key: cord-0020527-vd7qz6tt
authors: Wintrich, Jan; Berger, Ann-Kathrin; Bewarder, Yvonne; Emrich, Insa; Slawik, Jonathan; Böhm, Michael
title: Neues zur Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz
date: 2021-08-31
journal: Herz
DOI: 10.1007/s00059-021-05062-x
sha: 3727f456023cadb4c5bb034ef9020d14f81f1ae1
doc_id: 20527
cord_uid: vd7qz6tt

The incidence and prevalence of heart failure are increasing worldwide. Despite numerous scientific and clinical innovations the mortality and morbidity rates in heart failure patients remain high, so that guideline-conform diagnostics and treatment are of decisive importance. Cardiac decompensation is one of the leading reasons for hospital admissions in Germany. Thus, the treatment of patients with heart failure represents a substantial challenge for the German healthcare system. This article highlights the latest scientific knowledge on acute and chronic heart failure from the years 2018–2020.

Der schnelle und einfache Nachweis einer kardialen Dekompensation kann in Notfallsituationen von großer Bedeutung sein, um schwerwiegende Komplikationen, z. B. ein beatmungspflichtiges Lungenödem, zu vermeiden. In den letzten Jahren konnte hierbei die Beurteilung sog. B-Linien mittels der thorakalen Ultraschalldiagnostik an Bedeutung gewinnen. Die B-Linien entsprechen Schallschatten an interlobulären Septen und kennzeichnen einen erhöhten Wassergehalt der Lungen [2] . Bereits in frühen notfallmedizinischen Studien wurde gezeigt, dass der sonographische Nachweis von B-Linien mit der BNP("brain natriuretic peptide")-Konzentration und radiologischen Dekompensationszeichen assoziiert ist [2] . Darüber hinaus kann die thorakale Ultraschalldiagnostik in Kombination mit einer Stressechokardiographie zur Einschätzung hämodynamischer Parameter und der Prognose genutzt werden, wie eine Studie an 103 Herzinsuffizienzpatienten im NYHA(New York Heart Association)-Stadium I-III zeigen konnte. Während des Stressechos ließ sich bei diesen Patienten ein signifikanter Anstieg der B-Linien dokumentieren, welcher positiv mit der Höhe des belastungsinduzierten pulmonalarteriellen Drucks und der Schwere der Mitralinsuffizienz unter Belastung sowie negativ mit der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) korrelierte ( [3] ; . Abb. 1). Ferner ging der Nachweis von mindestens 30 B-Linien unter körperlicher Belastung mit einem höheren kardiovaskulären Risiko (kombinierter Endpunkt aus Herzinsuffizienzhospitalisierung, Myokardinfarkt und Gesamtsterblichkeit) einher. Aus einer weiteren Untersuchung an 162 hospitalisierten Herzinsuffizienzpatienten geht hervor, dass anhand der Anzahl der B-Linien bei Entlassung das Risiko einer Herzinsuffizienzrehospitalisierung und das Mortalitätsrisiko abgeschätzt werden kann [4] .

Bei der Durchführung einer thorakalen Ultraschalluntersuchung ist ein einheitliches Vorgehen notwendig, um reproduzierbare und vergleichbare Messwerte zu erhalten. Daher wurde in einem Konsensusdokument der Heart Failure Association (HFA) der ESC ein standardisiertes Schema beschrieben, welches zur Abklärung einer kardialen Dekompensationangewandt werdensollte [5] . In Zukunft könnte der Stellenwert der thorakalen Ultraschalldiagnostik im Bereich der akuten und chronischen Herzinsuffizienz weiter steigen, da sie schnell und leicht zugänglich durchgeführt werden kann (. Abb. 2).

Die frühzeitige Diagnose einer Herzinsuffizienz ist essenziell, um eine leitliniengerechte Therapie rechtzeitig einzuleiten und damit die Prognose der Patienten zu verbessern. In Regionen, in denen nur eine geringe Anzahl kardiologischer Abteilungen bzw. Praxen vorzufinden ist, kann die Diagnose der Herzinsuffizienz jedoch erschwert sein. In Zukunft könnte hierbei die Anwendung von Künstlicher Intelligenz ("artificial intelligence", AI) einen entscheidenden Vorteil bedeuten. Wie eine südkoreanische Studie zeigen konnte, lässt sich eine Herzinsuffizienz mit Hilfe von AI sicher erkennen. Hierzu wurde mithilfe retrospektiver Daten (u. a. Alter, Geschlecht, Symptomatik, Laborwerte, echokardiographische Parameter) von 1198 Patienten ein Diagnosealgorithmus erarbeitet und validiert [6] . Im Anschluss erfolgte der prospektive Vergleich einer AI-basierten Herzinsuffizienzdiagnose gegenüber einer Referenzdiagnose durch Herzinsuffizienzexperten an 97 Patienten, die mit Dyspnoe ambulant vorstellig wurden. Bei 44 % der Patienten konnte eine Herzinsuffizienz nachgewiesen werden. In 98 % der Fälle entsprach die AI-basierte Diagnose der Referenz der Herzinsuffizienzexperten [6] . Des Weiteren erlauben AI-gestützte Auswertungen echokardiographischer Bilder eine sehr genaue Ermittlung der LVEF und können zur Minimierung der Interobservervariabilität beitragen [7] . Darüber hinaus ist es durch die Anwendung von AIgestützten Verfahren möglich, Patienten mit einer eingeschränkten LVEF von weniger als 35 % durch das Schreiben eines 12-Kanal-EKGs mit einer Sensitivität von 74 % und einer Spezifität Herz Abb. 1 

Obwohl die akute Herzinsuffizienz mit einer hohen Letalität verbunden ist, sind evidenzbasierte Therapien, die mit einer Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte einhergehen, aktuell nicht verfügbar. Die Behandlung der akuten Herzinsuffizienz beschränkt sich in aller Regel auf die Einleitung rekompensierender Maßnahmen, allen voran einer diuretischen Therapie, wodurch die Symptomatik der Patienten gelindert werden kann. Die Applikation der Diuretika kann hierbei auf verschiedene Arten erfolgen, unter anderem kontinuierlich oder intermittierend als Bolus. Inwiefern dies die Therapieeffektivität beeinflusst, wurde in einer randomi-sierten Analyse mit 80 akut dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten untersucht. Es zeigte sich, dass die kontinuierliche Gabe des Diuretikums Furosemid gegenüber einer intermittierenden Bolusapplikation mit einer stärkeren Abnahme der Dekompensationszeichen, welche anhand des Jugularvenendrucks sowie des Vorliegens peripherer Ödeme und einer Orthopnoe beurteilt wurde, assoziiert war [11] .

Wenn bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz trotz maximaler diuretischer Therapie keine suffiziente Diurese zu etablieren ist, ist meist der Beginn einer Ultrafiltration notwendig. Entsprechend einer chinesischen Studie mit 100 akut kardial dekompensierten Patienten, kommt dabei der frühzeitigen Nierenersatztherapie eine wesentliche Bedeutung zu [12] . Im randomisierten Vergleich war die frühe Ultrafiltrationsbehandlung innerhalb von 24 h nach Aufnahme gegenüber einer diuretischen Therapie mit Torasemid und Tolvaptan mit einer stärkeren Abnahme des BNP-Wertes und der NYHA-Klasse assoziiert. Es konnten jedoch keine Unterschiede hinsichtlich der Hospitalisierungs-und Mortalitätsraten nach 1 und 3 Monaten nachgewiesen werden [12] .

Ein neuartiger Ansatz zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz bestand in der Applikation von Serelaxin, einer rekombinanten Form des Schwangerschaftshormons Relaxin. Serelaxin verfügt sowohl über vasodilatorische, antifibrotische als auch über antiinflammatorische Eigenschaften [13] . In der Phase-II-Studie Relax-AHF [14] , welche primär die Auswirkungen von Serelaxin auf die Symptomatik von 1161 kardial dekompensierten Patienten untersuchte, zeigte sich eine signifikante Reduktion der Mortalität nach 180 Tagen im Serelaxin-Arm. Die Sterblichkeitsrate nach 180 Tagen in der Relax-AHF-Studie lag jedoch bei unter 1 %, weshalb diese Ergebnisse statistisch nicht aussagekräftig waren. In der nachfolgenden Relax-AHF-II-Studie [15] 

Herzinsuffizienz · Kardiale Dekompensation · LCZ696 · SGLT2-Inhibitoren · Vericiguat Update on diagnostics and treatment of heart failure Abstract The incidence and prevalence of heart failure are increasing worldwide. Despite numerous scientific and clinical innovations the mortality and morbidity rates in heart failure patients remain high, so that guideline-conform diagnostics and treatment are of decisive importance. Cardiac decompensation is one of the leading reasons for hospital admissions in Germany. Thus, the treatment of patients with heart failure represents a substantial challenge for the German healthcare system. This article highlights the latest scientific knowledge on acute and chronic heart failure from the years 2018-2020.

Heart failure · Cardiac decompensation · LCZ696 · Sodium-glucose transporter 2 inhibitors · Vericiguat [20] .

Die PARADIGM-HF-Studie [21] belegte einen signifikanten Überlebensvorteil durch die Therapie mit Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit HFrEF. Ungefähr die Hälfte aller Herzinsuffizienzpatienten leidet aber nicht an einer HFrEF, sondern an einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion ("heart failure with preserved ejection fraction", HFpEF; [22] ). Für Patienten mit HFpEF existieren bislang keine Behandlungsmöglichkeiten, für die ein prognostischer Nutzen nachgewiesen werden konnte. Mit Sacubitril/Valsartan erhoffte man sich jedoch eine erste wirksame Therapieoption. Unter anderem kann durch die Therapie mit Sacubitril/ Valsartan in die NO("nitrogen monoxide")-cGMP("cyclic guanosine monophosphate")-PKG("protein kinase G")-Achse eingriffen werden, welche eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung einer diastolischen Dysfunktion spielt [23, 24] . Darüber hinaus geht die Neprilysininhibition mit erhöhten Spiegeln natriuretischer Peptide einher, die eine Vasodilatation und verstärkte Diurese bewirken und somit das Herz entlasten [25] .

Die Therapie mit Sacubitril/Valsartan wurde daher in der PARAGON-HF-Studie [26] [29] . Eine Posthoc-Analyse der PARAGON-HF-Studie zeigte jedoch, dass die erwähnte nominelle Reduktion des primären Endpunkts nicht durch die stärkere Abnahme des systolischen Blutdrucks unter einer Therapie mit Sacubitril/Valsartan zustande kam [30] .

Des Weiteren wird zunehmend darüber diskutiert, ob es sinnvoll und ausreichend ist, die Einteilung der Herzinsuffizienzformen und damit auch die Definition der HFpEF einzig anhand der LVEF vorzunehmen [31] . Dadurch sind nämlich signifikante Überschneidungen der Phänotypen zwischen den LVEFbasierten Subgruppen möglich [32, 33] [26] . In einer Post-hoc-Analyse, die die Wirkung von Sacubitril/Valsartan bei allen Patienten der PARADIGM-HF-und PARAGON-HF-Studien in Abhängigkeit der LVEF untersuchte, war die Gabe von Sacubitril/ Valsartan bis zu einer LVEF von 55 % mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert [35] . Zu vergleichbaren Ergebnissen kamen auch Post-hoc-Analysen anderer, großer HFpEF-Studien, wie der CHARM-Preserved- [36] oder der TOPCAT-Studie [37] , die einen Nutzen für Patienten mit einer LVEF unter 55 % nahelegen [38] . Für eine Betablockertherapie konnten positive Therapieeffekte bis zu einer LVEF von weniger als 50 % nachgewiesen werden [39] . Es ist jedoch anzumerken, dass der LVEF-Bereich zwischen 45 und 55 %, entsprechend der ESC-Definition, nicht mehr ausschließlich Patienten mit einer HFpEF betrifft, sondern auch solche, die an einer Herzinsuffizienz mit mittelgradig eingeschränkter Ejektionsfraktion ("heart failure with mid-range reduced ejection fraction", HFmEF) leiden [1] .

Tab. 1 HFA(Heart Failure Association)-PEFF(P: "pretest assessment", E: "diagnostic workup with echocardiogram and natriuretic peptide score", F: "advanced workup with functional testing in case of uncertainty", F: "final etiological workup")-Diagnosekriterien. Die Tabelle stellt den durch die HFAvorgeschlagenen Diagnosealgorithmus bei Patienten mit HFpEF("heart failure with preserved ejection fraction") dar [31] . Zunächst sollte die Einschätzung der Prätestwahrscheinlichkeit erfolgen. Anschließend wird der HFA-PEFF-Score erhoben. Majorkriterien werden mit 2 Punkten bewertet, wohingegen Minorkriterien mit 1 Punkt bewertet werden. Die Diagnose einer HFpEF ist gesichert, sofern ≥ 5 Punkte vorliegen. In unklaren Fällen ( terien, wie den HFA-PEFF(P: "pretest assessment", E: "diagnostic workup with echocardiogram and natriuretic peptide score", F: "advanced workup with functional testing in case of uncertainty", F: "final etiological workup")-Score, berücksichtigen sollte [41] . In diesem Kontext kommt der eindeutigen Klärung der Erkrankungsursache eine wesentliche Bedeutung zu, um spezifische Ursachen der HFpEF zu identifizieren und gezielt zu behandeln. Hierzu zählt z. B. der Beginn einer Tafamidistherapie bei Patienten mit Transthyretinamyloidose (ATTR).

Vertreter der Gliflozine, wie Empagliflozin oder Dapagliflozin, inhibieren den Natrium-Glukose-Kotransporter 2 ("sodium-glucose linked transporter 2", SGLT2) der proximalen Nierentubuli, wodurch die Glukoserückresorption aus dem Primärharn reduziert und letztlich eine renale Glukosurie hervorgerufen wird. Somit kann eine Abnahme der Blutglukosekonzentration erreicht werden. Daher fanden die SGLT2-Inhibitoren zunächst im Rahmen der Dia-betesbehandlung Anwendung. In der EMPAREG-OUTCOME-Studie konnte neben einer signifikanten Abnahme kardiovaskulärer Endpunkte insbesondere auch eine signifikante Reduktion herzinsuffizienzbedingter Hospitalisierungen bei Diabetikern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil beobachtet werden [42] . Die zugrunde liegenden Mechanismen sind weiterhin nicht eindeutig geklärt und Gegenstand kontroverser Diskussionen. Hierzu zählen eine Verbesserung der kardialen Energetik durch eine vermehrte Ketonkörperproduktion sowie eine Abnahme der Vorund Nachlast [43, 44] . Darüber hinaus war lange fraglich, ob diese positiven Effekte ausschließlich bei Patienten mit Diabetes eintreten oder ob auch Herzinsuffizienzpatienten ohne Diabetes von einer SGLT2-Therapie profitieren können. Aus diesem Grund wurde die DAPA-HF-Studie [45] durchgeführt, in der eine Therapie mit Dapagliflozin gegenüber einer optimalen, leitliniengerechten Herzinsuffizienztherapie randomisiert verglichen wurde. Insgesamt wurden 4744 Patienten mit einer HFrEF (LVEF ≤ 40 %) im NYHA-Stadium II-IV unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes eingeschlossen und über einen medianen Zeitraum von 18,2 Monaten nachverfolgt. Der primäre kombinierte Endpunkt setzte sich aus den Komponenten Notwendigkeit einer intravenösen diuretischen Therapie, Herzinsuffizienzhospitalisierung und kardiovaskulärer Tod zusammen. Die DAPA-HF-Studie belegte eine signifikante Abnahme des primären Endpunkts um 26 % durch die Therapie mit Dapagliflozin, wobei sich die NNT auf 21 belief [45] . Des Weiteren wurde bei den dapagliflozinbehandelten Patienten eine Abnahme der Herzinsuffizienzhospitalisierungsrate um 30 %, der kardiovaskulären Sterblichkeit um 18 % und der Gesamtmortalität um 17 % dokumentiert (. Abb. 5). In einer präspezifizierten Analyse konnte zudem gezeigt werden, dass die relative Risikoreduktion bei Diabetikern und Nichtdiabetikern ähnlich ausgeprägt war, wobei Diabetiker einem höheren absoluten Risiko ausgesetzt waren. Außerdem profitierten unabhängig vom Hämoglobin-A1c(HbA1c)-Wert alle Patienten signifikant von einer Therapie mit Dapagliflozin [46] . Darüber hinaus war der Therapieeffekt unabhängig vom Alter der Patienten nachzuweisen [47] . Ferner ging die Therapie mit Dapagliflozin mit einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik, der körperlichen Belastbarkeit und der Lebensqualität, welche mit Hilfe des KCCQ Herz Abb. 6 8 Kumulative Kaplan-Meier-Ereigniskurven für den primären Endpunkt "Herzinsuffizienzhospitalisierung oder kardiovaskulärer Tod" (a) sowie für den sekundären Endpunkt "erste und wiederkehrende Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz" (b) unter einer Therapie mit Empagliflozin oder Placebo in der EMPEROR-Reduced-Studie (HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall). (Mod. n. [51] ) objektiv gemessen wurden, einher [48] . Ein wichtiger Aspekt ist auch, dass Dapagliflozin bei Patienten mit HFrEF nur zu einer geringen Reduktion des systolischen Blutdrucks führt, was einen entscheidenden Vorteil gegenüber einer neuroendokrinen Therapie darstellt [49] . Des Weiteren konnten durch die Therapie mit Dapagliflozin unabhängig vom systolischen Blutdruck sowie von der Diuretikadosis bei Einschluss in die DAPA-HF-Studie signifikante Effekte auf die Prognose der Patienten erzielt werden [49, 50] .

Während des ESC-Kongresses 2020 wurde nun außerdem die EMPEROR-Reduced-Studie vorgestellt, die die Wirksamkeit einer Therapie mit Empagliflozin gegenüber einer leitliniengerechten Herzinsuffizienztherapie bei 3730 Herzinsuffizienzpatienten mit einer LVEF von 40 % oder weniger verglich [51] . Durch die zusätzliche Therapie mit Empagliflozin wurde das Risiko des primären Endpunkts (kardiovaskuläre Sterblichkeit und Herzinsuffizienzhospitalisierung) signifikant reduziert (. Abb. 6). Analog zur DAPA-HF-Studie ließ sich in der Subgruppenanalyse eine vergleichbare Risikoabnahme bei Patienten sowohl mit als auch ohne Diabetes nachweisen [51] . Darüber hinaus war die Therapie mit Empagliflozin mit einem geringeren Risiko eines kombinierten "renalen Endpunkts" assoziiert, welcher sich aus der Notwendigkeit einer chronischen Dialysetherapie, einer Nierentransplantation sowie einer relevanten und anhaltenden Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate ("estimated GFR", eGFR) zusammensetzte [51] .

Die Effekte einer SGLT2-Inhibition auf die Nierenfunktion wurden ferner in der randomisierten DAPA-CKD-Studie [52] untersucht. In die Studie wurden 4304 Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz eingeschlossen, die eine eGFR zwischen 25 und 75 ml/min/1,73 m 2 und einen Urin-Albumin/Kreatinin-Quotienten zwischen 200 und 5000 mg/g aufwiesen. Während die Patienten in der Kontrollgruppe eine Standardtherapie mit einem ACEi oder einem ARB erhielten, erfolgte in der Kontrollgruppe eine zusätzliche Therapie mit Dapagliflozin. Innerhalb eines medianen Nachbeobachtungszeitraums von 2,4 Jahren konnte das relative Risiko des primären Studienendpunkts (kombinierter Endpunkt aus ≥ 50 % anhaltende Abnahme der eGFR, einsetzendem Nierenversagen oder Tod aufgrund kardiovaskulärer oder renaler Ursachen) mittels Dapagliflozin um 39 % reduziert werden [52] .

Wie eine Metaanalyse [53] zeigen konnte, sind die beiden Substanzen Empagliflozin und Dapagliflozin in ihrer Wirkung bei Patienten mit HFrEF vergleichbar. Hierzu erfolgte die Evaluation einer SGLT2-Therapie bei allen Patienten, die in die DAPA-HF-oder in die EMPEROR-Reduced-Studie eingeschlossen wurden. Es zeigte sich, dass durch eine SGLT2-Inhibitor-Therapie eine Abnahme der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität, der Herzinsuffizienzhospitalisierungen und des kombinierten renalen Endpunkts (≥ 50 % anhaltende Abnahme der eGFR, terminale Niereninsuffizienz oder Tod aufgrund renaler Ursachen) erreicht wird [53] . Darüber hinaus ließen sich die positiven Therapieeffekte unabhängig von Alter, Geschlecht, Vorliegen einer Diabeteserkrankung, eGFR bei Studieneinschluss und Vorbehandlung mit Sacubtril/Valsartan nachweisen.

Aktuell werden weitere Untersuchungen zur SGLT2-Inhibition bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt. Durch die EMPEROR-Preserved-Studie mit Empagliflozin und durch die DELIVER-Studie mit Dapagliflozin soll geklärt werden, ob die SGLT2-Therapie eine Abnahme kardiovaskulärer Endpunkte bei Patienten mit HFpEF bewirken kann. Die Randomisationsphase 

Klassische, positiv-inotrope Substanzen können bei akuter Herzinsuffizienz über das Einwirken in die Kalziumhomöostase der Myozyten zwar zu einer kurzfristigen Stabilisierung der Patienten beitragen, sind aber langfristig mit einer erhöhten Mortalitätsrate assoziiert [65] . 

ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

Emergency thoracic ultrasound in the differentiation of the etiology of shortness of breath (ETUDES): sonographic B-lines and N-terminal pro-braintype natriuretic peptide in diagnosing congestive heart failure

Exercise-induced B-lines identify worse functional and prognostic stage in heart failure patients with depressed left ventricular ejection fraction

Combined use of lung ultrasound, B-type natriuretic peptide, and echocardiography for outcome prediction in patients with acute HFrEF and HFpEF

Expert consensus document: reporting checklist for quantification of pulmonary congestion by lung ultrasound in heart failure

Artificial intelligence for the diagnosis of heart failure

Videobased AI for beat-to-beat assessment of cardiac function

Artificial intelligence-enabled ECGalgorithm to identify patients with left ventricular systolic dysfunction presenting to the emergency department with dyspnea

ECG AI-Guided screening for Low Ejection fraction (EAGLE): rationale and design of a pragmatic cluster randomized trial

Higherprevalenceofheartfailureinruralregions: a population-based study covering 87 % of German inhabitants

Diuretic treatment in high-risk acute decompensation of advanced chronic heart failure-bolus intermittent vs. continuous infusion of furosemide: a randomized controlled trial

Efficacy and safety of early ultrafiltration in patients with acute decompensated heart failure with volume overload: a prospective, randomized, controlled clinical trial

Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study

Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial

Effects of serelaxininpatientswithacuteheartfailure

Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial

Factors associated with in-hospital mortality and adverse outcomes during the vulnerable post-discharge phase after the first episode of acute heart failure: results of the NOVICA-2 study

Heart failure oral therapies at discharge are associated with better outcome in acute heart failure: a propensity-score matched study

Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure

Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology

Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure

Progress in heart failure treatment in Germany

How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology

New insights in (inter)cellular mechanisms by heart failure with preserved ejection fraction

Heart failure with preserved ejection fraction: current managementandfuturestrategies: expertopinion on the behalf of the nucleus of the "Heart Failure Working Group" of the German Society of Cardiology (DKG)

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Solubleneprilysindoesnotcorrelatewithoutcome in heart failure with preserved ejection fraction

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Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebocontrolled, active comparator study

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Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction: Results from the DAPA-HF trial

Effect of dapagliflozin according to baseline systolic blood pressure in the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure trial (DAPA-HF)

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Shattuck Lecture. Nitric oxide and cyclic GMP in cell signaling and drug development

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