key: cord-0024304-meai4twz
authors: Pankow, Anne; Feist, Eugen; Baumann, Ulrich; Kirschstein, Martin; Burmester, Gerd-Rüdiger; Wagner, Annette Doris
title: Was ist gesichert in der Therapie von autoinflammatorischen Fiebererkrankungen?
date: 2021-12-08
journal: Internist (Berl)
DOI: 10.1007/s00108-021-01220-9
sha: 12d6f8136dc6f739c15ea7a98df2710dba8d0101
doc_id: 24304
cord_uid: meai4twz

In the last 20 years the clarification of monogenic periodic febrile diseases has led to the independent concept of autoinflammation. In this heterogeneous group polygenic complex diseases are also now included. The spectrum of symptoms is continuously growing. The main difference to autoimmunity is an excessive activation of the innate immune system without formation of autoantibodies or antigen-specific T‑cells. The cardinal symptom is recurrent fever episodes accompanied by signs of inflammation, which in the periodic manifestations alternate with intervals of general well-being. The classical monogenic diseases are also known as hereditary recurrent fever (HRF). Examples are familial Mediterranean fever (FMF), cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS), tumor necrosis factor receptor 1‑associated periodic syndrome (TRAPS), adenosine deaminase 2 (ADA2) deficiency and mevalonate kinase deficiency (MKD, hyper-IgD syndrome). The polygenic diseases are also known as nonhereditary fever syndromes. These include adult-onset Stillʼs disease (AoSD), Adamantiades-Behçet disease, the PFAPA syndrome (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis) and gouty arthritis. All autoinflammatory fever syndromes are accompanied by a long-term risk of development of amyloid A amyloidosis, depending on the individual severity and treatment success. In some diseases severe complications can sometimes occur.

Allein aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten für alle Geschlechter.

In den letzten 20 Jahren hat die Aufklärung von monogenetisch verursachten periodischen Fiebererkrankungen zum eigenständigen Konzept der Autoinflammation geführt. In diese heterogene Gruppe werden inzwischen auch polygenetisch verursachte, komplexe Erkrankungen eingruppiert. Das Spektrum der Krankheitsbilder wächst kontinuierlich. Hauptunterschied zur Autoimmunität ist eine übermäßige Aktivierung des angeborenen Immunsystems ohne Autoantikörperbildung oder antigenspezifische T-Zellen. Als Kardinalsymptom treten rezidivierende Fieberschübe, begleitet von Entzündungszeichen, auf; diese wechseln sich bei den periodischen Krankheitsbildern mit Intervallen allgemeinen Wohlbefindens ab. Die klassischen monogenetischen Erkrankungen werden auch als hereditäres rezidivierendes Fieber (HRF) bezeichnet. Beispiele sind das familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das Cryopyrinassoziierte periodische Syndrom (CAPS), das Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1assoziierte periodische Syndrom (TRAPS), die Adenosindesaminase(ADA2)-Defizienz und die Mevalonatkinasedefizienz (MKD; Hyper-IgD-Syndrom). Die polygenetischen Erkrankungen werden auch als nichthereditäre Fiebersyndrome bezeichnet. Hierzu zählen die adulte Form der Still-Erkrankung ("adult-onset Still's disease", AoSD), die Adamantiades-Behçet-Erkrankung, das PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und zervikale Adenitis) und die Gichtarthritis. Alle autoinflammatorischen Fiebersyndrome gehen mit einem von individuellem Schweregrad und Therapieerfolg abhängigen Langzeitrisiko für die Entwicklung einer Amyloid-A-Amyloidose einher. Bei einigen Erkrankungen können z. T. schwere Komplikationen auftreten.

Familiäres Mittelmeerfieber · Adulte Form der Still-Erkrankung · Heriditäre periodische Fiebersyndrome · Autoinflammation · Inflammasomopathien

In den letzten 20 Jahren hat die Aufklärung von monogenetisch verursachten periodischen Fiebererkrankungen zum eigenständigen Konzept der Autoinflammation geführt. In diese heterogene Gruppe werden inzwischen auch polygenetisch verursachte, komplexe Erkrankungen eingruppiert und entsprechend ihres zugrunde liegen- Glukokortikoide 1-1,5 mg/Tag reicht bei den meisten Patienten zur Prävention von Erkrankungsschüben und der AA-Amyloidose aus [39] . Ist dies nicht der Fall, kann in 0,5-mg-Schritten auf maximal 2,5-3 mg/Tag erhöht werden. Je nach gastrointestinaler Toleranz kann das Medikament unter der Berücksichtigung der Nierenfunktion auf mehrere Einnahmen pro Tag verteilt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Colchicintherapie sind Diarrhö, Konzentrationserhöhung der Transaminasen, Leukopenie und neuromuskuläre Toxizität. Um die genannten Parameter zu überwachen, sollten regelmäßig Laborkontrollen durchgeführt werden.

Wichtig ist, dass mit Colchicin wegen der engen therapeutischen Breite schnell eine toxische, z. T. letale Dosis erreicht wird. Auch wenn schwere Colchicinvergiftungen sind, sollte eine ausführliche Aufklärung der Patienten erfolgen [6] .

Bei Patienten, die eine Colchicintherapie aufgrund von Nebenwirkungen absetzen müssen oder trotz höchster empfohlener Dosis eine weiterhin bestehende Symptomatik haben (zuzüglich erhöhter laborchemischer Entzündungszeichen und/ oder einer erhöhten Gefahr einer Amyloidose), sollten die Therapie eskaliert werden, und IL-1-Rezeptor-Antagonisten sollten zum Einsatz kommen. Sofern die laufende Colchicinmedikation toleriert wird, sollte sie beibehalten und nicht abgesetzt werden.

Als IL-1-Rezeptor-Antagonisten stehen v. a. 2 Medikamente zur Auswahl: Anakinra und Canakinumab. Bei Anakinra handelt es sich um einen rekombinanten IL-1-Rezeptor-Antagonisten, der die Bindung sowohl von IL-1α als auch von IL-1β an den IL-1-Rezeptor hemmt. Es ist der am häufigsten verwendete IL-1-Blocker in der FMF-Behandlung [12] . [2] .

Die Entscheidung, welcher IL-1-Rezeptor-Antagonist eingesetzt wird, sollte sorgfältig hinsichtlich der Applikationshäufigkeit, der Nebenwirkungen, wie lokalen Hautreaktionen, und des individuellen Ansprechens abgewogen werden. Zu der zeitlichen Verkürzung der Injektionsintervalle während eines akuten Schubs gibt es bisher keine Studien, sie kann aber erwogen werden [14] .

Bei Patienten mit persistierenden Arthritiden können unter der Berücksichtigung der renalen Funktion zusätzlich zur Basismedikation nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), lokale Glukokortikoide, Tumor-Nekrose-Faktor-α(TNF-α)-Antagonisten [32] oder Methotrexat [14] [26] . Angenommen wird eine über die Aktivierung von "pathogen-associated molecular patterns" (PAMP) und "damage-associated molecular pattern molecules" (DAMP) ausgelöste Immunantwort, die bei Funktionsstörungen der natürlichen Killerzellen (NK) und "T-regulator lymphocytes" (Treg) zu einer überschießenden Immunaktivierung führt. Zum anderen wurde ein Zusammenhang mit malignen Erkrankungen berichtet, sodass eine gründliche Umfelddiagnostik vor der Diagnosestellung angezeigt ist [13] . Die juvenile (systemische juvenile idiopathische Arthritis, sJIA) und die AoSD weisen große Ähnlichkeiten in der Pathogenese sowie im klinischen Bild auf. Eine besondere Rolle spielen die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und von CD68 + -Makrophagen, die zur Synthese von proinflammatorischen IL-1, -6 und -18 beitragen sowie die ebenfalls in die Pathogenese involvierten Akute-Phase-Proteine Ferritin, CRP und die S-100-Proteine [8] . Therapie Die Therapie des AoSD basiert überwiegend auf empirischen Erfahrungen und nur wenigen kontrollierten klinischen Studien [8] . Es gibt keine einheitlichen Therapieempfehlungen oder Leitlinien. Da zu Pathogenese und klinischen Zeichen des sJIA große Ähnlichkeiten bestehen und es sich nach Expertenmeinung um dieselbe Erkrankung handelt, verwundert es nicht, dass dieselben Therapieansätze wirksam sind [9] .

Bei milden und monozyklischen Manifestationen kann der vorübergehende Einsatz von Glukokortikoiden in moderater Dosis ausreichend sein (. Tab. 1). Der Einsatz von NSAR kann ebenfalls kurzzeitig erfolgen, wobei jedoch mögliche Nebenwirkungen, insbesondere in Kombination mit Glukokortikoiden, zu beachten sind.

Zumeist kommt es jedoch in der Initialphase des AoSD zu moderaten bis schweren entzündlichen Manifestationen mit wiederkehrenden Schüben oder einer chronisch-persistierenden Erkrankung. In dieser Situation werden Glukokortikoide in hoher Dosis (≥1 mg/kgKG) mit einer folgenden schrittweisen Dosisreduktion eingesetzt. In Abhängigkeit vom Verlauf wird eine konventionelle oder biologische Basistherapie initiiert.

Wenn systemische Entzündungszeichen im Vordergrund stehen (insbesondere persistierendes Fieber, hohe Akute-Phase-Reaktion mit Hyperferritinämie), sollte die Indikation für den frühen Einsatzeines dafür zugelassenenIL-1-Blockers geprüft werden. Zur Verfügung stehen mit Anakinra ein IL-1-Rezeptor-Antagonist, der bei Erwachsenen standardmäßig einmal täglich mit 100 mg s.c. verabreicht wird. Weiterhin besteht mit Canakinumab die Zulassung für einen monoklonalen Antikörper gegen IL-1β nach Versagen von Glukokortikoiden und NSAR [18, 36] . Die Gabe erfolgt körpergewichtsabhängig bis max. 300 mg alle 4 Wochen s.c. Unter diesen gezielten Therapieansätzen können die Erkrankung regelmäßig kontrolliert und die Dosis der Glukokortikoide signifikant reduziert werden. Dennoch sind Komplikationen bis hin zum Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) nicht ausgeschlossen, und es wird eine weitere engmaschige Betreuung mit Monitoring der Krankheitsaktivität und der Verträglichkeit der Biologikatherapie empfohlen. Bei voraussichtlich langfristiger Immunsuppression sollten prophylaktische Maßnahmen wie Impfungen erfolgen.

Ähnlichkeiten zwischen AoSD und sJIA sind dieselben Therapieansätze wirksam Wenn muskuloskeletale Manifestationen im Vordergrund stehen, ist der Einsatz von konventionellen Basismedikamenten wie Methotrexat sinnvoll. Beim AoSD besteht ein Risiko für eine erosiv-destruierend verlaufende Arthritis, die z. T. nicht von einer rheumatoiden Arthritis zu unterscheiden ist. Die Langzeittherapie mit Glukokortikoiden ist grundsätzlich durch Nebenwirkungen limitiert, sodass eine glukokortikoidsparende Komedikation mit einem konventionellen oder biologischen Basismedikament erforderlich wird. Nach Versagen von IL-1-Blockern stehen als ein weiterer, in der Klinik bewährter Therapieansatz IL-6-Rezeptor-Blocker zur Verfügung (Tocilizumab bei sJIA zugelassen, bei AoSD "off label" oder Sarilumab in beiden Indikationen off label; [15, 16, 31] ). Ebenso können TNF-α-Antagonisten bei Gelenkbeteiligung erwogen werden [25, 38] .

Die Therapie eines MAS als schwerwiegendste Komplikation des AoSD orientiert sich am Vorgehen bei sHLH und sollte interdisziplinär abgestimmt sein ( [5] ; . Abb. 3).

Adenosindesaminasedefizienz Pathophysiologie Die DADA2 ist eine hereditär bedingte autoinflammatorische Störung. Dem Mangel von ADA2 liegen Mutationen im ADA-Gen auf Chromosom 22 zugrunde, die zu einer Behinderung der Lymphozytenproliferation und damit zu einem schweren Immundefekt führen. Der ADA-Mangel löst außerdem toxischePurinmetabolitenaus. Die Häufigkeit wird mit 1-9 zu 1.000.000 ange-Hier steht eine Anzeige. K geben; die Vererbung erfolgt autosomalrezessiv. BeideGeschlechter sind betroffen. Bei etwa 10-15 % der schweren kombinierten Immundefekte liegt ein ADA-Mangel vor [1] .

Antikörpermangel sollten auf das Vorliegen einer DADA2 untersucht werden Bei der DADA2 können neben einer wiederholt auftretenden Vaskulitis mit hämorrhagischem Schlaganfällen auch ein Immunglobulinmangel und eine Neutropenie vorkommen [29] . In einer 2014 publizierten Arbeit von Zhou et al. [42] rer Mononeuritis und Optikusneuritis auf. Bei 6 von 9 Patienten wurde eine Hepatosplenomegalie und bei 3 von 9 ein positiver Antinukleäre-Antikörper(ANA)-Titer beschrieben. Zudem war bei einem Teil der Patienten der IgM-Spiegel im Serum vermindert. In Einzelfällen wurden bei Patienten mit DADA2 eine Glomerulonephritis sowie eine nekrotisierende Pneumonie nachgewiesen. Patienten mit DADA2 weisen eine Immundefizienz des B-Zell-Kompartments auf. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Antikörpermangel auf die DADA2 untersucht werden.

Bei der DADA2 wird die Entzündungsreaktion insbesondere über TNF-α vermittelt und kann mit einem TNF-α-Antagonisten behandelt werden. Der Einsatz von TNF-α-Antagonisten reduziert das Schlaganfallrisiko [4] . Neben den TNF-α-Antagonisten sind therapeutisch zudem das rekombinante ADA2 und Frischplasma hilfreich. Bei Patienten mit schweren hämatologischen Störungen, wie z. B. Zytopenien, sollte jedoch die Stammzelltransplantation erwogen werden [23, 35] .

Pathophysiologie und klinische Zeichen Die CAPS beinhalten ein Kontinuum von ursprünglich 3 unabhängig voneinander beschriebenen Krankheitsbildern, die auf aktivitätssteigernde ("gain of function", GOF) Mutationen des NLRP3-Gens (frühere Bezeichnung CIAS1) zurückgehen und deshalb als Gruppe zusammengefasst werden. Das vom NLRP3-Gen kodierte Molekül Cryopyrin (heute meist als NLRP3 bezeichnet) gehört zu den intrazellulären Sensormolekülen, die bakterielle und virale Pathogenmuster (PAMP) und andere chemische Strukturen (DAMP) erkennen. Bei seiner Aktivierung fusioniert NLRP3 mit anderen Molekülen, darunter Pro-Caspase, und aggregiert zu einem Multimer, dem NLRP3-Inflammasom. Dieses spaltet IL-1 in seine aktive Form IL-1β und aktiviert in ähnlicher Weise auch Caspase. Genetisch bedingte funktionsgesteigerte Varianten des NLRP3 reagieren auf geringfügige oder eine geringere Anzahl von Gefahrensignalen. Die Auslöser der Fieberschübesind damitoftnichtnachvoll-ziehbar und meistens keine Infektionen. Die Symptomatik tritt entgegen der Bezeichnung "periodisches Fiebersyndrom" meist in unregelmäßigen Schüben auf. Das NLRP3-Inflammasom kommt nicht nur in myeloischen Zellen, v. a. Makrophagen, sondern auch in Epithelzellen vor, die damit Teil des angeborenen Immunsystems sind.

Klinisch fallen Patienten, die an einem CAPS leiden, mit einem urtikariellen bis erythematösen Exanthem und mit Fieber auf. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch das Alter, ab dem sich die Symptomatik manifestiert, bestimmt. Während sich die familiäre Kälteurtikaria (familiäres kälteassoziiertes Autoinflammationssyndrom, FCAS) und das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) während der ersten Lebensdekade manifestieren, sind die von der schwersten Form betroffenen Patienten schon bei Geburt symptomatisch. Diese Variante wird deshalb als neonatal beginnende Multisysteminflammationserkrankung ("neonatal onset multisystemic inflammatory disease", NOMID) bezeichnet. Eine andere gelegentlich noch gebräuchliche Bezeichnung listet die betroffenen Organsysteme auf: chronisches infantiles neurokutaneoartikuläres (CINCA-)Syndrom. Mit der Schwere des Krankheitsbildes verlängert sich die Dauer der Attacken. Bei FCAS dauert der meist durch Kälte ausgelöste urtikarielle Ausschlag 12-48 h und bei dem MWS einen bis 3 Tage, wobei Kopf-, Gelenk und Muskelschmerzen hinzutreten. Die NOMID-Patienten zeigen (unbehandelt) ein dauerhaftes Exanthem. Sie leiden durch eine kontinuierliche Entzündungsaktivität u. a. im Gehirn, in den Gelenken und in der Muskulatur unter erheblichen Schmerzen. Unbehandelt kommt es zu einer aseptischen Meningitis, zerebralen Atrophie, Krampfanfällen und Innenohrtaubheit, zu deformierenden Arthritiden mit Kontrakturen sowie zum vorzeitigen Schluss der Wachstumsfugen. Die chronische Entzündung bedingt eine AA-Amyloidose, bei der besonders die Nieren betroffen sein können. Bei MWS sind die Beschwerden weniger stark ausgeprägt und nicht ständig vorhanden, betreffen aber die gleichen Organsysteme. Auch MWS-Patienten leiden während der Attacken unter Schmerzen. Unbehandelt erleiden sie Schäden an den gleichen Organen wie die schwerer betroffenen NOMID-Patienten ( [33] ; . Abb. 4).

Bei den leichter betroffenen Patienten mit FCAS könnendieBeschwerdenmeistdurch eine Vermeidung der Kälteexposition begrenzt werden. Gelingt dies nicht, oder leiden die Patienten an den schwereren Erkrankungen MWS oder NOMID, ist eine gezielte Therapie mit einem Eingriff in die proinflammatorische Wirkung von IL-1β erforderlich [27] . Konventionelle Analgetika sind nicht angezeigt: Sie sind wirkungslos, nicht nur in der Symptomkontrolle, sondern sie verhindern auch die Langzeitschäden der Erkrankung nicht.

Mit den zur Behandlung der CAPS-Varianten zugelassenen Wirkstoffen Anakinra und dem IL-1β-Antikörpers Canakinumab kann bei den Patienten eine vollständige Kontrolle der Beschwerden erreicht werden (. Tab. 1; [37] 

Bei der AA-Amyloidose handelt es sich um eine lebenszeitverkürzende, gravierende Folgeerkrankung periodischer Fiebererkrankungen, die aufgrund von rezidivierenden Entzündungsreaktionen zu einer erhöhten Amyloid-A-Synthese mit konsekutiver Ablagerung in Geweben und Organen führt. Die AA-Amyloidose ist die zweithäufigste Amyloidose. Der Wegbereiter dieser Amyloidoseform ist das HDL3assoziierte Apolipoprotein Serum-Amyloid-A-Protein (SAA), ein Akute-Phase-Protein. Das SAA wird im Entzündungsprozess in der Leber produziert [20] . Vor allem homo-und heterozygote M694V-Mutationsvarianten des MEFV-Gens wurden mit einem erhöhten AA-Amyloidose-Risiko bei Patienten mit FMF beschrieben [30] .

Bei der AA-Amyloidose ist eine schrittweise Diagnostik anzuraten [11] . Wenn eine Amyloidose vermutet wird, sollte im ersten Schritt die histologische Sicherung erfolgen. Im zweiten Schritt muss der Typ des Amyloids vom Pathologen ermittelt werden. In der Folge sollte sich eine gewissenhafte Evaluation im Hinblick auf das Ausmaß der betroffenen Organe anschließen.

Eine Nierenbeteiligung im Rahmen der AA-Amyloidose zeigt sich früh durch eine Proteinurie, die sich im Verlauf zu einem nephrotischen Syndrom entwickeln kann und in über 90 % aller Fälle im Nierenversagen endet [28] 

In the last 20 years the clarification of monogenic periodic febrile diseases has led to the independent concept of autoinflammation. In this heterogeneous group polygenic complex diseases are also now included. The spectrum of symptoms is continuously growing. The main difference to autoimmunity is an excessive activation of the innate immune system without formation of autoantibodies or antigen-specific T-cells. The cardinal symptom is recurrent fever episodes accompanied by signs of inflammation, which in the periodic manifestations alternate with intervals of general well-being. The classical monogenic diseases are also known as hereditary recurrent fever (HRF). Examples are familial Mediterranean fever (FMF), cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS), tumor necrosis factor receptor 1-associated periodic syndrome (TRAPS), adenosine deaminase 2 (ADA2) deficiency and mevalonate kinase deficiency (MKD, hyper-IgD syndrome). The polygenic diseases are also known as nonhereditary fever syndromes. These include adult-onset Still's disease (AoSD), Adamantiades-Behçet disease, the PFAPA syndrome (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis) and gouty arthritis. All autoinflammatory fever syndromes are accompanied by a long-term risk of development of amyloid A amyloidosis, depending on the individual severity and treatment success. In some diseases severe complications can sometimes occur.

Familial Mediterranean fever · Adult-onset Still's disease · Heriditary periodic fever syndromes · Autoinflammation · Inflammasomopathies Literatur

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Nationwide experience with off-label use of interleukin-1 targeting treatment in familial mediterranean fever patients

Familial mediterranean fever in the world

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Macrophage activation syndrome in adults: recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment

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Blocking IL-1 in systemic inflammation

Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still's disease

Efficacy and safety of canakinumab in patients with Still's disease: exposure-response analysis of pooled systemic juvenile idiopathic arthritis data by age groups

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