key: cord-0021823-43n1pg41 authors: Mayerhöfer, Timo; Wiedermann, Christian J.; Joannidis, Michael title: Einsatz von Albumin: State of the art date: 2021-10-07 journal: Med Klin Intensivmed Notfmed DOI: 10.1007/s00063-021-00875-4 sha: bd0aeb4eee354ccf88131eb72e4207ea2ea91543 doc_id: 21823 cord_uid: 43n1pg41 The Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE) study has demonstrated that the use of albumin as an infusion solution in volume therapy can be regarded as safe. An exception is hypo-oncotic albumin in traumatic brain injury. While clear indications of albumin exist for some patients with liver cirrhosis, large studies that demonstrate a clinically relevant advantage beyond hemodynamic effects and would therefore justify wider use in many other areas are still lacking. In large-volume paracentesis, spontaneous bacterial peritonitis, but also in hepatorenal syndrome, use of albumin is recommended and established due to clinical benefit in randomized controlled trials. In septic shock, use of albumin may be considered, with two large studies addressing this issue in Germany and Italy being still in the recruitment phase. For volume therapy, albumin can be used primarily when other measures for hemodynamic stabilization have been exhausted. This applies to volume resuscitation in hypovolemia as well as in conservative fluid management in the so-called “de-resuscitation” phase. The extent to which the correction of severe hypoalbuminemia with exogenous albumin can improve the impaired outcome of these patients is also part of ongoing studies. On the way to a more individualized medicine, hypoalbuminemia may serve as a parameter in future decision making for or against the use of albumin in volume therapy. Albumin ist ein komplexes Protein mit zahlreichen verschiedenen Funktionen im menschlichen Körper. Eine der wichtigsten Aufgaben von Albumin ist die Aufrechterhaltung des onkotischen Drucks [13] . Zudem werden ihm immunmodulatorische und antioxidative Eigenschaften zugeschrieben [41] . Eine wichtige Rolle spielt Albumin außerdem als Transportprotein. Albumin besteht aus etwa 600 Aminosäuren und liegt in einer flexiblen Struktur vor, die verschiedenste Bindungen ermöglicht. Ungefähr 10-15 g Albumin werden pro Tag von der Leber synthetisiert und nach intravaskulär abgegeben (. Abb. 1), wo Albumin den größten Anteil an Plasmaproteinen stellt. Ein Teil davon wird durch Kapillaren in das Interstitium abgegeben und gelangt über die Lymphbahnen wieder zurück in den Blutkreislauf. Dieser Verlust von onkotisch wirksamem Plasmaalbumin durch die Kapillaren ins Interstitium, der einen höheren extravaskulären Albumingehalt zur Folge hat, kann sich bei systemischer Inflammation, unter anderem bei Sepsis, nach Opera-tionen oder traumatischen Ereignissen, entsprechend vergrößern [23]. Aufgrund des hohen Preises und fehlender Daten, die einen generellen klinischen Vorteil gegenüber Kristalloiden belegen würden, gibt es für Intensivpatientinnen und -patienten für die Gabe von HA keine allgemeine Empfehlung in der Volumentherapie [20] . Eine wichtige nach dem Auftauchen von Risikosignalen aus Metaanalysen zu klärende Frage, war jedoch die generelle Sicherheit von HA als Volumentherapeutikum [15] . Daher wurde im Jahr 2004 die "Saline vs Albumin Fluid Evaluation" (SAFE)-Studie durchgeführt, die 6997 kritisch kranke Menschen generell mit hypoonkotischem HA(4 %) oder mitgewöhnlicher Kochsalzlösung behandelte [50] . Der Volumeneffekt von HA war besser als jener von Kristalloiden. So lag das Verhältnis verabreichter Volumina von HA zu Kristalloiden, die in der SAFE-Studie bei Intensivpatientinnen und -patienten zum Erreichen hämodynamischer Endpunkte über die ersten 4 Tage benötigt wurden, bei 1:1,4 [50] . Dieses Verhältnis zu Kristalloiden scheint besser als jenes von HES zu sein, das nach großen Studien mit 1:1,2 bis 1:1,1 angegeben wird [46] . In der SAFE-Studie konnten zwar keine Mortalitätsunterschiede zwischen den beiden Gruppen gezeigt werden, jedoch schien die Verabreichung von HA für die meisten Patientinnen-und Patientengruppen sicher zu sein. Einschränkend war bei Traumapatientinnen und -patienten mit hypoonkotischem HA ein Trend zu höherer Mortalität erkennbar, der durch eine Post-hoc-Analyse für das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) bestätigt wurde. Besonders HA 4 % sollte daher bei diesen Personen vermieden werden [51] . Unterschiedliche Empfehlungen gibt es für hyperonkotisches (20-25 %) HA beim SHT. Die European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) rät generell von einer Verwendung von HA in der Volumentherapie bei Neurointensivpatientinnen und -patienten ab. In skandinavischen Leitlinien wird im Rahmen des sog. Lund-Konzepts für die Therapie von Patientinnen und Patienten mit schwerem SHT weiterhin HA 20-25 % empfohlen [44] . Konzeptuell Die Hypoalbuminämie (Serumalbumin < 3,5 g/dl) ist ein häufiges Phänomen bei kritisch kranken Patientinnen und Patienten, vor allem bei Infektionen, Tumorerkrankungen, aber auch bei großen Operationen oder schweren traumatischen Verletzungen und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert [62] . Dies gilt, wie rezent gezeigt werden konnte, auch für an "coronavirus disease 2019" (COVID-19) Erkrankte [6] . Der Albuminspiegel scheint außerdem einen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik verschiedener Antibiotika zu haben [62] . Ob eine Albuminsubstitution bei Hypoalbuminämie generell Sinn macht, wurde in einzelnen Pilotstudien untersucht und zeigte sich hier als vorteilhaft [17] . Eine Subgruppenanalyse der bereits erwähnten SAFE-Studie, in der zirkulierende Albuminspiegel in der Albumingruppe durchaus höher waren als in der Kontrollgruppe, konnte solche Vorteile nicht zeigen und stellte unabhängig vom Baseline-Albuminwert keine Unterschiede fest. Allerdings ist die Hypoalbuminämie in der Studie durch die verabreichte Albuminmenge nicht gänzlich korrigiert worden: so lag der mittlere Albuminspiegel am Tag 4 mit 2,9 g/dl im Vergleich zu 2,3 g/dl bei der Kontrollgruppe immer noch im hypoalbuminämischen Bereich [22] . Ebenfalls keinen Mortalitätsvorteil zeigte die randomisierte, offene "Volume-replacement-with-albumin-insevere-sepsis"(ALBIOS)-Studie 9, die der SAFE-Studie folgte. Für Patientinnen und Patienten im Albuminarm war hier als Zielparameter eine Serumalbuminkonzentration von 3 g/dl definiert. Es wurden, im Gegensatz zur SAFE-Studie, jedoch HA 20 % verwendet und nur Personen mit schwerer Sepsis (s. im Folgenden) eingeschlossen. Ohne zusätzliche Indikation sollte Albumin bei Intensivpatientinnen und -patienten (derzeit) nicht allein zum Ausgleich einer Hypoalbuminämie verwendet werden. Die SAFE-Studie lieferte Hinweise, dass die Subgruppe der Personen mit schwerer Sepsis von einer HA-Gabe profitieren könnte. Daher untersuchte man in der erwähnten ALBIOS-Studie nur solche mit schwerer Sepsis oder septischem Schock und behandelte diese entweder mit HA 20 % oder nur mit Kristalloiden. Wiederum zeigte sich kein eindeutiger Unterschied in der Mortalität, jedoch gab es in einer Posthoc-Analyse Hinweise auf einen Vorteil für Patientinnen und Patienten unter Albumintherapie im septischen Schock [9] . Die Ergebnisse der "Early-albumin-resuscitation-in-septic-shock"(EARSS)-Studie, die nur Personen im septischen Schock einschloss, fand laut ersten Berichten eine etwas bessere Mortalität, wegen einer zu geringen Zahl von eingeschlossenen Studienteilnehmern ohne statistisch signifikanten Unterschied. Die Ergebnisse sind jedoch nie vollständig publiziert worden [12] . Eine gepoolte Analyse dieser 3 großen Studien (ALBIOS, EARSS, SAFE) errechnete einen Vorteil für Patientinnen und Patienten mit schwerer Sepsis unter HA [64] . In Deutschland schließt nun die "Albumin-replacement-in septic-shock"(ARISS)-Studie Personen im septischen Schock ein, befindet sich allerdings noch in der Rekrutierungsphase [52] . In den Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign beschränkt sich die Empfehlung zum Einsatz von HA somit auf Patientinnen und Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, die eine große Menge an Volumen benötigen [48] . Für COVID-19-Erkrankte im Schock gibt es ebenfalls keine Empfehlung zur Routinegabe von HA; von der Verwendung künstlicher Kolloide wird abgeraten [1] . Primär sollten bei Sepsis auf der Intensivstation also weiterhin Kristalloide verwendet werden [48] . Ist ein adäquater Volumenstatus dadurch nicht zu erreichen und werden erhebliche Mengen an Kristalloiden benötigt, kann HA zusätzlich verabreicht werden [39, 48] . Humanalbumin wird bei dieser Indikation also nicht routinemäßig empfohlen, da ein Überlebensvorteil, bisher nicht einhellig gezeigt werden konnte [9] . Laufende Studien sollten hier in Zukunft Antworten liefern. Kristalloiden kein ausreichender Volumenstatus zu erreichen, kann der Einsatz von Albumin erwogen werden. Bei den unterschiedlichen Einsatzgebieten von HA im Rahmen der Leberzirrhose kann zwischen HA als Medikament und HA als Volumenersatz unterschieden werden. Empfehlungen gibt es vor allem nach einer "Large-volume"-Parazentese im Rahmen eines Aszites, bei der spontan-bakteriellen Peritonitis (SBP) sowie beim hepatorenalen Syndrom (HRS). Eine klare Empfehlung zur Gabe von HA gibt es im Rahmen eines Aszites, der durch eine Zirrhose verursacht wurde und rasch punktiert werden muss. Um hämodynamische Probleme zu vermeiden, ist eine HA-Gabe vor allem dann wichtig, wenn die Parazentese eine Menge von 5 l überschreitet [47] . Dann sollte HA in einer Dosis von 8 g/l entfernten Aszites infundiert werden [24, 45] . Bei Patientinnen und Patienten mit instabilem Kreislauf oder mit akuter Nierenschädigung sollte die therapeutische Parazentese auch dann mit einer HA-Infusion verbunden werden, wenn das Aszitesvolumen geringer als 5 l ist, da für die Nierenfunktion eine stabile Hämodynamik besonders wichtig ist und HA hier zu einer Verbesserung von Nierenfunktion und Mortalität führen kann [7, 35] . Das Wiederholen der "Large-volume"-Parazentese gilt außerdem als wirksame Methode zur Behandlung von refraktärem Aszites und wird hier als Erstlinientherapie empfohlen [10, 35] . In diesem Rahmen kann außerdem eine Langzeitgabe von HA in Erwägung gezogen werden, die in einer nichtrandomisierten Studie einen Vorteil gezeigt hat [16] . Eine weitere Empfehlung für die HA-Gabe, die jedoch nicht zur Volumentherapie gezählt werden kann, gibt es bei schweren Muskelkrämpfen, wie sie bei Zirrhosepatientinnen und -patienten häufig vorkommen. Hier kann HA, neben Baclofen, in einer Dosierung von 20 g/Woche eingesetzt werden [35] . Die Langzeitgabe von HA bei Leberzirrhose und unkompliziertem Aszites ist eher als medikamentöse Therapie und nicht als Volumentherapie im eigentlichen Sinn zu werten. Untersuchungen hierzu haben zu unterschiedlichen Studienergebnissen geführt. In der "Human-albumin-for-thetreatment-of-ascites-in-patients-with-hepatic-cirrhosis"(ANSWER)-Studie führte eine wöchentliche HA-Gabe zur Reduktion von Mortalität und Komplikationen [11] . Eine allgemeine Empfehlung für die Langzeitgabe von HA existiert im Moment aber noch nicht [8] . In 2 anderen Studien, "midodrine and albumin for prevention of complications in patients with cirrhosis awaiting liver transplantation" (MACHT) und "a randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis" (ATTIRE), die jedoch in Bezug auf Studiendesign und HA-Gabe nur bedingt vergleichbar sind, konnte ein Vorteil wie in ANSWER nicht nachgewiesen werden [14, 54] . Eine Langzeit-HA-Therapie kommt somit als Behandlungsoption bei Patientinnen und Patienten mit Aszites von mindestens Grad 2 (moderat) unter Umständen dann infrage, wenn diese auf moderate Dosen von Diuretika (mindestens 200 mg/Tag eines Aldosteronantagonisten und 25 mg/Tag Furosemid) nicht ausreichend ansprechen [11] . Die SBP ist als Aszitesinfektion ohne chirurgisch behandelbare Quelle definiert [56] . Neben der empirischen Antibiotikatherapie können Patientinnen und Patienten mit Aszites und SBP von einer Behandlung mit HA profitieren. In einer älteren Studie konnten für diese die Notwendigkeit von Nierenersatzverfahren verringert und die Mortalität gesenkt werden [55] . Besonders scheinen Personen mit SBP und Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin > 1 mg/dl) oder hohen Bilirubinwerten (Gesamtbilirubin > 4 mg/dl) zu profitieren. Die Behandlung wurde mit hypertonem HA in einer Dosierung von 1,5 g/kgKG innerhalb von 6 h nach der Diagnose gefolgt von 1 g/kgKG am 3. Tag nach Diagnose durchgeführt [10, 20, 24, 45] . Im Gegensatz dazu hat eine Metaanalyse keinen Vorteil bei Zirrhosepatientinnen und -patienten mit extraperitonealen Infektionen zeigen können [32]. Beim HRS kommt es bei Personen mit akuter oder chronischer Lebererkrankung zur akuten Nierenschädigung. Das HRS stellt eine Ausschlussdiagnose dar und muss von anderen Ursachen für eine akute Nierenschädigung (AKI), wie Hypovolämie oder nephrotoxische Medikamente, als Verursacher bei Personen mit Lebererkrankung abgegrenzt werden [3] . Beim HRS selbst wird zwischen HRS Typ 1 (HRS-AKI) und HRS Typ 2 (HRS-NAKI) unterschieden, wobei die HRS-AKI die schwerere Verlaufsform darstellt und durch Kreatininwerte über 2,5 mg/dl definiert ist. Die Schwere Verbrennungen sind durch einen starken Proteinverlust gekennzeichnet [59] , weshalb mehrere Studien die Verwendung von HA in diesem Bereich untersuchten. Wie bei anderen Einsatzgebieten für HA kommen diese jedoch zu verschiedenen Ergebnissen. Metaanalysen haben einen geringen [42] oder keinen Effekt [18] der HA-Gabe auf die Mortalität gezeigt und hatten dabei teils Studien unterschiedlicher Qualität eingeschlossen. Bei Verbrennungspatientinnen und -patienten wird daher die Gabe von HA zur hämodynamischen Stabilisierung nicht primär empfohlen, kann aber, wenn große Mengen an Kristalloiden benötigt werden, in Erwägung gezogen werden [20] . Als Zielgröße kann hier eine Serumalbuminmindestkonzentration von 2,5 g/dl dienen, wie sie in der rezent aktualisierten S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verbrennungsmedizin vorgeschlagen wird [5] . Die "International Fluid Academy" (IFA) empfiehlt HA 20 % bei schweren Verbrennungen, vor allem in der sog. Deresuscitation-Phase [63] , also nach initialer Stabilisierung, um dem "fluid creep" entgegen zu wirken [37] . Wie bereits erwähnt wird HA 20 % im Rahmen des SHT als Teil des sog. The Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE) study has demonstrated that the use of albumin as an infusion solution in volume therapy can be regarded as safe. An exception is hypo-oncotic albumin in traumatic brain injury. While clear indications of albumin exist for some patients with liver cirrhosis, large studies that demonstrate a clinically relevant advantage beyond hemodynamic effects and would therefore justify wider use in many other areas are still lacking. In large-volume paracentesis, spontaneous bacterial peritonitis, but also in hepatorenal syndrome, use of albumin is recommended and established due to clinical benefit in randomized controlled trials. In septic shock, use of albumin may be considered, with two large studies addressing this issue in Germany and Italy being still in the recruitment phase. For volume therapy, albumin can be used primarily when other measures for hemodynamic stabilization have been exhausted. This applies to volume resuscitation in hypovolemia as well as in conservative fluid management in the so-called "de-resuscitation" phase. The extent to which the correction of severe hypoalbuminemia with exogenous albumin can improve the impaired outcome of these patients is also part of ongoing studies. On the way to a more individualized medicine, hypoalbuminemia may serve as a parameter in future decision making for or against the use of albumin in volume therapy. 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