key: cord-0010198-ovn6p97k authors: Barthels, Monika title: Konzepte für die Hämophilie‐Behandlung. Gerinnungsfaktoren in der Therapie date: 2005-12-22 journal: Pharm Unserer Zeit DOI: 10.1002/pauz.200500155 sha: 7faa974dfa1a5849af6e76aec0ed9fd4b9e15ed7 doc_id: 10198 cord_uid: ovn6p97k Angeborene Blutungsleiden sind überwiegend durch genetische Defekte der im Blutplasma vorkommenden Gerinnungsfaktoren (I‐XIII) bedingt (Koagulopathien). Ursächlich kommen auch angeborene Störungen der Thrombozytenfunktion und extrem selten solche der Gefäßwand infrage. K O N Z E P T E F Ü R D I E H Ä M O P H I L I E -B E H A N D L U N G | KLINIK rungen und damit zu vorzeitiger Invalidisierung führen (Abb. 3). Es gibt unterschiedliche Schweregrade der Blutungsneigung, wobei das Ausmaß der Blutungsneigung von der Restaktivität des jeweiligen Faktors bestimmt wird (Tab. 1). Es sind vor allem die schweren Verlaufsformen, die mit den o.g. Blutungen einhergehen. Patienten mit mittelschweren Defekten unterscheiden sich von den schweren Verlaufsformen nur graduell. Patienten mit wenig ausgeprägten Faktorendefiziten können im Alltag unauffällig sein, haben aber bei Verletzungen oder operativen Eingriffen das gleiche Blutungsrisiko wie Patienten mit schweren Defekten und müssen daher wie diese gleichermaßen intensiv behandelt werden. Gerinnungsfaktoren sind Proteine, die sich im Blutplasma in inaktiver Form befinden, zumeist als Proenzyme, und die erst im Rahmen des Gerinnungsprozesses aktiviert werden. Ihre physiologischen Konzentrationen im Plasma und diejenige Minimalkonzentration, die für eine effektive Blutstillung erforderlich ist, sind sehr unterschiedlich und weisen auch individuelle Unterschiede auf. Gleichfalls unterschiedlich sind die physiologischen Halbwertzeiten dieser Faktoren (Daten siehe Referenz [8] ). Die Gerinnungsfaktoren können sowohl hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität als auch hinsichtlich ihrer Konzentration gemessen werden. Meist -mit Ausnahme der Fibrinogenbestimmung -wird die klinisch relevantere Aktivität gemessen, zumal sie physiologisch mit der Konzentration praktisch übereinstimmt. Der Gehalt an Gerinnungsfaktoren eines Faktorenkonzentrates wird im Allgemeinen in "Einheiten" (E) bzw. "units" (U) angegeben [9] : Im Patientenplasma wird hingegen die Aktivität der Gerinnungsfaktoren meistens in Relativprozent, bezogen auf die Aktivität eines großen Normalplasmapools gemes-sen und ohne Volumenbezug angegeben. Die Aktivität eines Plasmas von 100 % entspricht daher 1 IU/mL oder 100 IU/dL. [5, 11] . Für die Herstellung der Konzentrate der 3. Generation wird in den Zellkulturmedien kein tierisches oder humanes Protein mehr verwendet (Übersicht in [5, 11] ). Generell gilt, dass sich die derzeit erhältlichen Faktorenkonzentrate hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, unerwünschten Wirkungen (insbesondere der Hemmkörperbildung) und Virussicherheit nicht wesentlich voneinander unterscheiden (Ausnahmen siehe unten: Unerwünschte Arzneiwirkungen). Die hochgereinigten pd-Konzentrate enthalten praktisch nur noch den gewünschten Gerinnungsfaktor, mittelgradig gereinigte pd-Konzentrate noch andere, z.T. Der Jahresbedarf des einzelnen Patienten an Faktorenkonzentrat kann interindividuell und individuell erheblich schwanken (Abb. 5) und hängt von seiner jeweiligen Situation ab. Leitlinien und Statistiken hierzu liegen kaum vor, es besteht kein landesweiter, geschweige denn internationaler Konsens [12] . Die meisten Patienten brauchen pro Jahr zwischen 1.000 und 3.000 E/kg KG, bei einigen Patienten liegt der Jahresbedarf erheblich darüber. Einige wenige Patienten benötigen trotz schwerer Hämophilie auch durchaus einmal ein Jahr lang keine Substitutionstherapie [13] . Krebs und Schramm [12] geben eine Schwankungsbreite des FVIII-Verbrauchs im europäischen Raum zwischen 0,5 und 5,9 E/Kopf der Bevölkerung an. 50 | Pharm. Unserer Zeit | 1/2006 (35) www.pharmuz.de © 2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Generell gilt, dass eine optimale Substitutionstherapie nur dann gewährleistet ist, wenn sie so früh wie möglich, in ausreichender Dosierung und über einen ausreichenden Zeitraum erfolgt. Man unterscheidet bei der Substitutionstherapie prinzipiell zwei Behandlungsformen. Die "Behandlung bei Bedarf" bedeutet, dass der Gerinnungsfaktor bei akuten Blutungen oder invasiven Eingriffen ersetzt wird. Die Stillung der hämophilen Blutung gelingt dabei fast immer prompt. Zur Berechnung des Wirkspiegels eines substituierten Gerinnungsfaktors hat sich folgende Formel bewährt [14] : Bei dann darauf folgenden Injektionen ist meistens mit einem Anstieg um 2 %/1 E/kg KG zu rechnen, so dass die Einzeldosis die Hälfte der Initialdosis oder ggf. weniger betragen kann (Abb. 4). Anhaltspunkte für die erforderlichen Dosierungen sind in Tab. 3 zusammengefasst. Die Mehrzahl der hämophilen Blutungen sind relativ geringfügige Weichteil-Blutungen. Sie können meist mit einer einzigen Injektion zum Stehen gebracht werden, z.B. bei Erwachsenen mit 1.000 bis 2.000 E (d.h. 15 bis 30 E/kg KG). Bedrohliche Blutungen, die eine hoch dosierte, wiederholte Substitutionstherapie und gegebenenfalls eine stationäre Überwachung erfordern, sind glücklicherweise sehr selten (z.B. Hirnblutungen, Zungenbissblutungen, intestinale Blutungen, Einblutungen in den M. Psoas oder den Carpaltunnel). Die Initialdosis beträgt z.B. 40 bis 70 E/kg KG. Wie bereits eingangs erwähnt wurde, ist eines der Hauptprobleme des Hämophilen die rezidivierenden Einblutungen in die großen Gelenke mit der daraus resultierenden Gelenkdeformierung (hämophile Arthropathie) und Frühinvalidisierung durch schwer deformierte Gelenke und Muskelatrophien (Abb. 3). In der Literatur wird eine durchschnittliche Blutungshäufigkeit von ca. 17 Gelenkblutungen pro Patient und Jahr für die schweren Hämophilieformen angegeben, sofern die Behandlung ausschließlich bei Bedarf erfolgt. Für die Gelenkblutung gilt besonders, dass das Ausmaß der Blutung nur dann gering gehalten werden kann, wenn die blutstillende Therapie so früh wie möglich einsetzt. Liegt diese Situation vor, so kommen die meisten Patienten mit einer einzigen Injektion von 20 bis 40 E/kg KG aus. Hat sich jedoch durch wiederholte Blutungen das Frühstadium einer hämophilen Arthropathie entwickelt, so kann sich ein häufig blutendes Gelenk entwickeln, ein so genanntes target joint mit unter Umständen mehr als 20 Blutungen pro Jahr, dessen Behandlung dann den größten Teil des Jahresbedarfes an Faktorenkonzentrat verbrauchen kann. Hämophile Organeinblutungen sind extrem selten, mit Ausnahme der Nierenblutung. Die Therapie ist den Spezialisten vorbehalten. Dank der Substitutionstherapie können seit gut 30 Jahren sämtliche erforderlichen Operationen bei Hämophilen durchgeführt werden, ohne dass es zu verstärkten Nachblutungen oder einer abnormen Wundheilung kommt (Ausnahmen sind z.B. "Hemmkörperhämophilien"). Jedoch sollten diese Eingriffe möglichst in erfahrenen Hämophiliezentren durchgeführt werden. Der Faktorenbedarf hängt von der Größe und Art der Wundfläche ab, aber auch von der Lokalisation des Eingriffes oder vorliegenden Zusatzerkrankungen. Großflächige Operationen beim Hämophilen, wie z.B. eine Hüftgelenksendoprothese, benötigen wesentlich mehr Faktorenkonzentrat als z.B. eine Appendektomie. Andererseits ist es ratsam, bei z.B. einer Tonsillektomie mit fehlender Komprimierbarkeit der Wunde und rascher Auflösungstendenz der Gerinnsel durch den Speichel, primär eine hoch dosierte Substitutionstherapie zu wählen. Verlaufskontrollen mit Bestimmung der Faktorenrestaktivität sind dabei obligat zur Anpassung der Dosierung. Die Initialdosis sollte so hoch gewählt werden, dass unmittelbar präoperativ der Faktorenspiegel im Bereich der Norm liegt, bzw. ein intraoperativ erhöhter Verbrauch des zugeführten Faktors abgefangen wird, bevor er in blu- [5] . Bei hoher Blutungsbereitschaft der Gelenke -meist nur eines Gelenks -muss die vorbeugende Behandlung kurzfristig täglich oder jeden 2. Tag mit evtl. höherer Dosierung durchgeführt werden. Da der Faktor IX eine längere Halbwertszeit hat als der Faktor VIII, können die zeitlichen Abstände zwischen den Injektionen zum Teil länger sein als z.B. bei der vorbeugenden Dauerbehandlung der Hämophilie A. Die Recovery ist nach Gabe von FIX-Konzentraten häufig geringer als nach Gabe von FVIII-Konzentraten. Dieses gilt besonders für das einzige verfügbare rekombinante FIX-Konzentrat [15] . Eine weitere Besonderheit der pd-Faktor-IX-Konzentrate ist ihre Herkunft aus dem PPSB-Komplex. Dieser Komplex enthält die vier Vorstufen der wichtigsten Gerinnungsenzyme, darunter diejenige des wichtigsten Enzyms, Thrombin, wodurch insbesondere bei den PPSB-Konzentraten der 1. Generation eine Thrombogenität gegeben war. Die jüngsten, hochgereinigten FIX-Konzentrate dürften jedoch kaum noch thrombogen sein. Das Blutungsleiden von-Willebrand-Syndrom (vWS) wird durch einen quantitativen oder qualitativen Defekt des von Willebrand Faktors (VWF) verursacht (Übersicht in [16] ). Von den verschiedenen Formen des vWS ist es vor allem der Typ 3 mit nahezu vollständigem Fehlen des VWF, und damit auch Mangel des an ihn gebundenen Faktors VIII, der wegen seiner Blutungen eine Substitutionstherapie benötigt, gelegentlich auch eine vorbeugende Dauerbehandlung. Die anderen, zumeist wesentlich milder ausgeprägten Formen vom Typ 1 und die verschiedenen Typ-2-Formen, brauchen nur selten Faktorenkonzentrate, sondern können bei überwiegend Haut-und Schleimhautblutungen mit anderen Maßnahmen, insbesondere mit der DDAVP-Therapie (Minirin ® ), behandelt werden. Auch beim vWS besteht die blutstillende Therapie wie bei der Hämophilie A primär in der Anhebung bzw. Normalisierung des Faktorenspiegels, hier des VWF und des Faktors VIII, so dass die allgemeinen Therapievoraussetzungen für die Hämophilie A auch für das vWS gelten. Für die Behandlung oder Verhütung einer Blutung stehen gegenwärtig mehrere pd-Faktor-VIII-/VWF-Konzentrate zur Verfügung, die funktionsfähigen VWF enthalten, wobei der Anteil von FVIII und VWF unterschiedlich ist. Diese Konzentrate sind auf den FVIII standardisiert, wobei der VWF-Gehalt meist höher ist. Bei der Dosierung richtet man sich, wie bei der Hämophilie A, nach Angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen Klinische Anwendung plasmatischer und rekombinanter Gerinnungsfaktoren Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. Herausgeber: Vorstand und wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer. 2. Auflage Deutscher Ärzte-Verlag Köln Ausgeprägte Blutungsneigungen -Angeborener Mangel an Gerinnungsfaktor und erworbene Inhibitoren Konsensusempfehlungen zur Hämophiliebehandlung in Deutschland Blood safety in the European Community: An Initiative for Optimal Use. Herausgeb. W. Schramm Gerinnungskompendium. 1. Auflage Definitions in hemophilia. Recommendation of the Scientific Subcommittee on factor VIII and Factor IX of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and haemostasis and the factor VIII/Factor IX Scientific and Standardization Committee of the International Society for Thrombosis and Haemostasis Klinische Anwendung plasmatischer und rekombinanter Gerinnungsfaktoren Grundsätzliche Aspekte der Therapie Einführung: Probleme der Selbstbehandlung Hämophiler. 15. Hämophilie-Symposion. Springer Regeln und Richtlinien zur Therapie der Hämophilie Plasmakonzentrate Klassifikation des von Willebrand Syndroms Immune tolerance for the treatment of factor inhibitors -twenty years' "Bonn protocol Therapeutic choices for patients with hemophilia and high-titer inhibitors The hemophilias -from royal genes to gene therapy Induction of immune tolerance in patients with hemophilia A and antibodies to factor VIII by combined treatment with intravenous IgG, cyclophosphamide, and factor VIII Virus safety of prothrombin complex concentrates and factor IX concentrates Approbation als Ärztin und Promotion zum Dr. med.; 1962-1968 Assistenzärztin an der Medizinischen Universitätsklinik Göttingen und an der Kinderklinik der FU Berlin Fachärztin für Kinderheilkunde Leiterin des Arbeitsbereiches Hämostaseologie der Abteilung Hämatologie und Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover Die Behandlung der Hemmkörperhämophilien ist sehr komplex und sollte grundsätzlich in einem Hämophiliezentrum erfolgen (Übersichten in [6, 18, 19] ). Sie unterteilt sich in:• symptomatische Behandlung der akuten Blutung bei Weiterbestehen der Hemmkörper; • kausale Behandlung zur endgültigen Elimination oder Reduzierung des Hemmkörperspiegels.Beide Behandlungsformen erfordern die hoch dosierte Gabe von Faktorenkonzentraten. Die Gabe von Glucocorticoiden ist ineffektiv. Die meisten Therapieerfahrungen und wenigen klinischen Studien liegen zur Behandlung der Hemmkörperhämophilie A vor. Die Behandlung der Hemmkörperhämophilie B ist besonders problematisch bei Gabe von Faktor-IX-Konzentraten, da Anaphylaxien sowie das Auftreten eines nephrotischen Syndroms beschrieben wurden [19] .Bei Low Respondern der Hämophilie A können die Hemmkörper gelegentlich durch höher als üblich dosierte Gaben von Faktor VIII-Konzentraten überspielt werden. Dieses ist bei High Respondern nicht möglich, was sich unter anderem aus der Definition der BE ergibt, die als diejenige Einheit definiert ist, die 50 % des vorhandenen Faktors inaktiviert. Bei High Respondern werden primär Präparate eingesetzt, die die blockierte Aktivierung des FX durch FIXa + FVIII größtenteils umgehen können, d.h. Konzentrate mit einer inhibitor bypassing activity (Übersicht in [3, 6] ). Verwendet werden hierfür der rekombinant hergestellte Faktor rFVIIa (Novoseven ® ) oder FEIBA-S-TIM4. (Details in [6] ). Im Einzelfall muss entschieden werden, ob eine vorübergehende Elimination der Hemmkörper durch eine Immunadsorption (Senkung des Hemmkörperspiegels um 50 bis 80 %), im Notfall durch eine Plasmapherese (weniger effektiv) erforderlich ist.Der rekombinant hergestellte Faktor rFVIIa aktiviert in Verbindung mit dem aus verletzten Gewebe freigesetzten Gewebefaktor den Faktor X und damit Prothrombin zu Thrombin, so dass Faktor VIII und Faktor IX -wenn auch nicht gänzlich -umgangen werden. Er ist daher nur am Ort des Bedarfes wirksam. Das Präparat enthält keinen zusätzlichen FVIII oder FIX und wirkt daher nicht antigen. Ein gewisser Nachteil bei der Therapie ist die sehr kurze Halbwertszeit des rFVIIa (Details in [3] ).Bei FEIBA-S-TIM4 handelt es sich um ein teilaktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat, das aus den PPSB-Konzentraten entwickelt wurde, deren teilweise blutstillende Wirkung bis hin zur Thrombogenität schon lange bekannt war, und das vermutlich aktivierte Faktoren des Prothrombinkomplexes enthält, insbesondere aktivierten Faktor VIIa, ferner unter anderem Faktor VIII (Antigenität!) und gerinnungsaktive Phospholipide. Eine kausale Therapie der Hemmkörper zur anhaltenden Elimination der Hemmkörper ist schwierig und extrem kostenaufwändig, ist jedoch indiziert (sofern machbar), da eine Blutstillung in Anwesenheit von Hemmkörpern trotz Therapie nicht gewährleistet werden kann. Die von Brackmann et al. entwickelte Hochdosis-Immuntoleranztherapie [17] beruht auf der Hypothese, dass durch langfristig mehrfach täglich gegebene, hochdosierte Gaben von Faktor-VIII-Konzentrat (Einzelheiten siehe Konsensus-Empfehlungen). eine Paralysierung der Hemmkörperbildung bei der Hämophilie A erzeugt wird. Diese Behandlung, die zurzeit auch international an erster Stelle steht, muss gegebenenfalls mindestens ein Jahr durchgeführt werden, bevor über Erfolg oder Misserfolg entschieden werden kann.Über erfolgreiche Hemmkörpereliminierungen wurde auch mit dem von Nilsson entwickelten "Malmö-Protokoll" mit dem kombinierten Einsatz von Cyclophosphamid, i.v.-Gabe von Immunglobulin und hoch dosierter Gabe des jeweiligen Gerinnungsfaktors berichtet [20] . Bei hohem Hemmkörperspiegel ist allerdings vor Therapiebeginn eine Immunadsorption erforderlich. Von dieser Therapie wurden mehrere Varianten entwickelt. Nicht nur Bluttransfusionen, sondern auch die pd-Faktorenkonzentrate sind mit der Übertragungsmöglichkeit von pathogenen Viren behaftet, wobei zunächst in den 1970er Jahren die Patienten an den so genannten Transfusions-Hepatitiden A, B und C erkrankten, dann Anfang der 1980er Jahre die HIV-Infektion übertragen wurde. Durch vielfältige obligate Maßnahmen bei der Herstellung von Faktorenkonzentraten (Übersicht in [15] ) gelten die Konzentrate als weitestgehend hepatitissicher. Zusätzlich stellt die Impfung gegen Hepatitis A und B eine weitere Schutzmaßnahme dar.Anfang der 1980er Jahre wurden ca. 50 % der viel behandelten Hämophilen mit dem HI-Virus durch pd-Faktorenkonzentrate infiziert (Übersicht in [15] ), zuletzt 1989/90 [21] . Dank der Schutzmaßnahmen können jedoch heutige pd-Faktoren-Konzentrate als HIV-sicher gelten. Allerdings können auf Patienten auch weiterhin klinisch weniger relevante Viren übertragen werden, wie z.B. das Parvo-B19-Virus oder CMV, vor allem, wenn die Patienten nicht immungesund sind. Das Infektionsrisiko mit neu entdeckten Viren wie z.B. das West-Nil-Virus oder SARS, bzw. die mögliche Übertragung der vCJD, muss erst noch ermittelt werden. Kurzfristige UAW wie Allergien oder anaphylaktischer Schock kommen bei Substitutionstherapien heutzutage derart selten vor, dass die Heimselbstbehandlung möglich ist. Mit schwerwiegenden allergisch-anaphylaktischen Wirkungen ist am ehesten bei der hoch dosierten Eliminationstherapie bei Faktor IX-Hemmkörpern zu rechnen.Thromboembolische Komplikationen wie z.B. venöse Thromboembolien oder Myokardinfarkt kommen selten vor. Sie treten vor allem bei PPSB-Konzentraten, vor allem der älteren Generation, und bisher kaum bei rFVIIa auf und ge-legentlich und dann meist lokal am venösen Zugang bei hoch dosierter Faktor-VIII-Therapie.Mittelreine FVIII-/VWF-Konzentrate enthalten neben anderen Proteinen Hämagglutinine, so dass bei entsprechender Blutgruppenkonstellation und hoch dosierter Substitutionstherapie an das mögliche Auftreten einer Immunhämolyse gedacht werden muss.