key: cord-0020843-4pxa9ria authors: nan title: 新型冠状病毒疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症 date: 2021-07-03 journal: Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.07.016 sha: 67600bf4e73a23b0ea8c2b61274571e0a62e5945 doc_id: 20843 cord_uid: 4pxa9ria nan 报 告 系 统(VAERS)报 告 ， 18～49 岁 女 性 接 种 杨 森/强 生 Ad26.COV2.S 疫苗后血栓伴血小板减少事件的发生率为 7/10 万， 50 岁以上女性接种者的发生率为 0.9/10 万， 在按年 龄划分的亚组分析中(18～29、 30～39、 40～49、 50～64、 ≥ 65 岁)， 30～39 岁组女性发病率最高(11.8/10 万) ［3］ 。而在 未接种任何疫苗的一般人群中， 静脉血栓的年发病率为 1～2/1000， 脑静脉血栓的年发病率为(0.22～1.57) /10 万。 因此， VITT 的发病率并不高。但是， CVST 合并 VITT 进展 迅速， 死亡率远远高于普通 CVST (为 5％～10％) ［4, 6-7］ 。 VITT 发病人群以 18～49了 PF4 抗体 ［13］ ， 因此， 在 SARS-CoV-2 众多的人同源序列中， 可能有某一序列可以触发 PF4 抗体的产生。分子模拟可能 在 PF4 抗体的产生中起关键作用。建议分析 SARS-CoV-2 刺 突蛋白和PF4的一级序列及空间结构， 以寻找潜在的同源性 ［14］ 。 这种 PF4 抗体介导的血小板激活能力可被高浓度肝素 中和， 也可被血小板膜 Fcγ受体ⅡA (FcγRⅡA) (CD32a) 的单 克隆抗体阻断， 该受体可诱导信号传递和血小板聚集/分泌、 血小板-中性粒细胞和单核细胞复合体形成以及凝血酶生 成。高浓度的多克隆免疫球蛋白也可中和这些自身反应性 PF4 抗体的血小板活化作用， 从而证实血小板通过 CD32a 发 挥免疫性过度活化作用 ［15］ 。 阿 斯 利 康 的 黑 猩 猩 ChAdOx1 疫 苗 及 杨 森/强 生 的 人 Ad26.COV2.S 疫苗都含有不具备复制能力的腺病毒载体， 编 码 SARS-CoV-2 刺突糖蛋白抗原。俄罗斯莫斯科 Gamaleya 研 究 所 的 Sputnik V 疫 苗 和 中 国 康 希 诺 生 物 制 品 公 司 的 Convidecia 疫苗也是腺病毒载体疫苗。Sputnik V 使用两种 不同的血清型腺病毒 Ad26 和 Ad5 作为载体， 间隔 21 d， 以克 服人群中预先存在的腺病毒免疫力。Sputnik V 疫苗Ⅲ期临 床试验 (纳入 16 427 例受试者) 的中期分析显示， 1 例患者出 现深静脉血栓形成， 1 例出现脑循环衰竭， 1 例出现短暂性脑 缺血发作， 1 例出现脑血管病 ［16］ 。在撰写本文时， 有关不良 影响的细节尚未发表。而 Convidecia 疫苗尚无血栓事件报 道， 无相关文章发表。腺病毒可结合血小板并引起血小板活 化， 腺病毒载体也可触发 PF4 的释放， 导致多细胞活化， 大量 生成凝血酶， 血小板消耗和血栓形成 ［17-18］ 。但是注射 0.5 ml 腺病毒疫苗 1～3 周后似乎不太可能对患者的血小板活化产 生影响。因此， 腺病毒载体因素尚存争议。 SARS-CoV-2 感染患者 (尤其是重症患者) 常处于高凝状 态 ［19-20］ ， 患者多存在 D-二聚体升高， 肺部病理常见血管内透 明血栓形成。研究显示， 血栓在 ICU 患者中的发生率高达 31％ ［21］ 。重症患者约 4.5％合并脑梗死。SARS-CoV-2 感染 后免疫失衡介导的细胞因子释放综合征 (CRS) 可导致弥漫 性血管内凝血 (DIC) ［22］ ， 机制可能涉及免疫系统过度活化、 全身炎症反应失控、 大量细胞因子 (IL-1β、 IL-6、 IL-2、 IL-2R、 IL-7、 IL-10、 IL-12、 IL-18、 IL-33、 IFN-α、 IFN-γ、 GSCF、 TNF-α、 TGF-β)和 趋 化 因 子(CXCL10、CXCL8、CXCL9、CCL2、 CCL3、 CCL5、 IP-10、 MCP1、 MIP1A) 产生并释放 ［23-24］ ， 引起全身血管内皮损伤并激活促凝通路而导致血栓形成(三) 辅助检查 影 像 学 检 查 提 示 血 栓 形 成 ， 可 合 并 出 血 ， 重 点 检 查 CVST、 内脏静脉血栓、 肺栓塞和下肢静脉血栓。 血常规和外周血涂片提示血小板减少， 平均血小板计数( Updated Recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of the Janssen(Johnson & Johnson)COVID-19 Vaccine After Reports of Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome Among Vaccine Recipients-United States Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination［J］ SARS-CoV-2 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia［J］ US case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination Cerebral venous thrombosis ［J］ Treatment with the novel anti-angiogenic agent PI-88 is associated with immunemediated thrombocytopenia［J］ A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytope-nia［J］ Fatal heparin-induced thrombocytopenia (HIT)during warfarin thromboprophylaxis following orthopedic surgery: another example of 'spontaneous' HIT?［J］ Cerebral venous sinus thrombosis associated with spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome after total knee arthroplasty ［J］ Platelet factor 4/heparin antibodies in blood bank donors ［J］ Heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis in COVID-19 adult respiratory distress syndrome［J］ Perspectives on vaccine induced thrombotic thrombocytopenia［J］ IVIg for treatment of severe refractory heparin-induced thrombocytopenia ［J］ Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia［J］ Adenovirus-platelet interaction in blood causes virus sequestration to the reticuloendothelial system of the liver ［J］ Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance［J］ COVID-19) 患者出凝血功能 障碍病因分析及诊治策略 ［J］ . 中华血液学杂志 Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia ［J］ Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 ［J］ Improving the safety of CAR-T cell therapy by controlling CRS-related coagulopathy［J］ Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/ chemokine-receptor system［J］ Immunothrombosis in acute respiratory distress syndrome: cross talks between inflammation and coagulation［J］ Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination［J］ Recommendations for the clinical and laboratory diagnosis of VITT against COVID-19: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology［J］ Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination［J］ Vaccineinduced prothrombotic immune thrombocytopenia (VIPIT) : Consider IVIG batch in the treatment ［J］ Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) : targeting pathomechanisms with Bruton tyrosine kinase inhibitors［J］