key: cord-0009512-sfxpchma
authors: Link, Hartmut; Kolb, Hans-Jochem; Ebell, Wolfram; Hossfeld, Dieter Kurt; Zander, Axel; Niethammer, Dietrich; Wandt, Hannes; Grosse-Wilde, Hans; Schaefer, Ulrich W.
title: Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen: Teil I: Definitionen, prinzipielle Anwendungsmöglichkeiten, Komplikationen
date: 1997
journal: Med Klin (Munich)
DOI: 10.1007/bf03044917
sha: fe92ffca0aa943f9e4ebb55ba508020044994565
doc_id: 9512
cord_uid: sfxpchma

The transplantation of hematopoietic and lymphopoetic stem and progenitor cells has become a standard procedure for the treatment of many malignant diseases. Autologous stem cells are derived from the patient himself, allogeneic cells from an HLA-identical or HLA-compatible family or unrelated donor. Hematopoetic stem cells can be obtained from bone marrow, blood and fetal cord blood. After 3 to 5 days treatment, the granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) mobilizes stem- and progenitor cells from the marrow into the blood. This method is now standard in autologous transplantation and is increasingly preferred in allogeneic transplantation. The time to hematopoietic recovery is shorter with blood stem cells than with bone marrow cells. With myeloablative high dose therapy followed by stem cell transplantation, long term disease free survival is possible in many cases and great proportions of patients can be cured (see part II). Improvements of supportive care have reduced toxicity of treatment substantially, however severe complications still occur at oropharynx, gastrointestinal tract, liver, lung, skin, kidney, urinary tract and nervous system. After allogeneic transplantation immunocompetent donor cells can react with the recipients tissue. In HLA-identical donor and recipients differences in the minor histocompatibility antigens account for this graft-versus-host-reaction (GvH), which is mainly mediated by transplanted T-cells. The GvH-reaction can affect skin, liver, gut and other organs and cause clinically relevant GvH-disease (GvHD). The GvHD is more severe in HLA-mis-matched or unrelated transplantations. Immunodeficiency and organ dysfunction due to GvHD may predispose to life threatening infections and impair the outcome of transplantion. Unrelated cord blood stem cells may have a minor risk of inducing acute GvHD, as stem and T-cells are immature. After allogeneic stem cell transplantation, the relapse rate of leukemia or lymphoma is significantly reduced by immunoreactive cells: graft-versus-tumor (GvT) or graftversus-leukemia effect (GvL).

ie Transplantation von Progenitor-und Stammzellen der H~imatopoese hat die Behandlun~m6glichkeiten schwerer Krankheiten der H~imatopoese und des Immunsystems sowie ron einigen soliden Tumoren wesentlich erweitert. Bei Patienten mit Leukfimie, malignem Lymphom, schwerer aplastischer Anfimie, Immundefekt oder mit bestimmten Tumoren emlSglicht sie eine Therapie mit Heilungschance [5, 6, 34, 43, 66, 81, 96, 97, 99] . Fª die Transplantation ron h~imatopoetischen Stammzellen aus Knochenmark oder Blut werden die wichtigsten Indikationen und Komplikationen beschrieben. Ausgehend von den totipotenten entstehen ª die pluripotenten die determinierten Stammzellen. Die totipotenten Stammzellen sorgen lebenslang fª den Nachschub und die Neubildung von Blutzellen. Auch die Gewebsmakrophagen, Alveolarmakrophagen [95] , Langerhansschen Zellen [103] , Kupfferschen Stemzellen [30] , dend¡ Omm.SICHT Zellen [14] , Osteoklasten [51] , Synoviozyten [63] und Mikrogliazellen des Nervensystems [48] entstehen ª die Zwischenstufe der Monozyten aus den Knochenmarkstammzellen.

Bisher ist es beim Menschen nicht gelungen, die pluripotenten Stamrnzellen exakt zu definieren. Man weil3 jedoch, daB sie unter den Zellen mit dem CD34+-PhLrmtyp enthalten sind, der auch die weiterdifferenzierten Proge-nitorzeUen charaktefisiert [8] . Die CD34+-Zellen, deren Anteil ah den mononukle~en Zetlen ira Knochenmark I bis 2%, ira Blut 0,1 bis 0,2% und ira Nabelschnurblut 0,8 bis 1,2% be-rrOq [49] , kSnnen als indirekter Parameter ftir die Stammzellen verwendet werden [13] . Mit DurchfluBzytomet¡ und Mehrfachmarkierungen kSnnen sehr frª Progenitor-bzw. Stammzellen des Ph~notyps CD34 +, CD38-, DR-oder CD34 +, Thy 1+ abgegrenzt werden [3, 8, 20, 39, 49] .

Nach Chemotherapie, mit einem der h~imatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF oder GM-CSF oder einer Kombination von beiden werden vermehrt CD34+-Zellen aus dem Knochenmark in das Blut ausgeschwemmt [88] , so daB Konzentrationen von 1 bis 2% der mononukle~ren Blutzellen erreicht werden [49] . ALLOGENE TRANSPLANTATION Bei der aUogenen Transplantation werden h~imatopoetische und lymphopoetische Stammzellen aus dem Knochenmark oder Blut von einem Spender ª Sie ersetzen nach einmaliger Transplantation permanent die gesamte Blutbildung oder Teile von ihr. Auch das lmmun-und Makrophagensystem wird mit der Stammzelltransplantation ª Mit Ausnahme von bestimmten Immundefekterkrankungen muB zur Vorbereitung der h2imatopoeuschen Stammzelltransplantation das Immunsystem des Patienten ausgelSscht oder unterdrª werden, damit das Transplantat eines gesunden Spenders ohne Ab-stoBungsprobleme best~indig anwachsen kann. Die Stammzelltransplantation erlaubt eine maximale Therapie zur ZerstSrung maligner oder defekter Empffingerzellen, wodurch auch die normale H2imatopoese und Lymphopoese ausgelSscht werden [96, 97] . Aus zyten das P, isiko der GvHD gering. Nach allogener Stammzelltransplantation verm_indern immunreaktive Zellen das P, ezidiv¡ (Graft-versus-Tumor-Effekt: GvT). Klinisch ist dieser Effekt bei h~mato-und lymphopoetischen Neoplasien sehr bedeutsam: (Graft-versus-Leuk~mie-Effekt: GvL).

H2imatopoetische Stammzellen -Transplantation 9 Definition -Anwendung -Komplikationen

Med. Klin. 92 (1997) , 480-491. SUMMARY The Transplantation of Hematopoietic Stem Cells. Part I: De¡ Application, Complications The transplantation ofhematopoietic and lymphopoetic stem and progenitor cells has become a standard procedure for the treatment ofmany malignant diseases. Autologous stem cells are de¡ from the patient himself, allogeneic cells from ah HLA-identical or HLA-compatible family or unrelated donor. Hematopoetic stem cells can be obtzined from bone marrow, blood and fetal cord blood. After 3 to 5 days treatment, the granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) mobilizes stem-and progenitor ceUs from the marrow into the blood. This method is now standard in autologous transplantation and is increasingly preferred in aUogeneic transplantation. The time to hematopoietic recovery is shorter with blood stem cells than with bone marrow cells. With myeloablative high dose therapy followed by stem cell transplantation, long term disease free survival is possible in many cases and great proportions ofpatients can be cured (see part II). Improvements ofsupportive care have reduced toxicity oftreatment substantiaUy, however severe complications still occur at oropharymx, gastrointestinal tract, liver, lung, skin, kidney, u¡ tract and nervous system. After allogeneic transplantation immunocompetent donor ceUs can react with the recipients tissue. In HLA-identical donor and recipients differences in the minor histocompatibility antigens account for this graft-versus-host-reaction (GvH), which is mainly mediated by transplanted T-cells. The GvH-reaction can affect skin, liver, gut and other organs and cause clinically relevant GvH-disease (GvHD).The GvHD is more severe in HLA-mismatched of unrelated transplantations. Inmmnodeficiency and organ dysfunction due to GvHD may predispose to life threatening infections and impair the outcome of transplantion. Unrelated cord blood stem cells may have a minor risk ofinducing acute GvHD, as stem and T-cells are immature. After aUogeneic stem cell transplantation, the relapse rate ofleukemia or lymphoma is significantly reduced by immunoreactive cells: graft-versus-tumor (GvT) or graftversus-leukemia effect (GvL). [47, 50, 52, 84] . Es ist m6glich, dal3 diese Technik die Markentnahme ersetzen wird, da die ersten klinischen Transplantationsergebnisse sehr ermutigend sin& Die H~imatopoese regeneriert schneller als mit Knochenmarkstammzellen allein [47, 52, 53] . Fragen wie die Inzidenz der akuten und chronischen Graft-versus-Host-R.eaktion, Einflufl aufGraft-versus-Leukiimie-Effekt und Immunrekons¡ mª sen noch in prospektiven Vergleichssmdien evaluiert werden. Obwohl den Spendem ftinf bis sieben Tage G-CSF injiziert wird, ist die Technik der StammzeUgewinnung risikoiirmer und angenehmer geworden [52, 53] Gewebe die urspriinglichen Eigenschaften des Empfangers auf. Sehr leicht l~il3t sich der Chim~irismus bei Geschlechtsdifferenz mit spezifischen DNA-Sonden fª das Y-Chromosom nachweisen. H~'natound Lymphopoese regenerieren 14 bis 28 Tage nach der Transplanta¡ wobei die h~imatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF oder GM-CSF diese Zeitspanne s252 die Granulopoese [21, 32] und Erythropoetin f¨ die Erythropoese [55] deutlich verkª El Immunkompetenz der transplantierten ZeUen: Nach der Transplantation tritt ª eine Graft-versus-Host-Reaktion durch immunreaktire T-Zellen und Zytokinfreisetzung auf [26] . Diese Graft-versus-Host-R.eaktion ftihrt zusammen mit anderen Immunreaktionen bei Leuk~mien und malignen Lymphomen zu einem Graftversus-Leuk~mie-(GvL) bzw. Graftversus-Tumor-Effekt, der sich durch eine signifikant geringere Kezidivrate manifestiert [93, 105] . Bei st~irkerer Auspr~igung ftihrt die Graft-versus-Host-l:(eaktion zur Graft-versus-Host-Disease (GvHD). Eine AbstoBung der transplantierten LymphoNimatopoese durch verbliebene immunreaktive Zellen des Empf.4ngers ist selten, wenn die Stammzellen von einem genotypisch HLA-identischen Geschwisterspender stammen. Sie kommt hliufiger bei aplastischer An~mie, T-Zell-Depletion des Stammzelltransplantates, HLA-Differenzen zwischen Spender und Empfinger sowie bei nichtverwandten Spendem vor [2, 16, 43, 44] b) Antimikrobielle Therapie und Infektionen: Amphotericin B, Anzahl der Fiebertage nach Beginn der vorbereitenden Therapie [65] . c) Vorbereitende Therapie: Die zytoreduktive Therapie ist die Hauptursache der VOD, jedoch gibt es keinen sicheren Hinweis aufbestimmte Zytostatika, obwohl die Kombination von Busulfan und Cyclophosphamid oft angeschuldigt wurde [9] . d) Sonstige Faktoren: Mehrere Studien haben gezeigt, dal3 die Lebervenen-verschluBkrankheit bei autologer und aUogener Transplantation mit HLAidentischen Geschwisterspendem gleich h~iufig auftritt [65] , jedoch dal3 sie bei Transplantation mit HLA-differenten oder nichtverwandten Spendem wesentlich mehr Patienten betrifft [65] . INFEKTIONEN Unabh~ingig von der Quelle der h~imatopoetischen StammzeUen bleiben alle Patienten Rir mehrere Monate nach Transplantation stark immundefizient, weil das Immunsystem nur langsam re-gene¡

Insbesondere die GvHD verursacht immer eine ausgepr'~gte Immundefizienz, die nach Transplantation mit nichtverwandten Spendem am deuthchsten ist. Die immunsuppressive Prophylaxe oder Therapie der GvHD zum Beispiel mit Cyclosporin A, Steroiden oder Antilymphozytenserum ver-st'• zun~ichst die Immundefizienz. Infekfionen sind daher sehr eng mit der al-Iogenen StammzeUtransplantation verbunden und wichtige Ursachen von Morbidifiit und Mortalit~it. T6dliche In_fektionen sind besonders eng mit der GvHD korreliert. Jedoch auch ohne GvHD und bei der autologen Stammzelltransplantation sind Infektionen h~iufige Todesursachen.

Nach der Stammzelltransplantation k6rmen drei Phasen mit unterschiedlichem Infektionsrisiko, Erregerspektrum und Infektionstyp abgegrenzt werden, die parallel zur h~matologischen und immunologischen P,.ekonstitution verlaufen [98] . Q Granulozytopeniephase: Als Folge der hochdosierten Chemoradiotherapie ist die erste unrnittelbare Phase nach Stammzelltransplantation charakte¡ siert durch ausgepr~gte Granulozytopenie mit Werten zwischen 0 und 1000 Granulozyten/gl. Diese Phase dauertje nach Art der Transplantation zw61fbis 30 Tage. Zun~ichst treten Bakteri~imien auf, gefolgt von Infektionen durch Sproi3pilze oder das Herpes-simplex-Virus (HSV) [67] . O Intermedi~ire Phase nach Granulozytenregeneration: Diese Phase umfaflt den Zeitraum ron der Erholung der Neutrophilen ron Tag 15 bis 30 bis Tag 100 nach Stammzelltransplantation. Die Bakte¡ und Pilzinfektionen der Phase I nehmen ab, auch wenn sie oft nicht vollsfiindig ausheilen. Es bestehen humorale und zellul~ire Immundefekte, die abh~ingig von Grundkrankheit, Therapiedosis und Art der Transplantation stark variieren. Hinzu kommt bei der allogenen Stammzelltransplantation eine bereits existierende oder neu auftretende akute GvHD, die immunsuppressiv behandelt werden mul3. Infektionen durch das Zytomegalievirus (CMV) geh6ren zu den bedrohlichsten Komplikationen nach allogener, aber auch autologer Stammzelltransplantation. Bei der akuten GvHD ist das R.isiko einer Zytomegalievirusinfektion am gr6Bten. Andererseits treten die meisten schweren Zytomegalievimsinfek¡ bei Patienten mit GvHD auf [68] . Am gravierendsten sind Zytomegalievirusinfektionen bei der Stammzelltransplantation mit nichtverwandten Spendem. Durch eine bessere und frª Zytomegalievirusdiagnostik mit dem Antigennachweis (pp65) in Leukozyten fmH~SlCt-rr oder dem Vims-DNA-Nachweis mit der Polymerasekettenreaktion ist eine friihere und gezielte Therapie m6glich geworden [15, 24, 28, 54, 83] . Dadurch hat in den letztenJahren die Rate der letalen Zytomegalievimskomplikationen ebenso abgenommen wie durch die prophylakt~sche Ganciclovirtherapie. Auch die Prophylaxe mit Zytomegalievirus-seronegativen Bluttransfusionen, Leukozytenfiltem und Immunglobulinen hat die Inzidenz der Zytomegalievimsinfektion reduziert.

Sehr oft ist die Lunge ron Infektionen betroffen, m6glicherweise begfinstigt durch sch~idigende Elemente der Konditiomerung, wie zum Beispiel die Ganzk6rperbestrahlung. Pulmonale Infektionen kt5nnen lokalisiert auftreten und sind h~iufig durch Bakterien oder Pitze bedingt. InterstitieIle Pneumonien k6nnen durch Zytomegalievirus, Pneumozystis carinii, Adenoviren, Herpessimplex-Vims, LegioneUa pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, aber auch durch Candida-Spezies, Aspergillus und andere Erreger entstehen [59] . Zytomegalievirus vemrsacht fast die HStfte der interstitiellen Pneumonien mit einer Letalit~it von 50 bis 90% [60, 62, 68] . Insgesamt zShlen Lungenerkrankungen zu den bedrohlichsten Komplikationen [591. 21 Sp/ite Phase nach Stammzelltransplantation: Die dritte Phase beginnt 100 Tage nach Stammzelltransplantation. Das Risiko, an schweren Infektionen zu erkranken, ist geringer. Jedoch sind alle Patienten noch m~iBig immundefizient, insbesondere Patienten mit chronischer GvHD, bei denen Antik6rperproduktion und T-Zellfunktionen gest6rt sind [110] . Nach einer Transplantation mit nichtverwandten Spendern bleibt das Infektionsrisiko deutlich erh6ht [73] .

Es treten vorwiegend bakte¡ Infektionen mit bekapselten Erregem wie Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae auf, aber auch Vimsinfektionen kommen h~ufig vor. Klinisch imponieren bedrohliche interstitielle Pneumonien durch Zytomega-Iievirus, Va¡ zoster oder Pneumocystis ca¡ Nach Rekonstitution des Immunsystems k6nnen ab dem zweitenJahr nach Transplantation Impfungen gegen Polio, Tetanus, Diphthe-¡ Influenza und Haemophilus influenzae erforderlich sein [61 ].

Mit der erfolgreichen allogenen Stammzelltransplantation werden die h~imatopoetischen Zellen des Empf• gers durch ZeUen des Spenders ersetzt [96, 97] . Das Immunsystem ein-schlie131ich der Zellen des Makrophagensystems stammt von Stammzellen des Spenders ab. Bei jeder allogenen Stammzelltransplantation resultieren daraus Interaktionen zwischen transplantierten immunreaktiven Zellen und Empfiingerorganismus, die als Graft-versus-Host-Reaktion bezeichnet werden [26, 82] . Die Ursache der Graft-versus-Host-Reaktion sind Differenzen bezª der Transplantationsantigene zwischen Spender und Empfiinger, auf die die T-Lymphozyten des Spenders reagieren und Zytokine produzieren [26] . Dadurch werden weitere Zellen rekrutiert und Histokompatibilitiitsantigene exprimiert. Die direkte Zytolyse durch aktivierte T-Zellen und Zytokine wie der Tumor-Nekrose-Faktor-ot und Interteukin I schSdigen das Gewebe von Haut, Mund-und Darmschleim-hSuten, Leber und Bronchien [102] .

Auch bei Empf:ingern von HLAidentischen Stammzellen kann es durch Unterschiede zwischen den Minor-Hi-stokompatibilit~tsantigenen zur Lymphozytenaktivierung und akuten Graftversus-Host-Reaktion kommen [36, 46] . Das entsprechende Krankheitssyndrom mit den bevorzugten Zielorganen Haut, Leber und Darm wird Graft-versus-Host-Disease (GvHD) genannt [96, 97] . 21 Akute GvHD: Nach dem AusmaB der Organbeteiligung lfiBt sich die frª nach Stammzelltransplantation auftretende akute GvH_D in vier Schweregrade (I bis IV) einteilen [33, 79, 96] (Tabelle 4a). Je schwerer die GvHD, desto ausgepr'agter ist die Immundefizienz, mit einer entspechenden Zunahme schwerer Infektionen. Daher ist die GvHD eineder Hauptursachen der transplantationsassozfierten Morbidit~it und Mortali(~it innerhalb der ersten Monate nach Stammzelkransplantafion [37] . In einer intemationalen Analyse von 2000 Patienten nach Transplantafion mit HLAidentischen Geschwisterspendern war eine akute GvHD der Grade II bis IV bei 22% der Pafienten direkte oder indirekte Todesursache [29] . Das Risiko einer Zytomegalievirusinfektion und einer t6dlichen Zytomegatieviruspneumonie ist bei der akuten GvHD signifikant er-h6ht [68] . Nach einer akuten GvHD folgt signifikant h~iufiger eine chronische GvHD. Es besteht daher kein Zweifel, daB die akute GvHD proph•lak¡ unterdrª werden muB [92] . Cyclospo-¡ A flir sechs bis neun Monate kombiniert mit niedrigdosiertem Methotrexat w~ihrend der ersten Tage nach Transplantation oder kombiniert mit Prednisolon kann die GvHD unterdrª Trotz immunsuppressiver Prophylaxen tritt eine akute GvHD bei 20 bis 80% der Emps von nicht T-ZeU-depletiertem HLA-identischem Knochenmark auf [19, 29, 71, 90, 91] . Durch die Depletion reifer T-ZeUen aus dem Transplantat kann die Rate der schweren akuten GvHD deudich vermindert werden [45, 80, 89, 100, 111] . Jedoch kommt es dann wesentlich h~iufiger zur AbstoBung oder zum Rezidiv der Grundkrankheit, so daB der Anteil krankheitsffei ª bender Patienten in vielen Smdien nicht gr6Ber ist als bei der rein medikament6sen GvHD-ProphylŸ [64, 89, 111] . Altemativen sind m6glicherweise die Transplantation definierter Mengen an T-Zellen [53, 100] oder die selektive Depletion von CD8+-Zellen aus dem Transplantat [72] . Auch die Isola¡ der Patienten mit antimikrobieller Darmdekontamination und Suppression der anaeroben Darmkeime vermindert signifikant das Risiko der akuten GvHD [12] .

AuBer dem HLA-Mismatch zwischen Spender und Empfinger sind folgende Risikofaktoren ftir die akute GvHD bekannt: Geschlechtsdifferenz zwischen Spender und Empf• weiblicher Spender ffir m~nnlichen Empfinger, anderer Familienspender als HLA-identischer Geschwisterspender, nichtverwandter Spender, Alloimmunisierung des Spenders durch Transfusionen oder Schwangerschaft, h6heres Alter des Patienten, positiver Zytomegalievirus-Serostams, scb_lechter Allgemeinzustand des Patienten [29, 38, 107] . VI Chronische GvHD: Die chronische GvHD entsteht durch autoreak¡ und aUoreaktive T-ZeUen, wenn der funktionsuntª Thymus diese Zellen nicht eliminieren oder vermindem karm. Diese T-Zellen reagieren mit An-¡ der HLA-Klasse-II- [79, 96] . Chronische GvHD.

Thalidomid oder UVA-Strahlen verwendet [26, 101] .

GKA FT-VEP,.SUS-LE~IE-BZW.

GRAFT-VERSUS-TuMOR.-EFFEKT Rezidive von Leuk~imie oder malignem Lymphom treten nach allogener StammzeUtransplantafion signifikant seltener auf als nach syngener [42, 93] oder autologer Stammzelltransplantation [57, 106] . Dieser Graft-versus-Leuk~imie-Effekt (GvL) der transplantierten Zellen wird auch aUgemein als Graft-versus-Tumor-Effekt (GvT) bezeichnet, obwohl er bisher bei soliden Tumoren nicht bewiesen wurde. Er wird durch T-ZeUen, natª Killerzellen, lymphokinaktivierte Killerzellen und Zytokine wie Interleukin-2, Tumor-Nekrose-Faktor-ct und Interferon-y vermittelt [38, 93] . Der GvL ist mil der GvHD assoziiert [37, 105, 106] , er tritt in ge¡ AusmaB auch ohhe klinisch erkennbare GvHD auf [38] . Die Depletion der T-Zellen aus dem allogenen Transplantat zur Prophylaxe der GvHD vermindert den GvL und er-h6ht das Leuk~imierezidivrisiko signifikant, auch irn Vergleich zu Patienten ohne GvHD [4, 35] . Es konnte gezeigt werden, daB ffir den GvL die kritische Mindestmenge an T-Zellen 1 x 105 pro Kilogramm K6rpergewicht betr~igt [100] . Entttiuschend blieben die Untersuchungen zur adoptiven Immuntherapie mil der zusatzlichen Transfusion von Spenderlymphozyten nach Transplantation. Obwohl die Rezidivrate der malignen Erkrankungen zurª ging, wurde dieser Vorteil durch mehr akute GvHD mit t6dlichen Komplikationen wieder aufgehoben. Bei der chronischen myeloischen Leuk~imie gibt es daher aro wenigsten Rezidive und t6dliche Komplikationen mil einer minimalen akuten GvHD des Schweregrades I [37] .

CHR.ONISCHE TOXIZITAT UND LANGZEITNEBENWIRKUNGEN Sp~itkomplikationen treten assoziiert mit der Transplantation und der vorbereitenden Therapie auf. H~iufig liegt eine multifaktorielle Genese vor. Nachstehende Sp~itfolgen wurden h~iufiger beobachtet: Erkrankungen der Lunge und Atemwege, St6rungen der Autoimmunif:it, neuroendok¡ StSrungen, ophthalmologische Probleme, aseptische Knochennekrosen, dentale und peridontale Sch~iden, Dysfunktionen im Urogenitaltrakt, Myelodysplasie und Sekund~irmalignome [22, 23, 69, 109] . Endok¡ St6rungen treten h~iufig auf und betreffen ª die Funktion der Gonaden. Insbesondere bei Patientinnen nach der Pubert~it mul3 eine Hormonsubstitution erfolgen. In Abh~ingigkeit von der Konditionierung k6nnen bei Kindern endokrine St6rungen mit Auswirkungen aufdas Wachstum und die Schilddrª auftreten [23, 27, 31] .

Ein wichtiges Problem ist die Steri-Lit~it, die bei Pa¡ nach Ganzk6rperbestrahlung und hochdosierter Chemotherapie fast irnmer eintritt. Doch gibt es einzelne Fallberichte, insbesondere bei Frauen, dal3 die Fertilif• noch erhalten bleibt oder wiederkehrt. Nach bisher vorliegenden Ergebnissen kornmen bei Kindern, die nach einer solchen Therapie gezeugt und geboren wurden, nicht h~iufiger MiBbildungen oder maligne Erkrankungen vor als bei vergleichbaren Kindergruppen, deren E1tern keine Transplantation erhalten harten. Wegen der noch relativ kurzen Zeitspanne, seit die ersten Knochenmarktransplantationen durchgefª wurden, ist noch keine endgª Aussage ª die H~ufigkeit ron Sekund~irmalignomen zu treffen. Derzeit wird von einem fª bis zehnfach h/Sherem Risiko therapieinduzierter Neoplasien ausgegangen. Bemerkenswert ist, daB die bei Organtransplantation beobachtete relativ hohe Rate von Lymphomen nach der Stammzelltransplantation nicht auftritt, sofem die T-Zellen aus dem Transplantat nicht komplett entfernt worden sind.

An den Augen k6nnen in Abh~ngigkeit von der vorbereitenden Therapie Sch~iden auftreten. Insbesondere nach einer Ganzk6rperbestrahlung treten bei 10 bis 20% der Patienten Katarakte auf. Selbst bei Patienten mit chemischer Konditionierung k6nnen Katarakte vorkommen. Bei Patienten mil chronischer GvHD k6nnen erhebliche oktfl~ire Probleme ira Rahmen eines Sicca-Syndroms auftreten. In Humerus-oder Femurkopf k6nnen bei manchen Patienten aseptische Knochennekrosen zu Beschwerden fª Diese Nekrosen treten meist als Folge der Steroidtherapie auf, die bei vieten Patienten n6tig ist. 

Akabane: Detection of engraftment and chimerism after bone marrow transplantation by in situ hyb¡ using a Y-chromosome specific probe

Effect of HLA compatibility on engraftment of bone marrow transplants in patients with leukemia of lymphoma

Monoclonal antibody 12-8 recognizes a 115-kd molecule present on both unipotent and muItipotent hematopoie¡ colony-forming cells and their precursors

Bone marrow transplantauon for chronic myeloid leukaemia in first chronic phase: imporlance ofa graft-versus-leukaemia effect

Treatment ofnon-Hodgkin's lymphoma

Bone marrow transplantatiort

Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation

Peault: lsolation ofa candidate human hematopoietic stem-cell population

The syndrome ofhepatic v•no-occlusive disease aficr marrow transplantation

Re~men-related toxicity and eady posttransplant survival in patients undergoing marrow transplantation for lymphoma

Regimen-related toxiciw in patients undergoing bone marrow transplantatiom

Evidence that sustained growth suppression of intestinal anaerobic bacte¡ reduces the risk of acute graft-versus-host disease after sibling marrow transplantation

To: Identification and companson ofCD34-positive ceUs and their subpopula¡ from normal peripheral blood and bone marrow using multicolor flow cytometry

Generauon ofimmunostamulatory dendritic cells from human CD34+ hematopoie¡ progenitor cells of the bone marrow and pe¡ blood

Cytomegaloviras anr• detecfion in peripheral blood leukocytes afier allogeneic marrow transplantation

Graft failure after T-ceU-depleted human leukocyte antigen identical marrow transplants for [eukemia: II. In vitro analyses of host effector mechanisms

Marrow har-ves¡ from normal donors

Unretated donor or autologous marrow transplantation for treatment ofacute leukemia

Cyclosporine, methotrexate, and prednisone compared with cydosporine and prednisone for prophylaxis ofacute gtaft-versus--host disease

Lamdorp: F_.xpression of Thy-1 on human hematopoietic progenitor cells

Recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulanng factor accelerates neutrophil and monocyte recovery after allogeneic Tcell-dcpleted bone marrow transplantation

Delayed complicatiom and long term effects afier bone marrow transplantation

Report on the intemational workshop of the Kind Philipp Foundation on late effects after bone marrow transp[antation in childhood malignancies

Muller: Polymerase chain reaction to evaluate ant3viral therapy for cytomegalovirus disease

Autologous peripheral stem ceU transplantation in children

Grafi-versus-host disease

Bone marrow transplantation

Treatment and prevention of cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantafion: Where do we stand?

Risk factors for acute graft-versus-host disease

Bone marrow origin of hepatic macmphages

Severi: Role of busulfan and total body irradiation on growth ofprepubertal children receiving bone marrow transplantation and results oftreatment with recombinant human growth hormone

Yver: Placebo-controlled phase lII trial oflenograstim in bone-marrow transplantauon

Clinical manifestations of graft-versus-hust disease in hurnan recipients ofmarrow from HLA-matched sibling donors

Bone martow transplantation for patients with chronic myeloid leukemia

Bone marrow tramplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: lncreased ¡ for relapse amociated with T-ceU depletion

Mismatches ofminor histocompatibility antigens between HLA-idenª donors and recipients and the development ofgraft-versus-host disease after bone marrow transplantation

Acute graft-versus=host disease: Gr'a= de and outcome in padents with chronic myelogenous leukemia

Graft-versusdeukemia reactions after bone marrow ttansplantation

Ter~tappen: Formatinn of haematopoietic microenvironment and haematopoietic stem cells from single human bone marrow stem cells

Link: Monitoring of relapse and remission in acute leukemias by DNA-fingerprint analysis

Marrow harvesting for autologous marrow transplantation

Evidence of a graft-versus=lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation

Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the national marrow donor progmam

Graft failure after T-cell-depleted human leukocyt• antigen identical marrow transplants for leukemia: 1. Analysis of risk factors and results ofsecondary transplants

Clonable T lymphocytes in T cell-depleted bone marrow transplants correlate with development of graft-v=host disease

Dupont: Minor histocompatibility antigens and marrow transplantation

Champtin: Allogeneic blood stem cell transplantation for refractory leukemia and lymphoma: potential advantage ofblood over marrow allo= grafts

Cells expressing human glucoce= rebrosidase from a retroviral rector repopulate macro= phages and central nervous system microglia after mu= ¡ bone marrow transplantation

Civin, W. S. May: CD34: structure, biology, and and clinical utility

Placental blood as a source ofhematopoietic stem cells for transplantafion into unrelated recipients

Harvesting and en¡ ofhematopoietic progenitor cells mobilized into the pefipheral blood of normal donors by granulocyte-macrophage colony s¡ factor (GM-CSF) or G-CSF: Potential tole in allogeneic marrow transplantation

Fevotd: Identification and characterizadon ofosteoclast progenitorsby cloralanalysis of hematopoiedc cells

Combined transplantation of allogeneic bone marrow and CD34+ blood cells

Polq Transplantation of allogeneic CD34+ blood cells

Cytomegalievirusinfektion: Pathophysiologie, modeme Nachweismethoden und Therapie beim immunsupprimierten Patienten

Heinrichs: A controlled trial ofrecombinant human erythropoietin afier bone marrow transphntation

A controlled nial of recombinant human granu[ocyte-macrophage colony stimulating factor after total body irradiation, high dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation q acuse lymphoblastic leukemia of ma]ignant lymphoma

Prospective comparative t¡ ofpostremi~ion therapy in adult patients with acute myeloblastic Ieukemia: hig~ dose Wtosine arabinoside versus allogeneic and unpurged autologous bone marrow transplantation

Voraussetzungen fª die Tramplantation ron h~imatopoetischen Stammzellen

OstendorP: Lungdiseases after bone marrow transplantation. A study ofclinic, radiology, histology, lung fun•tion and immunology

Verdonck: Cytomegalovirus inters¡ pneumonia in autologous bone marrow transplant recipients

Zibaud: lmmunisations afier bone marrow transplantation: results ofa European survey and recommendations finta the infectious diseases working part 3' of the European Group for Blood and Marrow Transplantation

Verdonck: Treatment ofinterstital pneumoni¡ due to cytomegalo-• virus with ganciclovir and intravenous immune globulin: Experience ofEuropean bone marrow transplant group

Apparent cure of rheumatoid arthritis by bone marrow transplanta¡

Ifrah: Impact ofT-cell depletion on outcome of allogeneic bone marrow transplantation for standard-risk leukaemias

Clift: Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantadon: a cohort study of 355 patients

Autologous tramptants for chronic rnyelogenous leukaemia: Resutts from eight transplant ~oups

lnfection in bone marrow transplant recipients

Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation

WeisdorE Myelodysplastic syndrome after autologous bone marrow transplantation: an additional late complication of curative cancer therapy

Forman: The outcome of matched unrelated donor bone marrow transplantation in patients with hematolo~c malignancies using molecular typing for donor selection and graft-versus-host disease prophylaxis regfimen of cyclosporine, methotrexate, and prednisone

Acute g'raft-versus-host disease: analysis of¡ factors after allogeneic marrow transplantation and prophylaxis with cyclospo¡ and methotrexate

Selecuve depletion of CD8+ cells for prevention ofgraft-versus-host disease after bone marrow transplantation: A randomized controlled t¡ al

Weisdorfi Late infections after allogeneic bone marrow transplantation: Comparison of incidence in related and unrelated donor transplant recipients

Weisdo~ Predictive factors for chronic gxaftversus-host disease after histocompatible sibling donor bone marrow transplantadon

Immunogenedc marrow donor search for 1012 patients: a retrospec¡ analysis ofstrategies, outcome and costs

Progress ofunrehted bone marrow donor search at the University Hospital of Essen (1991-1994)

Transplantation potential of hematopoietic cells released into the circulation during routine chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma

Meeting report: Consensus conference on acute GVHD grading

Knochenmarktransplantation bei akuter Leuk~mie: Prophylaktische Antiserumbehandlung des Knochenmarkes zur Unterdrª einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion

Eastera Cooperative Oncology Group: Recommended guidelines for the management ofautologous and allogeneic bone rnarrow tramplantafion: A report from the Eastem Cooperative Oncology Group (ECOG)

Vogelsang: Graft versus host reaetions and disease

eviews 88. Munksgaard, Copenhagen 1985

A randomized, controUed trial ofprophytactic ganciclovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allogeneic bone marrow transplants; The City of Hope-Stanford-Syntex CMV Study Group

Russelh Pfimary transplantation ofallogeneic peripheral blood progenitor cells mobilised by filgrastim (gwanulocyte colony stimulating factor)

Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients

Effect ofperipheral-blood progenitor cells mobilised by filgwas tiro (G-CSF) on platelet recovery after high-dose chemotherapy

Chronic graft versus host syndrome in man. a Iong-term clinicopatholo~c study of 20 Seattle patients

Flow cytometry for clinical estimation of circulating hematopoietic progenitors for autologous transplantation in cancer patients

Prevention of graft-versus-host disease by selective depletion ofCD6-positive T lymphocytes from donor bohe marrow

Methotrexate and cyclosporine versus cyclosporine alone for prophylaxis of graft-versus-host disease in patients given HLA-identical marrow grafts for leukemia: Long-term follow-up ofa controlled t¡

What role for prednisone in prevention ofacute grafi-versus-host disease in patients undergoing marrow transplants

Hyperacute graft-vhost disease in patients not given immunosuppression after aUogeneic marrow transplantation

Neiman: lnfluence ofacute and chronic graft-versus-host disease on retapse and survival after bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment of acute and chronic leukemia

Kuroda: Collection and transplantation of peripheral blood stem cells in ver,/" small children weighing 20 kg or leas

Sale: Direct evidence fora bone marrow origin of the alveolar macrophage in man

Bone marrow transplantation

Bone marrow transplantation

lnfections in bone marrow transphnt recipients

Rehtionship between pattetas ofengra~ment in peripheral blood and immune reconstitution after allogeneic bone marrow transplantafion for (severe) combined immunodeficiency

Nieuwenhuis: Anogeneic bone marrow transplantation with a fixed low number ofT ceUs in the marrow graft

Thalidomide for the treatment of chronic g'raft-versus-host disease

Graft-versus-host disease: New directions tbr a persistent problem

Cytogenetic identification of allogeneic epidermal Langerhans cells in a bone-marrow-graft recipient (letter). New Engl

Allogeneic sibling umbilicalcord-blood transplantat~on in children with malignant and non-malignant disease

Antileukemic effect ofgraft-versus-host disease in human recipients ofallogeneic marrow gratis

Antileukemic effect ofchronic graft-ver-sus~host disease

Fortsetzung auf Seite 505. Fª die Verfasser: Prof. Dr. Hartmut Link, Zentrum Innere Medizin, Abteilung Hiimatologie und Onkologie

A survey of ant/microbial suscepdbility of climcal isolates of entemcoecus spp. from lrish hospitals

The life and t• of the enterococcus

l~-Lactamase-producing enterococci. Antimicrob

Weimtock: Evidence for clonal spread ofsingle strain of [5-1actamase-producing Enterococcus faecalis to six hospitals in five states

P,eeovery of vancomycin-resistant enterocoeci on fingerprints and environmental surfaces

Gudiol: Cephalosporins as risk factor for nosocomial Enterococcus faeealis bacteremm

Rapid dissemination of ~-lactamase-producing aminoglycoside-resistant Enterococcus faecalis among patients and staff on an infant-toddler surgicals ward

Gaynes: Major trends in the microbial etiology of nosocomial infection

Vancomycin-resistant entemcocci

Comparison ofpadents with enterococcal bacteremia due to straim with and without high-level resistance to gentamicin

Low: Detection of vancomyein resistance in enterococcus species

Gfif¡ Faecal carriage and nosocomial spread of vancomycin-resistant Enteroeoccus faecium

Uwe Panten Die SteUung der Biguanide in der Therapie des Diabetes meUitus

A prospecdve study of 12 months treatment on serum lipids and apolipoproteins A-1 and B in type 2 (non-imulin-dependent) diabetes

Prospective randomized two-years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes

Metformin normalizes insulin binding to monocytes from obese nondiabetic subjecu and obese type 2 diabetic pa-Uents

UK prospective study oftherapies o fmaturity onset diabetes. 1. Effect ofdiet, sulphonylurea, insulin or bibmanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year

UK prospective diabetes study. II. Reduction in HbA 1c with basal insulin supplement, sulphonylurea, or biguanide therapy in maturity-onset diabetes

UKPDS VIli. Study design, progress and performance

UKPDS 13. P, elative efficacy ofrandomly allocated diet, sulfonylurea, insulin or metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes followed for three years

Metforrmn decreases the high plasminogen activator inhibition capacity, plasma imulin and triglyceride levels in non diabeuc obese subjects

Antithrombotie effects of mefformin in laser injured artefies

Reaven: Effect of metfnrmin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM paUents

Filipovich: R.isk factors for acute graft-versm-host disease in histocompatible donor bone marrow tramplantation

Wissenschaftlicher Beirat der Bunde~irztekammer: Richdinien fdr die anogene Knochenmarktramplantation mit nichtverwandten Spendem

Smrb: Secondary ma]ignancies after marrow transplantadon for leukemia or aplastic anemia

Thomas: R.ecovery of antibody production in human allogeneic marrow graft recipients: influence of time posttransplantat" the presence of absence ofchmnic graft-versus-host disease, and andthymoeyte globulin treatment

cell-depleted allogeneic bone marrow transplantauon in adults with acute nonlymphocytic leukemia in first remission