key: cord-0011329-4sujnpjb
authors: Metzger, Wolfram Gottfried; Sulyok, Zita; Theurer, Antje; Köhler, Carsten
title: Entwicklung von Impfstoffen gegen Malaria – aktueller Stand
date: 2019-12-11
journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz
DOI: 10.1007/s00103-019-03070-1
sha: c12acd8246da25488ddf91f678631994556da12e
doc_id: 11329
cord_uid: 4sujnpjb

Globally, 3.1 billion people live in areas endemic for malaria (the tropics and subtropics). Annually, around 200 million fall ill, and around 500,000 persons die as a result of this infection. Mainly children are the victims. In order to control and eventually prevent any new infection, the development of effective vaccines is pivotal. In this review, background information about the history of vaccine development and malaria disease as well as possibilities for therapy and control is given. In the main part of the article, an update on the development of vaccines against Plasmodium falciparum is provided followed by an extensive discussion. Malaria is a parasitic infectious disease caused by the single cell organism Plasmodium. Five different Plasmodium species can induce disease in humans with P. falciparum being the origin for more than 99% of infections in Africa. The vector is the Anopheles mosquito. The life cycle of Plasmodium offers several approaches for vaccines to have an impact. Out of around 70 candidates, pre-erythrocytic vaccine candidates interfering with the liver phase of the parasite are the most developed. However, a vaccine with more than 75% efficacy, as required by the World Health Organization (WHO), is not yet in sight. Currently, for the first time, a moderately efficacious vaccine (RTS,S/AS01) is being applied in large-scale operations. But it is obvious that malaria can only be controlled in combination with concurring measures. For example, the use of impregnated mosquito nets, indoor residual spraying, elimination of vector breeding sites, rapid diagnosis, and therapy of the infection as well as a functioning health system are important elements, which can hardly be guaranteed in areas characterized by poverty.

Geschichte der Impfstoffentwicklung gegen Malaria Die Geschichte der Malariavakzine begann bereits vor über 100 Jahren, als die Brüder Sergent bei algerischen Kanarienvögeln durch die Impfung mit hitzeinaktivierten Sporozoiten (infektiöses Stadium des Malariaparasiten Plasmodium) eine Teilimmunität gegen Vogelmalaria (P. relictum) hervorrufen konnten [1] . Der Startschuss für die moderne Forschung zur Entwicklung eines Malariaimpfstoffes war der Einsatz röntgenbestrahlter Sporozoiten zum Schutz vor Mäusemalaria (P. berghei) in den 1960er-Jahren [2] .

In einer richtungsweisenden Publikation aus den 1970er-Jahren wird von einem Freiwilligen berichtet, der durch den Stich röntgenbestrahlter Moskitos mit Sporozoiten von P. falciparum, dem Erreger der tropischen Malaria (Malaria tropica), infiziert wurde und daraufhin gegen die Infektion mit unbestrahlten Sporozoiten geschützt war [3] . In den 1980er-Jahren waren die Erwartungen an einen Sporozoitenimpfstoff dann so groß [4] , dass die beteiligten Forscher ein Patent auf Sporozoitenantigene anmeldeten [5] . Dies war jedoch verfrüht, da ein wirksamer Impfstoff nicht hergestellt werden konnte [6] .

In den 1990er-Jahren wurde der kolumbianische Wissenschaftler Manuel Patarroyo als Held der Malariakranken gefeiert, weil er das Patent seines neuentwickelten Impfstoffes SPf66 ("Serum Plasmodium falciparum Version 66") der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vermachte [7] . Der Impfstoff erwies sich jedoch in afrikanischen Feldstudien als unwirksam und wurde von der WHO nicht eingesetzt [8] . Wenig bekannt ist, dass geimpfte Kinder mit hohen Antikörpertitern gegen SPf66 bis zu zwei Jahre nach der Impfung mehr Malariaepisoden hatten als ungeimpfte Kontrollkinder [9, 10] .

Die WHO nannte in der Malaria Vaccine Technology Roadmap (2006 Roadmap ( , 2013 das Ziel, bis zum Jahr 2030 effiziente Impfstoffe gegen P. falciparum und P. vivax zu entwickeln. Die Impfstoffe sollen eine Wirksamkeit von mindestens 75 % gegen Malaria haben und für den Einsatz im endemischen Gebiet geeignet sein. Dies bedeutet, dass die Schutzwirkung wenigstens 2 Jahre anhalten und eine Boosterimpfung höchstens einmal im Jahr notwendig sein soll [11] . Aus Gründen der Platzersparnis wird die Entwicklung von Impfstoffen gegen weniger gefährliche Malariaerreger, wie z. B. P. vivax, in dieser Arbeit nicht beschrieben.

Das steigende Interesse an Malariaimpfstoffen spiegelt sich in einer wachsenden Anzahl publizierter Artikel wider. So lassen sich seit Anfang des Jahres 2018 mehr als 30 Übersichtsarbeiten zu verschiedenen Aspekten der Malariaimpfstoffentwicklung in PubMed, der Datenbank der National Library of Medicine, finden.

Der heute am weitesten entwickelte Impfstoff gegen P. falciparum ist RTS,S/AS01 (Mosquirix™, GlaxoSmith-Kline, Brentford, UK). Auch hier waren die Erwartungen so hoch, dass die Fermenter (Gärtanks) zur massenweisen Herstellung des Impfstoffes schon bereitstanden, bevor die Ergebnisse der Wirksamkeitsstudien bekannt waren [12] . Mit einer Wirksamkeit von ca. 30 % gegen unkomplizierte Malaria bei Kindern [13] wird RTS,S/AS01 nach drei Jahrzehnten Forschungsarbeit seit April 2019 in großangelegten Pilotkampagnen in afrikanischen Ländern südlich der Sahara eingesetzt [14] . Von ca. 70 Impfstoffkandidaten ist er damit der erste Malariaimpfstoff, der eine Phase-4-Studie unter realen epidemiologischen und operativen Bedingungen im Hochendemiegebiet erreicht.

Es stellt sich die Frage, ob mit diesem Erfolg nun die erste oder die letzte Runde im Rennen um die Entwicklung eines wirksamen Malariaimpfstoffes eingeläutet ist.

Im Jahr 2017 erkrankten laut Schätzungen der WHO weltweit 219 Mio. Menschen an der Malaria, 435.000 starben, davon mehr als 90 % im tropischen Afrika. Mehr als 60 % der Todesfälle betreffen Kinder unter 5 Jahren. Knapp [17] . Grundsätzlich ist die experimentelle Infektion von gesunden Freiwilligen eine äußerst nützliche Methode, um mit wenig Aufwand und in kurzer Zeit Medikamente und Impfstoffe zu testen und/oder immunologische Erkenntnisse zu gewinnen, was im Speziellen auch auf die Malariainfektion zutrifft [18] .

Die Therapeutika der ersten Wahl in endemischen Gebieten sind Kombinationspräparate mit Artemisinin (ACT), gegen die sich aber in Südostasien bereits Resistenzen entwickelt haben [19] . Durchfrühzeitige Diagnose und Behand-lung werden schwere klinische Verläufe und letale Ausgänge meist verhindert. Die hohe Mortalität im tropischen Afrika ist in erster Linie der Armut der Bevölkerung geschuldet: Häufig können die Mittel für den Transport zum nächsten Gesundheitsposten oder Krankenhaus nicht oder nicht rechtzeitig aufgebracht werden, wenn ein Kind die ersten grippeähnlichen Symptome zeigt [20] . Dementsprechend kann Malaria als Armutskrankheit bezeichnet werden [21] .

Der wichtigste Überträger (Vektor) von Malaria ist die Anophelesmücke. Auch hier kann die Bekämpfung der Malaria ansetzen, indem die Brutplätze der Moskitos eliminiert werden. Hauptpfeiler der Vektorkontrolle ist der Gebrauch von Bettnetzen, die mit Insektiziden imprägniert sind, sowie das sog. Indoor Spraying. Zudem schlägt die WHO eine intermittierende präventive Therapie mit Sulfadoxin/Pyrimethamin für Schwangere und Kinder unter 5 Jahren vor, die in Gebieten mit hohem Malariarisiko leben. Reisenden in Hochendemiegebiete wird neben der Expositionsprophylaxe eine kontinuierliche Chemoprophylaxe angeraten [22] .

Menschen, die ständig in Gebieten mit hohem Malariarisiko leben, entwickeln nach einigen Jahren und mehr als 20 Malariaepisoden [23] 

Malariaimpfstoff · Malariakontrolle · Wirksamkeit der Impfung · Präerythrozytäre Impfstoffe · RTS,S

Globally, 3.1 billion people live in areas endemic for malaria (the tropics and subtropics). Annually, around 200 million fall ill, and around 500,000 persons die as a result of this infection. Mainly children are the victims. In order to control and eventually prevent any new infection, the development of effective vaccines is pivotal. In this review, background information about the history of vaccine development and malaria disease as well as possibilities for therapy and control is given. In the main part of the article, an update on the development of vaccines against Plasmodium falciparum is provided followed by an extensive discussion.

Malaria is a parasitic infectious disease caused by the single cell organism Plasmodium. Five different Plasmodium species can induce disease in humans with P. falciparum being the origin for more than 99% of infections in Africa. The vector is the Anopheles mosquito. The life cycle of Plasmodium offers several approaches for vaccines to have an impact. Out of around 70 candidates, pre-erythrocytic vaccine candidates interfering with the liver phase of the parasite are the most developed. However, a vaccine with more than 75% efficacy, as required by the World Health Organization (WHO), is not yet in sight. Currently, for the first time, a moderately efficacious vaccine (RTS,S/AS01) is being applied in large-scale operations. But it is obvious that malaria can only be controlled in combination with concurring measures. For example, the use of impregnated mosquito nets, indoor residual spraying, elimination of vector breeding sites, rapid diagnosis, and therapy of the infection as well as a functioning health system are important elements, which can hardly be guaranteed in areas characterized by poverty.

Malaria vaccine · Malaria control · Vaccine efficacy · Pre-erythrocytic vaccine · RTS,S und Untereinheitenvakzinen sowie zwischen Tot-und Lebendimpfstoffen unterschieden werden. Adjuvanzien (Hilfsstoffe) sind von zentraler Bedeutung, da sie die Immunantwort gegen das Impfantigen steigern. Bei einigen Forschungsansätzen werden Malariaantigene in pädiatrische Impfstoffe integriert.

Ein zentrales Problem bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Malaria ist die hohe antigene Variabilität von P. falciparum. Häufig, insbesondere in frühen Phasen der klinischen Prüfung, wird die Wirksamkeit einer Impfung mit dem homologen Stamm getestet, der identisch mit dem Impfstamm ist; daraus ergibt sich naturgemäß eine tendenziell bessere Wirksamkeit als bei natürlichen Infektionen. Ansätze, diesem Problem zu begegnen, beinhalten die Verwendung nichtvariabler (konservierter) Antigene, die bei allen Stämmen vorkommen, oder zahlreicher verschiedener Antigene.

Laut den sog. Regenbogentabellen, in denen die WHO-Initiative für Impfstoffforschung (IVR) alle klinischen und fort-geschrittenen präklinischen Aktivitäten von Malariaimpfstoffprojekten aufzeichnet, werden zurzeit 21 klinische Studien mit Impfstoffkandidaten durchgeführt: jeweils 9 Studien mit präerythozytären bzw. erythrozytären Impfstoffen und 9 Studien mit transmissionsblockierenden Impfstoffen (16 Phase-1-Studien, 4 Phase-2-Studien, 1 Phase-4-Studie; [25, 26] ).

Im Folgenden werden die am weitesten entwickelten Impfstoffe in den oben genannten Kategorien vorgestellt.

Die Auswahl gründet sich auf Einzelpublikationen, Übersichtsarbeiten und Daten der WHO [27] . Impfstoffkandidaten, die in der jeweiligen Kategorie erst am Beginn der Entwicklungslinie stehen, werden nicht vollständig aufgeführt. Hier wird auf das umfangreiche Datenmaterial der WHO [27] und ausgewählte Übersichtsarbeiten verwiesen [13, 26, 28] . Da präerythrozytäre Impfstoffe am weitesten fortgeschritten sind, wird dieser Gruppe im Folgenden der größte Raum beigemessen.

Präerythrozytäre Impfstoffe zielen sowohl auf die Sporozoitenphase als auch auf die Leberphase der Plasmodieninfek-tion. Wenn die Parasiten in dieser (asymptomatischen) Phase blockiert werden, sind ein Fortschreiten zur symptomatischen Blutphase sowie die Übertragung der Infektion nicht möglich.

RTS,S/AS01 besteht aus den zwei dominanten Epitopen "R" (Repeat-Region des Circumsporozoitenproteins [CSP]) und "T" (T-Zell-Epitop des CSP) und einem fusionierten sowie einem freien Hepatitis-B-Surface(HBs)-Antigen ("S,S"). Der virusähnliche Partikel wird mit einem liposomalen Adjuvans (AS01) kombiniert [29] . Ähnlich wie der Hepatitis-B-Impfstoff wird RTS,S in einem Fermentationsverfahren in Saccharomyces cerevisiae als rekombinantes Protein hergestellt.

Das CSP-codierende Gen wurde bereits in den 1980er-Jahren von Wissenschaftlern des US-amerikanischen [31] . Bei Säuglingen (6-12 Wochen alt) wurden im letzten halben Jahr der Nachverfolgungsperiode sogar mehr schwere Malariafälle als in der Kontrollgruppe beobachtet [31] .

Zwei Jahre nach dem initialen Dreidosenregime wurden die Studienkinder mit RTS,S oder Placebo einmalig nachgeimpft ("geboostert"). Weitere zwei Jahre später, also vier Jahre nach der Grundimmunisierung, lag die Wirksamkeit der Impfung ohne Booster bei 28 %, in der Boostergruppe wurde eine Wirksamkeit von 36 % berechnet [32] .

Bei den durch Malaria verursachten Todesfällen wurde kein Unterschied zwischen geimpften und Kontrollkindern beobachtet. Dies war aber schon wegen der niedrigen Todesfallrate nicht möglich (4 Malariatodesfälle/15.460 Studienkinder).

Da die allgemeine Nebenwirkungsrate derImpfungsichnichtwesentlichvonanderen Totimpfstoffen unterschied, wurde der Impfstoff als sicher eingeschätzt. Zwei Auffälligkeiten wurden jedoch beobachtet: 1) von 22 Meningitisfällen waren 21 in den zwei geimpften Gruppen und ein Fall in der Kontrollgruppe [33] , 2) die Gesamtmortalität (All Cause Mortality) bei RTS,S-geimpften Mädchen war höher als bei RTS,S-geimpften Jungen und Kontrollkindern [34, 35] .

Im Jahr 2015 bekam der Impfstoff von der European Medicines Agency (EMA) das Positivvotum, dass "die aktive Immunisierung von Kindern im Alter von 6 Wochen bis 17 Monaten gegen P.-falciparum-Malaria und Hepatitis B befürwortet werden kann" [36] .

Expertenkommissionen der WHO empfahlen daraufhin, vor der Implementierung der Vakzine in die nationalen Impfprogramme eine Evaluierung unter realen epidemiologischen und operativen Bedingungen durchzuführen. Die seit April 2019 stattfindende Phase-4-Studie ist eine sog. clusterrandomisierte Studie mit dem Ziel, herauszufinden, ob die Impfung als Routineimpfung sicher ist, ob die Mortalität bei Kindern sinkt und ob es machbar ist, die 4 erforderlichen Dosen unter den gegebenen operativen Bedingungen zu verabreichen. Die Gesundheitsministerien der drei Länder Mali, Ghana und Kenia werden die Impfung in ausgewählten Regionen in die nationalen Impfprogramme integrieren [37] .

Ein anderer präerythrozytärer Malariaimpfstoff wird ab Anfang 2020 auf der Insel Bioko (Äquatorialguinea) in einer Phase-3-Studie getestet. Im Gegensatz zu Subunit Vaccines wie RTS,S/AS01 handelt es sich um röntgenbestrahlte, ganze P.-falciparum-Sporozoiten (PfSPZ), die intravenös injiziert werden [38] .

Seit es den Forschern der amerikanischen Firma Sanaria Inc. gelingt, in großen Mengen Anophelesmücken zu züchten, diese mit Plasmodien zu infizieren, die Sporozoiten in sterilen Labors aus den Moskitos zu extrahieren, aufzureinigen und schlussendlich unter Bedingungen derGood ManufacturingPractice (GMP) einzufrieren, kann die in den 1970er-Jahren bahnbrechende Entdeckung, dass eine Immunisierung mit röntgenbestrahlten Sporozoiten zu einer sterilen Immunität gegen den Impfstamm führen kann [3], mit modernen Methoden untersucht werden. Viele der vor 50 Jahren durchgeführten Impfversuche werden nun in größerem Umfang und auf leicht unterschiedliche Weise wiederholt. [47] [48] [49] . Es scheint sich hierbei wohl um eine von CD8+-T-Zellen-vermittelte Immunität zu handeln [50] .

Die Schutzraten präerythrozytärer Ganzzellimpfstoffe sind bei Evaluierung mittels CHMI erstaunlich hoch. Allerdings wurden die meisten CHMI mit infektiösen Sporozoiten des Impfstammes (homologer Stamm) durchgeführt. In experimentellen Infektionen mit heterologen Stämmen in naiven gesunden Erwachsenen konnte jedoch gezeigt werden, dass auch eine heterologe Wirksamkeit möglich sein kann [51, 52] . In Endemiegebieten sind erst wenige Feldversuche mit Ganzzellsporozoiten durchgeführt worden. Hier gilt es u. a. herauszufinden, wie das nicht mehr naive Immunsystem auf die Impfung reagiert und wie es mit der großen Vielfalt von Parasitenstämmen zurechtkommt. So entwickelten in einem Endemiegebiet in Mali 93 % der erwachsenen Placebogeimpften, aber auch 66 % der Verumgeimpften eine Malaria [53] . Möglicherweise wird der Impfstoff in lebenslang malariaexponierten Erwachsenen durch das Immunsystem inaktiviert [54] . Die Ergebnisse einer in Gabun stattfindenden Studie stehen noch aus (pers. Komm.).

Das Merozoite-Surface-Protein1 (MSP 1) ist ein Oberflächenprotein der Merozoiten und an der Invasion von Erythrozyten beteiligt. Antikörper gegen MSP 1 schützen im Tierversuch gegen Malaria; auch in manchen Kohortenstudien korrelieren sie mit Schutz gegen Malaria [55] . Zudem konnte gezeigt werden, dass rekombinante Impfstoffe mit Merozoitenantigenen (MSP 1, MSP 2 u. a.) einen sog. selektiven Druck auf die Parasitenpopulationen ausüben [56] , d. h., die Stämme der geimpften Plasmodien konnten in den Infektionen spezifisch reduziert werden. Einige Kandidatenantigene für erythrozytäre Impfstoffe wurden in Phase-2-Studien untersucht, allerdings war die Wirksamkeit vernachlässigbar [57] . Allenfalls post hoc, sozusagen in Subgruppenanalysen, konnte eine mäßige Impfstoffwirksamkeit festgestellt werden.

Der einzige erythrozytäre Impfstoff, für den die Wirksamkeit in einer prospektiven Studie gezeigt werden konnte, ist GMZ 2 (Recombinant Lactococcus Lactis Hybrid Glutamate-Rich-Protein [GLURP] and Merozoite-Surface-Protein 3 [MSP 3]). Die Wirksamkeit war 14 % [58] und auch ein potentes Adjuvans konnte die Wirkung von GMZ 2 in einer Evaluierung durch CHMI nicht entscheidend steigern [59] . Insgesamt zeigte sich nur eine schwache Effektivität, besonders bei jüngeren Kindern, die vor allem von einer Vakzine profitieren sollten [60] . Mit diesen Daten wurde die weitere Entwicklung des Impfstoffs eingestellt.

Die Motivation zur Entwicklung von Blutphaseimpfstoffen rührt von der Erkenntnis her, dass Personen in Endemiegebieten nach einigen Jahren einen Status erreichen, indem sie die Invasion der Pa-rasitenindieErythrozytendurchihreImmunantwort kontrollieren können. Dies ist einer der Gründe, warum Erwachsene in Hochendemiegebieten kaum oder gar nicht mehr klinisch an Malaria erkranken, obwohl sie als symptomlose Träger der Plasmodien die Transmission der Parasiten aufrechterhalten. Deshalb wird weiterhin versucht, Impfstoffe gegen die Blutphase der Plasmodien zu entwickeln. So wird an der Universität Heidelberg an Subeinheiten von MSP 1 gearbeitet [61] , andere Kandidaten sind das "Invasionsprotein" RH 5 [62] und das "Camouflage"-Protein SE 36, das von japanischen Wissenschaftlern der Universität Osaka untersucht wird [63] .

Ganzzellimpfstoffe der Blutphase sind gleichbedeutend mit einer "Impfung" parasitierter Erythrozyten [64] . Ein kürzlich unternommener Pilotversuch mit chemisch attenuierten (asexuellen) Parasiten der Blutphase konnte parasitenspezifische zelluläre Immunantworten in malarianaiven Freiwilligen induzieren [65] .

Nur ein kleiner Teil der asexuellen Parasiten verwandelt sich in sexuelle (männliche und weibliche) Formen (Gametozyten). Anders als ihre asexuellen Merozoitengeschwister verlassen Gametozyten die Erythrozyten nicht mehr, bevor sie nicht durch das spezielle Ambiente des Mückenmagens dazu veranlasst werden. Dort reifen sie, paaren sich und produzieren Zehntausende von Nachkommen (Sporozoiten).

Dieser Weg könnte durch Antikörper gegen Proteine blockiert werden, die sich an der Oberfläche der Plasmodien im Mückenmagen befinden. Da die Gametozyten die Erythrozyten erst im Mückenmagen verlassen, finden sich keine natürlichen Antikörper im Blut des humanen Zwischenwirtes oder lassen sich nicht natürlich boostern. Ein ausreichender Antikörperspiegel im humanen Blut, der erst im Mückenmagen wirksam wird, muss allein durch den Impfstoff aufgebaut werden.

Gemessen Für die geimpfte Person hat ein transmissionsblockierender Impfstoff (TBI) keinen direkten Nutzen (altruistische Impfung). Vergleichbar der Herdenimmunität anderer Impfstoffe hätte ein solcher Impfstoff jedoch einen wesentlichen Effekt auf die Malariaübertragung in der Bevölkerung endemischer Gebiete, wo die Transmission durch subklinische und asymptomatische Parasitenträger aufrechterhalten wird.

Eine der Hauptschwierigkeiten ist, einen ausreichend hohen und andauernden Antikörperspiegel im menschlichen Blut aufrechtzuerhalten und die Wirksamkeit in der Population zu messen, weshalb hier viel mit Adjuvanzien experimentiert wird. Einige transmissionsblockierende Impfstoffkandidaten sind in klinischen Phase-1-Studien.

Auch an deutschen Universitäten wird schon seit einigen Jahren ein Impfstoff, der alle bisher beschriebenen Stadien kombiniert, ins Auge gefasst [66] . 

Neben Kindern unter fünf Jahren sind Schwangere und Neugeborene die Hauptleidtragenden in Malariaendemiegebieten. So ist Malaria eine der häufigsten Todesursachen für Schwangere in Endemiegebieten. Weiterhin wird angenommen, dass bis zu einer Million Neugeborene wegen Malaria in der Schwangerschaft mit Untergewicht geboren werden [68] . In den meisten Gebieten wurde die präventive Einnahme von Chloroquin durch die Entwicklung von Resistenzen unwirksam und auch die intermittierende Einnahme von Sulfadoxin-Pyrimethamin verliert wohl bald aus demselben Grund ihren Nutzen [69] . P. falciparum akkumuliert in der Plazenta, indem es an Chondroinsulfat A (CSA) bindet. Nach mehreren Schwangerschaften produzieren die Frauen jedoch Antikörper, die die Bindung der Parasiten an CSA blockieren können. Heute ist das Protein VAR2CSA aus der Familie der variantenreichen Oberflächenantigene (var-Genes) der erste Kandidat für einen Plazentaimpfstoff, da Antikörper gegen dieses Protein die Adhäsion der Parasiten an CSA beeinträchtigen könnten [70] . So konnte im Rahmen eines EU-finanzierten Konsortiums gezeigt werden, dass Frauen im Lauf mehrerer Schwangerschaften Antikörper gegen das Impfantigen VAR2CSA im Impfstoff PAMVAC (Pregnancy Associated Malaria Vaccine) entwickeln [71] . In einem ersten randomisierten, doppelblinden Feldexperiment am Menschen erwies sich PAMVAC als sicher und immunogen [72] . Der Nachweis der Wirksamkeit von PAMVAC (d. h. Reduktion von Komplikationen in der Schwangerschaft und Gesundheit des Neugeborenen) in einer randomisierten, doppelblinden Studie mit dem Endpunkt Krankheit steht noch aus; da nichtschwangere Frauen im gebärfähigen Alter geimpft werden, aber der Endpunkt am Ende einer Schwangerschaft liegen würde, müsste für solch eine Studie jedoch eine vergleichsweise große Zahl an Studienteilnehmerinnen mit entsprechend langer Nachverfolgungsperiode veranschlagt werden.

Bei der Impfung mit DNA-Impfstoffen werden die Träger der Erbinformation (Nukleinsäuren) geimpft. DNA-Impfstoffe zeitigten gute Ergebnisse in der Maus [73] , im Menschen konnten bisher noch keine guten Immunantworten erzeugt werden [44] .

Je weiter entfernt der nächste Gesundheitsposten liegt, umso größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind mit klinischer Malaria an dieser verstirbt [74] . Dass Malaria eine tödliche Kinderkrankheit der armen Bevölkerungsteile Afrikas ist, wird auch in Veröffentlichungen der Deutschen Bundesregierung thematisiert [75] . Im Verlauf der G-20-Präsidentschaft hat die Bundesregierung u. a. das Thema "globale Gesundheit" als Schwerpunkt gesetzt und diese zu einem "Markenzeichen der internationalen Verantwortung" erklärt [76] . Mit dem Konzept "Globale Gesundheitspolitik gestalten -gemeinsam handeln -Verantwortung wahrnehmen" werden "Impulse für die globale Gesundheit" gesetzt und medizinische Autorität auf internationaler Bühne beansprucht [77, 78] .

Gleichzeitig werden Afrikas große Potenziale -mit einigen der am schnellsten wachsenden Volkswirtschaften und dem größten Arbeitskräftepotenzial weltweit im Jahr 2035 -im "Marshallplan mit Afrika" des Bundesministeriums für Zusammenarbeit (BMZ) gewürdigt [79] . Die Empfehlungen eines internationalen Beratergremiums für das Bundesgesundheitsministerium (BMG) enthalten vier Schlüsselfaktoren: politische Führung, Expertise, Integration und Investitionen [80] .

Drei [84] ). Ob dieser Impfstoff letztendlich auf den Markt kommt oder eingesetzt wird, soll entschieden werden, wenn die Ergebnisse der laufenden Phase-4-Studie ausgewertet sind. Bei dieser Untersuchung sollen neben der organisatorischen Machbarkeit von vier Impfungen in festgelegten zeitlichen Abständen die Fragen nach den Meningitisfällen und dem Effekt auf die Gesamtmortalität, inklusive der geschlechtsspezifischen Effekte, beantwortet werden [85] . Expertenkommissionen rieten davon ab, den Impfstoff bei Säuglingen anzuwenden, da die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe zu niedrig sei [85] .

Ein zentraler Punkt in der Diskussion um Malariaimpfstoffe ist die Definition der Wirksamkeit. In den meisten Studien wurde die protektive Effektivität auf die Reduktion der ersten oder einzigen Episode einer Malaria nach Impfung bezogen. Das entspricht nicht einer Reduktion der Inzidenz, da bei langem Followup und/oder hoher Endemizität zahlreiche Episoden auftreten können. So kann beispielsweise eine 30 %ige Wirksamkeit bedeuten, dass sich der kumulative Anteil der Malariaepisoden zwischen Geimpften und Nichtgeimpften nur um 10 % unterscheidet.

Erfahrungsgemäß ist beim Übergang von Phase-3-zu Phase-4-Studien eine geringere Impfstoffwirksamkeit zu erwarten, da die Heterogenität der Studienpopulation größer wird. Zudem kann die praktische Verabreichung der Impfung in nationalen Impfprogrammen nicht mehr in ähnlicher Weise wie in Phase-3-Studien kontrolliert werden. Des Weiteren könnten die Menschen im Glauben, geschützt zu sein, sich weniger mit Moskitonetzen schützen. Auch dies würde die Impfstoffwirksamkeit niedriger erscheinen lassen. Im Gegensatz dazu können auch positive Begleiteffekte der Impfkampagne eintreten, wie z. B. ein verbesserter Schutz durch gleichzeitige Verteilung von Moskitonetzen oder durch die kampagnenbegleitende, regelgerechte Durchführung frühzeitiger Diagnose und korrekter Behandlung der Malaria. Dann wiederum erschiene die Impfstoffwirksamkeit größer, als sie in Wirklichkeit ist. In Abwesenheit einer verblindeten, randomisierten Kontrollgruppe wird es also nicht leichtfallen, die tatsächliche Impfstoffwirksamkeit aus der Phase-4-Studie abzuleiten.

Schon jetzt ist offensichtlich, dass der Impfstoff RTS,S nur als Begleitinstrument in einem Konzert von Maßnahmen zur Malariakontrolle zum Zuge kommen kann. Dies ist jedoch nichts Ungewöhnliches. So wurden auch die Pocken -anders als das gängige Narrativ es glauben macht -nicht allein durch den Impfstoff eradiziert, sondern im Zusammenspiel der Impfung mit immensen und letztendlich weltweiten Fallidentifizierungs-und Isolierungsmaßnahmen, was schließlich als Ringvakzinierung Eingang in die Geschichtsbücher fand [86] [87] [88] [89] .

Die Konfidenzintervalle der Phase-3-Studie von RTS,S reichten teilweise in den Minusbereich, sodass negative Effekte nicht ausgeschlossen werden können. Da es sich um statistische Wahrscheinlichkeiten handelt, ist es schwierig, definitive Aussagen zu treffen. Tatsächlich wurden in der Gruppe der Säuglinge (6-12 Wochen alt) während des letz-ten halben Jahres der Nachverfolgungsperiode mehr schwere Malariafälle als bei der ungeimpften Gruppe beobachtet [31] . Dieser Negativeffekt war in anderer Darstellung derselben statistischen Daten nicht mehr sichtbar [32] .

Neben der bereits beschriebenen Häufung von Meningitis in den geimpften Gruppen wirft die höhere Mortalität weiblicher Studienkinder Fragen auf [34, 35] . Unspezifische Negativeffekte von Totimpfstoffen, auch geschlechtsabhängig, wurden schon anderweitig beschrieben [90, 91] . Da die geimpften Kinder fünf und sechs Jahre nach der Impfung ein höheres Risiko für Malariaattacken hatten als ungeimpfte Kinder [92] , sollte auch Hinweisen auf einen Reboundeffekt nachgegangen werden. Zwar konnte ein spezifischer Schutz vor Stämmen gezeigt werden, die den Impfantigenen ähnelten, der in den ersten 200 Tagen sogar die 50-Prozent-Marke überstieg. Dieser Schutz nahm jedoch schnell ab und fiel in hochendemischen Gebieten geringer aus als in niedriger endemischen Gebieten [13] .

Dass Impfstoffe wirksam sind, kann nicht bezweifelt werden. Leicht verständlich ist auch die Tendenz, positive Effekte positiv herauszustellen. So konnte selbst bei dem zuerst viel gepriesenen, dann aber unwirksamen SPf-66-Impfstoff eine Reduzierung der Stammvielfalt der Infektionen in Geimpften festgestellt werden [93] . Für die Anwendung in nationalen Impfprogrammen müssen jedoch klare Kriterien gelten. Insofern kann es als weise Entscheidung der WHO angesehen werden, positive und negative Effekte der RTS,S-Vakzine in einer breitflächigen Evaluierung unter realen, praktischen Bedingungen zu überprüfen.

Auch bei präerythrozytären Ganzzellimpfstoffen (PfSPZ) sind noch viele Fragen offen. Die aufwendige und kostentreibende Herstellung und Lagerung der Sporozoiten (manuelle Extraktion lebender Sporozoiten aus Anophelesmoskitos, Tiefkühlkette bei -180°C) sowie die dreimalige intravenöse Verabreichung würde den flächendeckenden Einsatz selbst bei einer hohen Wirksamkeit der Impfung (>75 %) schwierig gestalten. Bei einer geringeren Wirksamkeit, wie sie bisher in wenigen Studien in Afrika beobachtet wurde, ist es fraglich, ob die Impfstoffe in die nationalen Impfprogramme malariaendemischer Länder aufgenommen werden können. Der internationale Tourismus kommt schon wegen der intravenösen Verabreichung als Absatzmarkt nicht infrage. Zudem liegen nur wenige Reiseziele in Hochendemiegebieten. Ein möglicher Einsatz der attenuierten Sporozoiten wäre in der militärmedizinischen Versorgung zu sehen, die sich schon immer um Schutz vor Malaria und um deren Behandlung bemühte [94] .

Kosten sind ein wesentlicher Faktor für den Einsatz eines Malariaimpfstoffes. Als Alternative zu RTS,S und röntgenbestrahlten Sporozoiten wäre in diesem Kontext in der Gruppe der präerythrotzytären Impfstoffe der Kandidat R 21 zu nennen (s. Kombinationsimpfstoffe), der vermutlich ein ähnliches Profil wie RTS,S zeigt, aber nicht als geistiges Eigentum (Intellectual Property) eines Pharmakonzerns geführt wird.

Ob es gelingt, die Blutstadien der Parasiten mit einer Impfung zu bekämpfen, was dem menschlichen Immunsystem in den letzten zehntausend Jahren nicht gelungen ist, bleibt eine philosophische Frage, da erst geringfügige Wirksamkeiten der Impfstoffkandidaten nachgewiesen wurden. Ob solche Impfstoffkandidaten weiterentwickelt werden, wird sich wohl entscheiden, wenn die Ergebnisse der Phase-4-RTS,S-Studie vorliegen.

Anders stellt sich die Frage bei transmissionsblockierenden Impfstoffen, da hier etwas versucht wird, was in der Natur nur ausnahmsweise vorkommt, nämlich eine Immunantwort in einem Organismus (Mensch) hervorzurufen, die erst in einem anderen Organismus (Mücke) greifen soll. Hier liegen inzwischen zwar faszinierende Vorversuche vor, aber noch keine konkreten Ergebnisse von praktischer Bedeutung.

Verlockend ist die Logik der Multistadienimpfstoffe: Wenn Einzelimpfstoffe gegen die jeweiligen Stadien nur kleine Erfolge verbuchen, liegt es nahe, diese Erfolge zu addieren, um über die Schwelle von 75 % Wirksamkeit zu kommen. Dieser Ansatz des MMCV wird in den kommenden Jahren von der EDCTP unterstützt [95] . Es ist jedoch nicht zwangsläufig zu erwarten, dass sich vier minima-le bzw. nichtvorhandene Wirksamkeiten zu einer anhaltenden Wirksamkeit von über 75 % addieren. Trotzdem sollte dieser Ansatz weiterverfolgt werden, da er der Logik der modernen Impfstoffentwicklung entspricht.

Der Einsatz von Plazentaimpfstoffen wäre eine lebensrettende Maßnahme für werdende Mütter und Neugeborene in Hochendemiegebieten. Nach erfolgreichen randomisierten, doppelblinden Studien zur Sicherheit und Immunogenität der Impfung wäre es konsequent, eine Studie zur Wirksamkeit der Impfung bei Malaria von Schwangeren durchzuführen.

DNA-und vor allem RNA-Vakzinen sind generell noch entwicklungsfähig, so auch gegen Malaria. Die Schwierigkeit ist, durch die Verimpfung von Nukleinsäuren eine effektive Immunantwort im zellulären oder humoralen Bereich zu erzeugen. Dies ist bisher noch nicht überzeugend gelungen. Möglicherweise wird sich dies mit der Entwicklung eines innovativen mRNA-basierten Impfstoffs auf der Plattform der Tübinger Firma Cure-Vac AG ändern, die dafür von der Bill-&-Melinda-Gates-Stiftung unterstützt wird [96] .

Was bei Fachgesprächen unter Malariologen gelegentlich zur Sprache kommt, aber nicht konsequent ausdiskutiert wird, ist die beeindruckend hohe Wirksamkeit der Placeboimpfung gegen Tod durch Malaria. Ironisch überspitzt wird damit die Tatsache angesprochen, dass in der Phase-3-Studie zur Evaluierung von RTS,S in hochendemischen Gebieten die Malariamortalität extrem gering war: 4 Kinder von 15.460 Kindern sind in beiden Studienarmen (RTS,S und Placebo) an Malaria gestorben, d. h., die Malariamortalität war bei allen Studienkindern signifikant geringer als in der Studienumgebung. Hier zeigt sich die Wirkung einfacher Mittel einer funktionierenden Gesundheitsversorgung: Alle Studienkinder schliefen unter imprägnierten Moskitonetzen und wurden schnell und richtig diagnostiziert und behandelt.

Mit RTS,S/AS01 wird erstmals ein mäßig wirksamer Impfstoff großflächig gegen Malaria eingesetzt. Die Ergebnisse der Phase-4-Studie werden zeigen, ob damit ein praktischer Einsatz in Malariakontrollprogrammen gerechtfertigt ist oder ob ein weiterer Rückschlag in der langen Geschichte der Entwicklung von Malariaimpfstoffen verbucht werden muss [97] . Die Prognosen innerhalb der Gemeinschaft der Malariaforscher im Hinblick auf die Frage, ob es bald einen wirksamen Malariaimpfstoff geben wird, bewegen sich von tiefem Zweifel bis zu euphorischer Begeisterung. Es bleibt damit spannend. 

United States Patent Patent Number: 4,466,917 Date of Patent

Two decades of commitment to malaria vaccine development: glaxosmithkline biologicals

Brown P Scientist whose dream of beating disease came true (1999) The Guardian

Vaccines for preventing malaria (SPf66)

Followup of Gambian children recruited to a pilot safety and immunogenicity study of the malaria vaccine SPf66

Serological responses of Gambian children to immunization with the malaria vaccine SPf66

Malaria vaccine technology roadmap

Malaria: the end of the beginning

The advanced development pathway of the RTS,S/AS01 vaccine

RTS,S malaria vaccine pilots in three African countries

Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2017. www.rki.de/jahrbuch. Zugegriffen: 1

Natural infection of Plasmodium brasilianum in humans: man and monkey share quartan malaria parasites in the Venezuelan Amazon

Experimental infections in humans-historical and ethical reflections

Sterile protection against human malaria by chemoattenuated PfSPZ vaccine

Geographic expansion of artemisinin resistance

Determinants of delay in malaria care-seeking behaviour for children 15 years and under in Bata district, Equatorial Guinea

Is malaria adiseaseofpoverty? Areviewoftheliterature

The Dielmo project: a longitudinal study of natural malaria infection and the mechanisms of protective immunity in a community living in a holoendemic area of Senegal

Immunity to malaria: more questions than answers

WHO Tables of malaria vaccine projects globally

Malaria prevention: from immunological concepts to effective vaccines and protective antibodies

WHO Malaria vaccines

Malaria vaccines in the eradication era: current status and future perspectives

Immunogenicity of synthetic peptides from circumsporozoite protein of Plasmodium falciparum

Preclinical evaluation of new adjuvant formulations to improve the immunogenicity of the malaria vaccine RTS

Efficacy and safety of the RTS,S/AS01 malaria vaccine during 18monthsaftervaccination:aphase3randomized, controlled trial in children and young infants at 11 African sites

Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial

RTS,S/AS01 malaria vaccine and child mortality

RTS,S/AS01 malaria vaccine and child mortality

RTS,S Malaria Vaccine and Increased Mortality in Girls

Mosquirix H-W-2300

Large-scale implementation of the RTS,S malaria vaccine: phase IV trial

Promising malaria vaccine to be tested in first large field trial

Chemically attenuated Plasmodium sporozoites induce specific immune responses, sterile immunity and cross-protection against heterologous challenge

Genetically modified Plasmodium parasites as a protective experimental malaria vaccine

Firstin-human evaluation of genetically attenuated Plasmodium falciparum sporozoites administered by bite of Anopheles mosquitoes to adult volunteers

A next-generation genetically attenuated plasmodium falciparum parasite created by triple gene deletion

Complete attenuation of genetically engineered Plasmodium falciparum sporozoites in human subjects

Vaccination With Sporozoites: Models and Correlates of Protection

Protection against malaria at 1 year and immune correlates following PfSPZ vaccination

Vaccination using normal live sporozoites under drug treatment

Protection against a malaria challenge by sporozoite inoculation

Long-term protection against malaria after experimental sporozoite inoculation: an open-label follow-up study

Protection against malaria after immunization by chloroquine prophylaxis and sporozoites is mediated by preerythrocytic immunity

Live attenuated malaria vaccine designed to protect through hepatic CD8 + T cell immunity

ProtectionagainstPlasmodiumfalciparummalaria by PfSPZ Vaccine

Attenuated PfSPZ Vaccine induces strain-transcending T cells and durable protection against heterologous controlledhumanmalariainfection

Safety and efficacy of PfSPZ Vaccine against Plasmodium falciparum via direct venous inoculation in healthy malaria-exposed adults in Mali: a randomised, double-blind phase 1 trial

Advancing global health through development and clinical trials partnerships: a randomized, placebo-controlled, double-blind assessment of safety, Tolerability, and Immunogenicity of pfSPZ vaccine for malaria in healthy Equatoguinean men

Merozoitesurfaceproteinsinred blood cell invasion, immunity and vaccines against malaria

A recombinant blood-stage malaria vaccine reduces Plasmodium falciparum density and exerts selective pressure on parasite populations in a phase 1-2b trial in Papua New Guinea

Blood stage malaria vaccine eliciting high antigenspecific antibody concentrations confers no protection to young children in Western Kenya

A phase 2b randomized, controlled trial of the efficacy of the GMZ2 malaria vaccine in African children

Controlled human malaria infection of healthy lifelong malaria-exposed adults to assess safety, immunogenicity and efficacy of the asexual blood stage malaria vaccine candidate GMZ2

The GMZ2 malaria vaccine: from concept to efficacy in humans

Merozoite surface protein 1 from plasmodium falciparum is a major target of opsonizing antibodies in individuals with acquired immunity against malaria

Human vaccination against RH5 induces neutralizing antimalarial antibodies that inhibit RH5 invasion complex interactions

Molecular camouflage of plasmodium falciparum merozoites by binding of host vitronectin to P47 fragment of SERA5. Sci Rep

Immunity to malaria after administration of ultra-low doses of red cells infected with Plasmodium falciparum

Vaccination with chemically attenuated Plasmodium falciparum asexual blood-stage parasites induces parasite-specific cellular immune responses in malaria-naïve volunteers: a pilot study

Analysis of a multi-component multi-stage malaria vaccine candidate-tackling the cocktail challenge

Malaria Vaccine Consortium: field efficacy testing of a malaria vaccine targeting all four stages of the parasite's life-cycle-ERA-LEARN

Pre-clinical and clinical development of the first placental malaria vaccine

Malaria during pregnancy. Cold Spring Harb Perspect Med

Designing a VAR2CSA-based vaccine to prevent placental malaria

Clinical development of a VAR2CSA-based placental malaria vaccine PAMVAC: quantifying vaccine antigenspecific memory B & T cell activity in Beninese primigravidae

First-in-human, randomized, double-blind clinical trial of differentially adjuvanted PAMVAC, a vaccine candidate to prevent pregnancyassociated malaria

Clinical trial in healthy malaria-naïve adults to evaluate the safety, tolerability, immunogenicity and efficacy of MuStDO5, a five-gene, sporozoite/hepatic stage Plasmodium falciparum DNA vaccine combined with escalating dose human GM-CSF DNA

The impact of primary health care on malaria morbidity-defining access by disease burden

Bundesregierung In die Zukunft investieren: Malaria besiegen

Verantwortung der G20-Partnerländer für die globale Gesundheit

Rostock 78. Kickbusch I, Franz C, Holzscheiter A et al (2017) Germany's expanding role in global health

Erklärung des Internationalen Beratergremiums zu globaler Gesundheit 81. Global Fund (2019) Global fund overview

Globaler Fonds zur Bekämpfung von Aids, Tuberkulose und Malaria

EntwicklungsministerMüllersagtneue Unterstützung im Kampf gegen Aids zu

Ausschuss) gemäß § 56a der Geschäftsordnung Technikfolgenabschätzung (TA) Neue Arzneimittel gegen vernachlässigte Krankheiten Endbericht zum TA-Projekt "Medikamente für Afrika

Malaria vaccine: WHO position paper,January2016-Recommendations

WHO (1988) Smallpox and its eradication

The end of smallpox

Smallpox: the death of a disease. The inside story of eradicating a world wide killer, 1

Lessons from a modern review of the smallpox eradication files

Is diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) associated with increased female mortality? A meta-analysis testing the hypotheses of sexdifferential non-specific effects of DTP vaccine

Sex-differential effects on mortality of BCG and diphtheria-tetanus-pertussis vaccines in a rural areawithhighvaccinationcoverage:observational study from Senegal

Sevenyear efficacy of RTS,S/AS01 malaria vaccine among young African children

Reduction in the mean number of plasmodium falciparum genotypes in Gambian children immunized with the malaria vaccine SPf66

The US military commitment to vaccine development: a century of successes and challenges

Malaria portfolio: large investments in treatment and vaccines

CureVac entwickelt innovative mRNA-Impfstoffe gegen Influenza und Malaria

First proven malaria vaccine rolled out in Africa-but doubts linger