key: cord-0015276-5niew8pb
authors: Stecher, S.-S.; Stemmler, H. J.; Tischer, J.; von Bergwelt-Baildon, M.; Liebregts, T.; Fraccaroli, A.
title: Der knochenmarktransplantierte Patient auf der Intensivstation
date: 2021-02-09
journal: Med Klin Intensivmed Notfmed
DOI: 10.1007/s00063-021-00782-8
sha: e6ee568ee0656d395efb2443fc24fafe248f87ee
doc_id: 15276
cord_uid: 5niew8pb

Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation yields improved long-term survival for patients with high-risk malignant and non-malignant hematologic disease. However, it is associated with high morbidity and mortality. A proportion of patients need intensive care due to infectious, immunological and/or toxic complications. The utility of intensive care unit (ICU) treatments as mechanical ventilation and renal replacement therapy for these patients is uncertain since mortality is high. We describe the most frequent complications and the treatment options concerning the ICU in recipients of allogeneic hematopoetic stem cells.

Hintergrund Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) gehört zweifelsfrei zu den invasivsten und aggressivsten konservativen Maßnahmen im therapeutischen Spektrum der Hämatoonkologie. Die Indikationsstellung erfolgt nach Risikofaktoren sowie nach Erkrankungsverlauf unter konventioneller Therapie (z. B. rezidiviert, refraktär) und beinhaltet häufig Erkrankungen mit Hochrisikogenetik sowie nichtmaligne Erkrankungen wie z. B. die schwere aplastische Anämie oder Immundefekterkrankungen.

Das Ziel einer allogenen HSZT ist die Bekämpfung der malignen/ nichtmalignen Grunderkrankung. Dies geschieht durch 1) eine chemo-und/oder strahlentherapeutische Vorbehandlung und 2) die Induktion einer Graft-versus-Leukämie-/-Lymphom(GvL)-Reaktion sowie 3) Rekonstitution einer gesunden Spenderhämatopoese bzw. eines funktionsfähigen Immunsystems mit Ausbildung einer Toleranz. » In den letzten 10 Jahren verbesserten sich die Therapieergebnisse deutlich

In den letzten 10 Jahren kam es durch die kontinuierliche Verbesserung der supportiven Maßnahmen wie die Einführung der antimykotische Prophylaxe, der intensivierten antimykoti-schen Therapie, des Monitorings von Zytomegalievirus(CMV)-und Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektionen mittel Polymerasekettenreaktion (PCR) sowie durch die Einführung von dosisreduzierten Konditionierungstherapien und die Verwendung von alternativen Blutstammzellspendern zu einer deutlichen Verbesserung der Therapieergebnisse und zum Anstieg der Transplantationszahlen auch im älteren Patientenkollektiv [11] .

Die Komplikationen einer allogenen HSZT sind vielseitig und vor allem durch die toxische Intensität der Konditionierungstherapie (Immunchemotherapie/ Radiotherapie) mit Endothelzellschädigung sowie Infektionen und andere inflammatorische, alloreaktive Prozesse bedingt, die durch die Transplantation körperfremder, immunaktiver Zellen angestoßen werden. Letztere werden unter dem Begriff Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) zusammengefasst. Hier reagieren die T-Lymphozyten des Spenders gegen Alloantigene des Patienten. Klinisch handelt es sich dabei um eine systemische, entzündliche Erkrankung, die prinzipiell alle Organe betreffen und akut, aber auch chronisch verlaufen kann. Zur Prophylaxe der Gv-HD und Transplantatabstoßung wird bereits im Rahmen der Konditionierungstherapie bei den meisten Patienten eine intensive immunsuppressive Therapie mit z. B Überwachung auf einer Intermediatecare-Station (IMC) erfordern [30, 31] . Die Prognose von allogen blutstammzelltransplantierten Patienten ist im Vergleich zu Patienten, die aus anderen Gründen intensivpflichtig werden, schlechter. Mit 40-60 % tragen pulmonale Komplikationen wesentlich zur Verlegung von stammzelltransplantierten Patienten auf eine Intensivstation (ITS) bei [37] . Daten aus den 1990er-Jahren berichteten über eine Überlebensquote von stammzelltransplantierten Patienten, die invasiv beatmet werden mussten, von lediglich 6,1 % [29] . Auch wenn dieser prozentuale Anteil über die Jahre erheblich zugenommen hat, und in jüngst publizierten Metaanalysen bis zu 40 

In der Prätransplantationsphase überwiegen Komplikationen durch die Toxizität der applizierten Chemo-und/ oder Strahlentherapie, also der Konditionierungstherapie. Die Toxizität der Therapie steht im direkten Zusammenhang mit der Intensität der verwendeten Behandlungsregime. Ganz grundsätzlich kann diese durch eine reduzierte Dosis, die "reduced intensity conditioning" (RIC), begrenzt werden, in dem entweder die Dosen der myeloablativen Chemotherapie bzw. die Gesamtdosen der Ganzkörperbestrahlung ("total body irradiation", TBI) reduziert werden [13, 40] . Gerade bei vorerkrankten Patienten ist im Hinblick auf gefürchtete spezifische hepatische (sinusoidales Obstruktionssyndrom; "veno-occlusive disease", VOD) und renale Nebenwirkungen (Niereninsuffizienz, hämorrhagische Zystitis), zusätzlich zu den allgemeinen Nebenwirkungen zytotoxischer Substanzen (Panzytopenie, Mukositis, Diarrhö etc.), die Verringerung/Vermeidung solcher Subtanzen und Maßnahmen zu einer substanzspezifischen supportive Therapie sinnvoll [34] . Weiterhin konnten durch ein regelmäßiges infektiologisches Monitoring mittels PCR insgesamt Virusreaktivierungen frühzeitig festgestellt werden, wodurch eine zeitnahe präemptive Therapie ermöglicht wird. Hierzu gehören eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie, der Einsatz von antiviralen Substanzen (z. B. Ganciclovir und Cidofovir) sowie zielgerichtete Therapien (z. B. Rituximab) und die adoptive Immuntherapie (z. B. virusspezifische T-Zellen; [24, 41] ). Dadurch konnte das Auftreten von manifeste Viruserkrankungen, wie z. B. die CMV-Erkrankung und das EBV-assoziierte Transplantationslymphom (PTLD) deutlich reduziert werden. [26, 35] . Ziel der Arbeit war es, verschiedene Scores hinsichtlich der Erfassung einer Sepsis, der Krankenhausmortalität sowie der Validität der Tests bei intensivpflichtigen und Normalstationspatienten zu evaluieren. Als ein Hauptergebnis zeigte sich, dass ein Anstieg im Sepsis-related-organ-failureassessment(SOFA)-Score ≥ 2 hinsichtlich der Diagnose einer Sepsis und der Krankenhaussterblichkeit, insbesondere bei Pateinten auf der ITS, exakter und prognostisch genauer abschnitt als die Kriterien für ein systemisches inflammatorisches Responsesyndrom (SIRS) und der "quick" (q)SOFA-Score [26] . [27] . Eine empirische antimikrobielle Behandlung mit einem Breitspektrumantibiotikum muss bei septischen Patienten in der Neutropenie unverzüglich begonnen werden. Bei hypotensiven Patienten ist der unverzügliche Beginn innerhalb der ersten Stunde klar mit einem Überlebensvorteil assoziiert. Jede Stunde Verzögerung bedeutet eine Verringerung der Überlebenschance um 7,6 % [19] .

In den letzten Jahren wurden Fortschritte hinsichtlich der Überlebenszeit hämatologischer Patienten auf der ITS gemacht [30] . So berichtet Azoulay et al. über 1011, davon 14 % allogen blutstammzelltransplantierte, kritisch kranke Patienten, die intensivpflichtig waren. Die Krankenhaussterblichkeit der Gesamtkohorte, die Sterblichkeit an Tag 90 und nach einem Jahr betrug 39 %, 48 % und 57 % [5]. Hierbei ist besonders zu berücksichtigen, dass die meisten Patienten ein 2-Organ-Versagen entwickelten und 75 % der Patienten mechanisch beatmet waren sowie Katecholamine und eine Nierenersatztherapie benötigten. Auch wenn der allogen blutstammzelltransplantierte Patient eine intensivmedizinische Herausforderung bleibt, rechtfertigen die Fortschritte in der Hämatologie, der Intensivmedizin, der Infektiologie, der verbesserten supportiven Maßnahmen und zuletzt auch die jüngeren klinischen Ergebnisse unter bestimmten Bedingungen eine Intensivtherapie. Hierauf wird im folgenden Abschnitt noch näher eingegangen.

Die Entscheidung zur Verlegung auf die ITS bei Allo-HSZT-Patienten (Entscheidungsfindungsprozess, "decisionmaking process") kann schwer sein, Leitoder Richtlinien gibt es nicht. Werden solche Patienten auf die ITS verlegt, benötigen sie ein hohes Maß an Ressourcen und verlangen großen Einsatz des ITS-Teams und der betreuenden Hämatologen. Eine universell gültige Triageempfehlung ist praktisch nicht möglich, sodass jeder einzelne Fall individuell Zwischen diesen beiden Gruppen existiert zweifelsfrei eine Grauzone, ein klarer "Cut-off "-Wert hinsichtlich der prognostizierten Lebenserwartung kann sicher nicht definiert werden. Ein Ansatz besteht darin, bei solchen Patienten einen zeitlich befristeten Versuch der intensivmedizinischen Therapie zu unternehmen und in zeitlich befristeten Intervallen die Effektivität der Maßnahmen zu evaluieren ("ICU trial"; [3, 32] ). Die . Abb. 4 und 5 fassen dies zusammen [30] .

Aufgrund einer meist gravierenden Thrombozytopenie mit Werten < 10 G/l und dem damit verbundenen deutlich erhöhten Blutungs-und Komplikationsrisiko bei Fehlpunktionen sollte die Anlage von zentralvenösen Zugängen (ZVK und Shaldon-Katheter) und von arteriellen Kathetern (v. a. in der Leiste) unter Transfusion von Thrombozytenkonzentraten und sonographiegestützt erfolgen. Dies wird auch von den Fachgesellschaften entsprechend empfohlen [15] .

Im Fall einer Langzeitbeatmung kann eine Tracheotomie nach gängigen Empfehlungen erfolgen. Daten zur Thrombozytopenie und zu antikoagulierten und plättcheninhibierten Patienten zeigen, dass nach sorgfältiger Evaluation (z. B. Sonographie des Halses) eine perkutane Dilatationstracheotomie nach Ciaglia sicher durchführbar ist [12, 21] . 

allogeneic hematopoietic cell transplantation for leukemia

A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation

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Sequential HLA-haploidentical transplantation utilizing post-transplantation cyclophosphamide for GvHD prophylaxis in high-risk and relapsed/ refractory AML/MDS

Percutaneous tracheotomy in bone marrow transplant patients with severe thrombocytopenia

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Admission of bone marrow transplant recipients to the intensive care unit: outcome, survival and prognostic factors

EFSUMB guidelines on interventional ultrasound (INVUS), part VI-ultrasound-guided vascular interventions

Improved survival after acute graft-versushost disease diagnosis in the modern era

Outcome of allogeneic hematopoietic stemcell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: no difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission

Management of sepsis in neutropenic cancer patients: 2018 guidelines from the infectious diseases working party (AGIHO) and intensive care working party (iCHOP) of the German society of hematology and medical oncology (DGHO)

Survival in neutropenic patients with severe sepsis or septic shock

Changes in intensive care for allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients

Safety of percutaneous dilatational tracheotomy in patients on dual antiplatelet therapy and anticoagulation

Transplant center characteristics and survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults

Shortand long-term outcomes of adult allogeneic hematopoieticstemcelltransplantpatientsadmitted to the intensive care unit in the peritransplant period

Effective and long-term control of EBV PTLD after transfer of peptide-selected T cells

Outcome of critically ill allogeneic hematopoietic stemcell transplantation recipients: a reappraisal of indications for organ failure supports

Prognostic accuracy of SOFA, qSOFA and SIRS criteria in hematological cancer patients: a retrospective multicenter study

Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock

Recommended guidelines for the management of autologous and allogeneic bone marrow transplantation. A report from the eastern cooperative oncology group (ECOG)

Withdrawing life support from mechanically ventilated recipients of bone marrow transplants: a case for evidence-based guidelines

Critically ill allogeneic hematopoietic stem cell transplantation patients in the intensive care unit: reappraisal of actual prognosis

Hematopoietic stem cell transplantation: implications for critical care nurses

Intensive care for cancer patients: an interdisciplinary challenge for cancer specialists and intensive care physicians

Molecular detection of respiratory viruses in immunocopromised ICU patients: incidence and meaning

Dose adaptation of the drugs used for hematopoietic stemcell transplantation in patients with comorbidity: obesity, chronic renal disease or hepatopathy: guidelines from the francophone society of bone marrow transplantation and cellular therapy (SFGM-TC)

The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3)

Pulmonary complications of bone marrow transplantation

Outcome and prognostic factors of hematopoietic stem cell transplantation recipients admitted to a medical ICU

Extracorporeal membrane oxygenation in predominantly Leuco-and thrombocytopenic haematologic/ oncologic patients with acute respiratory distress syndrome-a single-centre experience

Outcome of cancer patients considered for intensive care unit admission: a hospital-wide prospective study