key: cord-0019491-howkvgrs authors: Jahn, Sigbert; Föhr, Julia; Diamanti, Evangelia; Herbst, Matthias title: Therapie der atopischen Dermatitis mit Dupilumab: Eine retrospektive Kohortenanalyse aus der dermatologischen Praxis date: 2021-07-30 journal: Hautarzt DOI: 10.1007/s00105-021-04868-4 sha: cde889321069dcf9b9ff15e55c202de3d9e72d1e doc_id: 19491 cord_uid: howkvgrs We present the results of a retrospective data analysis of a practice cohort of 44 patients with atopic dermatitis treated with the IL-4/13 receptor antibody dupilumab for up to 3 years. Patients were followed up over a period of 21 months during specialized consultation hours named Immunodermatology, which was established to guarantee comprehensive documentation. The patient’s characteristics regarding age and sex distribution, severity and duration of disease were comparable with the patient collectives in large, pivotal studies. The therapeutic efficiency however was high (percentage of patients with EASI50, -75, -90 after 16 weeks: 94, 84, 60%, respectively) and long lasting (86% EASI90 after 52 weeks on therapy) under everyday conditions in the clinical setting. Approximately half of the patients had facial skin or eye involvement either in their history or at the start of treatment. This group of patients proved to need more and intense care because facial dermatitis and periocular dermatitis, which often involved conjunctivitis, took longer to heal, relapses occurred, and an additional topical treatment was often required. We did not observe any severe side effects during the 48 patient–years analyzed in this study. Dupilumab proved to be a safe and efficient treatment for atopic dermatitis in dermatological practice. Patienten mit atopischer Dermatitis (AD) stellen sich häufig in der dermatologischen Sprechstunde vor [16] . Hinsichtlich des sehr komplexen und individuell äußerst heterogenen Krankheitsverlaufes, basierend auf unterschiedlichen Pathogenesemechanismen [14] , darf man schlussfolgern, dass es "die" AD vielleicht gar nicht gibt. Eine gestörte Funktion der Hautbarriere verbunden mit der Aufnahme von Allergenmaterial und ein entsprechend sensibilisiertes Immunsystem [14] befördern sich gegenseitig. Dies wird von psychosomatisch-psychodermatologischen Faktoren [12] begleitet. Mit zunehmendem Verständnis der vielfältigen pathogenetischen Faktoren und Mechanismen wächst die Zahl der Interventionsmöglichkeiten, was zu einer Viel-zahl von therapeutischen Entwicklungen führte und führt [5, 17] . Dazu gehören der bereits seit 3,5 Jahren verfügbare monoklonale Anti-IL(Interleukin)4-/IL13-Rezeptor-Antikörper Dupilumab und die JAK(Januskinase)-Inhibitoren [5, 28] mit dem seit Dezember 2020 verfügbaren Baricitinib. Es fällt nicht schwer vorauszusehen, dass in wenigen Jahren ein ganzes therapeutisches Arsenal für die Behandlung der AD bereitstehen wird und, ähnlich wie bei der Psoriasis, die Frage zu stellen sein wird, welches Präparat für welchen Patienten am besten geeignet ist. Klinische Beobachtungen, die im Therapieverlauf erhoben und später (retrospektiv) ausgewertet werden, also "Real World Data" in Form einer retrospektiven Kohortenstudie [9, 13] Seit 2017 steht der monoklonale Anti-IL4/13-Rezeptor-Antikörper Dupilumab für die Therapie der mittelschweren bis schweren AD zur Verfügung [19] . In der Charité-Kohorte von insgesamt 104 Patienten wurde nach 3-monatiger Dupilumab- Die AD als chronische Ekzemerkrankung mit Juckreiz ist oft assoziiert mit anderen, IgE-vermittelten Allergien wie Heuschnupfen, allergischem Asthma und Nahrungsmittelallergien [24] [25] [26] . Dies wird auch in unserer Kohorte deutlich. Insbesondere das allergische Asthma ist eine häufige Komorbidität (14/44 Patienten). Dupilumab ist neben der AD auch für die Behandlung des Asthmas bzw. der Polyposis nasi (1/44 Patienten) zugelassen [30] . Unsere Patienten waren in pulmologischen Praxen diagnostiziert und mit entsprechenden Therapien versorgt worden. Wir informierten zeitnah über die Behandlung der Hautindikation mit Dupilumab. Eine Änderung der Asthmamedikation nahmen wir selbst nie vor (dies ist Sache der Pulmologen), sahen aber in allen Fällen eine Besserung, soweit vom Dermatologen beurteilbar. Ebenso pflegen wir eine gute Zusammenarbeit mit augenärztlichen Praxen, allerdings aus einem anderen Grund. Eine periorbitale Dermatitis mit und ohne Konjunktivitis und (seltener) Keratitis und Blepharitis sind als eine oft beobachtete Nebenwirkung der Therapie mit Dupilumab inklusive therapeutischer Hinweise beschrieben [3] . Derartige Symptome kamen in den Zulassungsstudien SOLO1 und SOLO2 sowie der CHRONOS und der CAFE-Studie bei 5-28 % der Patienten vor [21] . Das Auftreten oder die Exazerbation dieser Symptomatik ist allerdings nur für Patienten mit AD beschrieben und kommt bei Dupilumab-Behandlung des Asthmas oder der Polyposis nasi nicht gehäuft vor [27] . Aus früheren Arbeiten ist bekannt, dass 20-43 % der Patienten mit AD an einer okulären Symptomatik leiden [3, 8] . Unsere Analyse diesbezüglicher anamnestischer Angaben, der Dokumentation in Klinikbriefen oder der Fotodokumentation durch die Patienten selbst zeigt, dass knapp die Hälfte (19/44) der Patienten unserer Kohorte von dieser Symptomatik betroffen war. Nur in dieser Gruppe fanden sich Patienten, bei denen es unter Dupilumab-Therapie zum Fortbestehen oder zu einer Verstärkung kam. Wir sahen nie ein Neuauftreten einer schweren Gesichtsbeteiligung mit Konjunktivitis unter Therapie, wo dies vorher nicht dokumentiert war. Wir bewerten dies daher eher als verzögertes Abheilen der atopischen Dermatitis im Gesicht und an/in den Augen. Möglicherweise handelt es sich hier um eine Sondergruppe von Patienten mit AD, begleitet von einer kontaktekzemartigen Hautbeteiligung im Gesicht durch Allergene, die von außen dorthin gelangen im Sinne einer "Airborne-Dermatitis" [15] . Die besondere Anfälligkeit von Patienten mit schwerer AD für Kontaktsensibilisierungen ist bekannt (Review: [23] Es gibt bei Atopikern IgE-vermittelte und "IgE-unabhängige" Entzündungsmechanismen. Die meisten Atopiker haben erhöhtes IgE mit "Polysensitization" [7] . Bei 36 der 41 diesbezüglich untersuchten Patienten unserer Kohorte wurde erhöhtes IgE gemessen, daher würden sie zur Subgruppe der extrinsischen AD zählen, bei denen die IgE-Spiegel mit dem Schweregrad der Erkrankungkorrelierensollen [22] . Dies können wir so nicht bestätigen, was aber auch an unserer begrenzten Fallzahl liegen mag. Im Unterschied zu anderen Autoren [2] konnten wir bei 4 von 5 unserer Patienten mit nicht erhöhten IgE-Spiegeln (intrinsische AD; [22] ) durchaus spezifische Reaktivitäten messen. Diese Befunde hatten jedoch keine Beziehung zum Behandlungserfolg mit Dupilumab. Dupilumab ist inzwischen eine etablierte Therapie für die AD. Sicherheit und Wirksamkeit wurden auch über einen mehrjährigen Verlauf dokumentiert [4] . Bei aller Sympathie für solche Daten stellt sich für uns zunehmend die Frage, wie groß die Kohorte der Dupilumab-behandelten Patienten noch werden wird. Da bisher kaum ein Patient die Behandlung beendet hat und sich fortlaufend neue Kandidaten dafür vorstellen, übersteigt die Kohortengröße demnächst die personellen Kapazitäten der Praxis [16] . Da wir aus immunologischer Sicht einen pathogenetischen Faktor blockieren und nicht seine Entstehung [18] [5, 28] . Zum Zeitpunkt der Entstehung dieses Manuskriptes kommt wohl keine klinische Arbeit ohne eine Stellungnahme zum Thema SARS-CoV-2-Pandemie aus. Wir haben bei allen Patienten die Dupilumab-Therapie fortgesetzt bzw. neu begonnen und sind damit entsprechenden Expertenempfehlungen [20] gefolgt. Dupilumab hat sein gutes Sicherheitsprofil in zahlreichen Studien bewiesen [11] . Zum Zeitpunkt Juni 2021 waren mehr als 50 % der Patienten unserer Dupilumab-Kohorte geimpft, zumeist mit dem RNA(Ribonukleinsäure)-Impfstoff Comirnaty (BioNTech Manufacturing GmbH, Mainz, Deutschland). Wir haben keine Beeinträchtigung des Therapieverlaufes beobachtet. We present the results of a retrospective data analysis of a practice cohort of 44 patients with atopic dermatitis treated with the IL-4/13 receptor antibody dupilumab for up to 3 years. Patients were followed up over a period of 21 months during specialized consultation hours named Immunodermatology, which was established to guarantee comprehensive documentation. The patient's characteristics regarding age and sex distribution, severity and duration of disease were comparable with the patient collectives in large, pivotal studies. The therapeutic efficiency however was high (percentage of patients with EASI50, -75, -90 after 16 weeks: 94, 84, 60%, respectively) and long lasting (86% EASI90 after 52 weeks on therapy) under everyday conditions in the clinical setting. Approximately half of the patients had facial skin or eye involvement either in their history or at the start of treatment. This group of patients proved to need more and intense care because facial dermatitis and periocular dermatitis, which often involved conjunctivitis, took longer to heal, relapses occurred, and an additional topical treatment was often required. We did not observe any severe side effects during the 48 patient-years analyzed in this study. Dupilumab proved to be a safe and efficient treatment for atopic dermatitis in dermatological practice. Facial dermatitis · Immunodermatology · Interleukin-4/13 blockade · Immunomodulation · Periocular dermatitis and treatment. J Allergy Clin Immunol The TREATgermany study group. Implementation of dupilumabinroutinecareofatopiceczema.Results from the German national registry TREATgermany Immunologic differences between intrinsic and extrinsic types of atopic dermatitis Management of dupilumab-associated conjunctivitis in atopic dermatitis Dupilumab provides favorable safety and sustained efficacy for up to 3 years in an open-label study of adults with moderate-severe atopic dernatitis Novel therapies based on the pathophysiology of atopic dermatitis Long-term management of moderateto-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids. (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-Year randomized , doubleblinded Molecular aspects of allergens in atopic dermatitis Atopic keratokonjunctivitis: a review Cohort studies. History of the method. II. Retrospective cohort studies Systemic immunomodulatory treatments for patients with atopic dermatitis Infections in dupilumab clinical trials in atopic dermatitis: a comprehensive pooled analysis Skin and psychosomatics-psychodermatology today Cohort studies: Marching towards outcomes Pathophysiology of atopic dermatitis Airborne contact dermatitis-current persepctives in etiopathogenesis and management Immunomodulators (Biologicals) in the treatment of patients with chronicdermatosesinthedermatologicalpractice Biologics for atopic diseases: Indication, side effect management, and new developments Tuning the cytokine responses: an update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes Dupilumab in the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis COVID-19 und Immunregulation -von grundlegenden und translationalen zu klinischen Implikationen Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis Intrinsic atopic dermatitis (AD) shows similar Th2 and higher Th17 immune activation compared to extrinsic AD Contact allergy: a review of current problems from a clinical perspective ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and pediatric patients Atopic dermatitis Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis Conjunctivitis occuring in atopic dermatitis patients treated with dupilumab-clinical characteristics