un approccio simile a quello utilizzato per altri vaccini vivi già in uso con l'applicazione di un procedimento che includeva ripetuti passaggi: dal virus capostipite, rappresentante il ceppo wild-type, erano selezionati strain meno virulenti. I virus wild-type isolati venivano inoculati in uova embrionate di pollo a temperature progressivamente inferiori rispetto a quelle normalmente utilizzate per la replicazione in laboratorio. Fino al 1967 l'attenuazione del virus avveniva attraverso un processo graduale di adattamento al freddo, successivamente il processo è stato ottimizzato riducendo bruscamente la temperatura di coltura da 35°C a 25°C per ridurre i tempi di adattamento da circa 6-8 mesi ad alcune settimane [1, 3] . Il razionale alla base dello sviluppo dei vaccini LAIV prevede che i ceppi vaccinali siano creati annualmente incrociando i ceppi dei "donatori adattati al freddo" con i ceppi influenzali wild-type. I virus selezionati esprimono i geni dell'emoagglutinina (HA) e della neuraminidasi (NA) del ceppo selvaggio mantenendo le proprietà di attenuazione del ceppo donatore. Tale processo avviene per riassortimento degli otto segmenti genomici di RNA tra i ceppi incrociati. Il risultato finale è un ceppo virale che conserva i 4 segmenti genici che conferiscono adattabilità al freddo, sensibilità alla temperatura e attenuazione e i 2 segmenti genici che codificano per HA e NA del virus influenzale wild-type [4] (Fig. 1) . Nella Figura 1 è illustrato il processo di trasferimento degli antigeni di superficie (HA e NA) dal ceppo wild-type al virus donatore attenuato; i restanti 6 geni (colorati in nero) derivano dal donatore attenuato. Uno studio statunitense ha dimostrato la fattibilità della preparazione di vaccini vivi adattati al freddo, utilizzando cloni selezionati da infezioni miste (donatore e ceppo selvaggio) e ha scoperto che i ceppi ottenuti contenevano esclusivamente i geni dell'HA e NA del virus wild-type e i 6 geni del "progenitore" adattato al freddo (composizione genica '6-2'). I virus mantenevano i geni riassortanti 6'-2' con buone proprietà di crescere a 25°C e scarsamente a 39°C [1] . Inoltre, i virus contenuti nel vaccino LAIV sono in grado di replicarsi limitatamente alle temperature più basse presenti nelle alte vie aeree (33°C) (Fig. 2) , ma non possono replicarsi nel tratto respiratorio inferiore per la temperatura più alta di tale distretto anatomico (> 33°C [9, 10] . Nel giugno 2014, in previsione del passaggio dalla formulazione trivalente a quella quadrivalente, il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione degli Stati Uniti (ACIP) ha raccomandato l'uso preferenziale di LAIV nei bambini sani con età compresa tra 2 e 8 anni [9] . In Italia, la delibera AIFA che ha autorizzato l'uso del vaccino LAIV è del 27/02/2014 [11] . Occorre, però, precisare che solo a partire dalla stagione 2020/2021 il vaccino LAIV quadrivalente (Q/LAIV) è impiegato e la Lombardia lo ha utilizzato nella campagna di vaccinazione stagionale per la popolazione pediatrica [12] . Per comprendere il meccanismo d'azione dei vaccini LAIV occorre fornire alcune informazioni circa la risposta immunitaria all'infezione naturale. La prima linea di difesa verso l'infezione da virus influenzale è attuata dall'immunità innata, tramite numerosi mediatori fisici, chimici e cellulari. Questi includono cellule epiteliali delle vie aeree, interferoni, macrofagi alveolari e cellule NK [13, 14] . Poiché l'immunità innata non è specifica, spesso non è sufficiente a contrastare l'infezione e, quindi, il braccio adattativo diventa necessario per promuovere risposte specifiche a lungo termine che sono correlate a una protezione reale e alla base del concetto di vaccinazione [1, 13] . L'induzione della risposta immunitaria adattativa inizia quando le cellule dendritiche (DC) delle vie aeree presentano gli antigeni del virus influenzale alle cellule B e T, attivandole nei linfonodi [1, 13, 15] . Le cellule B attivate, sono in grado di produrre anticorpi IgM, IgG e IgA che garantiscono la clearance del virus [15, 16] . Da sottolineare che gli anticorpi protettivi sono quelli contro HA e NA [1] . Dopo la prima infezione, le IgA e IgM sono prodotte a livello locale e presenti nelle secrezioni nasali, mentre le IgG sono presenti nel trasudato sierico [1] . Nel complesso, sia gli anticorpi a bassa affinità che gli anticorpi IgG e IgA ad alta affinità possono neutralizzare il virus attraverso vari meccanismi: 1) legame diretto verso HA e NA per limitare l'infezione iniziale o la diffusione dell'infezione ad altre cellule ospiti, 2) legame ai recettori Fc con conseguente attivazione del complemento e 3) citotossicità mediata da cellule anticorpo-dipendenti (ADCC) [1, 13] . Poiché il virus è in grado di mutare, ulteriori risposte immunitarie adattive, come quelle delle cellule T, sono fondamentali per una protezione crociata ottimale [15, 17, 18] . La risposta cellulare T CD4+, mediante i sottotipi T helper 1 è responsabile della produzione di citochine IFNγ, IL-2 e IL-10 [17] [18] [19] . La risposta T CD8+ garantisce l'elimi-nazione delle cellule infettate dal virus [15, 20] attraverso i seguenti meccanismi: 1) riconoscimento, attraverso il recettore delle cellule T (TCR) dei complessi MHC-I contenenti i peptidi virali, presenti sulle cellule infette e 2) esocitosi mediata dalla perforina e dal legame dei recettori della famiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF) con i rispettivi ligandi. Questi meccanismi portano alla morte cellulare attraverso la via apoptotica, prevenendo la propagazione dei virioni influenzali e promuovendo ulteriormente la clearance virale [15, 16] . Inoltre, è stata osservata una sottopopolazione di cellule T CD4+ dotate di un ruolo citotossico CD4+ (Th CTL) mediato da granzima B e perforina che garantiscono la morte delle cellule bersaglio attraverso l'interazione con il complesso maggiore di istocompatibilità di classe 2 (MHC-II) [1, 13, 14, 17, 18] . Il ruolo di queste particolari cellule citotossiche T CD4+ sembrerebbe importante per la protezione contro le forme gravi di malattia [17] . L'azione delle cellule T CD4+ e CD8+ si sviluppa in modo coordinato e sinergico. Infatti, in soggetti con una riduzione numerica delle cellule T è compromessa sia l'eliminazione del virus sia la produzione di anticorpi specifici contro il virus influenzale [1, 13, 14, 17] . Dopo la clearance del virus, permane un numero esiguo di cellule T e B di memoria specifica che possono conferire una protezione nel tempo poiché dotate della capacità di innescare risposte rapide a seguito di successive infezioni [1, 13, 14, 17, 19] . Le cellule di memoria centrale T (TCM) esprimono sia CD62L+ sia CCR7+ e circolano attraverso il sangue, i tessuti linfoidi secondari e i tessuti non linfoidi [14, 17] . Inoltre, è stata osservata la presenza di una popolazione di cellule della memoria non circolanti, dette cellule T di memoria residenti nei tessuti (TRM) [14] . I TRM sono stati rilevati nel tratto riproduttivo femminile, nell'intestino, nel fegato, nel polmone, nella milza, nella cute e nei linfonodi [14] . Il ruolo di queste cellule è quello di attivarsi più rapidamente rispetto alle cellule T memoria circolanti, producendo citochine e reclutando cellule immunitarie nel sito di infezione [14] . Inoltre, specifiche cellule T CD8+ della memoria ricono- scono singoli epitopi virali; infatti, è stato dimostrato che una frazione di queste cellule T può essere cross-reattiva riconoscendo l'epitopo omologo nel virus eterologo [14] . Di conseguenza, queste cellule T cross-reattive sono importanti per la protezione anche verso ceppi influenzali mutati determinando protezione eterotipica verso ceppi con i quali l'ospite non è mai stato infettato in precedenza [14] . Recenti studi hanno rivelato sottoinsiemi di cellule B di memoria che esprimono recettori per l'homing nei tessuti mucosi, compresi i polmoni (BRM). Il ruolo del BRM durante l'infezione sembra essere quello di indurre una più rapida produzione di anticorpi secondari nei polmoni [14] . Al fine di mimare la risposta immunitaria indotta dall'infezione naturale, sono stati sviluppati i vaccini LAIV [1, 4, 13] . L'infezione naturale è il gold standard in termini di immunità, poiché può indurre una protezione duratura nel tempo [14, 19] . Tuttavia, a causa della significativa morbilità e mortalità associata al virus, l'infezione naturale non può essere considerata come uno strumento per generare immunità nella popolazione. Il vaccino LAIV induce una risposta immunitaria che mima maggiormente l'immunità naturale rispetto alla risposta elicitata dal vaccino somministrato per via intramuscolare [20] . In particolare, il vaccino LAIV suscita risposte immunitarie sia umorali sia cellulari (Fig. 2) [13, 21, 22] offrendo una risposta immunitaria più varia rispetto a quella stimolata dal vaccino inattivato, in particolare evocando risposte sia umorali che cellulo-mediate nelle vie aeree superiori [22] . Poiché i virus contenuti nei vaccini vivi attenuati non possono replicarsi a temperature elevate, la sensibilizzazione delle cellule immunitarie avviene a livello delle alte vie respiratorie dove la temperatura è di circa 33°C [1, 13] garantendo l'impossibilità del vaccino di provocare infezione a livello polmonare [13] . Una volta somministrato per via intranasale, a seguito della replicazione virale, il vaccino determina una sensibilizzazione del tessuto linfoide della mucosa nasale e tonsillare [13, 23] (Fig. 2) . Questi tessuti sono un importante reservoir di cellule B e T che, una volta attivate, generano una potente risposta immunitaria sia locale che sistemica [13, 23, 24] (Fig. 2) . Le cellule B attivate eseguono lo switch isotipico a plasmacellule in grado di produrre anticorpi [13] (Fig. 2) . Le IgA giocano un ruolo fondamentale per la protezione a livello delle mucose delle alte vie respiratorie, avendo la capacità di bloccare il virus nei siti d'ingresso [13, [25] [26] [27] . L'induzione della risposta anticorpale IgA mucosale da parte del vaccino LAIV potrebbe essere un indicatore di immunogenicità superiore rispetto agli anticorpi sierici [13, 28] . Questi anticorpi sono rilevabili a livello salivare e nasale già dopo 14 giorni dalla somministrazione del vaccino [13, 29] . Le prime ricerche condotte sugli adulti hanno evidenziato l'induzione rapida e duratura delle IgA secretorie persistenti fino a 6-12 mesi, così come le IgG sieriche [13] . Successivamente, studi effettuati nella popolazione pediatrica hanno osservato aumenti significativi delle IgA salivari influenza-specifiche dopo soli 14 giorni dalla vaccinazione e persistenti fino a 6 mesi [1, 13] . Inoltre, è stato osservato che la presenza di IgA a livello della mucosa nasale è associata a una buona protezione anche nei bambini piccoli (< 3 anni) [13] . Così come i vaccini inattivati, anche il vaccino LAIV elicita una risposta IgG [1, 13] ; nello specifico, le plasmacellule secernono IgG e IgM e gli anticorpi di tali classi hanno un ruolo protettivo anche per le vie aeree inferiori (Fig. 2) . Inoltre, il vaccino LAIV stimola una risposta T cellulare che potrebbe generare benefici in termini di raggiungimento di immunità di gregge, di protezione contro ceppi eterologhi grazie a una azione di cross-protezione anche verso nuove varianti di ceppi simili non contenute nel vaccino, come avvenuto nella pandemia causata dal virus A/H1N1 del 2009 [1, 28] . Infatti, il vaccino LAIV ha mostrato la capacità di generare risposte immunitarie cross-reattive a virus influenzali sia nell'uomo sia negli animali [1, 13] . La risposta anticorpale stimolata dalle cellule B della memoria è rilevabile per un periodo dai 6 ai 12 mesi dalla vaccinazione, così come mostrato in studi su bambini e adulti sieronegativi [13, 14] , ed è indifferente nel caso di somministrazione di una o due dosi [13, 21] . La durata della protezione è probabilmente più lunga in popolazioni che sono state esposte a una precedente infezione naturale [14] . Mohn Nel secolo scorso alcuni studi hanno evidenziato che un numero limitato di persone con titoli anticorpali emoagglutino-inibenti > b40 poteva sviluppare l'influenza. Grazie a queste acquisizioni, titoli anticorpali rilevati tramite il test di inibizione dell'emoagglutinazione (He-mAgglutination Inhibition, HAI) ≥ 1:40 sono ritenuti associati a una riduzione del 50% del tasso di infezione [32, 33] . Il test HAI è considerato il gold standard per i vaccini inattivati [32] mentre per il vaccino LAIV non è disponibile un correlato di protezione specifico. Gli studi clinici controllati di efficacia del vaccino vivo attenuto hanno dimostrato che i titoli HI sottostimano la protezione del vaccino. Questo è probabilmente dovuto alla risposta immune molteplice stimolata dal vaccino stesso con l'induzione di risposte IgA locali e cellule T, le quali non sono misurate con il test HAI. Pertanto, i correlati di protezione usati per i vaccini inattivati potrebbero non correlare con la protezione dopo la vaccinazione con il vaccino LAIV [29] . Relativamente alla formulazione quadrivalente, due sono gli studi clinici controllati randomizzati che hanno valutato la non inferiorità immunologica di Q/LAIV rispetto alla formulazione trivalente. Il primo studio è stato condotto in soggetti adulti [34] di Somministrazione per via intranasale. Nei bambini e adolescenti di età superiore a 24 mesi è somministrato in singola dose da 0,2 ml suddivisa nelle due narici (0,1 ml somministrati per ogni narice). Nei bambini non precedentemente vaccinati è raccomandata una seconda dose ad almeno 4 settimane di intervallo dalla prima. Sospensione incolore o giallo pallido, da limpida a opalescente con un pH approssimativamente di 7,2. Saccarosio, fosfato dipotassico, diidrogenofosfato di potassio, gelatina (porcina, di tipo A), arginina cloridrato, glutammato monosodico monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Fluenz ® Tetra non deve essere somministrato a bambini e adolescenti affetti da asma severo o da dispnea attiva in quanto questi soggetti non sono stati oggetto di studio in studi clinici controllati. Il soggetto vaccinato deve evitare, ove possibile, il contatto ravvicinato con persone immunocompromesse (ad es. soggetti che abbiano ricevuto un trapianto di midollo osseo) per 1-2 settimane dopo la vaccinazione. • Ipersensibilità ai principi attivi, a uno qualsiasi degli eccipienti (ad es. gelatina) o alla gentamicina (un possibile residuo in tracce). • Reazione allergica severa (ad es. anafilassi) alle uova o alle proteine delle uova (ad es. ovoalbumina). • Bambini e adolescenti con immunodeficienza clinica a causa di condizioni o terapie immunosoppressive quali: leucemie acute e croniche, linfomi, infezione sintomatica da HIV, carenze immunocellulari e trattamento con corticosteroidi ad alte dosi. Fluenz ® Tetra non è controindicato nei soggetti con infezioni da HIV asintomatiche o nei pazienti che assumono corticosteroidi topici/per inalazione o corticosteroidi sistemici a basse dosi o in quelli che assumono corticosteroidi come terapia sostitutiva, ad es. in caso di insufficienza adrenergica. • Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni che assumono una terapia a base di salicilati a causa dell'associazione tra sindrome di Reye, salicilati e infezione da ceppi wild-type del virus influenzale. Interazioni con altri medicinali È stata studiata la co-somministrazione di Fluenz ® trivalente con i vaccini vivi attenuati contro morbillo, parotite, rosolia, varicella e poliovirus somministrato per via orale. Non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nelle risposte immunitarie ai vaccini contro morbillo, parotite, varicella e poliovirus somministrato per via orale o a Fluenz ® trivalente. La risposta immunitaria al vaccino contro la rosolia è risultata significativamente alterata. Questa alterazione, tuttavia, potrebbe non rivestire rilevanza clinica con il programma di immunizzazione in due dosi del vaccino contro la rosolia. Questa osservazione su Fluenz ® trivalente è importante per l'uso di Fluenz ® Tetra poiché quest'ultimo è identico alla formulazione trivalente a eccezione dell'aggiunta del secondo ceppo di influenza B. La co-somministrazione di Fluenz ® Tetra con vaccini inattivati non è stata studiata. L'uso concomitante di Fluenz ® Tetra e di farmaci antivirali attivi contro i virus dell'influenza non è stato valutato. Tuttavia, a causa delle possibili interferenze è raccomandata la somministrazione del vaccino dopo almeno 48 ore dalla cessazione della terapia antivirale. La somministrazione di farmaci antivirali contro l'influenza nelle due settimane successive alla vaccinazione può influenzare la risposta al vaccino. [38, 39] . Globalmente, dopo due dosi di vaccino, il 61 e il 96% dei bambini sieronegativi aveva anticorpi contro A/H1N1 e contro gli altri ceppi influenzali, rispettivamente. Successivamente, lo stesso gruppo di ricerca ha condotto altre ricerche dimostrando che gli studi di immunogenicità riferiti al vaccino T/LAIV sono di scarsa rilevanza per l'assenza di un correlato di protezione specifico [39] . L'efficacia teorica è definita come la riduzione del rischio di eventi correlati all'influenza grazie alla vaccinazione in condizioni "ideali", come nel caso dei randomized clinical trials (RCT). L'efficacia assoluta corrisponde alla riduzione degli eventi potenzialmente riconducibili all'influenza nei soggetti vaccinati con LAIV rispetto a quelli vaccinati con placebo, mentre l'efficacia relativa valuta la riduzione degli eventi potenzialmente riconducibili all'influenza nei soggetti vaccinati con LAIV rispetto ai soggetti immunizzati con altri vaccini influenzali. Negli studi pubblicati sono stati considerati molteplici outcome potenzialmente riconducibili all'influenza: influenza confermata in laboratorio causata da sottotipi omologhi; influenza confermata in laboratorio causata da qualsiasi sottotipo di virus influenzale, sindrome simil-influenzale (ILI), infezioni respiratorie acute (ARI), polmonite, bronchite, bronchiolite, ospeda- lizzazione per patologie respiratorie, ospedalizzazione per influenza e polmonite, otite media acuta e visite mediche. L'outcome "influenza confermata in laboratorio causata da sottotipi antigenicamente simili a quelli contenuti nel vaccino" è considerato il gold standard. Inoltre, è importante tenere in considerazione il metodo di laboratorio utilizzato per la ricerca del virus influenzale; il metodo molecolare è da ritenersi il migliore per i più alti livelli di sensibilità e specificità. Attualmente, i dati pubblicati di efficacia del vaccino LAIV si riferiscono alla formulazione trivalente, nessuno studio ha valutato il Q/LAIV. Al fine di fornire una panoramica esaustiva delle evidenze disponibili sono stati analizzati principalmente i risultati ottenuti dalle revisioni sistematiche e meta-analisi. Inoltre, sono analizzati nel dettaglio gli studi più significativi. La revisione sistematica e meta-analisi di Rhorer et al. [40] ha analizzato 9 studi multicentrici includendo globalmente 25.000 bambini di età compresa tra 6-71 mesi e 2.000 soggetti di età compresa tra 6-17 anni residenti in diverse aree geografiche (Asia, Europa, Sud America, Medio Est e Stati Uniti). Ogni studio clinico ha osservato un numero considerevole di bambini almeno 1.000, a eccezione di due studi [41, 42] che hanno arruolato soggetti in età pediatrica con storia di infezioni respiratorie ricorrenti o con diagnosi di asma. Relativamente al dato sull'efficacia assoluta del vaccino T/LAIV, nella revisione sistematica [40] sono stati inclusi 6 studi per un numero complessivo di circa 14.000 bambini sani di età compresa tra 6 e 71 mesi. Sono state calcolate stime di efficacia dopo una o due dosi considerando come endopoint primario la prevenzione dei casi di influenza confermata in laboratorio (con metodo colturale) antigenicamente simili agli strain vaccinali. Dai risultati ottenuti è stato evidenziato che, dopo una stagione influenzale, nella popolazione per-protocol, l'efficacia assoluta era del 77% (schedula a due dosi di vaccino T/LAIV) (p < 0,001) in caso di corrispondenza antigenica con una percentuale di bambini che sviluppavano influenza compresa in un range 1-7% nel gruppo dei vaccinati e 6-20% nel gruppo placebo; mentre, l'efficacia assoluta stimata indipendente dalla corrispondenza antigenica era del 72% (p < 0,001). Nella popolazione intention-to-treat (ITT), l'efficacia di due dosi di T/LAIV rispetto al placebo è risultata del 75% (p < 0,001) quando era osservata una corrispondenza antigenica tra i ceppi circolanti e i ceppi vaccinali e del 72% (p < 0,001) indipendentemente dalla corrispondenza dei ceppi. La percentuale di bambini che ha sviluppato influenza nella popolazione ITT, è risultata simile a quella per protocol in entrambi le situazioni: corrispondenza antigenica o meno. Gli autori hanno, inoltre, stimato l'efficacia ceppo-specifica. Nello specifico, nella popolazione per protocol è stata studiata l'efficacia per ceppo influenzale (A/H1N1, A/H3N2 e B) in tutti i bambini vaccinati con due dosi di T/LAIV nel primo anno di studio. Le stime complessive di efficacia osservate sono state dell'85% per A/H1N1, 76% per A/H3N2 e 73% per B, mentre l'efficacia stimata combinata riferita ai bambini di età inferiore ai 36 mesi è risultata di circa il 74% per i sottotipi antigenicamente simili e del 69% per i ceppi indipendentemente dalla corrispondenza antigenica. Gli autori, nel loro lavoro, hanno anche valutato l'efficacia di una dose di LAIV in bambini mai vaccinati rispetto al placebo analizzando i dati di 3 studi [36, 37, 43] . In 2 studi [36, 37] i bambini della coorte per protocol erano vaccinati con una dose nel primo anno, mentre nel terzo studio i soggetti erano ri-randomizzati nel secondo anno e immunizzati con 1 dose per la prima volta nell'anno 2 [43] . Nello studio di Bracco Neto [36] , a causa di un errore nell'assegnazione del vaccino, una coorte appartenente al gruppo placebo nell'anno 1 ricevette una dose di T/LAIV nell'anno 2. Rhorer et al. nella loro meta-analisi [40] hanno combinato i risultati degli studi considerando i dati riferiti alla coorte per protocol all'anno 1 ottenendo un'efficacia combinata stimata del vaccino T/LAIV di circa il 60% per i ceppi antigenicamente simili. Considerando i valori, indipendentemente alla corrispondenza antigenica, l'efficacia combinata è risultata leggermente inferiore (59%, p < 0,001). Gli stessi autori [40] , al fine di avere a disposizione un dato solido di efficacia assoluta, hanno anche valutato l'efficacia di una dose di T/LAIV in bambini precedentemente vaccinati. Sono stati inclusi 4 studi [36, [43] [44] [45] che riportavano dati sull'incidenza di influenza dopo la rivaccinazione nel secondo anno di studio confrontando un gruppo di bambini immunizzati con due dosi di LAIV nell'anno 1 e una dose aggiuntiva nell'anno 2 con quelli riceventi il placebo nell'intero periodo di studio (2 anni). Nelle popolazioni per protocol, la stima combinata di efficacia per l'anno 2 è risultata dell'87% per i sottotipi antigenicamente simili (p < 0,001) con il 2% dei vaccinati con T/LAIV e il 13% dei riceventi placebo che avevano sviluppato influenza. A prescindere dalla corrispondenza antigenica, l'efficacia stimata per l'anno 2 è stata del 76% (p < 0,001) con il 4% di casi positivi per influenza nei vaccinati con T/LAIV e il 19% nel gruppo placebo. Per le popolazioni ITT, le stime di efficacia combinate per l'anno 2 sono risultate dell'83% per i sottotipi antigenicamente simili e del 67%, indipendentemente dalla corrispondenza antigenica. [46] . Rhorer et al. [40] , nella loro meta-analisi, hanno anche considerato gli studi che avevano come obiettivo quello di calcolare l'efficacia relativa del vaccino T/LAIV rispetto ai vaccini trivalenti inattivati (TIV). Nello specifico, sono stati analizzati i risultati di 3 studi (numerosità globale: circa 13.000 bambini sani di età compresa tra 6 mesi e 17 anni). Due studi hanno calcolato l'efficacia considerando come obiettivo primario la prevenzione dei casi di influenza confermati in laboratorio (metodo colturale) in bambini di età inferiore a 6 anni immunizzati con una o due dosi in base allo stato vaccinale precedente [42, 47] mentre l'altro studio ha valutato l'efficacia di una singola dose in soggetti di età compresa tra 6 e 17 anni con asma [41] . In tutti gli studi è stato evidenziato un minor rischio di contrarre influenza nei bambini vaccinati con T/LAIV rispetto a quelli immunizzati con TIV per i ceppi antigenicamente simili e per i ceppi indipendentemente dalla somiglianza antigenica. In uno studio, il ceppo dominante era un ceppo A/H3N2 driftato, mentre negli altri due studi, il ceppo dominante era un ceppo B corrispondente a quello contenuto nel preparato vaccinale. La meta-analisi ha dimostrato i benefici del vaccino T/LAIV in entrambe le popolazioni per protocol e ITT e i rischi relativi di T/LAIV vs TIV variavano da 0,54 dopo due dosi a 0,65 dopo una dose per i ceppi antigenicamente simili (p < 0,001) vale a dire che nei bambini naïve immunizzati con due dosi di T/ LAIV è stato osservato il 46 e il 35% in meno di casi di influenza, rispettivamente. Indipendentemente dalla somiglianza antigenica, i rischi relativi di T/LAIV vs TIV in entrambe le popolazioni per protocol e ITT variavano da 0,50 dopo due dosi a 0,59 dopo una dose con il 5-6% dei vaccinati con T/LAIV e il 9-10% dei riceventi TIV che sviluppavano l'influenza (p < 0,001 [36] . L'efficacia contro l'influenza di tipo B era più alta quando l'analisi era limitata ai ceppi B corrispondenti a quelli vaccinali. L'efficacia sul campo (effectiveness) (VE) è definita come riduzione del rischio di eventi correlati all'influenza grazie alla vaccinazione in condizioni "del mondo reale" come nel caso di studi osservazionali. Misurare accuratamente l'effectiveness è complesso poiché l'outcome scelto condiziona il valore osservato. La sindrome clinica più strettamente associata con l'infezione da virus influenzale è la ILI, outcome non specifico se non accompagnato da conferma di laboratorio. Occorre precisare che la conferma laboratoristica è eseguita infrequentemente e, quando presente, è importante conoscere la tipologia di test diagnostico utilizzato, infatti i test rapidi sono poco sensibili e specifici. Negli studi pubblicati sono stati considerati diversi esiti potenzialmente riconducibili all'influenza: influenza confermata in laboratorio; ILI; visite ambulatoriali per influenza e/o polmonite; accesso al pronto soccorso per sindrome simil-influenzale/influenza e/o polmonite; ospedalizzazione per patologie respiratorie; ospedalizzazione per sindrome simil-influenzale/influenza e/o polmonite. L'outcome "influenza confermata in laboratorio mediante test molecolare" è considerato il gold standard; infatti, è stato dimostrato che quando l'effectiveness è valutata considerando sindromi cliniche meno specifiche, i benefici della vaccinazione risultano più bassi. Infine, nel calcolo dell'effectiveness altri bias devono essere considerati quali l'intensità della stagione influenzale e la similitudine dei ceppi circolanti con quelli vaccinali. Nel seguente paragrafo sono riportanti dati di effectiveness diretta (esiti osservati nella popolazione vaccinata) e indiretta (benefici osservati nella popolazione non target nel programma di vaccinazione o nella popolazione non vaccinata). Al fine di fornire una panoramica esaustiva delle evidenze disponibili sono stati analizzati principalmente i risultati ottenuti dalle revisioni sistematiche e meta-analisi. Inoltre, sono stati analizzati nel dettaglio gli studi più significativi di recente pubblicazione riferiti alla formulazione quadrivalente. [58] . In Tabella II sono sintetizzati i risultati riferiti alla formulazione trivalente del vaccino LAIV ottenuti tramite la conduzione di studi osservazionali. Nella loro revisione sistematica Coelingh et al. [48] hanno anche analizzato dati provenienti da 5 studi osservazionali con intervento comunitario (observational community intervention study) con l'obiettivo di sintetizzare i dati di effectiveness diretta e indiretta [59] [60] [61] [62] [63] . Negli studi analizzati la metodologia di ricerca prevedeva l'utilizzo di banche dati amministrative per estrarre informazioni su vaccinazione, dati demografici e tutte le cause di malattia respiratoria acuta medicalmente assistita (MAARI) che richiedevano consulto medico. Alcuni studi includevano obiettivi più specifici come, ad esempio, la ricerca delle MAARI e ILI confermate in laboratorio e le stime di effectiveness variavano, come atteso, in base all'outcome considerato con valori superiori in caso di esiti più specifici. In quattro studi [ [62] . In sintesi, gli studi interventistici condotti a livello comunitario hanno dimostrato che la vaccinazione dei bambini in età scolare con LAIV determina una protezione diretta contro l'influenza e, in alcuni casi, protegge indirettamente anche gli altri soggetti della comunità. In Tabella III sono sintetizzati i risultati ottenuti da studi osservazionali con intervento comunitario riferito alla formulazione trivalente. gione influenzale con buona corrispondenza tra i ceppi vaccinali e i ceppi circolanti e con una co-circolazione di strain di tipo A e B. È stata osservata, nella contea di intervento, un'incidenza inferiore di casi di influenza confermati in laboratorio rispetto alla contea di controllo. Grijalva et al. [66, 67] hanno valutato l'effectiveness della campagna di immunizzazione scolastica in 2 stagioni consecutive nella contea di Knox rispetto alle contee limitrofe dove non era presente alcun programma di immunizzazione. Circa il 41% dei bambini in età scolare di 5-17 anni erano vaccinati con LAIV nel primo anno e il 48% nel secondo anno. La protezione stimata contro la malattia influenzale confermata in laboratorio è risultata simile in entrambi gli anni (51 e 56%) e le visite al pronto soccorso associate all'influenza sono risultate ridotte del 35% (IC 95%: 16-45%). Pannaraj et al. [74] hanno effettuato uno studio nel setting scolastico in cui il vaccino T/LAIV o il vaccino TIV erano offerti agli studenti di 5-13 anni frequentanti 4 scuole in comparazione con 4 scuole dove non era effettuato alcun programma di vaccinazione. Le coperture vaccinali nelle scuole con programmi attivi di immunizzazione variavano dal 27 al 47% e complessivamente l'83% degli studenti era vaccinato con LAIV e il 17% con un vaccino TIV. Dai risultati dello studio è emerso che i bambini frequentanti le scuole coinvolte nei programmi di intervento vaccinale avevano il 31% in meno di probabilità di incorrere in malattia influenzale confermata in laboratorio rispetto ai bambini delle scuole di controllo. Nello specifico, in tutte le scuole di intervento l'effectiveness combinata del vaccino è risultata del 67% (IC 95%: 45-80%) con riduzioni significative osservate per i ceppi A/H1N1pdm09, A/H3N2 e B. Infine, lo studio pilota di un programma di vaccinazione condotto in ambiente scolastico in Inghilterra [6] in bambini di età 4-11 anni ha evidenziato una riduzione dei tassi di influenza (9% vs 15%) e di casi di ospedalizzazione per influenza (3% vs 5%) nelle aree coinvolte nel progetto rispetto alle aree geografiche non coinvolte nel programma di vaccinazione. Sei studi condotti nel setting scolastico negli Stati Uniti hanno valutato l'effectiveness diretta dei programmi di vaccinazione con LAIV sull'assenteismo scolastico [64, 68, 69, 73, 74, 77] . In tutti gli studi, gli studenti erano vaccinati con LAIV o TIV. Pannaraj et al. [74] hanno riportato che l'assenteismo scolastico per tutte le cause durante la stagione influenzale era significativamente più basso nelle scuole sede di intervento vaccinale (39% dei bambini di età compresa tra 5 e 13 anni era vaccinato e di questi l'83% aveva ricevuto LAIV) rispetto alle scuole di controllo (3,9 vs 4,2 per 100 giorni di scuola, p = 0,020). Inoltre, i bambini vaccinati perdevano meno giorni di scuola rispetto ai bambini non vaccinati (2,8 vs 4,3 giorni per 100 giorni di scuola, p < 0,001). Davis et al. [67] hanno riportano risultati simili, i tassi di assenteismo erano significativamente ridotti durante la stagione influenzale nelle scuole con programma vaccinale rispetto a quelle di controllo dove non era previsto alcun intervento di immunizzazione. Nello specifico, nelle scuole sede di intervento vaccinale il tasso di copertura con il vaccino LAIV era del 44%, e l'aumento della percentuale di assenteismo du- rante l'epidemia era, comparato al basale, dello 0,61% rispetto all'1,79% nel gruppo di controllo (p = 0,029). Anche King et al. [68] hanno dimostrato che una copertura vaccinale del 40% con LAIV nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni riduceva significativamente il tasso medio di giorni di scuola persi per tutte le cause durante la settimana di picco epidemico confrontati con i dati provenienti da scuole non coinvolte nei programmi vaccinali (4,1 giorni/100 bambini frequentanti scuole con intervento vaccinale vs 7,2 e 8,2 nelle scuole prive di intervento; p = 0,023). In uno studio di 3 anni in bambini di 5-11 anni con tassi di copertura vaccinale compresi in un range tra 0 e 46%, gli autori hanno evidenziato che a ogni aumento del 20% del tasso di vaccinazione corrispondeva una diminuzione del 4% dei tassi di assenteismo tra gli alunni [71] . Utilizzando un disegno di studio che ha permesso il confronto tra i tassi di frequenza scolastica negli istituti con intervento vaccinale rispetto a quelli senza intervento, Wiggs-Stayner et al. [77] hanno osservato che con una copertura vaccinale del 57% con LAIV i tassi di presenza scolastica erano significativamente aumentati durante la stagione influenzale rispetto all'anno precedente quando non erano attivi programmi di vaccinazione ( [73] hanno seguito adolescenti di età 11-17 anni di cui il 24% aveva ricevuto LAIV e l'11% era stato vaccinato con TIV. Il numero medio di giorni di assenza è stato di 5,53 nei soggetti vaccinati con LAIV rispetto a 7,97 nei controlli non vaccinati e 9,45 nei soggetti immunizzati con TIV; la riduzione di assenteismo scolastico nei soggetti immunizzati con LAIV era statisticamente significativa (p = 0,027). In sintesi, i programmi di vaccinazione nelle scuole dove era raggiunta una copertura vaccinale di circa il 50% con il vaccino LAIV hanno dimostrato un'effectiveness diretta contro la malattia influenzale. Dieci studi hanno investigato l'effectiveness indiretta dei programmi di vaccinazione condotti in ambito scolastico nei confronti della malattia influenzale [6 ,65, 67-70, 72, 74-76] . In particolare, in 8 studi, con tassi di copertura vaccinale di circa il 40-50%, è stato dimostrato un effetto positivo, evidenziando che vaccinare i soggetti in età scolare con LAIV determina una riduzione della malattia influenzale in altri gruppi di popolazione. Solo 2 studi non hanno dimostrato il beneficio indiretto della vaccinazione con LAIV. Pannaraj et al. [74] hanno osservato che nelle scuole con tassi di copertura vaccinale con LAIV di circa il 50% in soggetti di 5-13 anni, i casi di influenza confermati in laboratorio erano ridotti del 54% rispetto ai contesti scolastici non coinvolti nel programma di immunizzazione. Glezen et al. [65] hanno riportato che la vaccinazione con LAIV di circa il 50% dei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni determinava una protezione indiretta della comunità anche in una stagione influenzale caratterizzata dalla circolazione di tre differenti varianti. I tassi di MAARI durante l'epidemia influenzale erano significativamente ridotti del 10% (IC 95%: 8-12%) rispetto agli istituti scolastici di controllo nei quali non erano stati condotti programmi vaccinali. Anche King et al. [69] hanno osservato che la vaccinazione nelle scuole dell'infanzia con un tasso di copertura del 40% con LAIV determinava una riduzione del 45-70% dei casi di infezioni respiratorie febbrili, di ILI, visite mediche e prescrizioni di medicinali nei componenti della famiglia. In un altro studio che ha incluso 11 scuole primarie è stata osservata una riduzione di ILI tra i familiari quando i bambini di età compresa tra 4 e 11 anni erano vaccinati con LAIV. Il numero di episodi di ILI, febbre, tosse o mal di gola, l'uso e la prescrizione di farmaci erano significativamente inferiori (p < 0,001) nelle famiglie con bambini vaccinati rispetto alle famiglie con bambini frequentanti le scuole di controllo [70] . Sempre gli stessi autori hanno dimostrato che a ogni aumento del 20% dei tassi di copertura vaccinale con LAIV corrispondeva una diminuzione del 6% (IC 95%: 3-8%) ( Solo in due studi, non è stato dimostrato il beneficio indiretto dei programmi di vaccinazione in ambito scolastico [67, 75] . Tre studi hanno anche riportato gli effetti indiretti sull'assenteismo scolastico [64, 69, 71] . Davis et al. [64] hanno dimostrato che la vaccinazione del 44% degli alunni della scuola primaria riduceva l'assenteismo tra gli studenti delle scuole medie e superiori. Nello specifico, nelle scuole superiori della contea di intervento, la variazione percentuale di assenza scolastica durante l'epidemia di influenza confrontata con il valore basale è stata dello 0,32% rispetto all'1,80% nelle scuole di controllo (p = 0,028). Nelle scuole secondarie di primo grado della contea con programma di intervento il trend osservato era simile: 0,61% nella contea con programma di immunizzazione vs 1,84% nelle scuole di controllo (p = 0,12). King et al. [71] in uno studio della durata di 3 anni, condotto in diverse contee del Maryland hanno osservato che per ogni 20% di aumento della copertura vaccinale degli studenti della scuola primaria si verificava una diminuzione del 4% dell'assenteismo tra gli studenti più grandi (p < 0,05). Lo stesso gruppo di ricerca [68] ha riportato che una copertura complessiva del 47% con LAIV riduceva l'assenteismo dei familiari degli studenti delle scuole primarie (p = 0,001) e degli studenti frequentanti il liceo (p = 0,03) misurando il beneficio in giorni di lavoro persi per la cura dei bambini con ILI (p = 0,04). In sintesi, 8 dei 10 studi (coperture di circa il 50% e alta percentuale di vaccinati con LAIV) considerati hanno dimostrato una protezione indiretta degli studenti non vaccinati, delle loro famiglie e degli anziani residenti nelle comunità. In aggiunta agli studi analizzati nella revisione di Coelingh et al. [48] anche lo studio osservazionale condotto da Hull et al. [78] Per quanto riguarda lo studio pivotale del vaccino Q/ LAIV condotto nella popolazione pediatrica [35] non sono stati segnalati morti o eventi avversi potenzialmente letali. Gli AE sollecitati sono stati raccolti quotidianamente dal giorno 0 al giorno 14 dopo ogni dose ma, al fine di renderli confrontabili con i dati di studi precedenti, sono stati analizzati nel dettaglio i sintomi raccolti nell'intervallo temporale 0-10 giorni. Gli AE non sollecitati sono stati raccolti considerando come arco temporale 0-28 giorni dopo ogni dose e codificati secondo la definizione nel Medical Dictionary for Regulatory Activities (www.meddramsso.com). Gli SAE e le malattie croniche di nuova insorgenza sono stati raccolti dal giorno 0 al giorno 180 dopo la seconda dose. Il profilo di sicurezza del vaccino Q/LAIV è risultato comparabile alle formulazioni trivalenti a eccezione della febbre più comunemente riferita dopo la prima dose di Q/LAIV rispetto alle formulazioni trivalenti (5,1% vs 3,1%). La febbre alta ≥ 39,5°C è stata riportata infrequentemente. In Tabella VII sono riportate le percentuali di eventi avversi sollecitati segnalati dopo la prima dose in un sottogruppo di soggetti di età compresa tra 2 e 8 anni. Relativamente agli AE non sollecitati (0-28 giorni) differenze statisticamente significative sono state osservate solo per iperpiressia (1,7% vs 0,7%, p = 0,04), mal di testa (0,9% vs 0,2%, p = 0,04) e dolore orofaringeo (0,6% vs 0%, p = 0,03) tra coloro che hanno ricevuto Q/ LAIV rispetto ai soggetti immunizzati con T/LAIV. L'evento avverso più comunemente riferito è stato il vomito (2,6% nei vaccinati con Q/LAIV e 2,2% nei soggetti immunizzati con T/LAIV). La frequenza degli eventi avversi è risultata inferiore dopo la seconda dose rispetto alla prima (Q/LAIV 1° = 20% e 2° = 13%; T/LAIV 1° = 23% e 2° = 17%). Nel gruppo che ha ricevuto 2 dosi, i vaccinati con T/ LAIV hanno riferito diarrea più frequentemente rispetto al gruppo immunizzato con Q/LAIV (p = 0,02). Relativamente agli AE gravi sono stati segnalati 6 (0,4%) e 5 (0,5%) casi nel gruppo dei vaccinati con Q/LAIV e nel gruppo degli immunizzati con T/LAIV, rispettivamente ma nessuno correlato con la vaccinazione [35] . Il profilo di sicurezza di T/LAIV negli Stati Uniti è stato valutato mediante revisioni periodiche delle segnalazioni spontanee degli eventi avversi a seguito della distribuzione di oltre 60 milioni di dosi e presentate alle autorità regolatorie come relazioni periodiche di aggiornamento della sicurezza. Uno studio post-marketing [91] pubblicato nel 2012 ha valutato l'incidenza di eventi avversi nei bambini tra 5 e 17 anni vaccinati con T/LAIV tra il 2003 e il 2008 (complessivamente 131.854 bambini), confrontati con tre gruppi di controllo: un gruppo di controllo interno (in cui la probabilità di comparsa dell'outcome di interesse nel periodo di esposizione era confrontata con la probabilità osservata in un periodo di non esposizione), un gruppo di controllo composto da bambini non vaccinati e il terzo gruppo comprendente i vaccinati con TIV. Sono stati esclusi dallo studio tutti i soggetti con condizioni cliniche ad alto rischio e tutte le condizioni per le quali il vaccino LAIV non è raccomandato. I gruppi Sono stati esaminati diciotto gruppi di potenziali eventi avversi (convulsioni, sincope, Sindrome di Guillain Barre, tromboembolia venosa, edema angioneurotico e altre reazioni allergiche non anafilattiche, sindrome di Stevens-Johnson, asma, infezioni del tratto respiratorio inferiore, infezioni del tratto respiratorio superiore specificate, linfoadenite e linfoadenopatia, dolore addominale, meningite, encefalite e mielite, evento avverso non specificato successivo all'immunizzazione, trombocitopenia) per ognuno dei quali è stato identificato un periodo di rischio (i giorni successivi alla vaccinazione durante i quali un individuo è stato considerato a rischio per un particolare evento avverso dosi di T/LAIV. Per i 13 gruppi di eventi avversi, non è stato evidenziato un aumento significativo del rischio di eventi avversi dopo la vaccinazione con T/LAIV. In particolare, dopo somministrazione del vaccino LAIV si è verificato solo un caso confermato di anafilassi, con un rischio assoluto di 1,7 per milione di dosi e 5 casi confermati di sincope con un rischio assoluto di 8,5 per milione di dosi. In conclusione, questi dati evidenziano un buon profilo di sicurezza del vaccino. Per quanto riguarda la formulazione quadrivalente uno studio di coorte osservazionale prospettico non randomizzato [95] ha utilizzato i dati raccolti dal piano Kaiser Permanente Northern California (un sistema integrato di assistenza medica) e ha valutato la sicurezza del Q/ LAIV nei bambini e negli adulti di età compresa tra 2 e 49 anni durante la stagione influenzale 2013/2014. Tutti i soggetti immunizzati con Q/LAIV sono stati identificati e valutati per l'eleggibilità allo studio. Di questi, 62.040 sono risultati idonei a partecipare allo studio. La maggior parte dei soggetti (88%) aveva un'età compresa tra i 2 e i 17 anni, di cui 29.992 bambini di età compresa tra i 2 e gli 8 anni. La sicurezza dei vaccini è stata valutata utilizzando i codici ICD-9 registrati da un operatore sanitario durante le visite ambulatoriali, le visite al pronto soccorso e i ricoveri ospedalieri. Gli eventi valutati post-vaccinazione comprendevano qualsiasi ricovero ospedaliero, ricovero per infezione delle vie respiratorie inferiori, ipersensibilità, convulsioni, respiro sibilante, sindrome di Guillain-Barré, paralisi di Bell, encefalite, neurite, vasculite e narcolessia/cataplessia. I tassi di incidenza degli eventi richiedenti assistenza medica e dei ricoveri ospedalieri verificatesi nel periodo considerato a rischio (0-3 giorni e 1-42 giorni) dopo la vaccinazione con Q/LAIV sono stati confrontati con i tassi di incidenza durante i periodi di riferimento nel follow-up (7-9 giorni e 43-84 giorni) e con i tassi riferiti al gruppo immunizzato con vaccini influenzali inattivati e al gruppo di controllo (soggetti non vaccinati). Il confronto non ha evidenziato alcun rischio significativamente più elevato di ricoveri o eventi a seguito della somministrazione di Q/LAIV rispetto ai due gruppi di riferimento. Gli eventi più frequentemente riportati entro 42 giorni dalla vaccinazione con Q/LAIV erano le infezioni delle vie respiratorie inferiori (157 casi) e respiro sibilante (121 casi). Nello stesso periodo, 41 pazienti vaccinati con Q/LAIV sono stati ricoverati in ospedale, tra cui tre ricoveri per malattie respiratorie. In 14 soggetti che hanno ricevuto Q/LAIV è stata diagnosticata un'ipersensibilità durante l'intervallo di rischio 0-3 giorni (bambini che abitualmente avevano accessi a cliniche mediche); nello stesso periodo non è stata osservata alcuna diagnosi di convulsioni. I confronti tra i tassi di incidenza dei ricoveri ospedalieri e degli eventi richiedenti assistenza medica non hanno mostrato alcun aumento significativo durante l'intervallo di rischio successivo alla somministrazione di Q/LAIV rispetto al periodo di follow-up. Non vi è stato un rischio significativamente maggiore di eventi che hanno richiesto assistenza medica tra vaccinati con Q/ LAIV rispetto ai controlli non vaccinati. I confronti per fascia d'età hanno individuato un rischio più elevato di respiro sibilante tra i beneficiari di Q/LAIV di età 2-4 anni (66 casi) rispetto ai controlli non vaccinati (44 casi). Il confronto tra i soggetti vaccinati con Q/LAIV e quelli immunizzati con vaccini inattivati di tutte le età non ha mostrato un aumento del rischio di richiesta di assistenza medica tra i vaccinati con Q/LAIV rispetto agli immunizzati con un vaccino inattivato. Non sono stati identificati casi di narcolessia/cataplessia durante i sei mesi di follow-up. Un'analisi complementare condotta in bambini con una storia di respiro sibilante o asma ha mostrato che il rischio di respiro sibilante dopo l'immunizzazione in questo sottogruppo non era più elevato tra i vaccinati con Q/LAIV rispetto agli immunizzati con vaccino inattivato o ai bambini non vaccinati. In conclusione, in questo ampio studio, non sono stati osservati eventi che suggeriscono un aumento del rischio dopo la somministrazione di Q/LAIV. Uno studio di coorte [96] non interventistico post-marketing è stato condotto in Inghilterra, nella stagione influenzale 2014/2015 per valutare la sicurezza di Q/LAIV tramite compilazione di un questionario. Nello studio è stata seguita una coorte di 385 partecipanti con età mediana 4 anni (range di età 2-17 anni). Nessun evento avverso grave è stato segnalato. L'evento avverso più frequentemente segnalato è stato la congestione nasale (n = 167; 43,4%), seguito dal malessere (n = 87; 22,6%) e tosse (n = 80; 20,8%). Meno del 5% dei vaccinati ha riferito respiro sibilante (n = 9; 2,3%), epistassi (n = 9; 2,3%), eruzione cutanea (n = 8; 2,1%) e reazioni di ipersensibilità (n = 5; 1,3%). Se consideriamo la coorte suddivisa per gruppi di età si evidenzia che nella fascia di età 2-4 anni sono stati segnalati con maggiore frequenza congestione nasale e perdita di appetito mentre nella fascia di età 11-17, nausea e vomito sono stati gli AE più comuni. Inoltre, sempre in quest'ultimo gruppo sono stati segnalati tassi di incidenza più alti per malessere, dolori alla bocca e alla gola e respiro sibilante. I risultati sono stati, inoltre, stratificati in base alla presenza di asma nell'anamnesi dei partecipanti in quanto il 22% (n = 85) della coorte valutabile presentava tale condizione. Il tasso di incidenza riferito al respiro sibilante è stato circa 30 volte superiore nel gruppo asmatico rispetto ai soggetti senza asma. Inoltre, non è stata rilevata alcuna relazione tra l'incidenza degli eventi avversi e specifici lotti. Alla luce dei dati raccolti nel presente studio, non è stato rilevato alcun cambiamento significativo nella sicurezza del vaccino. Poiché alcuni studi hanno riportato un rischio maggiore di eventi avversi dopo vaccinazione in soggetti con asma e, nella scheda tecnica del prodotto, è riportato che Fluenz ® Tetra non deve essere somministrato a bambini e adolescenti affetti da asma severo o da dispnea attiva in quanto questi soggetti non sono stati valutati in specifici studi clinici controllati, alcuni gruppi di ricerca hanno progettato e condotto studi su questa categoria di soggetti per acquisire nuove evidenze scientifiche. Nel 2021 è stata pubblicata una revisione sistematica da Bandell et al. [97] con l'obiettivo di valutare e sintetizzare i dati disponibili sulla sicurezza del vaccino LAIV in persone di età compresa tra 2 e 49 anni con diagnosi di asma o respiro sibilante ricorrente. 14 studi di diversa natura (randomizzati, non randomizzati, osservazionali retrospettivi e prospettici) sono stati inseriti nella revisione coprendo un intervallo temporale di 20 stagioni influenzali dal 1997/1998 al 2016/2017. Il numero di soggetti con asma o respiro sibilante ricorrente negli studi variava da 48 a 166.174. La maggior parte degli studi (12: 86%) ha valutato la sicurezza del vaccino LAIV nei bambini e negli adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni), mentre solo due studi hanno valutato adulti di età compresa tra 18 e 49 anni. In sintesi, questa revisione ha fornito evidenze sul buon profilo di sicurezza del vaccino LAIV in individui con una diagnosi di asma o respiro sibilante ricorrente. Nello specifico, non è stato evidenziato nessun rischio maggiore nei soggetti vaccinati con LAIV rispetto ai controlli non vaccinati per eventi del tratto delle basse vie respiratorie, per respiro sibilante ed esacerbazioni acute dell'asma. Inoltre, nel gruppo vaccinato con LAIV rispetto al gruppo immunizzato con vaccini inattivati non è stato osservato nessun aumento del rischio per accessi al pronto soccorso e visite mediche, mentre, è stata evidenziata una maggiore incidenza di congestione nasale e rinorrea nei soggetti vaccinati con LAIV. Infine, non sono stati osservati cambiamenti nel controllo della malattia rispetto al periodo pre-vaccinazione. Negli ultimi anni la ricerca in ambito di prevenzione dell'influenza ha portato allo sviluppo di numerosi preparati vaccinali con l'obiettivo di avere a disposizione prodotti sempre più sicuri ed efficaci e appositamente studiati per le diverse fasce di età con l'obiettivo di massimizzare i risultati in termini di salute, di risparmio economico e garantire un'adeguata protezione per l'intera collettività. La presente overview fornisce una visione generale e aggiornata sul vaccino Fluenz ® Tetra disponibile in Italia per la popolazione pediatrica (2-18 anni). La revisione critica dei dati disponibili in letteratura è di prioritaria importanza nell'ottica dell'ampliamento dell'offerta vaccinale ai bambini/adolescenti sani e per rispondere adeguatamente alle raccomandazioni italiane per la stagione 2021/2022 che inseriscono tra i gruppi prioritari di immunizzazione i bambini di età inferiore ai 5 anni per il loro alto rischio di sviluppare forme gravi di influenza e sottolineano l'importanza di immunizzare i bambini da 6 mesi a 6 anni al fine di ridurre la circolazione del virus influenzale fra gli adulti e gli anziani. In sintesi, il vaccino Q/LAIV: • stimola risposte immunitarie capaci di mimare l'infezione naturale offrendo una risposta immunitaria più ampia rispetto a quella stimolata dai vaccini inattivati, in particolare evocando risposte sia umorali che cellulo-mediate nelle vie aeree superiori; • induce risposte immunitarie protettive sia verso virus influenzali omologhi che eterologhi (antigenicamente differenti da quelli contenuti nella formulazione vaccinale); • induce risposte immunitarie durature nel tempo capaci di proteggere per l'intera stagione influenzale. Il vaccino Q/LAIV si è dimostrato: • immunogeno nei bambini e negli adolescenti e non inferiore alla formulazione trivalente per i ceppi in comune e superiore per il ceppo B non condiviso indipendentemente dal lineage considerato. Tale dimostrazione ha reso possibile il trasferimento dei dati degli studi clinici e osservazionali condotti sulla formulazione trivalente al preparato tetravalente; • efficace nel prevenire casi di influenza confermati in laboratorio in bambini e adolescenti. I dati di efficacia assoluta e relativa attualmente disponibili si riferiscono alla formulazione trivalente e in tutti gli studi è stato evidenziato un minor rischio di contrarre influenza nei bambini vaccinati con T/LAIV rispetto a quelli immunizzati con TIV per i ceppi antigenicamente simili e per i ceppi indipendentemente dalla somiglianza antigenica. • Inoltre, numerosi studi di effectiveness sono stati condotti con l'obiettivo di valutare il beneficio diretto e indiretto della vaccinazione pediatrica con il vaccino vivo attenuato. È stato osservato che: • la vaccinazione pediatrica determina benefici diretti sulla popolazione vaccinata in termini di riduzione di: casi di influenza confermati in laboratorio, casi di influenza richiedenti visite mediche ambulatoriali, accessi al pronto soccorso e ospedalizzazioni, utilizzo di farmaci e assenteismo scolastico; • la vaccinazione di almeno il 40-50% di bambini/adolescenti in età scolare determina un impatto positivo anche in altri gruppi di età riducendo i casi di influenza confermata, gli accessi al pronto soccorso, l'ospedalizzazione, l'assenteismo scolastico e lavorativo. Relativamente al profilo di sicurezza e tollerabilità, considerando i dati relativi alla formulazione quadrivalente su 2.231 bambini e adolescenti (2-17 anni) partecipanti agli studi clinici controllati, agli oltre 29.000 soggetti partecipanti agli studi clinici controllati su T/LAIV e i dati derivanti alle numerose sorveglianze post-marketing, è possibile affermare che Q/LAIV è: • sicuro e ben tollerato nei bambini sani. Il livello di sicurezza di Q/LAIV è risultato comparabile con il profilo di sicurezza del vaccino trivalente a eccezione della febbre più comunemente riferita dopo la prima dose di Q/LAIV rispetto alle formulazioni trivalenti (5,1% vs 3,1%). La febbre alta ≥ 39,5°C è stata riportata infrequentemente; • le reazioni avverse più frequentemente riportate sono: rinorrea, tosse e mal di gola, riferite con maggiore frequenza dopo la prima dose rispetto alla seconda; • sicuro anche nei soggetti con asma e infezioni respiratorie ricorrenti. Al fine di ottenere il massimo beneficio in termini di salute ed economici dalla campagna di vaccinazione antinfluenzale stagionale nella popolazione pediatrica, occorre considerare tali evidenze scientifiche per la stesura di raccomandazioni specifiche per fasce d'età e considerare la possibilità di somministrare una singola dose in bambini mai vaccinati in linea con quando già attivo in alcuni Paesi (Regno Unito) [98] e messo in atto nella stagione 2020/2021 in Lombardia. Tale strategia consentirebbe di avere a disposizione un numero maggiore di dosi e raggiungere coperture vaccinali più elevate con conseguenze beneficio sull'intera collettività. Molti Paesi europei, compresa l'Italia, hanno programmi di vaccinazione antinfluenzale rivolti agli anziani e alle persone con determinate condizioni di salute [1] . Questi programmi mirano a offrire una protezione diretta a coloro che sono a più alto rischio di complicanze. Alcuni Paesi europei, tra cui Regno Unito e Finlandia [2, 3] , hanno esteso i loro programmi di vaccinazione antinfluenzale a bambini sani. Dalla stagione 2020/2021 con la pandemia COVID-19 il Ministero della Salute ha raccomandato la vaccinazione antinfluenzale nei bambini sani nella fascia di età 6 mesi-6 anni, anche al fine di ridurre la circolazione del virus influenzale tra gli adulti con condizione di rischio e gli anziani [4] . L'offerta di vaccini antinfluenzali nell'età pediatrica (a partire dai 6 mesi di età) è limitata a oggi all'uso di due vaccini: il vaccino quadrivalente prodotto su uova a dosaggio standard (egg-based Quadrivalent Influenza Vaccine, QIVe) e il vaccino quadrivalente prodotto su coltura cellulare a dosaggio standard (cell culture-derived Quadrivalent Influenza Vaccine, QIVc). In Italia è anche autorizzato il vaccino quadrivalente vivo attenuato (Laive attenuated influenza vaccine quadrivalent, LAIVq) ma fino alla stagione 2020/2021 non era stato mai commercializzato. Il vaccino LAIVq viene somministrato con spray intranasale con uno spruzzo per narice ed è autorizzato per l'uso in Italia in persone di età compresa tra 2 e 18 anni. Imitando l'infezione naturale, ma senza causare malattie o trasmissione successiva, LAIVq provoca una risposta immune sia di tipo umorale che di tipo cellulare [5] . Considerando l'attuale pandemia da COVID-19 e le problematiche legate all'approvvigionamento di vaccini antinfluenzali, LAIVq è stato distribuito e utilizzato in alcune regioni italiane nella stagione 2020/2021, allo scopo di fronteggiare la richiesta regionale aumentata. È stato somministrato ai bambini tra 2 e 6 anni e, in seguito, anche ai bambini e adolescenti da 6 anni compiuti fino ai 18 anni [6] . Inoltre, in analogia a quanto già in atto in alcuni Paesi [7] che hanno considerato adeguata la protezione fornita già dalla prima dose di vaccino LAIVq, anche in Italia durante la stagione 2020/2021 è stata somministrata una singola dose in bambini mai vaccinati contro l'influenza al di sotto dei 9 anni di età [8] . Questa scelta è stata compiuta considerando gli studi disponibili in letteratura [9, 10] e per permettere di ottimizzare l'offerta vaccinale alla luce della carenza di vaccini antinfluenzali registrata durante la stagione 2020/2021. In Italia, i dati relativi all'epidemiologia delle diverse stagioni influenzali ci dicono che la curva epidemica generalmente raggiunge il picco all'inizio del mese di febbraio, colpendo soprattutto la popolazione in età pediatrica (0-4 e 5-14 anni), con un'incidenza che decresce all'aumentare dell'età [11] . Il Centro Europeo per il Controllo delle Malattie (ECDC) stima che, in media, circa 40 mila persone muoiono prematuramente ogni anno a causa dell'influenza nell'Unione Europea. Il 90% dei decessi si verifica in soggetti di età superiore ai 65 anni, specialmente tra quelli che soffrono di condizioni cliniche croniche e l'Italia non fa eccezione in questo senso [12] . Anche se nelle stagioni 2014/2015 e 2016/2017, anche nei bambini di età inferiore a 5 anni si è osservato un tasso di mortalità in eccesso attribuibile all'influenza di rispettivamente 1,05/100.000 e 1,54/100.000 [13] . Tra i bambini sani, l'influenza è generalmente una malattia auto-limitante e non complicata. Tuttavia, può essere associata a grave morbosità e mortalità nei bambini sani e in alcuni gruppi di bambini e adulti che sono a maggior rischio di malattie influenzali gravi o complicate. L'influenza causa un carico di malattia apprezzabile (ad es. assenza da scuola e dal lavoro, aumento della frequenza delle visite mediche ambulatoriali) e i bambini sono vettori importanti per la diffusione della malattia. Per valutare se i benefici del vaccino LAIVq giustificano i costi aggiuntivi, le valutazioni economiche, come le analisi di costo-efficacia (CEA), sono essenziali per supportare le decisioni sull'allocazione delle risorse disponibili dell'assistenza sanitaria. Le valutazioni di costo-efficacia degli interventi sanitari sono basate su modelli. Tali valutazioni svolgono un ruolo importante nell'allocare le scarse risorse sanitarie [14] e la scelta di un modello appropriato è cruciale per arrivare a risultati validi di costo-efficacia [15, 16] . I modelli più utilizzati sono i modelli ad albero decisionale e i modelli di Markov [17] [18] [19] . Questi modelli assumono che la probabilità di esposizione alla malattia non sia influenzata da un intervento contro di essa, e quindi la probabilità di esposizione alla malattia non cambi nel tempo. Questa presunta probabili- CATERINA RIZZO 1 , SARA SOTTILE 2 , ANDREA PUGLIESE 2 1 Area Funzionale Percorsi Clinici ed Epidemiologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia; 2 Università degli Studi di Trento, Trento, Italia tà costante di esposizione è realistica per malattie non trasmissibili e può essere modellata con i cosiddetti modelli statici. Per le malattie infettive trasmissibili l'indipendenza tra l'esposizione alla malattia e gli interventi non è realistica ed è necessaria un'altra classe di modelli. Gli interventi contro le malattie trasmissibili non solo riducono la probabilità che l'individuo trattato sviluppi la malattia, ma riducono anche l'esposizione dell'infezione agli altri. Sono quindi preferibili modelli che tengano conto di questi effetti di trasmissione non lineare nel tempo come i modelli dinamici. La non linearità sorge perché la probabilità di infezione nei suscettibili dipende dal numero di individui infetti. Il modello dinamico più noto per la diffusione dell'infezione è il modello SEIR (Susceptible-Exposed-Infectious-Removed) [20, 21] . Per questo motivo abbiamo eseguito un'analisi di costo-efficacia della vaccinazione contro l'influenza in età pediatrica utilizzando un modello di trasmissione dinamica di tipo SEIR per valutare la costo-efficacia dell'introduzione del vaccino LAIVq in Italia nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni. L'obiettivo generale è di stimare il profilo economico dell'introduzione in Italia del vaccino LAIVq nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni attraverso un'analisi di costo-efficacia (Cost-Effectiveness Analysis, CEA) adottando le linee guida per il reporting di valutazioni economiche CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards Statement) [22] . La trasmissione dell'influenza è stata simulata utilizzando un modello deterministico SEIR, già sviluppato per precedenti valutazioni di costo-efficacia [23, 24] , per calcolare i tassi di attacco di infezione confermata da influenza stagionale per fascia di età e sottotipo virale nelle stagioni considerate. La suscettibilità e l'immunità della popolazione italiana all'infezione sono state definite rispetto ai ceppi circolanti negli ultimi 10 anni per i virus A/H3N2 e B e a partire da indagini di sieroepidemiologia condotte prima e dopo la comparsa del sottotipo A/H1N1pdm09 [25] . Il modello permette di sviluppare ogni stagione un'epidemia di influenza ed è stato calibrato sui dati dei casi di influenza confermati in laboratorio in Italia [26] e sul numero di sindromi simil influenzali riportate al Sistema di Sorveglianza sentinella delle sindromi simil influenzali (InfluNet) dai medici sentinella (medici di medicina generale e pediatri di libera scelta) partecipanti alla sorveglianza per 10 stagioni (2010/2011-2019/2020, escludendo la stagione pandemica 2009/2010) [27] . Inoltre, l'efficacia del vaccino antinfluenzale sia LAIV che eQIV è stata tratta dalla letteratura scientifica internazionale e attraverso le indicazioni provenienti dai Capitoli 4 e 5 del presente documento. Il modello dinamico sviluppato ha permesso di simulare una stagione influenzale media sulla base dei dati storici di dieci stagioni influenzali precedenti ed è stato utilizzato per studiare il numero di infezioni, gli esiti clinici e il rapporto costo-efficacia della strategia vaccinale esistente rispetto a una strategia dove nei bambini sani di età com- presa tra 2-6 anni si raggiunga una copertura vaccinale del 40% utilizzando il vaccino vivo attenuato qLAIV. Abbiamo considerato che la programmazione per la campagna vaccinale antinfluenzale, sia al livello nazionale che regionale, viene effettuata annualmente e pertanto abbiamo adottato un orizzonte temporale di una stagione influenzale. Gli esiti simulati sulle infezioni (sintomatiche e non) sono stati convertiti in visite mediche, ricoveri e decessi utilizzando probabilità di esito specifiche per età. Successivamente, i risultati clinici sono serviti come input per l'analisi economica che stima i costi e la perdita di anni di vita aggiustati per la qualità (QALY). Come raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [28] e dalle linee guida CHEERS [22] l'analisi è stata condotta sia nella prospettiva del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) (costi diretti) che nella prospettiva più ampia della società (costi diretti e indiretti). I costi e i QALY sono stati attualizzati al valore della stagione del 2020 utilizzando un tasso di sconto del 3% [29] . L'intervento è stato considerato costo-efficace per un valore di ICER < € 30.000/QALY [23, 24, 30, 31] in entrambe le prospettive considerate. L'attuale programma di vaccinazione antinfluenzale offre la vaccinazione gratuita a tutte le persone di età ≥ 65 anni e alle persone di età < 65 anni con determinate condizioni di salute utilizzando diverse tipologie di vaccino [4] . Dalla stagione 2020/2021, con la pandemia COVID-19, il Ministero della Salute ha raccomandato la vaccinazione antinfluenzale nei bambini sani nella fascia di età 6 mesi-6 anni, raccomandando l'uso del vaccino eQIV (dai 6 mesi), cQIV (dai due anni) e vaccino LAIVq (2-17 anni). I dati relativi alle coperture vaccinali per fascia di età nelle diverse stagioni in studio sono stati tratti dal Ministero della Salute [32] . Nello scenario base abbiamo considerato la vaccinazione della popolazione con il vaccino eQIV in tutte le fasce di età, mentre nello scenario alternativo abbiamo considerato l'introduzione del vaccino qLAIV, somministrato per via intranasale, nei bambini sani di età compresa tra 2 e 6 anni. La copertura vaccinale nei bambini sani tra 2 e 6 anni, nello scenario alternativo è stata ipotizzata al 40% considerando che tale copertura in questa fascia di età sarebbe facilmente raggiungibile al livello nazionale e regionale. Modello di trasmissione I dati utilizzati per il modello di trasmissione dinamica sono disponibili in Tabella I e in [23] [24] [25] . In breve, il modello di trasmissione di tipo deterministico è stato costruito con i dati demografici per fascia di età [33] e sesso e le strutture di contatto sociale per età e sesso [34] della popolazione italiana. Il modello, così costruito, sulla base dei dati provenienti dal siste-ma di sorveglianza epidemiologica e virologica dell'Influenza in Italia (InfluNet) (nel periodo post-pandemico, dalla stagione 2010/2011 alla stagione 2019/2020) [27] e da studi italiani di sieroepidemiologia sul virus A/ H1N1pdm09 prima e dopo la stagione pandemica [25] , permette di stimare il numero di casi di influenza confermata in laboratorio, stagione per stagione. Le stime di efficacia sul campo del vaccino eQIV considerate, sia per età che per sottotipo virale, sono state tratte dai dati pubblicati su recenti revisioni sistematiche e meta-analisi [35] [36] [37] . Recenti studi sull'efficacia sul campo che confrontano l'efficacia tra qLAIV e il vaccino eQIV hanno trovato risultati equivoci [38] [39] [40] , mentre uno studio clinico randomizzato non ha riscontrato differenze tra LAIV e il vaccino antinfluenzale inattivato a livello di comunità [41] . Pertanto, abbiamo ipotizzato un'efficacia simile di qLAIV e eQIV. La probabilità di infezione sintomatica data l'infezione e la successiva visita del medico di base o al pronto soccorso per fascia di età sono state ottenute dalla letteratura scientifica [42] [43] [44] . I tassi di ospedalizzazione per fascia di età a causa dell'influenza sono stati raccolti dagli stessi studi [43] [44] . La mortalità correlata all'influenza è stata stimata utilizzando la frazione di decessi per tutte le cause associati all'influenza [13] . Tutte le stime sopra citate sono state tratte da dati nazionali. Tutte le probabilità relative alla storia naturale della malattia influenzale sono state tratte dalla letteratura scientifica internazionale [23] [24] . Tutti i costi medi degli anni precedenti sono stati ponderati al 2020 utilizzando l'indice dei prezzi al consumo italiano [45] . Il costo totale per dose somministrata è di € 12,31 per il eQIV, incluso il costo del vaccino pari a € 5,70, sulla base della media delle ultime gare regionali disponibili, e un costo per la somministrazione pari a € 6,61 [46] . Per il qLAIV il costo totale per dose somministrata di vaccino è stato fissato a € 27,61 corrispondente a € 20,40 di costi per il vaccino e € 6,61 di costi di somministrazione. Per il vaccino eQIV è stato considerato che i bambini di età 6 mesi < 9 anni debbano ricevere 2 dosi, mentre per il vaccino qLAIV si è ipotizzata la somministrazione di una singola dose in quella fascia di età, in accordo da quanto raccomandato in UK [7] . I costi relativi alle malattie influenzali e alle relative complicanze sono stati stimati utilizzando i dati della letteratura e altre fonti nazionali [23, 24] . I costi sanitari diretti dell'influenza comprendono i costi relativi alle visite del medico di base, che includono anche i farmaci prescritti e il rinvio allo specialista, e i costi di accesso al pronto soccorso e ospedalizzazione. Sono stati presi in considerazione anche i costi sanitari indiretti (cioè i costi sanitari non correlati all'influenza negli anni di vita guadagnati). Questi costi sono stati stimati utilizzando l'aspettativa di vita residua all'età della morte e il costo sanitario annuale specifico per età non correlato all'influenza o alla polmonite. Le perdite di produttività includono i costi dovuti all'assenza dal lavoro retribuito degli stessi malati (15-69 anni) o di chi si prende cura di un bambino malato (< 15 anni). Le perdite di produttività delle morti premature sono state valutate utilizzando il metodo dell'attrito [47] , assumendo che l'assenza dal lavoro fosse limitata a un periodo di attrito di 85 giorni [48] . Le perdite di QALY dovute a malattie influenzali si basano sulla letteratura scientifica internazionale [49] . Le perdite di QALY dovute a morte prematura associata all'influenza sono state stimate utilizzando l'aspettativa di vita all'età della morte e la qualità della vita in relazione allo stato di salute della popolazione italiana per fascia di età [50, 51] . Il modello di trasmissione stocastica ha generato 1000 serie simulate di 10 stagioni consecutive. Per ogni simulazione, è stato utilizzato un insieme di parametri economico-sanitari. Successivamente, è stata effettuata la media delle simulazioni dei costi scontati e le perdite di QALY nel periodo analizzato di 10 anni. Il rapporto incrementale costo-efficacia (ICER) è stato calcolato dividendo la differenza di costi tra due strategie per la differenza di QALY. Il programma di vaccinazione considerato incrementando la quota di vaccinazione pediatrica è stato considerato conveniente quando l'ICER era inferiore a € 30.000 per QALY guadagnato. La Figura 2 mostra i risultati dell'analisi di sensibilità probabilistica utilizzando 1000 simulazioni. L'analisi di costo-efficacia indica che l'impatto economico del programma di vaccinazione con qLAIV è sostanziale anche nella prospettiva della società. La vaccinazione con qLAIV nel 40% dei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni è risultata essere costo efficace nel 100% delle simulazioni. Sebbene il costo della vaccinazione sia più alto nella strategia alternativa (€ 215.331.326) rispetto alla strategia attuale (€ 196.624 .666), considerando l'economicità complessiva su 1000 simulazioni, la strategia alternativa è l'opzione conveniente con un costo medio inferiore e una maggiore efficacia per una disponibilità a pagare di € 30.000/QALY in tutte le simulazioni. Facendo, invece, oscillare il prezzo di qLAIV fra € 12 e € 30, le soglie dell'ICER (prospettiva del SSN) di € 30.000/QALY vengono raggiunte, rispettivamente, con un prezzo di € 22,5 e € 28,0 (Fig. 3 ). I risultati principali di questo studio di modellizzazione indicano che l'introduzione della vaccinazione antinfluenzale con qLAIV al 40% di copertura vaccinale nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni in Italia è conveniente per la soglia convenzionale di € 30.000 per QALY sia nella prospettiva del SSN che in quella della società. La robustezza del caso base è stata ampiamente confermata dalle analisi di sensibilità: qLAIV rimane costoefficace (al valore di WTP < € 30.000/QALY) nel 100% delle simulazioni. Sebbene la commercializzazione di qLAIV possa richiedere un certo investimento iniziale, dal punto di vista della sanità pubblica il suo impatto in termini di eventi correlati all'influenza è notevole soprattutto nelle fasce di età che non vengono interessate dalla strategia alternativa. Inoltre, considerando che il prezzo medio di aggiudicazione delle gare regionali è stato di € 18, abbiamo condotto una analisi di sensibilità aggiuntiva per dimostrare che fino a un costo di € 22,5 l'uso del vaccino qLAIV rappresenta una strategia costo efficace in Italia. Per la stima della costo-efficacia abbiamo utilizzato un modello di trasmissione dell'influenza che cattura le dinamiche dell'infezione, nonché la variabilità stagionale delle dimensioni dell'epidemia e l'efficacia del vaccino. Tenere conto di questi aspetti è essenziale per stimare gli effetti dei programmi di vaccinazione antinfluenzale [52] . Il modello di trasmissione è stato calibrato sul numero di visite effettuate dai medici sentinella della rete di sorveglianza InfluNet a pazienti con malattia simil-influenzale in Italia nell'arco di 10 stagioni (dal 2010/2011 al 2019/2020) [27] . Il risultato è stato sottoposto a un'ampia analisi di sensibilità, che ha consentito di rilevare i principali driver del programma di vaccinazione alternativo considerato. In questo studio, abbiamo misurato la protezione contro tipi specifici di virus influenzali A e B e sottotipi A/H1N1pdm09 e A/H3N2. Questo approccio è stato utilizzato in analisi di costo-efficacia condotte su altri tipi di vaccinazioni applicando scenari diversi che non consideravano così ampiamente fasce di età pediatrica [23, 24] . L'effetto dell'inclusione di diversi tipi e sottotipi di influenza è semplice quando si assume l'indipendenza tra di loro. Abbiamo ipotizzato che non ci siano prove significative che un tipo di vaccino sia più efficace di un altro e abbiamo considerato una sostanziale efficacia dopo una singola dose nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni precedentemente non vaccinati, anche alla luce di studi pubblicati in letteratura [9] [10] e di quanto deciso in UK [7] e in Italia [8] durante la scorsa stagione influenzale. Dall'altro lato alcuni potenziali benefici di qLAIV non sono stati considerati, come una maggiore adesione alla vaccinazione pediatrica dovuta principalmente alla somministrazione senza ago di qLAIV. Diverse limitazioni vanno descritte per questo studio. Prima di tutto abbiamo considerato un'efficacia vaccinale costante attraverso le diverse stagioni influenzali e questo potrebbe influenzare i risultati specialmente nelle stagioni influenzali per le quali c'è una discrepanza tra i ceppi circolanti e la composizione del vaccino (mis-match). Tuttavia, noi abbiamo stimato la costo-efficacia in una stagione standard senza considerare la potenziale presenza di ceppi di virus influenzali circolanti diversi da quelli contenuti nel vaccino. Inoltre, non abbiamo considerato alcuni possibili effetti a lungo termine dell'influenza, come la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che può causare disabilità per tutta la vita. Tuttavia, questa complicanza è rara e la sua esclusione riflette un approccio conservativo. I nostri risultati mettono in evidenza che la vaccinazione contro l'influenza con il vaccino qLAIV nei soggetti di età compresa fra 2 e 6 anni è coerente con quanto pubblicato in letteratura in studi condotti in Inghilterra e Galles e in Germania, con un approccio molto simile a quello utilizzato per il presente studio, che hanno dimostrato i benefici dell'introduzione di un programma di vaccinazione estensiva in età pediatrica [53] [54] [55] [56] . I risultati di questo studio sono di diretto interesse per chi si occupa delle politiche di salute pubblica. Ci aspettiamo che un programma di vaccinazione antinfluenzale infantile con il vaccino qLAIV prevenga un carico significativo di malattia in tutte le fasce di età e sia conveniente per l'intera popolazione. Una decisione sull'introduzione del vaccino qLAIV richiede più di una singola analisi di costo-efficacia come la considerazione dell'accettabilità della vaccinazione [57] . La maggior parte del carico di malattia prevenuto dalla vaccinazione in età pediatrica non è tra quelli vaccinati ma tra gli anziani attraverso la protezione indiretta. Infatti, la maggior parte del carico di malattia prevenuto grazie all'uso del qLAIV nella popolazione pediatrica di 2-6 anni con una copertura vaccinale del 40% si è osservato soprattutto nelle altre fasce di età adulte e anziane attraverso la protezione indiretta garantita dalla strategia vaccinale. L'introduzione di qLAIV in Italia risulta altamente costo-efficace e può costituire una valida alternativa per la prevenzione dell'influenza stagionale nella popolazione pediatrica di età compresa fra 2 e 6 anni. Il raggiungimento di coperture vaccinali del 40% nella fascia di età considerata potrebbe portare a un decremento della morbosità e mortalità dell'influenza anche in soggetti adulti e anziani grazie all'effetto legato al fenomeno della immunità di comunità (herd-immunity). In particolare, il vaccino qLAIV rappresenta un'importante novità nel panorama dei vaccini da somministrare in età pediatrica anche per la sua facilità di utilizzo negli studi medici dei medici di medicina generale e dei pediatri di libera scelta e per le opportunità che potrebbe offrire attraverso la somministrazione di una singola dose con un netto risparmio sia in termini logistici che organizzativi. Per poter valutare completamente l'introduzione della vaccinazione antinfluenzale per la popolazione pediatrica e adolescenziale italiana con il vaccino Fluenz Tetra ® è necessario analizzare anche le attuali raccomandazioni per questa fascia di età a livello nazionale e internazionale. Inoltre, è opportuno indagare anche le eventuali indicazioni ufficiali e opzioni di uso preferenziale delle diverse formulazioni vaccinali antinfluenzali disponibili per tale fascia di popolazione. Infine, è di fondamentale importanza esaminare l'impatto della vaccinazione pediatrica in quei paesi che hanno già adottato tale strategia, con particolare attenzione alle nazioni che hanno scelto di utilizzare il vaccino antinfluenzale vivo attenuato. Le informazioni relative alle raccomandazioni nazionali e i dati a supporto sono state ottenute dall'ultima edizione del Piano Nazionale per la Prevenzione Vaccinale (PNPV), dalla consultazione delle ultime circolari ministeriali annuali e dalla versione del Calendario per la Vita 2019. I dati di letteratura internazionale riguardo alle strategie di vaccinazione antinfluenzale pediatrica e adolescenziale dei diversi paesi analizzati sono stati ricavati dai siti dei più importanti enti governativi e da fonti internazionali. Per la valutazione dell'impatto delle strategie di vaccinazione è stata effettuata una revisione della letteratura scientifica internazionale relativa alla tematica in esame. Il Piano Nazionale per la Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (attualmente in vigore) è il documento di programmazione sanitaria che stabilisce come obiettivo di Sanità Pubblica la prevenzione e la riduzione dell'incidenza delle malattie infettive tramite adeguate strategie vaccinali da implementare sul territorio nazionale. Il PNPV 2017-2019, e il relativo calendario vaccinale in esso incluso, hanno lo scopo primario di armonizzare le strategie vaccinali regionali al fine di massimizzare l'efficacia della vaccinazione come mezzo di protezione e prevenzione sia per il singolo che per la collettività, garantendone l'equità, la qualità e la disponibilità [1] . Nel PNPV 2017-2019 viene raccomandata la vaccinazione antinfluenzale ai soggetti di età superiore ai 6 mesi di età appartenenti alle categorie a maggiore rischio per condizione patologica. In questo gruppo rientrano le persone con le seguenti patologie: le malattie croniche dell'apparato respiratorio incluse l'asma di grado severo, le displasie polmonari, la fibrosi cistica e la BPCO; le malattie dell'apparato cardio-circolatorio incluse le cardiopatie congenite e acquisite; le malattie metaboliche quali diabete mellito o obesità con BMI > 30 e gravi patologie associate; le patologie neoplastiche; l'insufficienza renale/surrenalica cronica; le malattie epatiche croniche; le malattie infiammatorie croniche e sindromi da malassorbimento intestinale; le malattie ematologiche ed emoglobinopatie; le immunodeficienze congenite o acquisite compresa l'infezione da HIV e le forme di immunodepressione iatrogena da farmaci; le patologie per le quali sono programmati interventi di chirurgia maggiore; le patologie associate a un incrementato rischio di aspirazione delle secrezioni respiratorie quali le malattie neuromuscolari; l'asplenia; la terapia a lungo termine con acido acetilsalicilico a rischio di sviluppare sindrome di Reye in caso di sopraggiunta infezione influenzale; i soggetti residenti in strutture socio-sanitarie (e.g. disabili); familiari e contatti (adulti e bambini) di soggetti ad alto rischio di complicanze (indipendentemente dal fatto che il soggetto a rischio sia stato o meno vaccinato). Per questi individui l'obiettivo primario della vaccinazione antinfluenzale è la prevenzione delle forme complicate di influenza [1] . A partire dai 65 anni di età la vaccinazione antinfluenzale è raccomandata ogni anno a tutti i soggetti, indipendentemente dalla sussistenza di particolari situazioni di rischio. Nei soggetti ultrasessantacinquenni la vaccinazione antinfluenzale ha l'obiettivo di ridurre le complicanze, le ospedalizzazioni e i decessi dovuti a tale infezione maggiormente frequenti in questa fascia di popolazione [1] . Per i soggetti ultrasessantacinquenni e per i gruppi a rischio l'obiettivo minimo perseguibile previsto è rappresentato dal raggiungimento di coperture vaccinali del 75%, mentre l'obiettivo ottimale è il raggiungimento di coperture vaccinali del 95% [1] . Nel PNPV 2017-2019 viene anche sottolineata l'importanza di estendere la raccomandazione della vaccinazione antinfluenzale anche a tutti i soggetti al di sopra dei 50 anni vista l'ampia letteratura che ne dimostra i numerosi benefici. La vaccinazione antinfluenzale è inoltre raccomandata alle donne in gravidanza durante il secondo o terzo trimestre di gestazione, poiché l'influenza stagionale aumenta il rischio di ospedalizzazione, interruzione di gravidanza, prematurità e basso peso del nascituro [1] . Con la Circolare del Ministero della Salute del 12 novembre 2019 tale raccomandazione per la vaccinazione antinfluenzale per le donne in gravidanza è stata estesa a qualsiasi trimestre della gravidanza [2] . Infine, nel PNPV 2017-2019 vengono individuate come target della vaccinazione antinfluenzale anche particolari categorie di lavoratori quali: operatori sanitari, soggetti addetti a servizi pubblici di primario interesse collettivo, lavoratori a contatto con animali che potrebbero costituire fonte di infezione da virus influenzali non umani [1] . Nel PNPV 2017-2019 non viene invece raccomandata la vaccinazione antinfluenzale per i bambini non a rischio per patologia. Ogni anno il Ministero della Salute predispone e pubblica una Circolare contenente le indicazioni per la prevenzione e il controllo dell'influenza per la stagione successiva. Tale documento riporta i dati della sorveglianza epidemiologica e virologica dell'influenza per la stagione precedente e fornisce indicazioni sulla composizione virale dei vaccini che saranno disponibili nella stagione successiva, le indicazioni di somministrazione e le categorie target per le quali è raccomandata la vaccinazione. Nella Circolare ministeriale per la stagione influenzale 2017-2018, come anche in quelle degli anni precedenti [3] [4] [5] , viene riportato che la vaccinazione contro l'influenza stagionale dei bambini sani di età compresa tra 6 mesi e 24 mesi (o fino a 5 anni) è un argomento molto discusso da parte della comunità scientifica internazionale a causa della non esaustiva disponibilità di studi clinici controllati sull'efficacia di tale intervento di immunizzazione. Tuttavia, viene anche riportato che alcune nazioni, come gli Stati Uniti, il Canada e pochi paesi della Comunità Europea (Gran Bretagna, Finlandia, Belgio, Ungheria e Malta), raccomandano tale vaccinazione. I dati disponibili riferiti a tali realtà mostrano che, con livelli di copertura vaccinale intorno al 50% in soggetti di età compresa fra 11 e 17 anni, è stata rilevata una riduzione complessiva del 54% dei casi di influenza-like illness (ILI). Questi dati, tuttavia, sono considerati non conclusivi e nella Circolare viene evidenziata la necessità di ulteriori studi per valutare adeguatamente l'impatto di tale intervento immunitario a livello di comunità. Per questo motivo in Italia non veniva ritenuto necessario promuovere programmi di offerta attiva gratuita del vac-cino influenzale stagionale ai bambini che non presentassero fattori individuali di rischio. Nelle Circolari per le stagioni influenzali 2018-2019 e 2019-2020, diversamente da quelle precedenti, non viene riportato nessun riferimento a una eventuale raccomandazione della vaccinazione antinfluenzale per la fascia pediatrica [6, 7] . Nella Circolare ministeriale per la stagione influenzale 2020-2021 viene nuovamente evidenziata l'intensa discussione sulla vaccinazione antinfluenzale pediatrica a livello di comunità scientifica internazionale. In questo documento vengono anche riportati gli esempi di impatto di questa strategia vaccinale in alcuni paesi (Stati Uniti, Canada e Regno Unito) e viene riportata la bibliografia disponibile sulla protezione di comunità e sull'efficacia della vaccinazione antinfluenzale in età pediatrica. Inoltre, viene preso atto che ci sono Regioni italiane che offrono già gratuitamente, su richiesta, la vaccinazione ai bambini e adolescenti sani a partire dai 6 mesi di età, in collaborazione con i medici di medicina generale (MMG) e pediatri di libera scelta (PLS). Infine, viene specificato che, poiché la situazione pandemica causata dal SARS-CoV-2 nel 2000 non rendeva possibile condurre uno studio pilota per valutare la fattibilità e l'efficacia in pratica della vaccinazione influenzale nei soggetti fra i 6 mesi e i 6 anni, e visti i suddetti dati, viene considerato opportuno raccomandare la vaccinazione in questa fascia di età. L'obiettivo è ridurre la circolazione del virus influenzale anche nella popolazione adulta e anziana nel contesto pandemico. Per la fascia pediatrica (6 mesi-9 anni) è raccomandata la somministrazione di vaccini inattivati a sub-unità o split, trivalente o quadrivalente, con indicazione di utilizzo preferenziale per la formulazione quadrivalente [8] . Tuttavia, in questo contesto, la Regione Lombardia ha offerto gratuitamente ai bambini da 2 a 6 anni il vaccino quadrivalente vivo attenuato per via intranasale, inizialmente con una schedula a due dosi. Con una circolare regionale successiva, l'offerta della vaccinazione con vaccino vivo attenuato intranasale è stata allargata inizialmente ai bambini fino ai 10 anni di età, ma poi estesa ulteriormente a tutti i ragazzi entro i 18 anni di età fino all'esaurimento delle scorte. Il motivo di tale decisione regionale è dovuto al fatto che il Ministero della Salute (con nota 0038627-26/11/2020-DGPRE-MDS-P) ha preso atto che l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha considerato adeguata la protezione fornita già dalla somministrazione della prima dose di vaccino, ritenendo quindi sufficiente somministrare una singola dose in bambini (non cronici) mai vaccinati contro l'influenza. A seguito di tale indicazione e considerato che l'approvvigionamento di vaccini per i bambini era già stato programmato considerando una schedula a due dosi, le coorti giovanili a cui somministrare la vaccinazione sono state ampliate fino ai 18 anni [9] . Nella Circolare ministeriale per la stagione influenzale 2021-2022 viene riportata per la prossima stagione influenzale la raccomandazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di riconsiderare, a causa della pandemia di COVID-19, la priorità dei gruppi a rischio per la vaccinazione antinfluenzale in modo da as-sicurare un controllo ottimale dell'influenza nei pazienti a rischio di forme gravi di COVID-19, ridurre gli accessi al pronto soccorso e i ricoveri per influenza, diminuire l'assenteismo degli operatori sanitari nelle strutture assistenziali e nei servizi essenziali, e, infine, garantire una gestione ottimale delle scorte limitate dei vaccini contro l'influenza. Tali modifiche non dovrebbero avere alcun impatto negativo sui programmi di vaccinazione antinfluenzale e di copertura dei gruppi target già esistenti nei vari paesi. Secondo le nuove indicazioni dell'OMS, si definiscono gruppi a rischio con massima priorità per la vaccinazione gli operatori sanitari e, comunque, tutti coloro che lavorano nelle strutture sanitarie, e gli adulti anziani (con possibile estensione anche a tutti gli adulti oltre i 50 anni di età). Inoltre, ulteriori gruppi a rischio senza ordine particolare di priorità, secondo l'OMS, sono le donne in gravidanza, le persone con patologie di base (ipertensione, diabete, malattie cardiache o polmonari croniche, asma, HIV/AIDS) e i bambini. In particolare, anche se dalle evidenze scientifiche i bambini di età inferiore ai 5 anni non risultano a maggior rischio di COVID-19 grave, essi sono un gruppo prioritario per l'offerta della vaccinazione antinfluenzale poiché più suscettibili a forme gravi di influenza (in particolare quelli di età compresa tra i 6 mesi e i due anni). Inoltre, l'OMS sottolinea che quei Paesi che si sono dotati di formulazioni specifiche di vaccini antinfluenzali per l'uso nei bambini (come, ad esempio, vaccini antinfluenzali vivi attenuati) dovrebbero continuare a somministrarli [10, 11] . Seguendo quindi le indicazioni di priorità fornite dall'OMS, nella Circolare ministeriale per la stagione influenzale 2021-2022, permanendo la situazione pandemica di COVID-19 e considerando che già più regioni italiane offrono gratuitamente l'immunizzazione alla fascia pediatrica, viene raccomandata la vaccinazione antinfluenzale per tutti i soggetti a partire dai 6 mesi di età fino ai 6 anni. Il fine del programma di vaccinazione contro l'influenza per la fascia pediatrica è anche di ridurre la circolazione del virus influenzale tra gli adulti e gli anziani. Ai bambini di 6 mesi-9 anni è possibile somministrare i vaccini inattivati a sub-unità, split quadrivalenti; ai bambini di 2-9 anni il vaccino quadrivalente inattivato su coltura cellulare oppure il vaccino vivo attenuato; infine, ai soggetti di 10-17 anni i vaccini sub-unità, split quadrivalenti, il vaccino quadrivalente su coltura cellulare o il vaccino vivo attenuato. Nelle opzioni per la scelta del vaccino viene riportato che per la fascia d'età 6 mesi-6 anni l'OMS raccomanda di utilizzare le formulazioni specifiche per l'età pediatrica [10] . Il Calendario Vaccinale per la Vita è il documento che raccoglie le proposte di Calendario Vaccinale Ideale sulla base delle evidenze scientifiche disponibili ed è frutto della collaborazione degli esperti delle principali società scientifiche italiane che si occupano di vaccinazioni e di cure primarie del bambino e dell'adulto. A occuparsi della sua realizzazione sono la Società Italiana di Igiene e Medicina Preventiva e Sanità Pubblica (SItI), la Società Italiana di Pediatria (SIP), la Federazione Italiana Medici Pediatri (FIMP) e la Federazione Italiana Medici di Medicina Generale (FIMMG). Nell'attuale quarta edizione, pubblicata nel 2019, come nella versione precedente, viene proposto di considerare l'influenza un problema di Sanità Pubblica, invece che una patologia pericolosa solo per alcune categorie a maggior rischio di sviluppare complicanze e per gli anziani [12] . In particolare, il Board di esperti del Calendario per la Vita propone come strategia ideale di immunizzazione antinfluenzale la vaccinazione delle categorie a rischio già presenti nella Circolare Ministeriale annuale, con particolare attenzione all'incremento delle coperture vaccinali per i soggetti con patologie croniche, le donne in gravidanza e gli operatori sanitari. Inoltre, il Board raccomanda di moltiplicazione gli sforzi per incrementare le coperture vaccinali nei soggetti coinvolti per fascia di età. In particolare, sostiene fortemente l'allargamento delle raccomandazioni vaccinali per includere progressivamente all'inizio i soggetti di età > 60 anni, poi la popolazione > 50 anni, e i bambini di età 6 mesi-6 anni [12] . La possibilità di considerare la fascia pediatrica come prioritaria per raggiungere un reale positivo cambiamento nella lotta all'influenza deriva anche dalla disponibilità di un report italiano di Health Technology Assessment del 2018 [13] . Infatti, secondo l'analisi di costo-utilità, un programma di vaccinazione con vaccino quadrivalente nella fascia di età tra 6 mesi e 6 anni potrebbe generare un investimento costo-efficace per il Servizio Sanitario Nazionale, nonché un miglioramento della qualità di vita [13] . Se da una parte è vero che i soggetti tra 5 e i 18 anni di età hanno un rischio di complicanze per influenza analogo a quello della popolazione generale (anche se hanno il più alto tasso di incidenza di influenza), dall'altra i bambini di età inferiore ai 5 anni presentano invece un rischio maggiore di complicanze associate all'influenza. In particolare, i bambini risultano avere un notevole impatto associato all'influenza, con tassi più alti di visite mediche, ospedalizzazioni e decessi rispetto agli adulti non anziani. In particolare, il target prioritario per la vaccinazione, secondo il Board del Calendario della Vita, dovrebbero essere i bambini con età inferiore ai 2 anni per l'elevato rischio di sviluppare un'influenza severa (con maggiori complicanze e ospedalizzazioni). Tuttavia, i bambini con meno di 6 mesi di età non possono essere vaccinati, pur rappresentando una classe a rischio per l'influenza, e possono essere protetti solo attraverso l'immunizzazione materna durante la gravidanza e la vaccinazione dei contatti stretti [12] . [12] . In termini di appropriatezza d'uso, la quarta edizione del Calendario Vaccinale per la Vita 2019 identifica come vaccino di scelta per la popolazione dai 6 mesi ai 70 anni di età (quindi anche l'intera fascia pediatrica) quello quadrivalente inattivato [12] . Il vaccino vivo attenuato somministrato per via intranasale (LAIV) non era ancora disponibile in Italia al momento della stesura della quarta edizione del Calendario della Vita 2019 e, pertanto, il suo utilizzo non è stato valutato in tale documento. Le strategie di vaccinazione antinfluenzale per la popolazione giovanile nel mondo L'OMS raccomanda la vaccinazione antinfluenzale per le donne in gravidanza, i bambini con età compresa tra i 6 mesi e i 5 anni, gli adulti con età maggiore di 65 anni, gli individui con patologie croniche (patologie respiratorie croniche, malattie cardiache, obesità patologica e stato immunitario compromesso), le persone istituzionalizzate e disabili e, infine, i soggetti a elevato rischio di esposizione o contatti di soggetti a elevato rischio di sviluppare complicanze, ovvero gli operatori sanitari [14] . Inoltre, l'OMS, a partire dalla stagione influenzale 2013-2014 dell'emisfero settentrionale, ha raccomandato l'utilizzo dei vaccini antinfluenzali nella formulazione quadrivalente per fornire una protezione più ampia contro le infezioni da virus dell'influenza B [15] . In Europa, Austria, Finlandia, Irlanda, Lettonia, Slovacchia hanno già introdotto nel corso degli ultimi anni la vaccinazione universale antinfluenzale nei primi anni di vita del bambino, con offerta gratuita alle categorie stabilite. In particolare, la Lettonia ha incluso la vaccinazione antinfluenzale per i bambini tra i 6 mesi e i 2 anni di età tra le immunizzazioni obbligatorie. Polonia e Slovenia, invece, raccomandano la vaccinazione antinfluenzale nella popolazione pediatrica ma non la offrono in modo gratuito. Le strategie vaccinali per la fascia pediatrica seguite dai suddetti paesi risultano pertanto diverse (Tab. I) [16] . I vaccini raccomandati per la fascia pediatrica/giovanile sono sia i vaccini trivalenti o tetravalenti inattivati che il vaccino vivo attenuato. In particolare, il vaccino vivo attenuato è raccomandato ai soggetti di 2-15 anni in Austria, 2-6 anni in Finlandia e 2-12 anni in Irlanda [16] . Nel Regno Unito alla fine degli anni '60 la vaccinazione antinfluenzale veniva raccomandata esclusivamente per proteggere direttamente i soggetti caratterizzati da un rischio clinico maggiore di sviluppo di complicanze, morbosità e mortalità associate all'influenza. Queste raccomandazioni hanno continuato a essere utilizzate per più di trent'anni fino a quando nel 2000, sulla base delle nuove conoscenze scientifiche, è stata estesa la raccomandazione per la vaccinazione antinfluenzale a tutta la fascia di popolazione di età pari o superiore ai 65 anni. Negli anni Tab. I. Raccomandazioni per la vaccinazione antinfluenzale per la fascia pediatrica/giovanile in Europa [16] . Fascia di età a cui è raccomandata la vaccinazione seguenti progressivamente la vaccinazione antinfluenzale è stata raccomandata a nuove categorie. Ad esempio, a partire dal 2010 le donne in gravidanza sono state considerate target a rischio clinico al quale raccomandare la vaccinazione antinfluenzale. Successivamente, seguendo le raccomandazioni del Joint Committee of Vaccination and Immunisation (JCVI) del 2012, il Dipartimento della Salute (Department of Health), in collaborazione con il Public Health England (PHE) e il National Health Service England (NHS), ha introdotto gradualmente nel programma nazionale di immunizzazione antinfluenzale la vaccinazione in età pediatrica con il fine di arrivare gradualmente alla copertura di tutti i bambini dai due ai sedici anni compresi. In particolare, nel 2013 la vaccinazione antinfluenzale è stata offerta a tutti i bambini di 2 e 3 anni e sono iniziati sette progetti pilota di offerta del vaccino vivo attenuato intranasale somministrato ai bambini della scuola primaria (4-10 anni). Nella stagione 2014-2015, l'offerta nazionale è stata estesa anche ai bambini di quattro anni e i progetti pilota sono stati estesi anche agli studenti della scuola secondaria. Nella stagione 2015-2016, oltre alla vaccinazione di bambini di 2, 3 e 4 anni, il programma di offerta vaccinale è stato allargato a livello nazionale ai bambini delle scuole primarie, con una offerta graduale che iniziava con i bambini in età scolare più piccoli, frequentanti la prima e la seconda classe (5 e 6 anni di età). La vaccinazione è stata effettuata prevalentemente a livello scolastico anche se in alcune zone il vaccino è stato effettuato dal medico di base. Dal 2016 al 2019 l'introduzione graduale del programma di vaccinazione antinfluenzale infantile è proseguita con la progressiva estensione di anno in anno della vaccinazione a fasce di età crescenti arrivando nella stagione 2020-2021 alla raccomandazione per la vaccinazione universale con il vaccino vivo attenuato quadrivalente nella popolazione tra i 2 anni e i 11 anni di età [17] . La vaccinazione con vaccino vivo attenuato per via intranasale ha previsto normalmente la somministrazione di una dose singola, anche nei bambini che non hanno mai ricevuto nessuna vaccinazione antinfluenzale. Unica eccezione è rappresentata dai bambini di età inferiore a 9 anni appartenenti a categorie di rischio che non hanno ricevuto un precedente vaccino antinfluenzale, ai quali è stata raccomandata la somministrazione di una seconda dose di vaccino intranasale. Infatti, sebbene nella sintesi delle caratteristiche del prodotto viene indicato di somministrare due dosi di vaccino ai bambini di età inferiore ai 9 anni senza storia di precedente somministrazione, il JCVI ha suggerito di non offrire la seconda dose di vaccino ai bambini tra i 2 e i 9 anni, indipendentemente dalla storia vaccinale, se non appartenenti alla categoria dei gruppi a rischio. La motivazione di tale indicazione si basa sull'alta efficacia registrata anche a seguito della somministrazione di una singola dose di vaccino [17, 18] . Per i bambini con controindicazioni all'impiego di LAIV (soggetti con precedente reazione grave a una dose di vaccino o a una componente) è raccomandato il vaccino inattivato sviluppato su cellule di uova embrionate (QIVe) o su colture cellulari (QIVc) [17, 19] . L'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) statunitense raccomanda da diversi anni la vaccinazione annuale antinfluenzale per tutte le persone di età superiore ai 6 mesi che non abbiano controindicazioni alla vaccinazione. Tuttavia, nella raccomandazione annuale viene anche sottolineato che la vaccinazione è particolarmente importante per le persone che sono a maggior rischio di complicazioni gravi e a elevato impatto sanitario. In questa categoria viene inclusa anche la popolazione pediatrica di età compresa tra i 6 e i 59 mesi. In particolare, per la stagione influenzale 2020-2021, è raccomandata a partire dai 6 mesi di età la somministrazione di vaccini quadrivalenti inattivati con dosaggio ridotto per la fascia di età fino ai 35 mesi e aumentato dai 36 mesi fino agli 8 anni. In alternativa i bambini a partire dai 2 anni di età possono ricevere la vaccinazione con il vaccino vivo attenuato quadrivalente [20] . Tali raccomandazioni, però, non includono indicazioni di un utilizzo preferenziale tra i vaccini disponibili per la fascia pediatrica. In Canada il National Advisory Committee on Immunization (NACI) raccomanda la vaccinazione antinfluenzale per tutti i soggetti di età superiore ai 6 mesi che non abbiano controindicazioni alla vaccinazione. I bambini tra i 6 e i 59 mesi di vita sono considerati tra i gruppi a maggior rischio di complicanze e ospedalizzazioni correlate all'influenza e perciò per loro è particolarmente raccomandata la vaccinazione antinfluenzale. Per i bambini tra i 6 mesi e i 23 mesi sono autorizzati i vaccini trivalenti e quadrivalenti inattivati, sebbene venga considerata preferibile la formulazione quadrivalente. Per i bambini e gli adolescenti tra i 2 e i 17 anni possono essere utilizzati indifferentemente il vaccino vivo attenuato quadrivalente e i vaccini inattivati trivalenti o quadrivalenti. Il vaccino inattivato dovrebbe essere utilizzato per quei bambini per i quali il vaccino vivo attenuato è controindicato [21] . In Australia il vaccino contro l'influenza è raccomandato annualmente a tutte le persone di età uguale o superiore ai 6 mesi. In particolare, per i soggetti tra i 6 mesi e i 5 anni di età la vaccinazione antinfluenzale è fortemente raccomandata e offerta gratuitamente per il più alto rischio di ospedalizzazione e maggiore morbosità dopo l'influenza. Per la stagione influenzale 2021 sono disponibili per la popolazione pediatrica solo vaccini quadrivalenti inattivati. Il vaccino antinfluenzale vivo attenuato non è al momento disponibile in Australia [22, 23] . Nella Circolare ministeriale per la prevenzione e il controllo dell'influenza per la stagione 2020-2021 [ [31] . Infine, il programma di vaccinazione scolastica dei bambini è risultato essere efficace nel ridurre anche il numero di giorni di sospensione dalle attività scolastiche delle classi (che avviene per un periodo di tre giorni, quando più del 20% degli studenti sono assenti) e l'assenteismo a scuola, come dimostrato da Kawai et al. [32] . In particolare, escludendo dall'analisi le piccole epidemie, è emersa una correlazione inversamente significativa tra i tassi di copertura del vaccino antinfluenzale e il numero di giorni di annullamento della classe e i tassi di assenteismo. (12, 9) è stato inoltre evidenziato osservando i tassi di positività al tampone orofaringeo (percentuale di positivi pari al 7,7% nelle aree pilota e di 29,7% nelle aree non pilota) [45] . Anche per la stagione influenzale 2015-2016, confrontando le aree pilota con le aree non pilota, è stata evidenziata un'efficacia diretta della vaccinazione nei bambini in età di scuola primaria (4-11 anni) nel ridurre il numero di visite mediche per influenza-like illness e il tasso di positività del tampone orofaringeo nella popolazione in analisi e nei bambini con meno di 5 anni. Inoltre, la vaccinazione rivolta alla popolazione pediatrica scolastica ha portato benefici in termini di protezione indiretta nei confronti della popolazione generale. Nello specifico, è stata osservata, confrontando i soggetti di 17 anni delle aree pilota rispetto a quelli delle aree non pilota, una riduzione statisticamente significativa degli indicatori complessivi relativi alle influenza-like illness nel contesto delle cure primarie (riduzione stimata del RR del 63%; p = 0,029) e della positività del tampone orofaringeo (riduzione stimata del RR del 48%; p = 0,008) [46] . I dati disponibili nella letteratura internazionale sulla raccomandazione della vaccinazione antinfluenzale nella popolazione pediatrica mostrano i rilevanti benefici diretti e indiretti (sulla popolazione non target) associati a tale strategia. In particolare, l'esperienza del Regno Unito dimostra come l'impatto positivo diretto e indiretto dell'immunizzazione antinfluenzale possa essere ottenuto con l'impiego del vaccino vivo attenuato. Questi dati supportano le recenti raccomandazioni della Circolare ministeriale per la prevenzione e il controllo dell'influenza per la stagione 2021-2022 della vaccinazione influenzale pediatrica (con l'utilizzo anche del vaccino vivo attenuato). L'influenza è una patologia respiratoria virale acuta causata da virus a RNA che appartengono alla famiglia degli Orthomyxoviridae. La trasmissione di questi virus avviene principalmente attraverso quella che viene definita una via semi-diretta mediante aerosol e droplets generati da tosse e starnuti di persone infette. I virus influenzali sono responsabili di epidemie stagionali che, a cadenza annuale e con un picco durante l'inverno (mesi di dicembre-febbraio nell'emisfero boreale e giugno-agosto in quello australe), determinano incrementi di ospedalizzazione e mortalità [1] . La popolazione anziana in tal senso è uno dei gruppi target più vulnerabili alle gravi complicanze dell'influenza, come la polmonite [2] . Oltre agli anziani, un maggiore rischio di sviluppare quadri severi di influenza e complicanze è stato osservato in persone con comorbosità preesistenti, nelle donne in gravidanza e nell'eta pediatrica [3] . [4] . Nello specifico, l'incidenza maggiore si è registrata nella fascia di età 0-4 anni (23,4 casi per 100 residenti per anno) e 5-14 anni (17 casi per 100 residenti per anno) mentre nella popolazione generale tale incidenza si è attestata su livelli decisamente più bassi (9 casi per 100 residenti per anno) [4] . Tali dati sono fondamentalmente riconducibili al fatto che la popolazione pediatrica risulta essere naive rispetto al virus influenzale non avendo avuto precedenti esposizioni al virus né conseguente immunità [5] . I bambini devono pertanto essere considerati di interesse per la Sanità Pubblica non soltanto in una logica individuale di prevenzione dei rischi di complicanze (polmoniti, disidratazioni, problematiche neurologiche, sinusiti etc.) [6] ma anche in un'ottica di contenimento della circolazione del virus e conseguente herd immunity. La vaccinazione antinfluenzale rappresenta oggi la strategia preventiva chiaramente più efficace e costo-efficace nel raggiungimento degli outcomes precedentemente elencati [7] . Pertanto, l'utilizzo di risorse volte a ottimizzare e potenziare la vaccinazione antinfluenzale nella popolazione più giovane deve essere considerato prioritario in una logica sanitaria ma anche economica e sociale [8] . Purtroppo, queste evidenze si scontrano con una ridotta compliance vaccinale e la copertura vaccinale contro l'influenza nella popolazione italiana in età 0-14 anni è piuttosto limitata, con una media nazionale che nel 2016-2017 si è attestata all'8,3% [4] . Tuttavia tali coperture presentano una notevole variabilità regionale e in alcune regioni, come la Puglia, sono state raggiunte coperture vaccinali ben più elevate rispetto alla media regionale anche in relazione al maggiore coinvolgimento dei pediatri di famiglia. [10] . È pertanto ipotizzabile che una somministrazione che escluda la via iniettiva possa essere meglio tollerata sia dai genitori che dai bambini con un possibile incremento della compliance vaccinale. Questa ipotesi viene confermata dal fatto che la vaccinazione intranasale ha comportato un incremento delle coperture vaccinali nei contesti ove è stata implementata [11] , così come si è osservato che circa il 10% dei genitori avrebbe rifiutato la vaccinazione in assenza della via intranasale [12] . Tra le altre cose, l'assenza di aghi garantirebbe anche un minor rischio biologico per l'operatore sanitario addetto alla vaccinazione e, non trascurabile, una minor produzione di rifiuti speciali. D'altro canto, risulta opportuno tenere a mente alcune possibili debolezze e criticità organizzative. La prima e più impegnativa è forse legata alla numerosità delle coorti di potenziale di interesse. Calcolando che in Italia ogni coorte di nascita, tra i 2 e i 18 anni, oscilla tra i 450.000 e i 570.000 soggetti, vaccinare questa enorme mole di utenti con una dose significherebbe prevedere la somministrazione di oltre 8 milioni di dosi, per altro concentrate in una ristretta finestra temporale di non più di 3 mesi [13] . In Tabella I viene riportata una modellizzazione del numero di accessi attesi ogni 10.000 residenti, stratificando il dato per ogni coorte di nascita e per copertura vaccinale ipotizzata (solo 1 dose). Appare evidente come, ad esempio, a fronte di una popolazione di 100.000 residenti e attendendo una copertura del 20% nella fascia di età 2-18 anni, si dovranno programmare circa 3.000 accessi che, chiaramente, andrebbero a concentrarsi nella ridotta finestra temporale dei 2-3 mesi pre-influenzali. Come secondo punto di interesse non si può escludere che la nuova modalità vaccinale erediti le basse coperture antinfluenzali già registrate dall'età pediatrica. Infatti, è anche possibile che il vaccino per via inalatoria, rappresentando una novità per la popolazione generale, possa suscitare una certa diffidenza e risulta ancora da valutare quale sia il livello di accettazione nella popolazione vaccinata delle eventuali reazioni avverse al farmaco. Inoltre, il fatto che la composizione vaccinale sia caratterizzata da virus vivo attenuato potrebbe alimentare la convinzione di un alto rischio di trasmissibilità o acquisizione di patogenicità, manifestando una certa quota di vaccine hesitancy [14] . Tuttavia, le evidenze a oggi disponibili non sembrerebbero supportare uno scet- ticismo nei confronti dei vaccini antinfluenzali vivi-attenuati [15] . Infine, bisogna tenere in considerazione che, limitatamente a una annualità e a un sottotipo virale (rispettivamente 2013-2014 e H1N1), l'efficacia sul campo di questa vaccinazione sembrerebbe essere stata inferiore all'atteso [16] . Tale ultima osservazione tuttavia sembra essere riconducibile a una maggiore labilità al calore del ceppo utilizzato in quel preciso formulato vaccinale e ha comunque avviato un processo di ottimizzazione di scelta e selezione dei ceppi vaccinali da inserire in formulazione che lascia presumere si sia trattato di un evento occasionale destinato a non ripetersi e dunque non di una reale criticità. A fronte di tutto ciò, la vaccinazione antinfluenzale della popolazione italiana in età 2-18 anni con un vaccino vivo attenuato a somministrazione nasale offre l'innegabile opportunità di incrementare notevolmente la copertura vaccinale nella popolazione generale portandola a quel livello soglia che, in accordo con il relativamente basso rapporto di riproduzione basale dell'influenza, potrebbe permettere il controllo della patologia e la sua ridotta circolazione sull'intero territorio nazionale. Se l'assunto è la possibilità di incremento della compliance vaccinale, va da sé che l'importante effetto di herd immunity determinerebbe una significativa riduzione di costi diretti (visite, terapie, ospedalizzazioni, ecc) e indiretti (assenze dal lavoro dei genitori o familiari, assenze da scuola) dovuti alla stessa sindrome influenzale e alle sue complicanze [17] . Tali benefici risultano essere di particolare rilievo soprattutto per le fasce di età più avanzata, per le quali una ridotta circolazione virale si traduce in una notevole contrazione dei quadri di gravità delle patologie e delle conseguenti ospedalizzazione e decessi. In tal senso, Hill et al. hanno recentemente sottolineato che vaccinare contro l'influenza la popolazione italiana in età 2-18 anni, per quanto gruppo non ad alto rischio di complicanze, presenti un notevole profilo di costo efficacia [18, 19] . Sempre in una logica di Sanità Pubblica, una massiva e tempestiva copertura vaccinale potrebbe inoltre impattare sulla catena di trasmissione del virus e portare a un precoce raggiungimento della soglia di herd immunity, riducendo l'emersione di nuovi ceppi influenzali durante la stagione ed evitando episodi di miss-match vaccinale. Diversi studi hanno inoltre evidenziato che incrementare la compliance vaccinale agendo sulle attitudini vaccinali possa poi associarsi a un mantenimento positivo della pratica vaccinale nelle decadi successive [20] determinando, come possibile conseguenza, anche un effetto di lungo periodo. I centri di vaccinazione di aziende sanitarie territoriali e ospedaliere potrebbero rappresentare uno dei setting elettivi per la vaccinazione antinfluenzale italiana in età 2-18 anni (Fig. 2) . Tra i principali punti di forza riconducibili a tale ambiente vi è la fiducia da parte dei genitori e la percezione di maggiore sicurezza riconducibile all'ambiente sanitario in sé. È altresì evidente che, per quanto ciò non sia sempre vero per tutti i centri vaccinali, solitamente gli ambienti sono strutturati funzionalmente per ottimizzare le diverse fasi delle sedute vaccinali e si presentano effettivamente più attrezzati alla gestione di eventuali reazioni avverse ai farmaci gravi e gravissime [21] . I centri vaccinali, rispetto all'ambiente scolastico, permettono inoltre una maggiore flessibilità nella gestione degli appuntamenti. Tra le opportunità si deve evidenziare la possibilità di una migliore interazione con i genitori e la possibilità di un counselling vaccinale più approfondito anche in relazione alle pratiche di raccolta di consenso informato. Infine, non è trascurabile il possibile uso della seduta vaccinale per la promozione di recuperi di altri vaccini (catch up) con incremento delle coperture complessive. Relativamente alle debolezze e criticità, è importante sottolineare che gli ambienti medicalizzati potrebbero ridurre la compliance da parte dei giovani vaccinandi inducendo abbandoni/assenze nella sessione vaccinale con inefficientamento del sistema e conseguenti costi. Questi ultimi sarebbero anche alimentati dalla necessità di incrementare le piante organiche dei servizi vaccinali conseguenti all'incremento dei volumi di attività complessivi. Oltretutto, il fatto che la vaccinazione antinfluenzale si concentri in pochi mesi dell'anno, interessando ogni anno potenzialmente milioni di soggetti appartenenti alle coorti di 2-18 anni, rischierebbe di determinare dei prolungati disservizi dell'offerta vaccinale rivolta ad altre vaccinazioni con conseguente impatto negativo sulle coperture vaccinali complessive. La scuola rappresenta uno dei possibili settings in cui implementare la vaccinazione antinfluenzale italiana in età 2-18 anni. In Figura 3 vengono sinteticamente riportati i punti di forza, di debolezza, le criticità e le opportunità (SWOT analisi) legate a una vaccinazione in ambiente scolastico. Numerosi studi hanno evidenziato i vantaggi legati a tale tipo di approccio e vi sono diverse nazioni in cui si sono stabilmente adottati programmi vaccinali school-based come in Inghilterra, Irlanda, Scozia, Galles e Giappone [22] [23] [24] . Anche in Italia il Calendario Vaccinale per la Vita 2019 evidenzia che "Meritano, inoltre, attenzione le esperienze di immunizzazione degli adolescenti attuate in ambito scolastico in alcune realtà locali, per valutarne l'esportabilità ad altre realtà regionali" [25] . Tra i diversi punti di forza riconducibili all'ambiente scolastico si deve sicuramente indicare l'aspetto logistico-organizzativo. La popolazione studentesca, soprattutto dai 5 anni in su, oggi include praticamente la totalità della popolazione target ed è quindi estremamente facile gestire inviti, raccolta dei consensi in- formati e monitoraggio delle coperture e dei determinanti di hesitancy vaccinale. Inoltre, in una prospettiva costo-benefici, diversi studi hanno dimostrato un netto vantaggio della vaccinazione scolastica sia in termini infrastrutturali che economici [23] . Ad esempio alcuni studi hanno mostrato una riduzione notevole dei tempi vaccinali, addirittura mediamente intorno ai 2 minuti a bambino [26] . Tali punti di forza vengono ulteriormente rafforzati considerando che la vaccinazione scolastica sembrerebbe incrementare le coperture vaccinali [27] e in più, tramite il coinvolgimento di personale docente e genitori, potrebbe incentivare, con un effetto di trascinamento, la pratica vaccinale anche in altri gruppi di età. Ad esempio, ove la pratica vaccinale è stata introdotta in ambito scolastico, si è assistito a una riduzione delle ospedalizzazioni in tutte le fasce di età [28] e, addirittura, ove la copertura scolastica abbia superato il 50%, si è evidenziato un significativo impatto in termini di herd immunity con riduzione dei giorni di assenza da scuola per malattia (29) . Queste opportunità risultano particolarmente evidenti nelle aree metropolitane e ove vi siano problemi di accessibilità ai servizi sanitari [30] . Di converso, il contesto scolastico presenta delle possibili criticità riconducibili alla necessità di interfacciarsi con organizzazioni non sempre lineari, e le difficoltà organizzative legate alle interazioni con gli uffici scolastici, in ambienti non predisposti per attività sanitarie e pertanto con possibili maggiori difficoltà ad affrontare potenziali reazioni avverse gravi [31] . Inoltre la eventuale necessità della presenza di un genitore, soprattutto per la fascia di età infantile, potrebbe rendere l'organizzazione delle sessioni vaccinali meno efficiente e pertanto ridurre i vantaggi legati a questo setting vaccinale. Infine le coperture vaccinali potrebbero risentire dell'età dei bambini non raggiungendo facilmente il target di bambini in età 2-5 anni non ancora scolarizzati. Da non trascurare tuttavia le importanti opportunità legate a una somministrazione vaccinale in ambito scolastico. Si pensi ad esempio alle zone in cui l'accesso ai servizi vaccinali è difficoltoso ma anche alla possibilità di far precedere la sessione vaccinale da momenti formativi e informativi rivolti a studenti e docenti. Infine, da non trascurare, il maggiore engagement delle istituzioni scolastiche nelle attività di prevenzione primaria e promozione della salute anche in ambito non vaccinale. La somministrazione di vaccini presso gli ambulatori di cure primarie è una pratica notevolmente diffusa a livello nazionale e internazionale [32] . Nello specifico esistono anche in Italia diverse esperienze regionali (Toscana e Puglia) in cui le cure primarie pediatriche sono state interessate nella vaccinazione delle classi di età più giovani [4] . Tra le altre cose non bisogna dimenticare che il Calendario Vaccinale per la Vita 2019, proprio in tal senso, raccomanda che "Il coinvolgimento di pediatri di famiglia e medici di medicina generale, oltre che nelle attività di promozione vaccinale e condivisione degli obiettivi, dovrebbe attivarsi anche in quelle di effettuazione delle vaccinazioni nei propri studi, in rete e corresponsabilità con il Dipartimento di Prevenzione, in quanto doveroso per fare fronte alle molteplici sfide e in considerazione dei positivi risultati delle esperienze già attuate in tal senso. Appare che la somministrazione dei vaccini sia effettuata anche nell'ambito del rapporto fiduciario con gli assistiti e le loro le famiglie, per il raggiungimento degli obiettivi del Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale" [25] . Tale tipo di setting presenta degli indubbi vantaggi che di seguito riproponiamo (Fig. 4) . Il primo punto di forza è legato al fatto che, in un'epoca dominata dall'informazione mediatica, i medici di famiglia vengono ancora considerati tra le fonti di informazione più attendibili [33] . In tal senso, si è stimato che i genitori che ricevono informazioni e consigli vaccinali dai pediatri e medici di medicina generale (medici di famiglia) hanno generalmente meno dubbi rispetto a quelli che ricevono informazioni da parenti, amici o internet [34] . Il medico di famiglia è inoltre la persona che conosce in modo più approfondito l'anamnesi del suo assistito e può pertanto incrementare efficacia ed efficienza dell'anamnesi prevaccinale [35] . È inoltre possibile che la somministrazione della vaccinazione antinfluenzale in tale setting abbia un profilo di costi più basso rispetto al corrispettivo nei centri di vaccinazione e nei setting scolastici, per quanto tale tipo di valutazione potrebbe dipendere dagli accordi integrativi regionali/nazionali e dunque non essere stabile nel tempo. I counselling prevaccinali presso i medici di famiglia potrebbero inoltre rappresentare momenti importanti per la promozione della salute in generale e di altre vaccina- zioni non considerate prioritarie e quindi trascurate dalla popolazione, incrementando pertanto le complessive coperture vaccinali. Tra le debolezze e le criticità bisogna invece considerare che generalmente i medici di famiglia vedono diminuire le opportunità di interazione con la popolazione giovane all'aumento dell'età della stessa, diventando tali occasioni relativamente rare nel periodo adolescenziale. Inoltre, diversi studi hanno evidenziato che non tutti i medici di famiglia presentano una disponibilità a effettuare le pratiche vaccinali anche per via di una ridotta formazione specifica in tema di vaccinazioni [36] . Bisogna anche segnalare che gli accessi vaccinali andrebbero a concentrarsi in un periodo ridotto di tempo rischiando di determinare casi di overcrowding degli ambulatori con incremento dei tempi di attesa per i pazienti e dei volumi di attività complessiva per i medici. L'emergenza COVID-19 e la necessità di raggiungere elevatissimi volumi di somministrazioni vaccinali in tempi brevi ha riproposto l'importanza di un possibile coinvolgimento delle farmacie territoriali nella pratica vaccinale [37] . In una logica più ampia, le vaccinazioni in farmacia sono già effettuate da diversi anni in molti paesi del mondo, tra cui Francia, Portogallo, UK, Svizzera, Danimarca e Grecia [38, 39] e rappresentano dunque una esperienza ben corroborata. Il principale vantaggio di una campagna vaccinale effettuata tramite il coinvolgimento delle farmacie territoriali è senza dubbio quello legato agli incredibili volumi erogativi che potrebbero garantire in un ristretto periodo temporale (Fig. 5) . Per la somministrazione dei vaccini anti-COVID-19 si è stimato che in Italia circa 11.000 farmacie, che hanno dato la disponibilità, potrebbero garantire fino a 500.000 somministrazioni quotidiane [37] . Chiaramente questi punti di forza si associano anche a una migliore accessibilità per i pazienti in considerazione della diffusione capillare sul territorio, dei prolungati orari di apertura spesso protratti anche nei giorni festivi, dei ridotti tempi di attesa complessivi e dei costi sicuramente inferiori rispetto agli altri setting precedentemente considerati. Si aggiungono significative opportunità legate alla riduzione dei carichi di lavoro per gli altri servizi sanitari con miglioramento quindi della qualità complessiva dell'assistenza erogata, così come un maggior coinvolgimento delle farmacie nel tessuto del Servizio Sanitario Nazionale in merito a tematiche di prevenzione primaria. Queste motivazioni spiegano il perché, in altri contesti, campagne vaccinali sviluppate tramite farmacie territoriali abbiano determinato significativi incrementi delle coperture complessive [40] . È tuttavia evidente che esistono anche dei punti di debolezza e delle criticità da prendere in considerazione. La prima è la possibilità che l'adesione da parte delle farmacie non sia ottimale e quindi rimangano dei territori in cui questo tipo di servizio non sia offerto. Bisogna inoltre considerare la necessità di una formazione specifica del personale operante nelle farmacie e, nonostante ciò, rimane da valutare la generale efficacia dell'anamnesi pre-vaccinale e degli interventi in caso di eventuali reazioni avverse, soprattutto se gravi. Inoltre, da valutare la possibilità che per alcune farmacie non vi siano gli standard strutturali in grado di garantire sicurezza e qualità durante l'attesa, la somministrazione della vaccinazione e la successiva osservazione del soggetto vaccinato. Non si possono infine escludere alcune criticità riconducibili all'inserimento delle farmacie nei circuiti di approvvigionamento dei vaccini e registrazione delle vaccinazioni eseguite sulle piattaforme anagrafiche locali. I 4 setting precedentemente indicati non possono e non devono essere considerati un elenco esaustivo delle diverse possibilità logistiche di offerta vaccinale antinfluenzale per la popolazione giovane. Sono diverse infatti le esperienze maturate, anche in Italia, con altri setting non considerati in questa SWOT analisi ma di possibile interesse in una logica di incremento delle coperture vaccinali. In tal senso, ad esempio, la campagna vaccinale antinfluenzale 2020-2021 in Lombardia ha visto l'uso innovativo di ambienti non usuali, come ad esempio alcuni locali della metropolitana di Milano o il polo museale della Fabbrica del Vapore di Milano, in cui l'accesso è sembrato evitare efficacemente l'assembramento, garantendo notevolissimi volumi di attività. Non si può nemmeno non considerare la possibilità di usare grandi centri commerciali in cui la vaccinazione nel weekend potrebbe rappresentare per le famiglie un momento di accesso facilitato al momento vaccinale. Esistono infine anche esperienze, sicuramente interessanti, di implementazione di strategie in autosomministrazione vaccinale in ambiente scolastico sotto sorveglianza medica. L'introduzione di un vaccino antinfluenzale intranasale per la popolazione italiana in età 2-18 anni rappresenta una chiara opportunità per incrementare significativamente le coperture vaccinali ottenendo profondi vantaggi sanitari, economici e sociali. Tuttavia, l'incremento delle coperture vaccinali potrebbe dover passare attraverso la somministrazione annuale di milioni di dosi di vaccino in una ristretta finestra temporale di pochi mesi ed è pertanto fondamentale programmare delle campagne vaccinali che considerino tali necessità ed eventualità. Il presente contributo ha analizzato, anche alla luce della letteratura nazionale e internazionale disponibile, i quattro principali setting da considerare nell'organizzazione di una siffatta campagna vaccinale, evidenziando come ciascun setting presenti importanti punti di forza e opportunità ma contemporaneamente debolezze e criticità (Tab. II). È inoltre da considerare che alcuni setting potrebbero essere preferenziali in alcune regioni/aree rispetto ad altre, anche in relazione a peculiari reti di offerta territoriale o a particolari necessità ma anche in relazione agli obiettivi da perseguire e alle criticità esistenti. È tra le altre cose da tener presente che, probabilmente, solo una integrazione dei diversi contesti vaccinali possa davvero permettere il raggiungimento di coperture vac-Tab. II. Schema sinottico relativo a punti di forza/opportunità (F) e debolezze/criticità (C) dei diversi setting di vaccinazione presi in considerazione. Infine, si deve considerare che i diversi target di età potrebbero beneficiare di differenti setting erogativi. Così, ad esempio, il pediatra di famiglia e i centri vaccinali potrebbero avere migliori performances nei confronti della popolazione infantile in età 2-5 anni, mentre tra i 6 e i 10 anni probabilmente tale setting potrebbe spostarsi su pediatri di famiglia e scuole e poi tra gli 11 e i 18 anni su scuole e farmacie. L'influenza stagionale è un'infezione respiratoria acuta, causata da virus influenzali [1] . Tutti i gruppi di età possono essere colpiti, in proporzioni diverse di anno in anno, a seconda dei virus dominanti e del livello di immunità della popolazione [1, 2] . L'infezione influenzale può causare malattie di entità da lieve a grave, fino all'ospedalizzazione e/o alla morte: può causare infatti gravi complicanze, quali la polmonite batterica secondaria e le esacerbazioni di patologie croniche sottostanti, in particolare tra i gruppi ad alto rischio. Gli anziani appartengono a questa categoria: nei Paesi industrializzati la maggior parte dei decessi associati all'influenza si verifica tra le persone di età pari o superiore a 65 anni [1, 3, 4] . Si stima che l'impatto annuale globale delle epidemie influenzali provochi 3-5 milioni di casi di malattie gravi e circa 290.000-650.000 decessi per causa respiratoria [1] . A livello europeo i casi sintomatici annuali possono arrivare a 50 milioni, mentre il numero di decessi associati all'influenza è pari a 7.000-15.000 [2] . Negli Stati Uniti il 3-11% della popolazione si ammala di influenza ogni anno, a seconda della stagione. Da uno studio riportato nel capitolo 3 emerge che, oltre ai soggetti ultrasessantacinquenni, anche i bambini con età pari a 5 anni presentano un tasso di ospedalizzazione aumentato rispetto alla popolazione adulta; inoltre, i pazienti di età inferiore a 2 anni presentano anche un'aumentata letalità. A livello epidemiologico, i bambini hanno un ruolo fondamentale nella trasmissione dei virus influenzali, sia all'interno del nucleo familiare sia in ambiente scolastico, tanto da esserne considerati i principali propagatori [5] [6] [7] . Studiando le ultime dieci stagioni influenzali in Italia (capitolo 2), si evince che in ciascuna di esse le fasce pediatriche (0-4 e 5-14 anni) risultano essere significativamente più colpite da ILI (Influenza-Like Illness). La strategia più efficace per prevenire la malattia e le complicanze a essa correlate è la vaccinazione antinfluenzale [1, 2, 5] . Da più di 60 anni sono disponibili vaccini sicuri ed efficaci. L'immunità derivante dalla vaccinazione diminuisce però nel tempo: si raccomanda pertanto che l'immunizzazione venga praticata annualmente [1, 3] . I vaccini antinfluenzali più comunemente usati nel mondo sono gli inattivati iniettabili [1, 2] . Nel 2011 è stato approvato nell'UE un vaccino antinfluenzale vivo attenuato per bambini e adolescenti [2] . Il vaccino antinfluenzale vivo attenuato è disponibile come spray nasale [1] . La maggior parte dei vaccini antinfluenzali sono progettati per colpire le proteine/antigeni di superficie HA di un virus influenzale. Il vaccino antinfluenzale vivo attenuato (LAIV) con formulazione di spray nasale ha come bersagli sia l'HA che l'NA di un virus influenzale [3] . Il vaccino antinfluenzale è più efficace quando c'è una buona corrispondenza tra gli antigeni dei virus circolanti e quelli contenuti nei vaccini: per questo motivo il GI-SRS (Global Influenza Surveillance and Response System) monitora continuamente i virus influenzali circolanti nell'uomo e aggiorna la composizione dei vaccini contro l'influenza due volte l'anno [1] . [8] . In Europa l'EMA ha approvato il Q/LAIV nel 2013 e l'utilizzo è cominciato dalla stagione influenzale 2014-2015. Come riportato nel capitolo 5, nel giugno 2014, il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione degli Stati Uniti (ACIP) ha raccomandato l'uso preferenziale di LAIV nei bambini sani con età compresa tra 2 e 8 anni [10] . L'AIFA ha autorizzato l'utilizzo del vaccino LAIV con la delibera del 27/02/2014 [11] . Il vaccino LAIV quadrivalente (Q/LAIV) viene impiegato in Italia solo dalla stagione 2020/2021 e la Regione Lombardia lo ha utilizzato nella campagna vaccinale della popolazione pediatrica [12] . Obiettivo dei programmi di HTA è valutare se introdurre una nuova tecnologia nel sistema sanitario o rivalutare -nel tempo -tecnologie sanitarie già esistenti alla luce di nuove evidenze. Accanto ai dati di efficacia, sicurezza, impatto economico e organizzativo, il processo di valutazione deve valutare anche l'impatto che una tecnologia sanitaria può avere sulla vita, salute e qualità di vita del paziente, sulla sua libertà di scelta e sulla possibilità di usufruirne [13] . Problematiche queste che sono proprie della riflessione etica e che -nel caso specifico della valutazione di Fluenz Tetra ® -comprendono anche l'etica della prevenzione vaccinale. Disporre di un vaccino immunogenico, efficace e sicuro, consente -infatti -di migliorare le condizioni di salute e la qualità della vita, di ridurre i costi diretti (assistenza sanitaria, trattamenti farmacologici, eventuale ricovero ospedaliero) e indiretti (perdita di giornate di lavoro/ scuola in caso di insorgenza della patologia) e di tutelare le persone più vulnerabili anche attraverso il meccanismo di herd immunity. Perché, allora, una domanda etica sul ricorso a un vaccino? Non solo per la necessità di immettere sul mercato un prodotto immunogenico, efficace, sicuro, tollerato, risultato di un'adeguata sperimentazione clinica sulla popolazione target, ma anche per richiamare l'attenzione sull'importanza e sulla doverosità della prevenzione vaccinale come esercizio di una duplice responsabilità verso sé stessi e verso gli altri [14, 15] . Per questa valutazione etica in HTA, si fa riferimento a un approccio normativo [16] e a un modello di analisi che prevede tre passaggi (fasi): • la raccolta e l'analisi dei dati di efficacia (immunogenicità, efficacy, effectiveness), sicurezza e tollerabilità della tecnologia sanitaria (fase conoscitiva); • la valutazione dell'impatto della tecnologia sanitaria sulla vita, salute, qualità della vita, rispetto dell'autonomia e ricerca del bene comune (fase valutativa); • l'elaborazione di un parere etico conclusivo. Le eventuali problematicità etiche andranno, poi, prese in considerazione nel momento in cui si dovrà valutare l'opportunità di impiegare la tecnologia sanitaria in studio (fase prescrittiva) [17] . [9] . Uno studio condotto in Finlandia nella stagione influenzale 2015-2016 ha, invece, fornito evidenze di effectiveness da parte del Q/LAIV contro tutti i ceppi di influenza confermata in laboratorio nei bambini di 2 anni di età pari al 51% (capitolo 5). In uno studio del 2021, condotto nel Regno Unito, la vaccinazione con il LAIV ha dimostrato una effectiveness, nei confronti di casi pediatrici di influenza confermata in laboratorio, variabile tra il 27 e il 66% nelle stagioni che vanno dalla 2014-2015 alla 2018-2019. Per la stagione 2019-2020 la effectiveness in bambini di età 2-17 anni che avevano ricevuto il LAIV è risultata complessivamente del 45% (capitolo 5). Nello studio di Stuurman et al. del 2020, in cui si studiava la effectiveness di diversi vaccini nei confronti dell'influenza confermata in laboratorio nella stagione 2018-2019, si è visto che il vaccino LAIV Fluenz Tetra ® , in Finlandia, ha avuto una effectiveness pari al 36% per bambini nella fascia di età 2-6 anni. Nella stessa stagione, altri due studi hanno indagato la effectiveness di Fluenz Tetra ® in Regno Unito e Inghilterra: nel primo studio, su bambini di età 2-17 anni nel setting dell'assistenza primaria, essa era pari a circa il 49%; nel secondo, su bambini di età 2-9 anni nel setting ospedaliero, era pari a circa il 52% [23] . Per quel che riguarda le ospedalizzazioni pediatriche, uno studio condotto in Inghilterra nel 2017 in bambini di età 2-6 anni ha dimostrato che la effectiveness del LAIV nei confronti delle ospedalizzazioni pediatriche dovute a casi confermati di influenza di qualsiasi ceppo, nella stagione 2015-2016, è stata pari al 55%. In un altro studio, condotto in Inghilterra nella stagione 2018-2019, è stato osservato che LAIV forniva protezione a bambini di età 2-17 anni nel prevenire casi di ospedalizzazione da influenza confermata in laboratorio con una effectiveness pari al 49% contro tutti i ceppi (capitolo 5). Uno studio condotto nel 2020 in Scozia in bambini di età 4-11 anni, ha dimostrato che la effectiveness del LAIV nei confronti delle ospedalizzazioni pediatriche dovute a casi confermati di influenza causata da qualsiasi ceppo, nella stagione 2015-2016, è stata pari al 63% (capitolo 5). Come detto nel capitolo 5, confrontando i vaccini LAIV quadrivalente e trivalente dal punto di vista del profilo di sicurezza, emerge che eventi avversi al vaccino si verificano con frequenza simile. In uno studio del 2016, condotto in Inghilterra, in cui si indagava la sicurezza del vaccino Fluenz Tetra ® in seguito alla sua immissione in commercio, l'evento avverso maggiormente riscontrato è stata la congestione nasale, presente nel 43,4% dei casi. Altri eventi avversi molto comuni sono stati: malessere generale (22,6%), tosse (20,8%), inappetenza (13,3%), piressia, angina faringea. Eventi avversi meno comuni sono stati, invece: cefalea, dolori muscolari o articolari, nausea e vomito, respiro sibilante, epistassi, rash cutaneo e reazioni di ipersensibilità. Nei bambini di età compresa tra 2 e 4 anni, in particolare, si sono riscontrati molto comunemente degli aumenti nell'irritabilità (22,8%) e nella frequenza dei pianti (14%) [24] . Premesso che Fluenz Tetra ® presenta un rapporto rischi/ benefici favorevole, è importante conoscere anche il suo impatto sulla qualità di vita dei soggetti vaccinati. La qualità della vita viene valutata in base alla riduzione del carico di malattia, sofferenza e non autosufficienza, da una parte, e della sospensione/perdita di vita di relazione e di attività lavorativa o scolastica, dall'altra. Anche se non ci sono studi specifici sulla qualità della vita in soggetti sottoposti a vaccinazione con LAIV, la prevedibile riduzione dei casi di influenza e delle sue possibili complicanze dopo la somministrazione del vaccino depone senza dubbio per un suo miglioramento. Nel capitolo 6 si è visto che, confrontando un modello di vaccinazione con eQIV (egg-grown Quadrivalent Influenza Vaccine) sottoposto a tutte le fasce di età con uno in cui i bambini vengano invece sottoposti al vaccino LAIV quadrivalente, arrivando a una copertura pari al 40%, il guadagno medio di QALY (Quality Adjusted Life Years) sarebbe pari a 22.219, di cui il 93% dovuto a riduzione dei casi complicati e il 5,5% alla prevenzione della mortalità in tutte le fasce di età considerate. Questa analisi conferma che la vaccinazione antinfluenzale è un intervento preventivo a basso costo che produce benefici per la salute in tutti i gruppi di età [4] . Diversi studi hanno dimostrato che vaccinare contro l'influenza è sempre più efficace del non farlo. La vaccinazione produce, infatti, un risparmio sui costi nei bambini e nei pazienti ad alto rischio -in particolare gli anziani -dal punto di vista del payer, e nelle donne in gravidanza e nella popolazione generale dal punto di vista della società [6] . La vaccinazione antinfluenzale pediatrica, in particolare, può produrre benefici sia sanitari sia economici durante i periodi epidemici e pandemici: essa, infatti, protegge direttamente i bambini [4] . Nell'analisi effettuata nel capitolo 6, se si considerano solo gli esiti in bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, 2 e 18 anni, in cui induce una ottima risposta anticorpale con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. I vantaggi in termini di guadagno di salute, miglioramento della qualità di vita e riduzione dei livelli di morbosità/mortalità sia nella suddetta popolazione sia -per effetto della herd immunity -in altre fasce di età dovrebbero spingere a rendere accessibile la vaccinazione in modo gratuito su tutto il territorio nazionale. Sulla base dei dati a disposizione, il giudizio etico è -quindi -complessivamente positivo. I decision-makers dovranno, comunque, porre particolare attenzione ai seguenti aspetti: (i) la necessità di predisporre dei colloqui personalizzati in fase di somministrazione del vaccino, che prendano in esame tutte le variabili legate al contesto clinico del momento; (ii) una particolare attenzione nell'informazione e nella rilevazione dell'assenso dei minori in grado di esprimere la propria volontà; (iii) la verifica di un uguale accesso al vaccino della popolazione; (iv) un'adeguata attenzione ai controlli di farmacovigilanza. Health care costs of influenza-related episodes in high income countries: A systematic review Severe influenza in children: incidence and risk factors Clinical features of children hospitalized with influenza A and B infections during the 2012-2013 influenza season in Italy The universal influenza vaccination in children with Vaxigrip Tetra ® in Italy: an evaluation of Health Technology Assessment Clinical manifestations and socio-economic impact of influenza among healthy children in the community Burden of paediatric influenza in Western Europe: a systematic review Acute Otitis Media The Burden of Influenza: a Complex Problem The frequency of influenza and bacterial coinfection: a systematic review and meta-analysis Influenza in Children The risk of lower respiratory tract infection following influenza virus infection: A systematic and narrative review Global burden of respiratory infections due to seasonal influenza in young children: a systematic review and meta-analysis The burden of seasonal and pandemic influenza in infants and children The hidden burden of influenza: A review of the extra-pulmonary complications of influenza infection Guillain-Barre syndrome, influenza, and influenza vaccination: the epidemiologic evidence Influenza B Hospitalizations Are Associated With Mortality in Children Neurological manifestations of influenza infection in children and adults: results of a National British Surveillance Study Mersereau T; members of the Canadian Immunization Monitoring Program Active. Hospitalization for Influenza A Versus B Impact of human metapneumovirus in childhood: comparison with respiratory syncytial virus and influenza viruses Characteristics and outcome of influenza-associated encephalopathy/encephalitis among children in a tertiary pediatric hospital in Italy Investigating the impact of influenza on excess mortality in all ages in Italy during recent seasons (2013/14-2016/17 seasons) Neurological and neuromuscular disease as a risk factor for respiratory failure in children hospitalized with influenza infection Influenza viruses Emerging Infections Program (EIP) Network. Influenza-associated pneumonia in children hospitalized with laboratory-confirmed influenza Burden of influenza in children in the community Influenza pneumonia Indagine prospettica sull'epidemiologia delle otite medie e del carriage da S.pneumoniae in età pediatrica: una esperienza italiana Acute hepatitis and liver failure associated with influenza A infection in children Influenza virus and CNS manifestations Influenza Vaccine Effectiveness Against Pediatric Deaths: 2010-2014 Influenza-related hospitalizations in children younger than three years of age Burden of the 1999-2008 seasonal influenza epidemics in Italy: comparison with the H1N1v (A/California/07/09) pandemic Pneumonia and influenza, and respiratory and circulatory hospital admissions in Belgium: a retrospective database study Cost for physician-diagnosed influenza and influenza-like illnesses on primary care level in Germany--results of a database analysis from Influenza-related healthcare visits, hospital admissions, and direct medical costs for all children aged 2 to 17 years in a defined Swedish region, monitored for 7 years Epidemiology and cost of seasonal influenza in Germany -a claims data analysis Economic burden of seasonal influenza B in France during winter WHO Position Paper. Influenza vaccines: Weekly epidemiological record EU/EEA Member States -Overview of vaccine recommendations for 2017-2018 and vaccination coverage rates for 2015-2016 and 2016-2017 influenza seasons Strategies in recommending influenza vaccination in Europe and US A meta-regression study on immunogenicity and controlled field trials Trends of influenza B during the 2010-2016 seasons in 2 regions of north and south Italy: The impact of the vaccine mismatch on influenza immunisation strategy Fifteen years of epidemiologic, virologic and syndromic influenza surveillance: A focus on type B virus and the effects of vaccine mismatch in Liguria region Traditional and new influenza vaccines Influenza vaccines: from whole virus preparations to recombinant protein technology Peak frequencies of circulating human influenza-specific antibody secreting cells correlate with serum antibody response after immunization Cytokine-dependent induction of CD4+ T cells with cytotoxic potential during influenza virus infection Cellular immune responses to influenza Optaflu) for seasonal influenza Egg-Independent Influenza Vaccines and Vaccine Candidates De Bruijn I; GQM05 Study Group. Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children aged 6-35 months: A multiseason randomised placebo-controlled trial in the Northern and Southern Hemispheres Impact of a quadrivalent inactivated influenza vaccine on influenza-associated complications and health care use in children aged 6 to 35 months: Analysis of data from a phase III trial in the Northern and Southern Hemispheres Flu4VEC Study Group. Prevention of vaccine-matched and mismatched influenza in children aged 6-35 months: a multinational randomised trial across five influenza seasons Vaccine for prevention of mild and moderate-to-severe influenza in children Influenza vaccine effectiveness against influenza-associated hospitalization in children: A systematic review and meta-analysis Effectiveness of influenza vaccination in preventing hospitalisation due to influenza in children: a systematic review and meta-analysis Innis BL; Flu4VEC Study Group. Quadrivalent Influenza Vaccine Prevents Illness and Reduces Healthcare Utilization Across Diverse Geographic Regions During Five Influenza Seasons: A Randomized Clinical Trial Comparison of vaccine effectiveness against influenza hospitalization of cell-based and egg-based influenza vaccines A real-world study evaluating the relative vaccine effectiveness of a cell-based quadrivalent influenza vaccine compared to egg-based quadrivalent influenza vaccine in the US during the 2017-18 influenza season Relative Effectiveness of the Cell-Cultured Quadrivalent Influenza Vaccine Compared to Standard, Egg-derived Quadrivalent Influenza Vaccines in Preventing Influenza-like The InfluNet Study Group. Moderate influenza vaccine effectiveness against A(H1N1) pdm09 virus, and low effectiveness against A(H3N2) subtype Moderate Vaccine Effectiveness against Severe Acute Respiratory Infection Caused by A(H1N1) pdm09 Influenza Virus and No Effectiveness against A(H3N2) Influenza Virus in the Vaccine effectiveness against laboratory-confirmed influenza in Europe -Results from the DRIVE network during season 2018/19 Effectiveness of quadrivalent influenza vaccine in pregnant women and infants Relative Effectiveness of the Cell-Derived Inactivated Quadrivalent Influenza Vaccine Versus Egg-Derived Inactivated Quadrivalent Influenza Vaccines in Preventing Influenza-Related Medical Encounters During the 2018-2019 Influenza Season in the United States Effectiveness of the Cell-Derived Inactivated Quadrivalent Influenza Vaccine in Individuals at High Risk of Influenza Complications in the 2018-2019 US Influenza Season Clinical and Economic Outcomes Associated with Cell-Based Quadrivalent Influenza Vaccine vs Standard-Dose Egg-Based Quadrivalent Influenza Vaccines during the 2018-19 Influenza Season in the United States Riera-Montes M; DRIVE Public Partners. Brand-specific influenza vaccine effectiveness estimates during 2019/20 season in Europe -Results from the DRIVE EU study platform Double-Blind and Active-Controlled Study in Children and Adolescents Aged 3-17 Years to Assess the Safety and Immunogenicity of Abbott's Candidate Quadrivalent Influenza Vaccine and its Non-Inferiority versus Trivalent Influenza Vaccine Enhanced passive safety surveillance of three marketed influenza vaccines in the UK and the Republic of Ireland during the 2017/18 season Brand-Specific Enhanced Safety Surveillance of GSK's Quadrivalent Seasonal Influenza Vaccine in Belgium Enhanced passive safety surveillance of the quadrivalent inactivated split-virion influenza vaccine (QIVE) in Finland during the 2019/20 influenza season Live attenuated influenza vaccine--a review Cold-adapted live attenuated influenza vaccines developed in Russia: can they contribute to meeting the needs for influenza control in other countries? Laboratory and clinical characteristics of attenuated strains of influenza virus History of live, attenuated influenza vaccine Uptake and impact of a new live attenuated influenza vaccine programme in England: early results of a pilot in primary school-age children, 2013/14 influenza season Committee for Medicinal Products for Human Use Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente adiuvato: Fluad Tetra Prevention and control of seasonal influenza with vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States Date of issue of marketing authorization valid throughout the European Union: 24/12/2013 flagTipoArticolo=0&art.codiceRedazionale=14A02080&art. i d A r t i c o l o = 1 & a r t . i d S o t t o A r t i c o l o = 1 & a r t Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2020-2021: indicazioni in merito alla campagna antinfluenzale in Regione Lombardia Immune responses after live attenuated influenza vaccination Influenza A Virus Vaccination: Immunity, Protection, and Recent Advances Toward A Universal Vaccine. Vaccines (Basel) 2020 The Multifaceted B Cell Response to Influenza Virus Antibody Responses toward the Major Antigenic Sites of Influenza B Virus Hemagglutinin in Mice, Ferrets, and Humans Kinetics and phenotype of the CD4 T cell response to influenza virus infections Lymphocyte-mediated cytotoxicity Immunity to influenza in man Mucosal immunity and vaccines Longevity of B-cell and T-cell responses after live attenuated influenza vaccination in children Live and inactivated influenza vaccines induce similar humoral responses, but only live vaccines induce diverse T-Cell responses in young children Immunology of tonsils and adenoids: everything the ENT surgeon needs to know Induction of compartmentalized B-cell responses in human tonsils The role of nasal IgA in children vaccinated with live attenuated influenza vaccine Live Attenuated Influenza Vaccine In Children Induces B-cell responses in tonsils Duration of protection provided by live attenuated influenza vaccine in children Influenza vaccination strategies: Comparing inactivated and live attenuated influenza vaccines Correlates of immune protection induced by live, attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente da coltura cellulare: Flucelvax Tetra Hemagglutination inhibition antibody titers as a correlate of protection against seasonal A/H3N2 influenza disease A randomized, double-blind noninferiority study of quadrivalent live attenuated influenza vaccine in adults Immunogenicity and safety of a quadrivalent live attenuated influenza vaccine in children Efficacy and safety of 1 and 2 doses of live attenuated influenza vaccine in vaccinenaive children The efficacy of live attenuated, coldadapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children Multidose, live attenuated, cold-recombinant, trivalent influenza vaccine in infants and young children The efficacy of live attenuated, coldadapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: a meta-analysis of nine randomized clinical trials CAIV-T Asthma Study Group. Comparison of the efficacy and safety of live attenuated cold-adapted influenza vaccine, trivalent, with trivalent inactivated influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children Pan-Asian CAIV-T Pediatric Efficacy Trial Network. Efficacy and safety of a live attenuated, cold-adapted influenza vaccine, trivalent against culture-confirmed influenza in young children in Asia Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/ Sydney) not contained in the vaccine CAIV-T Pediatric Day Care Clinical Trial Network. Safety, efficacy, and effectiveness of cold-adapted influenza vaccinetrivalent against community-acquired, culture-confirmed influenza in young children attending day care Efficacy of a single dose of live attenuated influenza vaccine in previously unvaccinated children: a post hoc analysis of three studies of children aged 2 to 6 years Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections Efficacy and effectiveness of live attenuated influenza vaccine in school-age children Live attenuated seasonal and pandemic influenza vaccine in school-age children: a randomized controlled trial A systematic review of the efficacy of live attenuated influenza vaccine upon revaccination of children Effectiveness of non-adjuvanted pandemic influenza A vaccines for preventing pandemic influenza acute respiratory illness visits in 4 U.S. communities Effectiveness of 1 dose of 2009 influenza A (H1N1) vaccine at preventing hospitalization with pandemic H1N1 influenza in children aged 7 months-9 years Influenza vaccine effectiveness in the 2011-2012 season: protection against each circulating virus and the effect of prior vaccination on estimates Effectiveness, tolerability and patient satisfaction of paediatric live-attenuated influenza immunization (LAIV) in routine-care in Germany: a case-control-study Effectiveness of seasonal influenza vaccines in the United States during a season with circulation of all three vaccine strains Influenza A (H1N1) Vaccine Effectiveness Evaluation Group. Effectiveness of 1 dose of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines in preventing reverse-transcription polymerase chain reaction-confirmed H1N1 infection among school-aged children in maine Effectiveness of the 2012/13 Trivalent Live and Inactivated Influenza Vaccines in Children and Adolescents Seasonal effectiveness of live attenuated and inactivated influenza vaccine Direct and total effectiveness of the intranasal, live-attenuated, trivalent cold-adapted influenza virus vaccine against the 2000-2001 influenza A(H1N1) and B epidemic in healthy children Estimating efficacy of trivalent, coldadapted, influenza virus vaccine (CAIV-T) against influenza A (H1N1) and B using surveillance cultures Efficacy of trivalent, cold-adapted, influenza virus vaccine against influenza A (Fujian), a drift variant Herd immunity in adults against influenza-related illnesses with use of the trivalent-live attenuated influenza vaccine (CAIV-T) in children Trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine administered during the 2003-2004 influenza type A (H3N2) outbreak provided immediate, direct, and indirect protection in children Countywide school-based influenza immunization: direct and indirect impact on student absenteeism Direct and indirect effectiveness of influenza vaccination delivered to children at school preceding an epidemic caused by 3 new influenza virus variants Evidence of effectiveness from a large county-wide school-based influenza immunization campaign The population impact of a large school-based influenza vaccination campaign Ruff E; SchoolMist Study Group. A pilot study of the effectiveness of a school-based influenza vaccination program Effectiveness of school-based influenza vaccination Impact of influenza vaccination of schoolchildren on medical outcomes among all residents of Maryland Direct and indirect impact of influenza vaccination of young children on school absenteeism Possible herd immunity in the elderly following the vaccination of school children with live, attenuated trivalent influenza vaccine: a person-level analysis Efficacy of LAIV-T on absentee rates in a school-based health center sample School-located influenza vaccination decreases laboratory-confirmed influenza and improves school attendance Impact of a school-based influenza immunization program on disease burden: comparison of two Tennessee counties Influenza in older adults: impact of vaccination of school children The impact of mass school immunization on school attendance Assessing herd immunity in the elderly following the vaccination of school children with Live Attenuated Trivalent Influenza Vaccine (LAIV): a county-level analysis Effectiveness of seasonal influenza vaccine in preventing laboratory-confirmed influenza in primary care in the United Kingdom: 2014/15 end of season results Uptake and impact of vaccinating school age children against influenza during a season with circulation of drifted influenza A and B strains Effectiveness of seasonal influenza vaccine for adults and children in preventing laboratoryconfirmed influenza in primary care in the United Kingdom: 2015/16 end-of-season results Effectiveness of the live attenuated and the inactivated influenza vaccine in two-year-olds -a nationwide cohort study Finland, influenza season 2015/16 End-ofseason influenza vaccine effectiveness in adults and children End of season influenza vaccine effectiveness in adults and children in the Effectiveness of influenza vaccine in children in preventing influenza associated hospitalisation Surveillance of influenza and other respiratory viruses in the UK: Winter Vaccine effectiveness against laboratory-confirmed influenza in Europe -Results from the DRIVE network during season 2018/19 Implementation of the United Kingdom's childhood influenza national vaccination programme: A review of clinical impact and lessons learned over six influenza seasons Effectiveness of live attenuated influenza vaccine in preventing amoxicillin prescribing in preschool children: a self-controlled case series study Surveillance of influenza and other respiratory viruses in the UK Winter A postmarketing evaluation of the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in children 5 through 17 years of age A postlicensure evaluation of the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in children 24-59 months of age A postmarketing evaluation of the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in adults 18-49 years of age The safety of live attenuated influenza vaccine in children and adolescents 2 through 17 years of age: a Vaccine Safety Datalink study Safety of quadrivalent live attenuated influenza vaccine in subjects aged 2-49 years Safety of Intranasal Quadrivalent Live Attenuated Influenza Vaccine (QLAIV) in Children and Adolescents: A Pilot Prospective Cohort Study in England Safety of live attenuated influenza vaccine (LAIV) in children and adults with asthma: a systematic literature review and narrative synthesis The National Childhood Flu Immunisation Programme 2019/20. Information for healthcare practiotioners Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione Strategies in recommending influenza vaccination in Europe and US Extension of influenza immunization program to children in England -Future plans Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione Immune responses after live attenuated influenza vaccination jsp?id=103#:~:text=Vaccino%20vivo%20 attenuato&text=I%20ceppi%20influenzali%20contenuti%20 nel The national childhood flu immunisation programme 2020 to 2021 Trasmissione nota AIFA alla Regione Lombardia: chiarimenti sull'utilizzo del vaccino Fluenz Tetra nella campagna vaccinale 2020/21 Efficacy of a single dose of live attenuated influenza vaccine in previously unvaccinated children: a post hoc analysis of three studies of children aged 2 to 6 years Efficacy and safety of 1 and 2 doses of live attenuated influenza vaccine in vaccinenaive children Prevenzione e controllo dell'influenza Trends for influenza-related deaths during pandemic and epidemic seasons Investigating the impact of influenza on excess mortality in all ages in Italy during recent seasons (2013/14-2016/17 seasons) ISPOR Task Force on Good Research Practices--Modeling Studies. Principles of good practice for decision analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices--Modeling Studies A taxonomy of model structures for economic evaluation of health technologies Cost-effectiveness analyses of vaccination programmes: a focused review of modelling approaches Markov models in medical decision making: a practical guide An introduction to Markov modelling for economic evaluation Optimal assignment of treatments to health states using a Markov decision model: an introduction to basic concepts Vaccination against rubella and measles: quantitative investigations of different policies On methods for studying stochastic disease dynamics Loder E; CHEERS Task Force. Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) statement Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente adiuvato: Fluad Tetra Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente da coltura cellulare: Flucelvax Tetra Pandemic influenza A/H1N1pdm in Italy: age, risk and population susceptibility FluNews Italia. Rapporto della sorveglianza integrata dell'influenza Sistema di Sorveglianza Integrata dell'Influenza Guidance on the economic evaluation of influenza vaccination Disponibile al sito Costeffectiveness analysis of different seasonal influenza vaccines in the elderly Italian population La vaccinazione universale dei bambini contro l'influenza con il vaccino Vaxigrip Tetra ® in Italia: risultati di una valutazione di Health Technology Assessment (HTA) Ministero della Salute. Influenza, coperture vaccinali stagione 2019-2020. Disponibile al sito Inferring the structure of social contacts from demographic data in the analysis of infectious diseases spread Variable influenza vaccine effectiveness by subtype: a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies Rationale for two influenza B lineages in seasonal vaccines: A meta-regression study on immunogenicity and controlled field trials Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis Live attenuated influenza vaccine (LAIV): recent effectiveness results from the USA and implications for LAIV programmes elsewhere Effectiveness of live attenuated vs inactivated influenza vaccines in children during the 2012-2013 through 2015-2016 influenza seasons in Alberta Live-Attenuated Influenza Vaccine Effectiveness in Children From Live Attenuated Versus Inactivated Influenza Vaccine in Hutterite Children: A Cluster Randomized Blinded Trial Participatory Online Surveillance as a Supplementary Tool to Sentinel Doctors for Influenza-Like Illness Surveillance in Italy Clinical manifestations and socio-economic impact of influenza among healthy children in the community The incidence, natural history and associated outcomes of influenza-like illness and clinical influenza in Italy Dati definitivi; maggio 2021 Accordo collettivo Nazionale per la disciplina dei rapporti con i medici di medicina generale The friction cost method for measuring indirect costs of disease Guideline for economic evaluations in healthcare Influenza-like-illness and clinically diagnosed flu: disease burden, costs and quality of life for patients seeking ambulatory care or no professional care at all Health related quality of life norm data of the general population in Italy: Results using the EQ-5D-3L and EQ-5D-5L instruments Cost-effectiveness of switching from trivalent to quadrivalent inactivated influenza vaccines for the at-risk population in Italy Variation in loss of immunity shapes influenza epidemics and the impact of vaccination Extending the elderly-and risk-group programme of vaccination against seasonal influenza in England and Wales: a cost-effectiveness study Targeted vaccination in healthy school children -Can primary school vaccination alone control influenza? Cost-effectiveness of childhood influenza vaccination in England and Wales: Results from a dynamic transmission model Public health impact and costeffectiveness of intranasal live attenuated influenza vaccination of children in Germany National Immunisation Programme Review Committee of the Health Council of the Netherlands. Criteria for inclusion of vaccinations in public programmes Piano Nazionale Prevenzione Vacci Vaccinazioni raccomandate per le donne in età fertile e in gravidanza Aggiornamento novembre 2019 Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2015-2016 Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2018-2019 Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2019-2020 Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2020-2021 Indicazioni campagna vaccinale -Vaccino spray Fluenz Tetra Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2021-2022 WHO SAGE Seasonal Influenza Vaccination Recommendations during the COVID-19 Pandemic. Interim guidance 21 Federazione Italiana Medici di Medicina Generale (FIMMG). Calendario per la vita La vaccinazione universale dei bambini contro l'influenza con il vaccino Vaxigrip Tetra ® in Italia: risultati di una valutazione di Health Technology Assessment (HTA) [The universal influenza vaccination in children with Vaxigrip Tetra ® in Italy: an evaluation of Health Technology Assessment Vaccines against influenza WHo position paper Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2013-2014 northern hemisphere influenza season European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) Annual flu programme Implementation of the United Kingdom's childhood influenza national vaccination programme: A review of clinical impact and lessons learned over six influenza seasons Flu vaccine 2020-2021 season poster. Disponibile al sito Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices -United States, 2020-21 Influenza Season Canadian Immunization Guide Chapter on Influenza and Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2020-2021 Information about influenza (flu) disease, vaccines and recommendations for vaccination from the Australian Immunisation Handbook Australian Government, department of Health. STATEMENT ON THE ADMINISTRATION OF SEASONAL INFLUENZA VAC-CINES IN 2021 Direct and indirect effects in vaccine efficacy and effectiveness Herd effect from influenza vaccination in non-healthcare settings: a systematic review of randomised controlled trials and observational studies Systematic Review and Meta-analysis of Indirect Protection Afforded by Vaccinating Children Against Seasonal Influenza: Implications for Policy Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis A review of the indirect protection of younger children and the elderly through a mass influenza vaccination program in Japan The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza Influenza-related mortality trends in Japanese and American seniors: evidence for the indirect mortality benefits of vaccinating schoolchildren Mass vaccination of schoolchildren against influenza and its impact on the influenza-associated mortality rate among children in Japan Influenza vaccination of schoolchildren and influenza outbreaks in a school Population-wide benefits of routine vaccination of children against influenza Herd immunity in adults against influenza-related illnesses with use of the trivalent-live attenuated influenza vaccine (CAIV-T) in children School-located influenza vaccination decreases laboratory-confirmed influenza and improves school attendance Does cost-effectiveness of influenza vaccine choice vary across the U.S.? An agent-based modeling study Effect of influenza vaccination of children on infection rates in Hutterite communities: a randomized trial Effect of Influenza Vaccination of Children on Infection Rate in Hutterite Communities: Follow-Up Study of a Randomized Trial Live Attenuated Versus Inactivated Influenza Vaccine in Hutterite Children: A Cluster Randomized Blinded Trial Surveillance of influenza and other respiratory viruses in the UK Winter Live attenuated influenza vaccine effectiveness against hospitalisation due to laboratory-confirmed influenza in children two to six years of age in England in the 2015/16 season Flu vaccine effectiveness in Scottish primary school age children from the 2015/16 season. Last reviewed 2016 Effectiveness of live attenuated influenza vaccine in preventing amoxicillin prescribing in preschool children: a self-controlled case series study Uptake and impact of vaccinating school age children against influenza during a season with circulation of drifted influenza A and B strains Annual report of the Chief Medical Officer 2015, on the state of the public's health, baby boomers: Fit for the future Uptake and impact of vaccinating primary school-age children against influenza: experiences of a live attenuated influenza vaccine programme Impact of live attenuated influenza vaccination programme for healthy children in Northern Ireland: A comparison of seven influenza seasons Estimating the Population Impact of a New Pediatric Influenza Vaccination Program in England Using Social Media Content :~:text=CDC%20estimates%20that%20influenza%20 has Effects of influenza immunization on pneumonia in the elderly Clinical and socioeconomic impact of different types and subtypes of seasonal influenza viruses in children during influenza seasons The universal influenza vaccination in children with Vaxigrip Tetra ® in Italy: an evaluation of Health Technology Assessment The impact of influenza in children The efficacy, effectiveness and cost-effectiveness of inactivated influenza virus vaccines Herd immunity in adults against influenza-related illnesses with use of trivalentlive attenuated influenza vaccine (CAIV-T) in children Survey of the prevalence of immunization non-compliance due to needle fears in children and adults Impact of live attenuated influenza vaccination programme for healthy children in Northern Ireland: A comparison of seven influenza seasons A Feasibility Trial of Home Administration of Intranasal Vaccine by Parents to Eligible Children Understanding influenza vaccine perspectives and hesitancy in university students to promote increased vaccine uptake Do parents prefer inactivated or live attenuated influenza vaccine for their children? Live Attenuated Influenza Vaccine: Is Past Performance a Guarantee of Future Results? Direct and indirect effects of influenza vaccination Optimising age coverage of seasonal influenza vaccination in England: A mathematical and health economic evaluation Cost-effectiveness of childhood influenza vaccination in Europe: results from a systematic review Are medical residents a "core group" for future improvement of influenza vaccination coverage in health-care workers? A study among medical residents at the University Hospital of Palermo (Sicily) How should vaccination services be planned, organized, and managed? Results from a survey on the Italian vaccination services JCVI statement on the annual influenza vaccination programme -Extension of the programme to children 25 Influenza Vaccination Strategies Should Target Children Cost effectiveness of school-located influenza vaccination programs for elementary and secondary school children Implementation of the United Kingdom's childhood influenza national vaccination programme: A review of clinical impact and lessons learned over six influenza seasons Reaching children never previously vaccinated for influenza through a school-located vaccination program Evaluation of a city-wide school-located influenza vaccination program in Oakland, California, with respect to vaccination coverage, school absences, and laboratory-confirmed influenza: A matched cohort study School-located influenza vaccination decreases laboratory-confirmed influenza and improves school attendance Role of non-traditional locations for seasonal flu vaccination: Empirical evidence and evaluation Challenges to school-located vaccination: lessons learned Vaccinations in Primary Care Addressing vaccine hesitancy: Clinical guidance for primary care physicians working with parents Parental vaccine concerns, information source, and choice of alternative immunization schedules Mazza Management of respiratory tract infections in young children-a qualitative study of primary care providers' perspectives Why do we not want to recommend influenza vaccination to young children? A qualitative study of Australian parents and primary care providers Accordo quadro tra governo, regioni, Federfarma e Assofarm per la somministrazione da parte dei farmacisti dei vaccini anti SARS-CoV Flu Vaccinations in Pharmacies-A Review of Pharmacists Fighting Pandemics and Infectious Diseases An Overview of Current Pharmacy Impact on Immunisation Impact of pharmacists as immunizers on vaccination rates: A systematic review and meta-analysis Influenza (Seasonal) European Centre for Disease Prevention and Contro. Factsheet about seasonal influenza Disponibile al sito The efficacy, effectiveness and cost-effectiveness of inactivated influenza virus vaccines Herd immunity in adults against influenza-related illnesses with use of the trivalent-live attenuated influenza vaccine (CAIV-T) in children Costs and effectiveness of influenza vaccination: a systematic review Systematic Review and Meta-analysis of Indirect Protection Afforded by Vaccinating Children Against Seasonal Influenza: Implications for Policy Replication of live attenuated influenza vaccine viruses in human nasal epithelial cells is associated with H1N1 vaccine effectiveness Live attenuated influenza vaccine (LAIV): recent effectiveness results from the USA and implications for LAIV programmes elsewhere Prevention and control of seasonal influenza with vaccines caricaArticolo?art.versione=1&art.idGruppo=0&art. flagTipoArticolo=0&art.codiceRedazionale=14A02080&art. i d A r t i c o l o = 1 & a r t . i d S o t t o A r t i c o l o = 1 & a r t Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2020-2021: indicazioni in merito alla campagna antinfluenzale in Regione Lombardia Ethical perspectives on health technology assessment Sobre la "responsabilidad" de la Vacunación La vacuna frente a la COVID-19 y la confianza institucional Health technology assessment (HTA): ethical aspects La questione del metodo nella prospettiva della bioetica di stampo personalista Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2021-2022 Efficacy, effectiveness, immunogenicity--are not the same in vaccinology Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: A meta-analysis of nine randomized clinical trials Live-Attenuated Influenza Vaccine Effectiveness in Children From Differences in nasal immunoglobulin A responses to influenza vaccine strains after live attenuated influenza vaccine (LAIV) immunization in children Vaccine effectiveness against laboratory-confirmed influenza in Europe -Results from the DRIVE network during season 2018/19 Safety of Intranasal Quadrivalent Live Attenuated Influenza Vaccine (QLAIV) in Children and Adolescents: A Pilot Prospective Cohort Study in England Vaccine hesitancy: parental, professional and public responsibility Centro Interuniversitario per la Ricerca sull'Influenza e le altre Infezioni Trasmissibili CIRI-IT, Italia; 4 Sezione di Igiene, Dipartimento Universitario di Scienze della Vita e Sanità Pubblica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia; 5 VIHTALI (Value In Health Technology and Academy for Leadership & Innovation), spin off dell'Università Cattolica del Sacro Cuore Tab. I. Numero di accessi attesi ogni anno e ogni 10.000 residenti per singola coorte di nascita al crescere delle coperture vaccinali (modellizzazione effettuata su demografia della popolazione italiana anno 2020 -DemoIstat). Copertura 5% Copertura 10% Copertura 20% Copertura 30% Copertura 40% Copertura 50% peratura, in modo che si replichino nella mucosa nasale piuttosto che nel tratto respiratorio inferiore. Per la stagione 2021/2022, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato la seguente composizione del vaccino quadrivalente ottenuto in uova embrionate di pollo per l'emisfero settentrionale [18] : . Il vaccino LAIV quadrivalente (Q/LAIV), somministrato con spray intranasale, è autorizzato per l'uso in persone di età compresa tra 2 e 18 anni. Dalla stagione 2020-2021 il vaccino Q/LAIV è disponibile in Italia e, come già detto, la Regione Lombardia lo ha utilizzato nella campagna vaccinale della popolazione pediatrica. È stato somministrato ai bambini tra 2 e 6 anni e, in seguito, anche ai bambini e adolescenti da 6 a18 anni. I vantaggi ricercati con il ricorso a Fluenz Tetra ® sono: • una maggiore protezione contro i virus dell'influenza, grazie all'aggiunta di un secondo ceppo di virus B, rispetto al vaccino trivalente; • una maggiore copertura vaccinale, grazie alla facilità di somministrazione consentita dalla formulazione spray che è meglio tollerata dalla popolazione pediatrica. Nella fase valutativa, verranno analizzati: il rapporto rischi/benefici del ricorso a Fluenz Tetra ® , i vantaggi in termini di miglioramento della qualità della vita a seguito della vaccinazione antinfluenzale; le condizioni per favorire una scelta libera e responsabile da parte del soggetto interessato alla vaccinazione o di chi lo rappresenta legalmente in caso di minore; la possibilità di assicurare l'accesso alla vaccinazione a tutta la popolazione target. Efficacia Per essere scientificamente ed eticamente accettabile, una tecnologia sanitaria deve essere -innanzitutto -utile e presentare una ratio rischi prevedibili (sicurezza)/benefici ricercati (efficacia) favorevole. La protezione offerta dal vaccino viene valutata in base all'immunogenicità, all'efficacia teorica (efficacy) e all'efficacia "reale" (effectiveness) [19] . L'immunogenicità è la capacità dei vaccini di stimolare la risposta immune, mentre efficacy ed effectiveness fanno riferimento alla riduzione proporzionale dei casi di malattia rispettivamente nelle condizioni ideali (i.e., sperimentazione clinica randomizzata controllata) e nelle condizioni di "vita reale". Ciascuno di questi parametri può essere, inoltre, quantificato su scala assoluta (i.e. confronto con la non vaccinazione o con il placebo) o relativa (i.e., confronto con un altro vaccino). Relativamente all'immunogenicità, come riportato nel capitolo 5, sono stati effettuati due studi che valutavano la non inferiorità immunologica del vaccino LAIV quadrivalente rispetto al trivalente, uno in soggetti adulti e uno in soggetti pediatrici. Dai dati emersi da questi due studi, il LAIV quadrivalente si è dimostrato immunogenico e non inferiore ai vaccini trivalenti. Per quanto concerne la efficacy del vaccino LAIV, al momento i dati pubblicati si riferiscono alla formulazione trivalente, in quanto ancora nessuno studio ha valutato la formulazione quadrivalente (capitolo 5). Nella metanalisi prodotta nel 2008 da Rhorer et al., in cui si studiava la efficacy del vaccino LAIV nei bambini mai vaccinati prima contro l'influenza, emergeva che due dosi di LAIV avevano una efficacy in caso di corrispondenza antigenica pari al 77% nella popolazione per-protocol e a 75% nella popolazione intention-to-treat; la efficacy indipendentemente dalla corrispondenza antigenica era, invece, pari al 72% sia nella popolazione per-protocol sia nella popolazione intention-to-treat. Esaminando la situazione in bambini mai vaccinati prima e che avevano ricevuto una sola dose, la efficacy era pari a circa il 60% nella popolazione per-protocol e al 58% nella popolazione intention-to-treat in caso di corrispondenza antigenica, mentre pari al 59% nella popolazione per-protocol e al 56% nella popolazione intention-to-treat indipendentemente dalla corrispondenza antigenica. La efficacy in bambini precedentemente vaccinati era pari invece a 87% nella popolazione per-protocol e all'83% nella popolazione intention-to-treat in caso di corrispondenza antigenica, mentre i valori scendevano al 76% nella popolazione per-protocol e al 67% nella popolazione intention-to-treat indipendentemente dalla corrispondenza antigenica. Esaminando la efficacy ceppo-specifica in bambini vaccinati con due dosi, essa è risultata pari, in caso di corrispondenza antigenica, all'85% nei confronti di A/H1N1 (quindi pre-pandemia del 2009), al 76% contro A/H3N2 e al 73% contro il ceppo B. Indipendentemente dalla corrispondenza antigenica, invece, la efficacy era pari all'86% contro il ceppo A/ H1N1, al 75% contro A/H3N2 e al 62% contro B. Studiando la efficacy nel gruppo dei bambini di età inferiore ai 36 mesi di vita, essa era pari al 74% in caso di corrispondenza antigenica e al 69% indipendentemente dalla corrispondenza antigenica [20] . Confrontando il vaccino LAIV con quello TIVe (egg-grown Trivalent Influenza Vaccine), Rhorer et al. hanno evidenziato un minor rischio di contrarre influenza nei bambini vaccinati con LAIV rispetto a quelli immunizzati con TIVe sia in caso di corrispondenza antigenica sia in modo indipendente dalla stessa (capitolo 5). Secondo lo studio del 2012 di Osterholm et al., la efficacy del LAIV in bambini di età compresa tra 6 mesi e 7 anni, analizzando 10 studi randomizzati controllati e prendendo in considerazione 12 stagioni influenzali, è stata pari all'83% (capitolo 5). La revisione sistematica di Caspard et al. del 2016, mirata a valutare la efficacy del LAIV sulla rivaccinazione, ha evidenziato che i tassi di attacco di influenza in bambini vaccinati con LAIV erano costantemente più bassi rispetto a chi aveva ricevuto placebo nelle due precedenti stagioni, con una stima di efficacy pari a circa l'87% per i ceppi influenzali antigenicamente simili e a circa il 77% contro tutti i ceppi influenzali. Le stime consolidate di efficacy contro ceppi influenzali antigenicamente il programma di vaccinazione infantile con Q/LAIV determinerebbe un guadagno medio di 3.783 QALY, di cui il 20% dovuto alla prevenzione della mortalità generale. La vaccinazione pediatrica riduce anche la trasmissione dell'influenza all'interno della comunità -essendone i bambini stessi i principali diffusori -, andando a proteggere indirettamente i contatti suscettibili; allo stesso tempo, essa influisce sui costi a breve e lungo termine [5] [6] [7] . Una parte sostanziale dei benefici economici associati alla vaccinazione dei bambini è dovuta alla riduzione della perdita di lavoro dei genitori, in favore del prendersi cura dei figli malati [4] . L'introduzione del LAIV quadrivalente in Italia risulta fortemente costo-efficace e si prevede che un programma di vaccinazione antinfluenzale infantile con il vaccino LAIV quadrivalente prevenga, in modo significativo, il burden dell'influenza in tutte le fasce di età e che sia conveniente non solo per i bambini di età 2-6 anni, ma anche per l'intera popolazione: dal modello esaminato nel capitolo 6, infatti, la maggior parte del carico di malattia prevenuto grazie all'uso del vaccino LAIV quadrivalente si è osservato nelle fasce di età adulte e anziane, tramite protezione indiretta (capitolo 6). L'impiego preventivo, diagnostico o terapeutico di una tecnologia sanitaria va sempre subordinato all'adesione libera e responsabile da parte del soggetto interessato. Dopo un'informazione completa e comprensibile, va -infatti -rilevato il consenso o l'assenso in caso di minore in grado di esprimere la propria adesione al trattamento. Un consenso legalmente valido e moralmente accettabile deve essere specifico, libero e consapevole. Il soggetto interessato deve conoscere il trattamento, i benefici ricercati, i rischi prevedibili e le eventuali alternative. Nel caso delle vaccinazioni, le questioni sul consenso informato sono riconducibili a quelle generali di altri trattamenti sanitari, anche se vanno tenuti presenti alcuni elementi specifici. Innanzitutto, la dimensione di massa che accompagna la somministrazione dei vaccini non deve indurre i medici ad acquisire il consenso o l'assenso in modo approssimativo, né a somministrare i vaccini in modo poco attento senza valutare le condizioni fisiche e mentali del soggetto da vaccinare. Per i minori, va tenuta presente anche la possibilità di un loro dissenso alla vaccinazione, che potrebbe anche non coincidere con la volontà espressa dai genitori. È, pertanto, necessario che la somministrazione di Fluenz Tetra ® sia sempre preceduta da un colloquio personalizzato. In tal senso, come visto nel capitolo 8, non è da sottovalutare l'opportunità offerta dalla vaccinazione all'interno dei centri vaccinali delle aziende sanitarie, dal momento che essi consentirebbero una migliore interazione coi genitori e un counselling più approfondito. I medici dovranno spiegare ai genitori e al minore i benefici della vaccinazione rispetto alla possibilità di contrarre la patologia e la responsabilità morale di accedere alla vaccinazione per proteggere sé stessi e i soggetti più vulnerabili [25] . Un vaccino con un profilo di efficacia/tollerabilità/sicurezza favorevole deve essere messo a disposizione di tutti coloro che rispondono ai criteri stabiliti in base alle evidenze acquisite con i trial clinici. La limitatezza delle risorse disponibili in sanità potrebbe porre, però, il problema se sia possibile garantire questo trattamento a tutti. Quali sono i criteri etici, che dovrebbero guidare una scelta che sia giusta? Assicurare giustizia significa sia rispettare l'uguaglianza tra tutti gli esseri umani (principio di equità), sia rispondere alle necessità specifiche di ciascuno in relazione al proprio stato di salute/malattia (principio della differenza). Ne consegue che: • l'unità di misura nella scelta deve essere il soggetto interessato; • la sua vita/salute è il bene da tutelare; • la giustizia è lo strumento per tutelare questo bene. In questa ottica, la valutazione del rapporto rischi/benefici di un trattamento deve sempre precedere la valutazione del rapporto costi/benefici. Nella valutazione costo/efficacia di un vaccino vanno presi in considerazione -da una parte -i costi della eventuale patologia e -dall'altra -i costi del trattamento per il SSN (Sistema Sanitario Nazionale). Nel caso di un vaccino antinfluenzale, vanno analizzati sia i costi diretti in caso di comparsa della patologia (visite ambulatoriali, ospedalizzazione, procedure diagnostiche, trattamenti terapeutici, ecc.) e per la campagna vaccinale (acquisto e somministrazione dei vaccini), sia i costi indiretti (perdita di giorni di lavoro per pazienti e caregivers) e i costi intangibili (dolore e sofferenza, generati dalla condizione di malattia). Come emerso nel capitolo 3, il costo medio delle epidemie stagionali influenzali in Italia tra la stagione 1999-2000 e la stagione 2009-2010 si è attestato a 156.555.103€. Guardando invece al costo di ogni infezione influenzale in bambini di età fino a 14 anni nella stagione 2008-2009, esso è ammontato a 131.70€. Suddividendo i bambini in classi di età, si vede che in coloro con meno di 2 anni, il costo medio totale è stato pari a 153.20€; nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni il costo medio totale è stato 148.10€; nei bambini di età tra i 6 e i 14 anni, il costo medio totale è stato pari a 73.90€. La differenza maggiore tra questi valori è data dai costi di ospedalizzazione e, soprattutto, dalle giornate produttive perse da parte dei genitori dei bambini, che diminuiscono al crescere dell'età del paziente infetto: sono quindi i costi indiretti la componente maggioritaria. Da questi dati appare chiaro come in Italia il burden economico dovuto all'influenza in età pediatrica sia rilevante e che, pertanto, una copertura vaccinale in tale età sarebbe auspicabile, a maggior ragione nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Dalla valutazione fin qui svolta emerge che Fluenz Tetra ® è efficace nella protezione contro l'infezione da virus dell'influenza nella popolazione in età compresa tra E114 Il problema di salute: l'epidemiologia dell'influenza in Italia nella popolazione giovanile • Nell'ultimo decennio, in Italia, in tutte le stagioni invernali, la popolazione più giovane (< 15 anni) è stata quella maggiormente colpita da sindromi influenzali all'interno della comunità. • Il tasso di attacco stagionale delle sindromi influenzali è stato mediamente del 22% nei bambini più piccoli (< 4 anni) e del 14% nei bambini in età scolare (5-14 anni), con variazioni da stagione a stagione, ma sempre almeno due volte più elevato rispetto alla popolazione adulta. • Il rischio di infezione da virus influenzali (calcolato come la proporzione di casi di ILI con diagnosi di influenza confermata da laboratorio) è risultato sempre più grande nella fascia d'età 5-14 anni, con un valore medio di 61,4%, mentre nella classe d'età 0-4 anni il rischio di infezione è stato mediamente del 42%. • Il rischio di infezione da virus influenzali più elevato è stato osservato nei bambini di 6-10 anni (61%), seguiti dalla classe d'età 11-18 anni (56%) e da quella 2-5 anni (51%). • Il rischio di infezione nei bambini più piccoli (< 2 anni) è risultato pari al 29%, probabilmente perché più agenti patogeni sono coinvolti nell'insorgenza delle sindromi influenzali. • Complessivamente, i bambini giocano un ruolo fondamentale nella trasmissione dei virus influenzali sia all'interno del nucleo familiare ma anche in ambiente scolastico, costituendo i driver delle epidemie stagionali. • I bambini nei primi due anni di vita o che hanno patologie preesistenti, in particolare malattie neuromuscolari, disfunzioni renali croniche, malattie respiratorie croniche e malattie cardiache, sono a maggior rischio di complicanze e ospedalizzazioni da influenza. • Le complicanze respiratorie legate all'influenza possono riguardare tanto il tratto respiratorio inferiore che superiore. La polmonite si registra in una percentuale variabile di casi, da meno dell'1% se consideriamo i pazienti osservati in contesto territoriale, fino a oltre un terzo dei casi tra coloro che sono ospedalizzati. Le complicanze extra-respiratorie possono interessare distretti diversi, ma l'otite media acuta rappresenta la forma più comune essendo registrata in almeno un decimo dei bambini affetti da influenza. • I tassi di ospedalizzazione per polmonite e influenza in età pediatrica raggiungono valori inferiori solo a quelli della classe degli ultrasessantacinquenni. • La letalità dell'infezione e i tassi di mortalità per influenza sono bassi ma si registra comunque, anche in età pediatrica, un eccesso di mortalità legato a influenza. • Il costo medio totale per l'influenza è pari a circa € 130 ma aumenta nei bambini al di sotto dei due anni e tra due e cinque anni in ragione della maggior frequenza di complicanze. Il costo totale è prevalentemente dovuto alle visite pediatriche, alle ospedalizzazioni e, soprattutto, alla perdita di produttività per le giornate di lavoro perse dai genitori. • La presenza di sintomatologia severa o lo sviluppo di complicanze determinano un aumento di circa tre volte del costo medio per singolo episodio di influenza. settimane. I vaccini sono somministrati con iniezione intramuscolare. • Influvac ® è indicato per i soggetti di età > 3 anni ed è somministrato in singola dose con iniezione intramuscolare o sottocutanea profonda. • Nella popolazione pediatrica, gli studi clinici controllati relativi ai QIVe hanno dimostrato la non inferiorità immunogenica nei confronti dei ceppi in comune con i TIVe di confronto e la superiorità rispetto al ceppo B non condiviso. Il profilo clinico di sicurezza e reattogenicità è risultato sovrapponibile con quello dei TIVe. • Nei soggetti di età < 9 anni, i QIVe hanno dimostrato di essere efficaci con stime comprese in un range 24-100% a seconda dell'outcome considerato. L'efficacia è generalmente più alta nel prevenire l'influenza confermata in laboratorio di media/severa entità clinica rispetto a quella di qualsiasi entità. • Nella popolazione pediatrica, gli studi clinici controllati su QIVc hanno dimostrato la non inferiorità immunogenica nei confronti dei ceppi in comune con i TIVc di confronto e la superiorità rispetto al ceppo B non condiviso. Il profilo clinico di sicurezza e reattogenicità è risultato sovrapponibile con quello dei TIVc. Inoltre, è stata dimostrata la non inferiorità di TIVc rispetto ai TIVe e di QIVc rispetto a QIVe. • Gli unici dati di efficacia assoluta di QIVc, riportati in uno studio clinico controllato, riportano stime pari al 54,63% per la fascia di età 2-18 anni e del 54,03% nella fascia di età 3-18 anni relativamente alla prevenzione di casi di influenza confermati in laboratorio.• Misurare accuratamente l'effectiveness è molto complesso a causa delle numerose variabili che condizionano la stima come: l'outcome prescelto (ad es. influenza confermata in laboratorio, ILI, ospedalizzazione per influenza/polmonite, ecc.), la metodologia di laboratorio utilizzata per la ricerca del virus influenzale, l'intensità della stagione influenzale e la similitudine dei ceppi circolanti con quelli vaccinali. • Gli studi di effectiveness assoluta riferiti ai QIVe hanno evidenziato stime comprese tra il 30,3 e 83,9% considerando come outcome l'influenza confermata in laboratorio. • Nessuno studio ha valutato l'effectiveness assoluta di QIVc nella popolazione pediatrica. umorali sia cellulari offrendo una risposta immunitaria più ampia rispetto a quella stimolata dal vaccino inattivato, in particolare evocando risposte sia umorali che cellulo-mediate nelle vie aeree superiori. • Lo studio clinico controllato pivotale del vaccino Q/ LAIV ha dimostrato un buon livello di immunogenicità e la non inferiorità rispetto ai 2 T/LAIV di confronto per tutti i ceppi (i limiti superiori di tutti gli IC 95% sono risultati ≤ 1,5) condivisi e la superiorità per il ceppo B non condiviso. Tale dimostrazione ha reso possibile il trasferimento dei dati derivanti degli studi clinici e osservazionali condotti sulla formulazione trivalente al preparato tetravalente. • Dal momento che non è disponibile un correlato di protezione specifico per valutare con precisione il livello di immunogenicità dei vaccini LAIV gli studi clinici controllati si sono focalizzati sulla valutazione dell'efficacia nel prevenire casi di influenza confermata in laboratorio. • I dati di efficacia assoluta e relativa attualmente disponibili si riferiscono alla formulazione trivalente (T/LAIV). In tutti gli studi è stato evidenziato un minor rischio di contrarre influenza nei bambini vaccinati con T/LAIV rispetto a quelli immunizzati con TIV per i ceppi antigenicamente simili e per i ceppi indipendentemente dalla somiglianza antigenica. • I dati attualmente disponibili di effectiveness si riferiscono fino alla stagione 2013/2014 alla formulazione trivalente, successivamente al vaccino quadrivalente.Misurare accuratamente l'effectiveness è molto complesso a causa delle numerose variabili che condizionano la stima come: l'outcome prescelto (ad es. influenza confermata in laboratorio, ILI, ospedalizzazione per influenza/polmonite, ecc.), la metodologia di laboratorio utilizzata per la ricerca del virus influenzale, l'intensità della stagione influenzale e la similitudine dei ceppi circolanti con quelli vaccinali. • Gli studi interventistici condotti a livello comunitario hanno dimostrato che la vaccinazione dei bambini in età scolare con il vaccino LAIV fornisce una protezione diretta contro l'influenza e, in alcuni casi, determina un beneficio indiretto anche in altri gruppi di popolazione. • I programmi di vaccinazione nelle scuole dove era raggiunta una copertura vaccinale di circa il 50% con il vaccino LAIV hanno dimostrato un'effectiveness diretta contro la malattia influenzale. • Dieci studi hanno investigato l'effectiveness indiretta dei programmi di vaccinazione condotti in ambito scolastico nei confronti della malattia influenzale. 8 studi che hanno raggiunto tassi di copertura vaccinale di circa il 40-50%, hanno dimostrato un effetto positivo, evidenziando che vaccinare i soggetti in età scolare con LAIV determina una riduzione della malattia influenzale in altri gruppi di popolazione.• Per quanto riguarda i dati di effectiveness del vaccino Q/LAIV essi provengono essenzialmente da studi osservazionali condotti in Inghilterra dalla stagione 2014/2015 con stime variabili comprese in un range tra 26,9 e 65,8 nel prevenire casi di influenza confermati in laboratorio che richiedevano consulenza medica alle cure primarie. • Il vaccino Q/LAIV è sicuro e ben tollerato come dimostrato dai risultati ottenuti dagli studi clinici controllati condotti sia con la formulazione trivalente che quadrivalente e dalle sorveglianze post-marketing. • Il livello di sicurezza di Q/LAIV è risultato comparabile con il profilo di sicurezza del vaccino trivalente a eccezione della febbre più comunemente riferita dopo la prima dose di Q/LAIV rispetto alle formulazioni trivalenti (5,1% vs 3,1%). La febbre alta ≥ 39,5°C è stata riportata infrequentemente. • Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono: rinorrea, tosse e mal di gola, riferite con maggiore frequenza dopo la prima dose rispetto alla seconda. • Il profilo di sicurezza è stato valutato anche in soggetti con asma e infezioni ricorrenti, non evidenziando cambiamenti nel controllo della malattia rispetto al periodo pre-vaccinazione. • È stato sviluppato primo modello dinamico italiano per valutare la costo-efficacia delle strategie di Sanità Pubblica nel campo della vaccinazione antinfluenzale nella popolazione pediatrica. Valutazione etica dell'introduzione della vaccinazione antinfluenzale per la popolazione giovanile italiana con il vaccino Fluenz Tetra ®• Nell'ambito di un programma di HTA, il processo di valutazione deve tenere presente anche l'impatto che una tecnologia sanitaria può avere sulla vita, salute e qualità di vita del paziente, sulla sua libertà di scelta e sulla possibilità di usufruirne. • La valutazione etica ha fatto riferimento a un approccio normativo e a un modello di analisi che prevede tre passaggi (fasi): conoscitiva; valutativa; prescrittiva. • Nella fase valutativa, sono stati analizzati: il rapporto rischi/benefici del ricorso a Fluenz Tetra ® , i vantaggi in termini di miglioramento della qualità della vita a seguito della vaccinazione; le condizioni per favorire una scelta libera e responsabile da parte del soggetto interessato alla vaccinazione o di chi lo rappresenta legalmente in caso di minore e del minore stesso; la possibilità di assicurare l'accesso alla vaccinazione a tutta la popolazione target. • Dalla valutazione etica è emerso che Fluenz Tetra ® è efficace nella protezione contro l'infezione da virus dell'influenza nella popolazione in età compresa tra 2 e 18 anni, in cui induce una ottima risposta anticorpale con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. I vantaggi in termini di guadagno di salute, miglioramento della qualità di vita e riduzione dei livelli di morbosità/mortalità sia nella suddetta popolazione sia -per effetto della herd immunity -in altre fasce di età dovrebbero spingere a rendere accessibile la vaccinazione in modo gratuito su tutto il territorio nazionale. Sulla base dei dati a disposizione, il giudizio etico è -quindi -complessivamente positivo. • I decision-makers dovranno porre particolare attenzione ai seguenti aspetti: (i) la necessità di predisporre dei colloqui personalizzati in fase di somministrazione del vaccino, che prendano in esame tutte le variabili legate al contesto clinico del momento; (ii) una particolare attenzione nell'informazione e nella rilevazione dell'assenso dei minori in grado di esprimere la propria volontà; (iii) la verifica di un uguale accesso al vaccino della popolazione; (iv) un'adeguata attenzione ai controlli di farmacovigilanza. Le evidenze scientifiche raccolte dall'HTA evidenziano come la popolazione giovanile sia quella che risulta maggiormente colpita da sindromi influenzali all'interno della comunità (con un tasso di attacco stagionale sempre almeno due volte più elevato rispetto alla popolazione adulta). Inoltre, i bambini rappresentano i principali driver dell'influenza. Infine, sebbene l'influenza sia una condizione autolimitante nella maggior parte dei soggetti, anche in età pediatrica è associata a un importante impatto sia clinico che economico a causa della sua elevata frequenza e delle sue potenziali complicanze, con notevoli costi diretti e indiretti. L'influenza nella popolazione giovanile può essere prevenuta con la vaccinazione. In particolare, Fluenz Tetra ® risulta essere un vaccino efficace nei giovani di età compresa tra 2 e 18 anni, in cui induce una elevata risposta anticorpale con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. Inoltre, Fluenz Tetra ® ha dimostrato anche un'elevata efficacia sul campo (ad es. nel Regno Unito). Dal punto di vista economico la vaccinazione antinfluenzale pediatrica permette di ridurre notevolmente i costi sia diretti che indiretti dell'influenza, sia per la fascia pediatrica ma anche per il resto della popolazio-ne. In particolare, l'introduzione della vaccinazione con Fluenz Tetra ® in Italia risulta essere una strategia altamente costo-efficace e può costituire una valida alternativa per la prevenzione dell'influenza stagionale nella popolazione pediatrica di età compresa fra 2 e 6 anni. Questa strategia è supportata dalla facilità di utilizzo (somministrazione spray intranasale) che può permettere la somministrazione in diversi tipi di setting (centri di vaccinazione, scuole, medici di famiglia, farmacie o setting non convenzionali). Infine, dal punto di vista etico, i vantaggi della vaccinazione antinfluenzale pediatrica in termini di guadagno di salute, miglioramento della qualità di vita e riduzione dei livelli di morbosità/mortalità sia nella popolazione giovanile sia, per effetto dell'immunità di gregge, su tutta la popolazione (in particolare gli anziani) dovrebbero spingere a rendere accessibile la vaccinazione in modo gratuito su tutto il territorio nazionale. In conclusione, le evidenze scientifiche raccolte nell'HTA dimostrano i rilevanti possibili benefici della vaccinazione universale antinfluenzale pediatrica, in particolare con il vaccino Fluenz Tetra ® . Conclusioni SARA BOCCALINI, PAOLO BONANNI Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Firenze, Firenze, Italia