key: cord-0016279-4ckipt73
authors: Oertel, Frederike C.; Scheel, Michael; Chien, Claudia; Bischof, Antje; Finke, Carsten; Paul, Friedemann
title: Differenzialdiagnostik autoimmun-entzündlicher Rückenmarkserkrankungen
date: 2021-03-25
journal: Nervenarzt
DOI: 10.1007/s00115-021-01092-2
sha: bbd37d0dcfd48b2366c4e6f9fa7bc3b8cbc72cbd
doc_id: 16279
cord_uid: 4ckipt73

Myelitis is an acute or subacute inflammatory syndrome of the spinal cord. Myelopathy, often used as a synonym and presenting with similar symptoms in clinical practice, can be caused by numerous, not primarily inflammatory etiologies and might also show a progressive disease course. Within the last decade the spectrum of autoimmune myelitis was significantly broadened as was the spectrum of diagnostic methods. Apart from the characteristic example of multiple sclerosis with short-length myelitis and neuromyelitis optica spectrum disorders with longitudinally extensive transverse myelitis, multiple rare but important differential diagnoses should also be considered. Magnetic resonance imaging and laboratory analyses of serum antibodies and cerebrospinal fluid are the most important diagnostic methods and are fundamental for rapid treatment decisions, subsequently with better prognosis. This article reviews representative diseases within the spectrum of autoimmune spinal cord diseases and their differential diagnoses.

Hintergrund Die Myelitis ist eine Entzündung des Rückenmarks, die zumeist akut oder subakut auftritt. Der Oberbegriff Myelopathie wird oft synonym verwendet. Diese manifestiert sich häufig mit ähnlichen Symptomen, kann aber eine Vielzahl nicht primär inflammatorischer Ursachen haben. Sowohl Myelitis als auch Myelopathien können autoimmunvermittelt sein [108] . Eine rasche Diagnostik autoimmuner Ursachen ist zur schnellen Behandlung und Vorbeugung von Behinderung dringend geboten [37] .

Myelitiden können als Schubereignis demyelinisierender neurologischer Erkrankungen wie z. B. bei Multipler Sklerose (MS; [93] ) oder diversen antikörpervermittelten Erkrankungen auftreten -z. B. bei Aquaporin-4-Antikörper(AQP4-IgG)-seropositiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen ("neuromyelitis optica spectrum disorders", NMOSD; [105] ), Myelinoligodendrozytenglykoprotein-Antikörper(MOG-IgG)-assoziierter Erkrankung (MOGAD; [50] ) oder Glial-fibrillary-acidic-protein-Antikörper(GFAP-IgG)-assoziierter Erkrankung [48] . Andere immunvermittelte Rückenmarksbeteiligungen treten u. a. para-/postinfektiös/postvakzinal (z. B. auch akute disseminierende Enzephalomyelitis, ADEM; [1] ), verursacht durch paraneoplastische Antikörper [60] oder bei Sarkoidose auf [65] . Auch im Rahmen systemischer, insbesondere rheumatologischer Autoimmunerkrankungen mit neurologischen Manifestationen wie z. B. systemischer Lupus erythematodes [12] und Behçet-Syndrom [46] können Myelitiden auftreten (. Tab. 1).

Diese Übersichtsarbeit erläutert das diagnostische Vorgehen bei verschiedenen immunvermittelten Myelitisätiologien mit Fokus auf demyelinisierende Erkrankungen sowie deren Abgrenzung von nichtautoimmunen Ätiologien.

Die demographische Verteilung immunvermittelter Myelitiden orientiert sich an der zugrunde liegenden Erkrankung.

Wie meist bei Autoimmunerkrankungen sind Frauen häufiger betroffen als Männer; die Ausnahme bilden MO-GAD sowie das Behçet-Syndrom [2, 11] . MS betrifft v. a. kaukasische Patienten [45] , während Sarkoidose insbesondere dunkelhäutige Menschen [71] und das Behçet-Syndrom Patienten mit Herkunft aus dem mediterranen Raum oder Mittleren Osten betrifft [2] . Ein genereller Altersgipfel besteht nicht; ADEM tritt jedoch zumeist bei Kindern auf, während paraneoplastische Syndrome sich im höheren Lebensalter häufen [92, 111] . Im Rahmen der gründlichen Anamnese sollten Infektionen (parainfektiös; [9] ), Impfungen (postvakzinal; [47] ) und potenzielle Symptombeschreibungen einer neurologischen oder systemischen Autoimmunerkrankung oder eines onkologischen Geschehens besondere Beachtung finden.

Die Symptomatik akuter Myelitiden entwickelt sich innerhalb von Tagen und erreicht ihr Maximum innerhalb von 3 Wochen [94] . Neben Schubereignissen bzw. Erstmanifestationen bei MS, NMOSD, MOGAD, GFAP-IgG-assozi- Antikörper gegen z. B. ANNA-3 [17] , Antiamphiphysin [75] , Anti-Hu [88] , Anti-GAD65 [76] , Anti-Ma [43] , Anti-Ri [59] , Anti-Ta [43] , Anti-Yo/PCA-1 [61] , Aquaporin-4 [89] , CRMP-5 [107] , Glycin-Rezeptor [62] , N-Methyl-D-Aspartat--Rezeptor [97] , PCA-2 [96] Postvakzinale Myelitis [47] z. B. Cholera, Diptherie, Gelbfieber, Hepatitis B, Influenza, Japanische B-Enzephalitis, Mumps, Masern, Pertussis, Pocken, orale Poliovakzine, Rabies, Röteln Sarkoidose/Neurosarkoidose Substanz-und medikamenteninduzierte Myelitis [9, 32] z. B. Benzol, Cisplatin, Cytarabin, Gemcitabin, Heroin, Immuncheckpoint-Inhibitoren, Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren, Sulfasalazin Antiphospholipid-Syndrom [84] Behçet-Syndrom [46] IgG4-Syndrom Sjögren-Syndrom [23] Systemischer Lupus erythematodes [12] Systemische autoimmun-entzündliche Erkrankungen Systemische Sklerose [6] Graft-vs.-Host-Erkrankung [80] ANCA-assoziierte Vaskulititis [67] Psoriasis-Arthritis [77] Spondylitis ankylosans [29] Urtikariavaskulitis [13] Mischkollagenose [102] Colitis ulcerosa [78] Weitere seltenere Ätiologien Zöliakie [16] ierter Erkrankung und ADEM sollte für ein akutes Geschehen eine postvakzinale (z. B. bei Impfungen gegen Diptherie, Pertussis, Mumps, Masern, Röteln, Influenza, Hepatitis B) oder paraneoplastische Genese in Betracht gezogen werden [9] .

Auch verschiedene autoimmune Systemerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes) können eine akute Myelitis verursachen [12, 23] .

Immunvermittelte chronische Myelopathien, die sich über Wochen bis Monate hinweg entwickeln, sind seltener, können aber z. B. bei paraneoplastischen Syndromen, bei progressiver MS oder bei rheumatologischen Erkrankungen auf-treten. Hier sollte der diagnostische Fokus jedoch auch auf nichtimmunvermittelte Ursachen abzielen (. Tab. 2). Weitere Argumente gegen eine immunvermittelte Genese sind ein apoplektiformer Beginn (< 4 h), kürzliche Traumata oder chirurgische Eingriffe, ein vaskuläres Risikoprofil, eine bestehende Immunsuppression und Symptome einer Infektion desZentralnervensystems(ZNS;z. B.Fieber, Meningismus).

Die meisten immunvermittelten Myelitiden folgen einem schubhaften Verlauf und können nach dem Initialereignis je nach Schwere der Erkrankung und Therapieerfolg erneut auftreten [94] . Eine Ausnahme bildet die ADEM, die zumeist monophasisch verläuft [92] . Die Sarkoidose verläuft nach dem initialen Ereignis meist progressiv und flammt beim Ausschleichen der immunsuppressiven Therapie häufig wieder auf [98] . Auch paraneoplastische Myelopathien verlaufen meist progressiv, einzelne schubartige Verläufe sind jedoch beschrieben [34] . Zunächst schubförmige Myelitiden bei demyelinisierenden Erkrankungen oder eine chronische immunvermittelte Myelopathie können langfristig eine progressive Atrophie des Rückenmarks mit folgender schwerer Behinderung auslösen -eine effektive krankheitsstabilisierende Therapie nicht nur zur Schubprophylaxe -ist daher entscheidend [18, 95] 

Autoimmune Systemerkrankungen · Symptomatik · Myelitis · Multiple Sklerose · Neuromyelitis optica

Myelitis is an acute or subacute inflammatory syndrome of the spinal cord. Myelopathy, often used as a synonym and presenting with similar symptoms in clinical practice, can be caused by numerous, not primarily inflammatory etiologies and might also show a progressive disease course. Within the last decade the spectrum of autoimmune myelitis was significantly broadened as was the spectrum of diagnostic methods. Apart from the characteristic example of multiple sclerosis with short-length myelitis and neuromyelitis optica spectrum disorders with longitudinally extensive transverse myelitis, multiple rare but important differential diagnoses should also be considered. Magnetic resonance imaging and laboratory analyses of serum antibodies and cerebrospinal fluid are the most important diagnostic methods and are fundamental for rapid treatment decisions, subsequently with better prognosis. This article reviews representative diseases within the spectrum of autoimmune spinal cord diseases and their differential diagnoses.

Autoimmune systemic diseases · Symptoms · Myelitis · Multiple sclerosis · Neuromyelitis optica driplegie reichen. Während die meist kleineren MS-Läsionen häufiger einseitige oder asymmetrische Sensibilitätsund Krafteinschränkungen verursachen (eventuell als Brown-Séquard-Syndrom), induzieren transverse Läsionen wie z. B. bei NMOSD, MOGAD oder Sarkoidose häufig bilaterale Symptome [36] .

Zervikale Läsionen, oft als Charakteristikum der MS betrachtet, können bei passiver Nackenbeugung eine unangenehme elektrisierende Sensation entlang der Wirbelsäule (Lhermitte-Zeichen; [ Inkontinenz sowie erektile Dysfunktion [36] . Infolge der Demyelinisierung kommt es häufig zu einer für die MS typischen hitzeinduzierten Verschlechterung der Symptome (Uhthoff-Phänomen; [21] ). Paroxysmale schmerzhafte tonische Spasmen, Schmerzen (zentral, tief oder radikulär) oder Juckreiz sind eher ein Hinweis auf NMOSD (. Abb. 1; [5] [54] . Seiten-und Hinterstränge sind am häufigsten betroffen; spinale MS-Läsionen sind häufig multifokal und meist zervikal lokalisiert [14] . Das Fehlen einer meningealen Beteiligung sowie axialer Ausbreitung bei MS erleichtert die Abgrenzung gegen andere demyelinisierende Erkrankungen [14] . Kurzstreckige T2w-Läsionen können allerdings auch bei anderen immunvermittelten Erkrankungen auftreten -entweder zusätzlich zu langstreckigen Läsionen, z. B. als Residuum einer stattgehabten langstreckigen Myelitis oder bei zu früher (Stunden bis Tage) oder zu später (> 3 Monate) MRT-Aufnahme derselben [4, 35] . Hier kann die Kontrastmittelaufnahme Aufschluss über den Zeitpunkt der Bildgebung im Krankheitsgeschehen geben. Bei ADEM sind die spinalen Läsionen eher unspezi-fisch; kurz-und langstreckige Läsionen mit Ödem können auftreten [92] .

Die longitudinale extensive transverse Myelitis (LETM) wird häufig als Kerncharakteristikum der NMOSD genannt [105] . Und in der Tat treten diese -häufig bis zur Area postrema oder zum Konus ausgedehnten -Läsionen besonders häufig bei AQP4-IgG-seropositiver NMOSD und MOGAD auf (. Abb. 4a, b; [105] ). Auf der axialen Aufnahme sind die Läsionen häufig zentral lokalisiert und transversal (> 50 % der Querschnittsfläche; . Abb. 3b, c Bildin-Bild; [18] ). Die schwere Inflammation verursacht ein ausgedehntes Ödem sowie eine inhomogene Kontrastmittelaufnahme [73] . Bildgebende Unterschiede zwischen AQP4-IgG-und MOG-IgGseropositiven Patienten werden diskutiert: AQP4-IgG-seropositive NMOSD scheinen häufiger mit intramedullären kleinen Läsionen aufzufallen, die in T2gewichteten Sequenzen heller als Liquor erscheinen ("bright spotty lesions") und zeigen im Gegensatz zur MOGAD (aber nicht MS) häufig eine ringförmige Kontrastmittelaufnahme [106, 110] . MOG-IgG-seropositive Myelitiden indes betreffen häufiger den Konus und zeigen 

Myelonläsionen sind häufig KMaufnehmend und symmetrisch Longitudinale extensive transverse Rückenmarksläsionen treten nicht nur bei NMOSD auf: Bis zu 20 % der GFAP-IgG-seropositiven Patienten zeigen ausgedehnte longitudinal-transversale Läsionen, die jedoch meist deutlich weniger ödematös sind und häufig eine leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme sowie in ca. 20 % eine lineare Kontrastmittelaufnahme entlang des Zentralkanals aufweisen (. Abb. 4c, d; [26] ). Häufig fehldiagnostiziert werden auch längerstreckige Läsionen bei Patienten mit Neurosarkoidose [65] . Die Läsionen zeigen eine intensive subpiale und leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme (. Abb. 4e, f; [65] ). Die Kontrastmittelaufnahme bleibt bei einer Neurosarkoidose im Vergleich relativ lange (> 6 Monate) erhalten [65] . Das typische MRT-Charakteristikum der spinalen Sarkoidose, das sog. Dreizack-Zeichen ("trident sign"), kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein, insbesondere bei der Abgrenzung der Neurosarkoidose von einer NMOSD [109] .

Longitudinale Läsionen, die sich auf bestimmte Trakte (insbesondere lateral) beschränken, sind ein Charakteristikum paraneoplastischer Rückenmarkserkrankungen, sollten jedoch -insbesondere in der Differenzialdiagnostik chronischprogressiver Symptome -gegen diverse nichtimmunvermittelte Ätiologien abgegrenzt werden, u. a. Mangelerkrankungen (z. B. Vitamin B12), toxische (z. B. Heroin, Methotrexat, Cytarabin) und infektiöse Ursachen (z. B. humanes Immundefizienzvirus [HIV]) sowie mitochondriale Erkrankungen (z. B. Leber's) und hereditäre Syndrome (z. B. spinozerebelläre Ataxien; [34, 57] ). Paraneoplastische Myelonläsionen sind häufig kontrastmittelaufnehmend und symmetrisch (Eulenaugen), die Abgrenzung gegenüber einer ischämischen Ätiologie ist dann ebenfalls wichtig [34] .

Ein ergänzendes kraniales MRT kann je nach Verdachtsdiagnostik sinnvoll sein. So kann es u. a. die Differenzialdiagnostik zwischen MS, AQP4-IgGseropositiver NMOSD und MOGAD (kleine und/oder unspezifische Läsionen) und ADEM (schlecht abgrenzbare und ausgedehnte Läsionen überwiegend der juxtakortikalen weißen und tiefen grauen Substanz, vergleichsweise nur wenige periventrikuläre Läsionen) erleichtern [38, 86] . Bei GFAP-IgG-seropositiven Patienten zeigt sich oft eine charakteristische linear radiäre periventrikuläre Kontrastmittelaufnahmeähnlich zum spinalen MRT. Eine basale leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme ist hinweisend auf eine Neurosarkoidose, kann aber seltener auch bei NMOSD auftreten [3] .

Die Serum-und Liquoranalysen variieren stark je nach bestehenden Verdachtsund Differenzialdiagnosen und sollten sich zunächst auf den Ausschluss infektiöser Ursachen (z. B. je nach Differenzialdiagnose starke Pleozytose, niedrige Glukose oder hohes Laktat), Mangelsyndrome (insbesondere Vitamin B12, Vitamin E, Kupfer) und vaskulärer Risikofaktoren fokussieren, um die potenziell immunvermittelte Genese weiter abzusichern [40] . Auch der Ausschluss eines Lymphoms (z. B. Differenzialblutbild, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Laktat-Dehydrogenase) sollte erfolgen [36] . Im Serum sind Neurofilamentleichtketten oft ebenfalls unspezifisch erhöht; im Schub deutet ein deutlicher Anstieg von GFAP eher auf AQP4-IgG-seropositive NMOSD und von Tau eher auf MO-GAD hin [42, 56, 100] . Beim Verdacht auf die eher seltene atopische Myelitis wäre der Nachweis eines erhöhten IgE- Spiegels und einer Hypereosinophilie zu erwarten [72] .

Im Liquor sind eine lymphozytäre Pleozytose und ein leicht erhöhtes Gesamtprotein typisch für eine immunvermittelte Myelitis, aber nicht für eine spezifische Genese wegweisend. Während sich bei Multipler Sklerose typischerweise eine milde Lymphozytose findet (< 50/μl), weisen höhere Leukozytenzahlen auf atypische MS-Varianten und andere Ätiologien hin [63] . Eine deutliche Lymphozytose und erhöhtes Gesamtprotein mit reduzierter Glukose und ein erhöhter löslicher Interleukin-2(IL2)-Rezeptor-Spiegel können auf eine Sarkoidose hindeuten [28, 30] . Oligoklonale Banden (OKB) im Liquor sind bei ca. 85 % der MS-Patienten zu finden und meist persistierend [22] . Im Gegensatz dazu sind nur bei ca. jedem 5. NMOSD-Patienten OKB nachweisbar, bei ADEM-Patienten sind OKB meist nur transient nachweisbar [49] .

Zum Nachweis antikörpervermittelter Myelitiden und ZNS-Erkrankungen ist der Antikörpernachweis oft der entscheidende Schritt zur Diagnose. Hier kann bei initial negativem Testergebnis eine erneute Antikörpertestung im Verlauf sinnvoll sein [52] . AQP4-IgG sind ein sensitiver und hochspezifischer Marker für NMOSD, die zellbasierten Assays sind der Immunohistochemie oder Durchflusszytometrie für die Testung vorzuziehen und haben eine Spezifität bis zu 100 % [101] . MOG-IgG weisen auf die seit Kurzem als eigenständiges Krankheitsbild definierte MOGAD hin. Auch für MOG-IgG sind zellbasierte Assays anderen Methoden vorzuziehen und erreichen eine gute Reproduzierbarkeit; idealerweise sollte dennoch sofern möglich aufgrund variabler Ergebnisse eine Validierung in einem unabhängigen Test erfolgen [79] .

Das Manifestationsspektrum der MOG-IgG-assoziierten Erkrankung ist noch nicht vollständig geklärt und umfasst u. a. vormals als NMOSD oder ADEM, seltener jedoch als MS charakterisierte Patientengruppen [20] . Im Gegensatz zu AQP4-IgG-seropositiver NMOSD ist das Geschlechterverhältnis der MOG-IgG-seropositiven Patienten ausgeglichen [39, 51] . Die weitere klinische Abgrenzung der Erkrankung von AQP4-IgG-seropositiver NMOSD, aber auch insbesondere von MS sowie evidenzbasierte Therapieentscheidungen erfordern weitere, v. a. longitudinale Studien [68, 90] . Von GFAP-assoziierten autoimmun-inflammatorischen ZNS-Syndromen sind insbesondere Patienten um das 40. Lebensjahr betroffen -die Geschlechterverteilung ist ausgeglichen [48] . Der Antikörper richtet sich zumeist gegen das intrazelluläre αGFAP und ist daher höchstwahrscheinlich nicht direkt pathogen [103] . GFAP-IgG selbst lassen sich im Serum bei ca. 45 % der Patienten und im Liquor bei ca. 92 % der Patienten nachweisen; der Antikörpernachweis im Liquor ist außerdem spezifischer [26, 48] . Bis zu 50 % der Patienten sind jedoch zusätzlich seropositiv für AQP4oder N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-IgG und ca. 30 % der Patienten leiden unter einer Tumorerkrankung -am häufigsten sind Ovarialteratome [26, 48] .

Rückenmarksbeteiligung ist der Ak-Nachweis entscheidend Neben AQP4-IgG, MOG-IgG und GFAP-IgG ist der Nachweis von Antikörpern insbesondere für paraneoplastische Rückenmarksbeteiligung entscheidend. Häufig sind insbesondere Antikörper gegen Amphiphysin (z. B. assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom oder Mammakarzinom; [75] ), "collapsin response-mediator protein 5" (z. B. assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom oder Thymom; [107] ) und Anti-Hu (z. B. assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom; [88] ), doch auch NMOSD kann paraneoplastisch auftreten [89] und andere Antikörper sind beschrieben (. Tab. 1). Weiterhin sollte beim Verdacht auf eine rheumatologische Grunderkrankung (. Tab. 2) ein erweitertes Antikörperscreening erfolgen, z. B. beim Verdacht auf Antiphospholipidsyndrom (Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Anti-β2-Glykoprotein 1-Antikörper; [84] ), Sjögren (SS-A, SS-B; [23] ), systemischer Lupus erythematodes (antinukleäre Antikörper, Anti-dsDNA-Antikörper; [12] ) oder systemische Sklerose (antinukleäre Antikörper [ANA], Anti-Scl-70, Antizentromerantikörper [ACA], Anti-RNA-Polymerase II, III; [6] ). Interessanterweise können beim Auftreten von SLE-oder Sjögren-Syndrom-assoziierten Myelitiden häufig zusätzlich AQP4-IgG nachgewiesen werden [99] .

Rückenmarksbiopsien sollten aufgrund des relativ hohen prozeduralen Risikos wenn möglich vermieden werden. So beschränkt sich die Indikation zur Biopsie heute meist auf Patienten mit schweren Myelitiden unklarer Genese -nach vollständiger bildgebender und paraklinischer (inklusive Antikörper-)Diagnostik -und beim Verdacht auf ein intraspinales Lymphom [10, 83] .

Eine seltene, aber wichtige immunvermittelte Differenzialdiagnose der spinalen Raumforderung ist das IgG4-Syndrom, eine fibrös-entzündliche Erkrankung, die meist tumefaktische Läsionen an multiplen Lokalisationen bildet [104] . Im spinalen MRT geht diese Raumforderung häufig mit einer Duraverdickung und Pachymeningitis einher: Ein erhöhter IgG4-und IgE-Spiegel im Serum ist häufig, aber nicht zwingend vorhanden. Die Histologie zeigt ein dichtes lymphoplasmatisches Infiltrat, eine irreguläre Fibrose und obliterierende Phlebitis [25] . Meist geht die neurologische Symptomatik mit allergieähnlichen Zusatzsymptomen und Gewichtsverlust einher. Durch den multifokalen Befall kann die Biopsie meist extraspinal erfolgen. Extraspinale Biopsien sind bei erschwerter Diagnosefindung auch für andere Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises üblich, z. B. bei Sjögren-Syndrom [33] . Auch hier sollte die nichtinvasive Diagnostik anderer nicht-neurologischer Organsysteme priorisiert werden.

Bei paraneoplastischer Myelitis steht die Diagnostik und Therapie der Tumorerkrankung im Vordergrund. Insbesondere bei MS, NMOSD und MOGAD und auch beim Verdacht auf eine Uveitis im Rahmen rheumatologischer Ätiologien ist zur weiteren Differenzierung eine neuroophthalmologische Untersuchung sinnvoll [8, 85] . Diese kann z. B. visuell-evozierte Potenziale und optische Kohärenztomographie einschließen, die Aufschluss über frühere Sehnervenentzündungen oder einen chronischen demyelinisierenden und/oder neurodegenerativen Prozess geben können [69, 74, 82] . 

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