key: cord-0022789-d2htquvs authors: Manthey, Carolin F.; Reher, Dominik; Huber, Samuel title: Was ist gesichert in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen date: 2021-11-02 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-021-01207-6 sha: 81466a2efa803b7b5d5c12dd37ce0e4fbaea9f20 doc_id: 22789 cord_uid: d2htquvs The prevalence of the chronic inflammatory bowel diseases (CIBD) Crohnʼs disease (CD) and ulcerative colitis (UC) is on the rise worldwide. In Germany CIBDs are also a significant healthcare problem. The pathogenesis is complex and involves genetic factors, environmental aspects and changes in the immunological constitution. Furthermore, the gut microbiota plays a role in the maintenance of intestinal inflammation. Fortunately, several new drugs, in particular biologicals, have been approved for the treatment of CIBDs. The treatment of UC is mainly based on 5‑aminosalicylic acid formulations, preferably as a topical form for distal colitis and proctitis as well as local budesonide formulations. In the case of extensive spread, high disease activity and refractory disease antibodies (biologicals) are successfully used, similar to CD. In addition to anti-tumor necrosis factor antibodies (infliximab, adalimumab, golimumab), vedolizumab, an anti-integrin antibody and the interleukin 12/23 antibody ustekinumab can be successfully used. The intravenous and also subcutaneous administration of antibodies are increasing in importance and are now available for all forms. Furthermore, the Janus kinase inhibitor tofacitinib is an orally administered option for UC. Clinical scores, endoscopy, ultrasound, laboratory parameters and calprotectin determination in stool are employed to evaluate treatment response (treat to target approach). Ultimately, the long-term goal is mucosal healing. Despite advances in the pharmaceutical treatment, a significant number of patients with CIBD still suffer from treatment refractory courses and need surgery at some time during the disease. Carolin F. Manthey · Dominik Reher · Samuel Huber Die Prävalenzen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) steigen weltweit an. Auch in Deutschland stellen die CED ein großes gesundheitspolitisches Problem dar. Die Pathogenese ist komplex und involviert genetische Faktoren, Umweltaspekte und Veränderungen in der immunologischen Konstitution. Weiterhin spielt das Darmmikrobiom eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Entzündung. In den letzten Jahren sind erfreulicherweise weitere Medikamente für die Behandlung der CED zugelassen worden, vor allem Biologika. Die Therapie der CU stützt sich hauptsächlich auf 5-Aminosalicylsäure-Präparate, bevorzugt auch in topischer Form bei distaler Kolitis und Proktitis, sowie lokale Budesonidformulierungen. Bei ausgedehntem Befall, hoher Krankheitsaktivität oder refraktärem Verlauf kommen ähnlich wie beim MC auch Antikörper (Biologika) mit gutem Erfolg zum Einsatz. Neben Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) werden der Integrinantikörper Vedolizumab sowie der Interleukin-12/23-Antikörper Ustekinumab erfolgreich verwendet. Einen zunehmenden Stellenwert erhält neben der intravenösen auch die subkutane Anwendung der Antikörpertherapien, die mittlerweile für alle Präparate zur Verfügung steht. Des Weiteren ist bei CU der Januskinaseinhibitor Tofacitinib eine orale Option. Der Therapieerfolg wird multimodal anhand von Endoskopie, Sonographie, Laborparametern, Calprotectinbestimmung im Stuhl und klinischen Scores beurteilt ("treat-to-target approach"). Langfristig gilt das Ziel einer mukosalen Heilung. Trotz der Fortschritte in der medikamentösen Therapie leidet immer noch ein signifikanter Teil der Patienten mit CED unter therapierefraktären Verläufen und benötigt im Verlauf eine chirurgische Therapie. Morbus Crohn · Colitis ulcerosa · Mesalazin · Tumor-Nekrose-Faktor-Hemmer · Vedolizumab Epidemiologie Die Häufigkeit chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) nimmt zu. Daher werden sie mittlerweile auch als "global emerging disease" betrachtet. Allein in Nordamerika und Europa leiden mehr als 3,5 Mio. Menschen unter einer CED [1] . Während des 20. Jahrhunderts waren CED hauptsächlich Erkrankungen "westlicher Zivilisationen", etwa in Nordamerika, Europa und Ozeanien, mit in diesem Zeitraum stark ansteigender Inzidenz [2] . Obgleich die Inzidenzen in den dortigen Ländern aktuell scheinbar ein Plateau erreicht haben, steigen die Prävalenzen weiter an [3] . In Deutschland geht man derzeit von einer Prävalenz des Morbus Crohn (MC) von 100 bis 200 pro 100.000 Einwohner aus, für die Colitis ulcerosa (CU) von 160 bis 250 pro 100.000 Einwohner [4] . Interessanterweise zeigt sich mittlerweile vor allem in den neu industrialisierten, ("westernized") Ländern Afrikas, Asiens, Osteuropas oder Südamerikas eine stark ansteigende Inzidenz, analog zu dem beobachteten Anstieg in der zweiten Hälfte des vergangenen Jahrhunderts in Nordamerika, Europa und Ozeanien [3] . Die Pathogenese von CED ist sehr komplex. Man nimmt derzeit an, dass die chronische Entzündung durch eine gestörte Interaktion zwischen Mikrobiom, Umweltfaktoren, Immunsystem und Darmbarriere ("Interaktom") auf Basis einer genetischen Suszeptibilität zustande kommt. Mikrobiom. Der menschliche Darm beherbergt etwa 100 Billionen verschiedene mikrobielle Organismen (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen), die in ihrer Gesamtheit als "Mikrobiom" bezeichnet werden [7] . Ihr Genom ist zusammengenommen etwa 100-mal größer als das des Menschen [8] . In gesunden Individuen besteht eine Symbiose zwischen Wirt und Mikroorganismen. Das Mikrobiom ist an Verdauung und Metabolismus beteiligt und beeinflusst sowohl die Entwicklung des Immunsystems als auch die Wirtsreaktion auf Pathogene [9] . Folglich gibt es zunehmende Evidenz, dass eine Dysbiose mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert ist, beispielsweise mit CED, Reizdarmsyndrom, Allergie, Asthma, metabolischem Syndrom, Diabetes oder auch kardiovaskulären Erkrankungen [9] . Bei CED ist inzwischen gut belegt, Der MC kann sich diskontinuierlich im gesamten Gastrointestinaltrakt (GIT) ausbreiten, typischerweise sind terminales Ile-um, Zäkum, Perianalregion und Kolon betroffen. Ein Drittel der Patienten mit MC präsentiert zum Diagnosezeitpunkt bereits einen komplizierten Verlauf (unter anderem mit Fisteln oder Abszessen), 50 % benötigen eine chirurgische Intervention innerhalb der ersten 10 Jahre [26] . Die CU breitet sich vom Rektum her kontinuierlich im Kolon nach proximal aus, das Ileum ist nur selten betroffen ("Backwash-Ileitis"), der übrige GIT nie. Davon abzugrenzen ist die PSC-assoziierte Kolitis, die typischerweise milder verläuft und sich auch in der Ausdehnung von MC und CU unterscheidet. Die Diagnosestellung basiert immer auf einer Kombination aus Anamnese, klinischer Untersuchung, laborchemischen Analysen, Endoskopie sowie histologischer und bildmorphologischer Untersuchung, zudem wird das Ansprechen auf die Therapie berücksichtigt [27] . Bei CU sollte die Ausdehnung des Krankheitsbefalls endoskopisch eingeteilt werden in Proktitis (begrenzt auf das Rektum), Linksseitenkolitis (Ausdehnung bis zur linken Flexur) und ausgedehnte Kolitis (über die linke Flexur hinaus), da dies einerseits über den Einsatz einer topischen und/oder systemischen Medikation sowie andererseits über Beginn und Intervall des Karzinomüberwachungsprogramms ent-scheidet. Bei MC sollte neben der obligatorischen Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien initial auch immer eine Dünndarmdiagnostik mit Ösophagogastroduodenoskopie plus Magnetresonanztomographie oder Sonographie erfolgen. Auch hier ist das Befallsmuster für Wahl und Intensität der medikamentösen Therapie entscheidend. Bei jedem Verdacht auf verstärkte entzündliche Aktivität im Rahmen einer CED sollte anhand von Klinik und laborchemischen sowie gegebenenfalls auch endoskopischen und histologischen Befunden immer auch der derzeitige Schweregrad der Erkrankung abgeschätzt werden. Es gibt verschiedene Scores, die dem Behandler bei der Einschätzung helfen können, beispielsweise der (partielle) Mayo-Score bei der CU [28] oder der Crohn's Disease Activity Index (CDAI; [29] ) bzw. Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD; [30] ) bei MC. Bei einem Schub muss immer eine (begleitende/auslösende) Infektion mit Clostridioides difficile und bei steroidrefraktärem Verlauf eine Infektion mit Zytomegalievirus (CMV) ausgeschlossen werden. Kommt es nicht zum klinischen Ansprechen auf eine Steroidtherapie, liegt eine refraktäre Kolitis vor. In einigen Leitlinien wird empfohlen, auf eine i.v.-Steroidtherapie umzustellen, falls bisher nur eine orale Therapie angewendet wurde [40] . Parallel sollte per Endoskopie und Stuhlprobe geprüft werden, ob (begleitend) beispielsweise eine CMV-Infektion oder eine C.-difficile-Infektion vorliegt. Ist eine Infektion ausgeschlossen, kommt eine Therapie mit Infliximab (5 mg/kgKG in Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen i.v.), Ustekinumab (260-520 mg i.v. initial, dann alle 8-12 Wochen 90 mg s.c.), Tofacitinib (2-mal 10 mg/Tag in Woche 1-8, danach 2-mal 5 mg/Tag) oder Ciclosporin (2-4 mg/ kgKG i.v.) infrage. Es existieren keine Headto-head-Vergleichsstudien. Indirekte Vergleiche deuten darauf hin, dass unter Infliximab bei der fulminanten Kolitis das größte Ansprechen nach 8 Wochen vorliegen könnte [41] . Eine große Vergleichsstudie fand jedoch keinen Unterschied im Ansprechen auf Infliximab oder Ciclosporin bei diesen schwer kranken Patienten im Verlauf. Auch im Follow-up nach 5 Jahren ist die Rate einer Proktokolektomie in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar (p = 0,97); sie liegt bei 38,5 % für Ciclosporin und 34,9 % Das langfristige Ziel der Therapie soll eine steroidfreie Remission sein. In der akuten Schubtherapie ist jedoch meist eine steroidhaltige Therapie indiziert, bei unklarer Diagnose manchmal auch im diagnostischen Sinne. Bei Verdacht auf einen Schub und vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie sollten Komplikationen wie Abszesse, Fisteln oder Stenosen ausgeschlossen werden. Mesalazin hat in der remissionsinduzierenden Therapie des MC keinen signifikanten Stellenwert. » Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte rasch eine potente immunsuppressive Therapie eingeleitet werden Liegt ein isolierter Befall des terminalen Ileums vor, wird initial mit Budesonid behandelt (9 mg/Tag). Bei hoher Entzündungsaktivität ist hingegen eine Therapie mit systemischen Steroiden angeraten, hierbei soll eine Dosis von 1 mg/kgKG angewendet werden [43] . Eine große multizentrische Studie hat die Ileozäkalresektion mit einer Infliximabtherapie verglichen. In der chirurgischen Gruppe benötigte nur jeder vierte Patient im Laufe noch eine Anti-TNF-Antikörper-Therapie, wohingegen 37 % der initial medikamentös behandelten Patienten im Verlauf doch eine Operation benötigten [44] . Folglich ist bei isolierter Ileitis terminalis die Ileozäkalresektion als gleichwertige Therapie gegenüber der immunsuppressiven Behandlung einzustufen und sollte entsprechend mit dem Patienten diskutiert werden. Auch bei ausgedehntem Dünndarmbefall und/oder Befall des oberen GIT sollte primär auf eine Steroidtherapie zurückgegriffen werden, bei betroffenen Patienten ist auch eine rasche Umstellung auf ein Biologikum angeraten, dann bei Anwendung von Infliximab in Kombination mit einem Thiopurin. Sowohl Anti-TNF-Antikörper als auch Vedolizumab und Ustekinumab wurden in ihrer Wirksamkeit bei MC bestätigt. Leider gibt es noch keine größeren Headto-head-Studien. Die Auswahl des Medikaments stützt sich auf individuelle Faktoren wie -Komorbiditäten, -Ansprechen auf bzw. Nebenwirkungen von vorigen Therapien, -EIM und/oder -Fisteln (. Infobox 1) . Azathioprin allein ist nicht zur Remissionsinduktion geeignet, da die Wirkung verzögert eintritt, kann jedoch in der Remissionserhaltung und mit steroidsparendem Effekt eingesetzt werden [45] . Methotrexat kann ebenfalls bei MC eingesetzt werden, allerdings hat es keinen sicher nachgewiesenen Effekt in der Remissionsinduktion, sondern kann ähnlich wie die Thiopuri-Abb. 2 8 Ansatzpunkte der verschiedenen verfügbaren Biologika und "small molecule drugs" in der Therapie chronischentzündlicher Darmerkrankungen. a Noch im Zulassungsverfahren. IL Interleukin, JAKs Januskinasen, TNF Tumor-Nekrose-Faktor ne zur steroidsparenden Therapie in der Remissionserhaltung genutzt werden [46] . Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte rasch eine potente immunsuppressive Therapie, am ehesten als Kombinationstherapie (z. B. Biologikum plus Azathioprin), eingeleitet werden, dieses Vorgehen wird auch als "top-down approach" bezeichnet. Zu den Risikofaktoren zählen [47] ein junges Patientenalter bei Diagnosestellung, eine Beteiligung des Dünndarms, -Strikturen, eine perineale Beteiligung und der frühe Bedarf einer Steroidtherapie. Bei Ansprechen auf die Therapie sollte dann eine Reduktion der Medikamente erfolgen, beispielsweise durch Beendigung der Thiopuringabe unter Fortführung des Biologikums. Bei mildem Verlauf und Beschwerdefreiheit nach der initialen Schub-therapie kann zunächst abgewartet werden. Regelmäßige klinische Kontrollen so-wieeineBestimmungvonCalprotectin helfen, frühzeitig einen erneuten Schub festzustellen und entsprechend behandeln zu können. Eine Übersicht über die aktuell verfügbaren Medikamente in der CED-Therapie gibt . Tab. 2. In der Therapiesteuerung werden zunehmend Antikörperbestimmungen und Spiegelmessungen vorgenommen (. Infobox 2). Die meisten Daten zu Nutzen und Konsequenzen gibt es für die Anti-TNF-Antikörper. Eine Handlungsempfehlung bei Verdacht auf Wirkverlust ist in . Tab. 3 dargestellt. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass für die Anti-TNF-Antikörper mittlerweile sogenannte Biosimilars verfügbar sind. Die Wirksamkeit dieser Biosimilars ist vergleichbar mit den Originalsubstanzen [48] , sie stellen oft eine kosteneffektive Alternative dar. Weiterhin sind von Vedolizumab und dem Infliximab-Biosimilar CT-P13 mittlerweile subkutane Darreichungsformen erhältlich. Diese scheinen eine ähnliche Wirksamkeit wie die i.v.-Formulierungen zu haben [49, 50] . Die verschiedenen Ansatzpunkte der CED-Medikamente sind in . Abb. 2 dargestellt, ergänzt um Medikamente, die sich noch in Zulassungsstudien befinden. Risankizumab ist ein Beispiel für einen IL-23p19-Inhibitor, der sich in Phase-II-Studien bei Patienten mit MC als wirksam erwiesen hat [51] . Weitere IL-23-Antikörper sind Guselkumab, Brazikumab und Mirikizumab. Allerdings unterscheiden sich diese Antikörper in der Bindungsstelle, Affinität und Halbwertszeit. Ozanimod ist ein oraler Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulator, der selektiv an die S1P-Rezeptor-Subtypen 1 und 5 bindet. Dies hat eine Lymphozytenretention in peripheren lymphatischen Organen zur Folge, wodurch die Zahl der zirkulierenden Lymphozyten im peripheren Blutreduziertwird. Ozanimod istbereits für die Therapie der multiplen Sklerose zugelassen und zeigte hier in Studien eine signifikante Reduktion der Erkrankungsschübe pro Jahr im Placebovergleich [52] . Die Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Pandemie, ausgelöst durch das "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2), ist eine anhaltende globale Bedrohung. Das Virus bindet an das zelluläre "angiotensin-converting enzyme 2" (ACE2) und das Oberflächenprotein "transmembrane serine protease 2" (TMPRSS2 The prevalence of the chronic inflammatory bowel diseases (CIBD) Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) is on the rise worldwide. In Germany CIBDs are also a significant healthcare problem. The pathogenesis is complex and involves genetic factors, environmental aspects and changes in the immunological constitution. Furthermore, the gut microbiota plays a role in the maintenance of intestinal inflammation. Fortunately, several new drugs, in particular biologicals, have been approved for the treatment of CIBDs. The treatment of UC is mainly based on 5-aminosalicylic acid formulations, preferably as a topical form for distal colitis and proctitis as well as local budesonide formulations. In the case of extensive spread, high disease activity and refractory disease antibodies (biologicals) are successfully used, similar to CD. In addition to anti-tumor necrosis factor antibodies (infliximab, adalimumab, golimumab), vedolizumab, an anti-integrin antibody and the interleukin 12/23 antibody ustekinumab can be successfully used. The intravenous and also subcutaneous administration of antibodies are increasing in importance and are now available for all forms. Furthermore, the Janus kinase inhibitor tofacitinib is an orally administered option for UC. Clinical scores, endoscopy, ultrasound, laboratory parameters and calprotectin determination in stool are employed to evaluate treatment response (treat to target approach). Ultimately, the long-term goal is mucosal healing. Despite advances in the pharmaceutical treatment, a significant number of patients with CIBD still suffer from treatment refractory courses and need surgery at some time during the disease. Crohn disease · Colitis, ulcerative · Mesalazine · Tumor necrosis factor inhibitors · Vedolizumab ECCO-EpiCom: The burden of inflammatory bowel disease in Europe Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of populationbased studies Krankheitskosten chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in Deutschland Natural history of pediatric-onset inflammatory bowel disease: a systematic review Health-care costs of inflammatory bowel disease in a pan-European, community-based,inceptioncohortduring5years of follow-up: a population-based study The microbiome in infectious disease and inflammation A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing The microbiome in inflammatory bowel diseases: from pathogenesis to therapy European Crohn's and Colitis Organisation topical review on environmental factors in IBD Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence The role of diet in the aetiopathogenesis of inflammatory bowel disease Inflammatory bowel diseases and food additives: to add fuel on the flames Nutrition in inflammatory bowel disease Glyphosate based-herbicide exposure affects gut microbiota, anxiety and depression-like behaviors in mice Detection of glyphosate residues in animals and humans Glyphosate's suppression of cytochrome P450 enzymes and amino acid biosynthesis by the gut microbiome: pathways to modern diseases A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease What is new with Nods? ShishkinAAetal(2015)Geneticandepigeneticfine mapping of causal autoimmune disease variants A comprehensive review and update on the pathogenesis of inflammatory bowel disease Basic aspects of T helper cell differentiation An overview of the innate and adaptive immune system in inflammatory bowel disease Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease The natural history of adult Crohn's disease in population-based cohorts S3 Guideline ulcerative Colitis-Living Guideline-August 2020-AWMF Registration Number Use of the noninvasive components of the Mayo score to assess clinical response in ulcerative colitis Development of a Crohn's disease activity index Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn's disease: the SES-CD Second European evidencebased consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease Ulcerative colitis A systematic review and meta-analysis of 6-thioguanine nucleotide levels and clinical remission in inflammatory bowel disease Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis Risk of serious and opportunisticinfectionsassociatedwithtreatment of inflammatory bowel diseases Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development programme The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a metaanalysis Forty-year analysis of colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis: an updated overview Steroid-refractory ulcerative colitis:acriticalreviewofnationalandinternational guideline recommendations Systematic review and network metaanalysis: first-and second-line biologic therapies for moderate-severe Crohn's disease Long-term outcome of patients with steroid-refractory acute severe UC treated with ciclosporin or infliximab Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn's disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev Efficacy and safety of methotrexate in the management of inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis of randomized The role of early biologic therapy in inflammatory bowel disease Efficacy and safety of biosimilar CT-P13 compared with originator infliximab in patients with active Crohn's disease: an international, randomised, double-blind, phase3non-inferioritystudy Evolution of infliximab biosimilar in inflammatory bowel disease: from intravenous to subcutaneous CT-P13 Efficacy and safety of vedolizumab subcutaneous formulation in a randomized trial of patients with ulcerative colitis Risankizumab in patients with moderate to severe Crohn's disease: an open-label extension study Ozanimod to treat relapsing forms of multiple sclerosis: a comprehensive review of disease, drug efficacy and side effects Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 doubleblind, randomised, placebo-controlledtrial Efficacy of upadacitinib in arandomizedtrialofpatientswithactiveulcerative colitis Addendum to S3-guidelines Crohn'sdiseaseandulcerativecolitis:management of patients with inflammatory bowel disease in the COVID-19 pandemic-open questions and answers Effectiveness of SARS-CoV-2 vaccination in a veterans affairs cohort of patients with inflammatory bowel disease with diverse exposure to immunosuppressive medications