key: cord-0009460-laa0s57e authors: Pedal, I.; Leo, A. title: Diagnose akuter Transfusionsreaktionen date: 2006-12-15 journal: Rechtsmedizin (Berl) DOI: 10.1007/s00194-006-0396-9 sha: d464dcfd838f94faadd5fb00d8a4c58471176523 doc_id: 9460 cord_uid: laa0s57e The erroneous transfusion of AB0-incompatible red cells may result in hemolysis and complement-mediated shock (acute hemolytic transfusion reaction, AHTR), leading to death in less than 10%. The mistake will be detected by re-checking the patient’s and the blood product’s identity. Evidence of the incompatible transfusion is supplied by serology and, in cases of a fatal outcome, by immunohistochemistry. Differential diagnoses to be distinguished from AHTR are other immunologically mediated events like the most important transfusion-related acute lung injury (TRALI), febrile non-hemolytic transfusion reaction (FNHTR), allergic transfusion reactions, along with a variety of nonimmunologic incidents like transfusion-transmitted bacterial infections, hypervolemia, and other rare events such as citrate reaction, air embolism, and foreign body embolism. If the outcome is lethal, the question of causality has to be answered by a comprehensive evaluation including the clinical data as well as serological, microbiological, autoptic, and histological findings. Für eine "Hämotherapie nach Maß" stehen verschiedene Blutprodukte zur Verfügung. Über häufig eingesetzte Produktarten mit den jeweiligen Lagerungsvorschriften und spezifischen Risiken informiert . Tab. 1. Blutprodukte unterliegen dem 7Arzneimittelgesetz. Ihr Nebenwirkungsprofil ist von demjenigen herkömmlicher Medikamente jedoch völlig verschieden. Die vorkommenden Nebenwirkungen lassen die sich nach Ätiologie/Pathogenese, zeitlichem Eintreten, Schweregrad, Art des auslösenden Blutproduktes oder nach dem Leitsymptom der 7Hämolyse einteilen. [1, 6, 10, 11] . Die . Tab. 2 zeigt eine systematische Einteilung nach ätiologischen Gesichtspunkten [6] . Seit das Risiko viraler Nebenwirkungen durch optimierte Screeningverfahren auf ein Minimum gesenkt wurde, stehen die bakteriellen Kontaminationen und die nichtinfektiösen Zwischenfälle im Vordergrund. In der Gruppe der nichtinfektiösen Zwischenfälle lassen sich nichtimmunologische und immunologisch vermittelte Komplikationen unterscheiden. Dieser Beitrag befasst sich ausschließlich mit akuten Komplikationen, die schon während der Transfusion oder kurz danach auftreten, oft mit dramatischen Symptomen einhergehen und differenzialdiagnostisch gegeneinander abgegrenzt werden müssen. Diese akuten Komplikationen, denen unterschiedliche pathogenetische Mechanismen zugrunde liegen, sind in . Tab. 2 hervorgehoben und in . Tab. 3 synoptisch dargestellt. Prinzip der akuten hämolytischen Transfusionsreaktion (AHTR) ist die Zerstörung transfundierter AB0-inkompatibler Erythrozyten durch natürliche Antikörper (Isoagglutinine), die im Serum des Empfängers nach der 7Landsteiner-Regel obligat vorhanden sind. A und B sind Kohlenhydratantigene der Erythrozytenmembran. Personen der Blutgruppe 0 besitzen weder das A-noch das B-Antigen, ihr Plasma enthält Isoagglutinine gegen A und gegen B. A-Individuen haben nur Antikörper gegen B, B-Individuen nur solche gegen A. Angehörige der Blutgruppe AB besitzen keine Isoagglutinine. Erythrozyten der Gruppe 0 werden daher von Empfängern jeder Blutgruppe toleriert 7("Universalspender", seltene Ausnahmen wie Bombay-Typ). AB-Individuen tolerieren, da sie keine Isoagglutinine besitzen, Erythrozyten jeder AB0-Blutgruppe 7("Universalempfänger"). In der Praxis erhält, abgesehen von Notfällen oder Versorgungsengpässen, jeder Patient Erythrozytenkonzentrate seines eigenen AB0-Typs. Fehlerhafte AB0-Bestimmungen im hämatologischen Labor sind extrem selten. Fast immer liegt einer AB0-inkompatiblen Transfusion eine banale Verwechslung bei der Probenentnahme (Patientenverwechslung) oder bei der Transfusion zugrunde. Da die Blutgruppen in der Bevölkerung mit unterschiedlichen Häufigkeiten vertreten sind, ist die statistische Wahrscheinlichkeit am größten, dass ein Patient der Blutgruppe 0 versehentlich Erythrozyten der Blutgruppe A erhält. Die Inzidenz AB0-inkompatibler Transfusionen wird auf etwa 1:25.000 geschätzt. Eine erhebliche Dunkelziffer ist anzunehmen, weil manche Transfusionszwischenfälle inapparent verlaufen und nicht jeder diagnostizierte Zwischenfall zuverlässig gemeldet wird. Die Letalität soll deutlich unter 10 liegen [6, 12] . Etwa eine von 250.000-500.000 Transfusionen verläuft wegen einer Inkompatibilität im AB0-Sytem tödlich [6, 10] . Generell sind die Angaben zu Inzidenz und Letalität für alle Transfusionszwischenfälle mit Vorsicht zu werten, da von Autor zu Autor erhebliche Differenzen bestehen. Mit "passenden" Isoagglutininen bilden die AB0-Antigene transfundierter gruppenfremder Erythrozyten Antigen-Antikörper-Komplexe, die das Komplementsystem aktivieren und zu einer direkten intravasalen Hämolyse führen. Andererseits erfolgt -etwas langsamer -eine extravasale Hämolyse über die Phagozytose von Erythrozyten durch Makrophagen, insbesondere der Leber und der Milz. Neben der Hämolyse löst die Antigen-Antikörper-Reaktion über die Aktivierung des Komplementsystems eine systemische Reaktion aus, der ähnliche pathophysiologische Mechanismen wie dem septischen Schock ("systemic inflammatory response syndrome", SIRS) zugrunde liegen: Aktivierte Komplementfaktoren führen als Anaphylatoxine zu erhöhter Kapillarpermeabi- Spiegelbildlich zu der bisher besprochenen 7Major-Inkompatibilität können reguläre Isoagglutinine des Spenderplasmas ausnahmsweise zu einer Hämolyse AB0-inkompatibler Empfängererythrozyten führen 7(AB0-Minor-Inkompatibilität). Beobachtet werden solche Ereignisse am ehesten nach AB0-inkompatiblen Thrombozytentransfusionen, wobei die Spender meist der Blutgruppe 0 angehören und hohe Isoagglutinintiter aufweisen. Risiko und Schweregrad einer hämolytischen Reaktion sind geringer als bei der AHTR, weil die Isoagglutinine während der Transfusion im Empfängerplasma stark verdünnt werden. Der Nachweis inkompatibler Fremderythrozyten in der posttransfusionellen Probe gelingt mit dem Gelsäulenagglutinationsverfahren [5, 7] : Über die Passage durch eine Gelmatrix definierter Porengröße werden dabei agglutinierte von nicht agglutinierten Erythrozyten getrennt. Nach der Transfusion inkompatibler Erythrozyten sammeln sich die nicht agglutinierten Eigenerythrozyten am Boden, währen die agglutinierten Fremderythrozyten an der Oberfläche der Gelsäule liegen bleiben ("mixed field agglutination"). Allerdings lassen sich die inkompatiblen Fremderythrozyten (z. B. der Gruppe A) mit dem Gelsäulenagglutinationsverfahren nicht mehr nachweisen, wenn sie vollständig hämolysiert sind. Wenn in solchen Fällen die Fehltransfusion -z. B. nach Beseitigung oder Verfälschung von Dokumenten -anders nicht zu beweisen ist, kann die vergleichende Bestimmung des Isoagglutinintiters (z. B. Anti-A) im Prä-und Posttransfusionsblut des Empfängers zum Erfolg führen: Unmittelbar nach der Transfusion erfolgt durch "Verbrauch" ein rascher Titerabfall, in den folgenden Tagen im Überlebensfall ein Titeranstieg durch Boosterung, der meist über den prätransfusionellen Wert hinausgeht. Allergische Reaktionen -von lokalen Hautreaktionen bis zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock -treten typischerweise rasch nach Transfusionsbeginn auf. Urtikarielle Reaktionen sind mit 1-3 häufig, höhergradige anaphylaktische Reaktionen mit 1:20.000 ungleich seltener. Ursache ist eine Immunreaktion auf Alloantigene von Blutzellen, auf Plasmaproteine, Medikamente oder andere Fremdstoffe. Eine Identifizierung des auslösenden Agens gelingt selten. Einen Sonderfall stellen Empfänger mit genetisch bedingtem oder erworbenem IgA-Mangel (Häufigkeit ca. 1:700) dar, die nach früherer Immunisierung -oder auch "idiopathisch" -klassenspezifische Anti-IgA-Antikörper aufweisen. Bei ihnen treten unter der Transfusion plasmahaltiger Blutprodukte häufig anaphylaktische Reaktionen auf. Die Zwischenfälle sind vermeidbar, wenn Präparate gleichfalls IgA-defizienter Spender oder mehrfach gewaschene und damit von IgA befreite zelluläre Blutprodukte verwendet werden. Klinik. Es besteht ein breites Spektrum von lokaler Urtikaria bis zu generalisierter anaphylaktischer Reaktion. Serologie. Das ursächliche Allergen ist meist nicht identifizierbar. In Fällen anaphylaktischer Reaktionen ist die Frage einer 7IgA-Defizienz zu klären und ggf. der Nachweis von Anti-IgA-Anti- Die transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz ("transfusion related acute lung injury", TRA-LI) wurde in den 1980er-Jahren als eigene Entität erkannt [9] . Für Europa wird die Inzidenz auf etwa 1:8000 geschätzt [13] . In Deutschland gilt sie nach der AB0-Inkompatibilität als zweithäufigste Ursache tödlicher Transfusionskomplikationen [10]. In den USA, wo sie die häufigste transfusionsassoziierte Todesursache darstellt, liegt die Letalitätsrate zwischen 5 und 25. Schlüsselereignis ist die Interaktion zwischen aktivierten Granulozyten und Endothelzellen der Lungenendstrombahn, die zu Endothelzellschädigung, Kapillarwandleck und Organschädigung führt. Endresultat ist ein 7Lungenödem, das dem ARDS ("acute respiratory distress syndrome") anderer Genese gleicht. Zur Ursache der Granulozytenaktivierung existieren 2 Modellvorstellungen: 1. Nach einer ersten Hypothese wird die TRALI durch Antikörper im Spenderplasma ausgelöst, die sich gegen neutrophile Granulozyten des Empfängers -insbesondere gegen deren HLAoder HNA-("human neutrophil antigen-")Antigene -richten und zur Granulozytensequestration in die Lungenstrombahn führen. Serologie. Die serologische Bestätigung einer TRALI ist oft schwierig. Nicht immer gelingt der Nachweis von HLA-Klasse-I oder HLA-Klasse-II-Antikörpern oder Antikörpern gegen neutrophile Granulozyten sowie der Nachweis des korrespondierenden Antigens beim Empfänger. In Fällen, in denen die TRALI als "2-event-model" mit Übertragung von "biologic response modifiers" interpretiert wird, orientiert sich die Diagnose allein am klinischen Bild. In vermuteten TRALI-Fällen, in denen keine Antikörper bei Empfänger oder Spender nachzuweisen sind, sollte zumindest geprüft werden, ob Multiparae unter den Spendern sind. Morphologie. Nach tödlichem Ausgang ergibt die Obduktion den unspezifischen Befund einer 7"Schocklunge". Das histologische Bild dicht gelagerter Granulozyten in den Lungenkapillaren ist mit demjenigen der Leukozytensequestration bei schweren Schockzuständen identisch. Immunhistochemisch konnte in einem Einzelfall die Endothelschädigung mit gesteigerter Expression von Adhäsionsmolekülen (CD34, CD31), nicht aber eine pathogenetische Rolle von HLA-Klasse-II-Antigenen nachgewiesen werden [4] . Die Transfusion von bakterienhaltigen Blutprodukten kann in Abhängigkeit von Keimzahl und Pathogenität des Erregers eine 7lebensbedrohliche Sepsis auslösen [6, 10] . Die Bakterien in der Konserve stammen entweder aus einer subklinischen Bakteriämie des Spenders oder aus einer Kontamination des Blutproduktes infolge mangelnder Sterilität (etwa bei der Venenpunktion oder durch die Verwendung kontaminierten bzw. beschädigten Materials). Die Keimzahl ist anfangs gering, kann aber im Laufe der Lagerung -abhängig von Lagerungszeit und -temperatur sowie den Wachstumseigenschaften des jeweiligen Keims -kritisch zunehmen. Auch die Eigenblutspende schützt nicht vor einer transfusionsbedingten Infektion! In Erythrozytenkonzentraten können sich auch bei sachgemäßer Kühlung (2-6°C) kryophile (psychrophile) Bakterien vermehren, wobei v. a. nach Lagerung über mehr als 3 Wochen zunehmende Keimzahlen zu erwarten sind. Am häufigsten wird 7Yersinia enterocolitica nachgewiesen. Der psychrophile Keim soll als Endotoxinbildner in einer Häufigkeit von 1:500.000 Transfusionsreaktionen auslösen und in einer von 10 6 -10 7 Transfusionen einen Todesfall verursachen. Erythrozytenkonzentrate, die zur Transfusionsvorbereitung über 10°C erwärmt worden sind, müssen innerhalb von 6 h verbraucht werden! Thrombozytenkonzentrate werden bei Zimmertemperatur gelagert, sodass ein höheres Risiko der Bakterienvermehrung besteht. Die Haltbarkeitsdauer ist daher auf 5 Tage beschränkt. Die transfusionsbedingte bakterielle Infektion wird durch den Keimnachweis im Produkt und den korrespondierenden Befund im Blut des Patienten bewiesen, ggf. mit Subspezifizierung und molekularbiologischer Identitätssicherung. Durch die Einführung des 7"predonation sampling" (Entfernung der ersten 25 ml bei der Blutspende und damit Entfernung von bakterienbesiedelten Hautstanzzylindern) konnte die bakterielle [3] , sind insofern als verbindliche Handlungsanweisungen zu werten. Sie werden ergänzt durch die gleichfalls von der Bundesärztekammer herausgegebenen, nahezu 300-seitigen "Leitlinien" [2] . Bei 7Nebenwirkungen von Blutprodukten wird unterschieden zwischen F unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch auftreten (z. B. FNHTR oder allergische Reaktionen), und F unerwünschten Ereignissen (UE), worunter alle unerwarteten Komplikationen einschließlich der Verdachtfälle und der Zwischenfälle durch nichtbestimmungsgemäßen Gebrauch (z. B. AB0-Verwechslung) zu verstehen sind. Die Transfusionsmedizin spielt hier insofern eine Sonderrolle, als für die unerwünschten Ereignisse, für die gesetzlich keine Meldepflicht besteht, in den Richtlinien zur Hämotherapie explizit eine Erfassung, Abklärung und Bewertung innerhalb der Einrichtung vorgeschrieben wird. Für unerwünschte Wirkungen besteht eine durch das Arzneimittelgesetz, das Transfusionsgesetz und die Richtlinien definierte 7Meldepflicht über den pharmazeutischen Unternehmer (also den Blutspendedienst bzw. das Pharmaunternehmen), der das Blutprodukt in Verkehr gebracht hat. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen -d. h. bei tödlichem oder lebensbedrohlichem Verlauf, bei Verlängerung des stationären Aufenthaltes und bei bleibender Behinderung -muss innerhalb von 15 Tagen eine Meldung an die Bundesoberbehörde (im Falle von Blutprodukten das Paul-Ehrlich-Institut in Langen) erfolgen. Für jede Nebenwirkung besteht auch nach der ärztlichen Berufsordnung eine Meldepflicht an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Innerhalb von transfundierenden Einrichtungen der Krankenversorgung müssen die Meldewege im Rahmen des Qualitätsmanagementsystems für die klinische Transfusionsmedizin beschrieben sein. Nach 7Todesfällen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Transfusion stellt sich für den Rechtsmediziner die Aufgabe, gemeinsam mit einem transfusionsmedizinischen Gutachter auf der Basis der Krankenunterlagen, der kriminalistischen und serologischen Feststellungen sowie der autoptischen, histologischen und ggf. immunhistochemischen Befunde zu klären, a) ob überhaupt ein Transfusionszwischenfall vorliegt, b) ob dieser ggf. durch einen vorwerfbaren Behandlungsfehler verursacht wurde und ggf. c) ob der Zwischenfall ohne vernünftigen Zweifel für den Tod des Patienten kausal war. Schon der Nachweis eines Transfusionszwischenfalles (a) kann schwierig sein: Im Falle der TRA-LI ist beispielsweise mit einer hohen Dunkelziffer zu rechnen, weil die pulmonale Erkrankung als ARDS bei schwerer Grunderkrankung fehlgedeutet werden kann. Die 7Verschuldensfrage (b) ist zu bejahen, wenn der verantwortliche Arzt durch Unterlassen der Patienten-oder Konservenidentitätsprüfung oder des obligaten Bedside-Tests die Infusion einer AB0-inkompatiblen Erythrozytenkonserve zu verantworten hat. (Ganz anders als bei diesem grundsätzlich vermeidbaren Zwischenfall liegen die Dinge bei der -hier nicht behandelten -verzögerten hämolytischen Transfusionsreaktion, bei der Antikörper anderer Spezifitäten als AB0 erst nach der Transfusion durch Bitte beachten Sie: Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich. Das Rote Buch" -Hämatologie und Internistische Onkologie, 2. Aufl. ecomed Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, 3. Aufl. Deutscher Ärzte-Verlag Köln Bekannmachung der Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) Investigation into the role of anti-HLA class II antibodies in TRALI The gel test: a new way to detect red cell antigen-antibody reactions Medicolegal assessment of blood transfusion errors -an interdisciplinary challenge Diagnostic and pathogenetic considerations in transfusion-related acute lung injury Transfusion errors: scope of the problem, consquences, and solutions Joint ASH and AABB educational session