key: cord-0008663-jge941zd
authors: Pumarola, Tomàs; Domínguez, Àngela
title: Síndrome respiratorio agudo grave
date: 2013-04-05
journal: Med Clin (Barc)
DOI: 10.1016/s0025-7753(03)73791-9
sha: 508f13b2a60dc3f94fcd1540fa3646d45a454a0e
doc_id: 8663
cord_uid: jge941zd

nan

Tomàs Pumarola a y Àngela Domínguez b a Servicio de Microbiología. Institut Clínic d'Infecció i Immunologia (ICII) . Hospital Clínic. Barcelona. b Direcció General de Salut Pública. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Barcelona. España.

El 15 de marzo de 2003 la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó una alerta global para establecer consejos en respuesta a diversos brotes de enfermedad respiratoria que se habían producido en diferentes países de Asia 1 . Se trataba de un proceso de causa desconocida del que había que sospechar: cuando una persona presentaba fiebre superior a 38 ºC y síntomas de infección respiratoria del tracto superior (tos o dificultad respiratoria) y cuando se produjera una enfermedad respiratoria aguda que resultara en fallecimiento y no se dispusiera de necropsia, en ambos casos junto a uno de los siguientes antecedentes en los 10 días previos al inicio de los síntomas: haber tenido contacto estrecho con otro caso o haber viajado a alguna de las áreas afectadas. El caso probable se definió como aquel caso sospechoso cuya radiografía pusiera de manifiesto infiltrados compatibles con neumonía o síndrome de distrés respiratorio, o bien aquel caso probable cuya autopsia fuera compatible con la enfermedad del distrés respiratorio sin una causa identificable 2 . El nuevo síndrome lo identificó el Dr. Carlo Urbani, epidemiólogo de la oficina de la OMS en Hanoi, cuando examinó a un paciente con una forma grave de neumonía cuya etiología no pudo conocer. El 10 de marzo de 2003, 22 trabajadores de un hospital francés de Hanoi presentaban un síndrome respiratorio similar, y un día después, el 11 de marzo, se detectaron diversos casos del mismo síndrome entre trabajadores hospitalarios de Hong Kong. Para entonces, la OMS ya estaba estrechando la vigilancia de una enfermedad respiratoria atípica, puesto que desde el 10 de febrero el personal de su oficina en Pekín (Beijing) estaba estudiando un brote de neumonía atípica que se había iniciado en noviembre de 2002 y que había afectado a 305 personas de la provincia de Guandong (China), principalmente personal sanitario y sus contactos más cercanos. El brote había ocasionado la muerte a cinco personas. Las recomendaciones estaban dirigidas a prevenir la transmisión internacional de la enfermedad mediante la alerta de los profesionales y la población, la vigilancia epidemiológica y la implementación de medidas para el tratamiento de los casos sospechosos y probables. Los días 14 y 15 de marzo, además de los casos de los que se tenía conocimiento en Hanoi, Hong Kong y Pekín, se supo que en Toronto (Canadá) se habían diagnosticado cuatro casos de neumonía atípica (dos de los cuales habían fallecido) y otro más en Singapur. La decisión de lanzar la alerta global se sustentaba en los siguientes factores: -La etiología de la enfermedad no se conocía. Los datos epidemiológicos disponibles indicaban que el período de incubación era corto, de 2 a 10 días, lo que indicaba que no se trataba de otras neumonías atípicas, como las producidas por Mycoplasma 3 y Chlamydia 4 . Por otro lado, la transmisión de persona a persona era muy eficiente, lo que descartaba que la causa de la neumonía atípica fuera Legionella, en la que no se produce este tipo de transmisión 5 . -El brote de la nueva enfermedad suponía un riesgo importante para el personal sanitario que atendía a los pacientes, así como para sus familiares y otros contactos estrechos. Los datos epidemiológicos disponibles indicaban que la mayoría de los casos habían tenido relación directa (por gotas) o indirecta (por contacto) con otros casos, pero al no poder descartarse la transmisión por aire 6 , el 19 de marzo la OMS recomendó la adopción de precauciones para evitar la transmisión por gotas, por contacto y por aire 7 . Se estaba en una fase preliminar de la investigación de la epidemia y no se disponía de pruebas de laboratorio para diagnosticar los casos, y no se conocía exactamente ni el período de incubación ni el de transmisión (que no tiene por qué coincidir con el período en el que tienen lugar las manifestaciones clínicas). Todo esto hacía difícil determinar con precisión cuál había sido la fecha de exposición y, por lo tanto, el tipo de transmisión para cada caso. Aunque se ha apuntado que para algunos casos la exposición pudiera haber sido viajar en el mismo avión que un caso, este dato no se ha podido confirmar. Sin embargo, puesto que para otras enfermedades se ha descrito la transmisión aérea en los viajes en avión a través de los núcleos goticulares que contienen microorganismos procedentes de personas enfermas 8 , parece razonable extremar las precauciones para evitar la transmisión de esta nueva enfermedad. Las últimas recomendaciones de la OMS que definen los contactos de los casos sospechosos que viajan en aviones son una aportación en este sentido 2 . -A pesar de haber utilizado empíricamente diferentes antibióticos y antivirales, estos tratamientos no parecía que fueran efectivos. La realización de estudios colaborativos bien diseñados, como los que se están realizando en la actualidad 9 permitirán conocer de manera adecuada la eficacia de estos tratamientos farmacológicos.

-Aunque por entonces el número de casos que se conocía no era muy elevado, se había observado que en una proporción importante progresaban rápidamente a insuficiencia respiratoria, requerían cuidados intensivos y, ocasionalmente, producían el fallecimiento. -Se trataba de una enfermedad que aunque originariamente había tenido lugar en Asia estaba afectando ya a la población de diversos continentes. En la actualidad, con la excepción de Oceanía (también hubo un caso sospechoso pero se descartó), ha afectado a sujetos procedentes de todos los continentes.

Investigaciones preliminares realizadas con un número limitado de pacientes en Canadá 10 y en EE.UU. 11 , sugerían que el metapneumovirus humano (HMPV), un nuevo virus perteneciente a la familia Paramyxoviridae, género Metapneumovirus, podía estar implicado en el síndrome respiratorio agudo grave o SRAG (SARS, según sus siglas en inglés). El HMPV se describió por primera vez hace sólo dos años 12 y se conoce su papel en infecciones del tracto respiratorio en poblaciones de diferentes grupos de edad [13] [14] [15] . Sin embargo, en los trabajos más recientes que analizan muestras clínicas de un mayor número de casos se concluye que el HMPV no tendría ningún papel etiopatogénico en el SRAG. Por el contrario, estudios más recientes indican que el probable agente etiológico podría ser un nuevo coronavirus no descrito anteriormente. Los coronavirus son virus que se identificaron en 1965 16,17 a partir de secreciones respiratorias de personas con resfriado común y que al microscopio electrónico presentan una característica morfología en corona solar que da nombre a la familia 18 . En el pasado mes de marzo, laboratorios de China 19 , EE.UU. 20 , Canadá 10 y Alemania 21 consiguieron aislar, en cultivo de células de riñón de mono, un virus no reconocido hasta el momento a partir de muestras clínicas de pacientes afectados de SRAG. Estos aislamientos virales han permitido su observación al microscopio electrónico, el desarrollo de técnicas moleculares de amplificación genética para estudios de secuenciación y de detección del virus en las muestras biológicas de los pacientes, así como el desarrollo de técnicas serológicas para los estudios epidemiológicos y de identificación de pacientes. Mediante la utilización de estas técnicas se ha detectado, como posible agente etiológico del SRAG, un nuevo virus que ha resultado ser idéntico en los aislados de los diferentes laboratorios y que inicialmente estaría relacionado con el género Coronavirus. De su observación al microscopio electrónico se extrae que posee la morfología característica de este género 19-21 y una homología de los fragmentos del genoma secuenciados del 50-60% con el resto de coronavirus conocidos 21 . Adicionalmente, las tinciones inmunológicas de las células infectadas en cultivo celular han resultado positivas al utilizar anticuerpos policlonales frente a los coronavirus del grupo I 20 mediante la utilización de una RT-PCR detectan el ARN viral en el 100% de los pacientes estudiados con diagnóstico de SRAG, en el 23% de los pacientes con sospecha de SRAG y en ninguno de los contactos sanos estudiados. Poutanen et al 10 , en un estudio que incluye los 10 primeros casos de SRAG en Canadá, han aislado el nuevo coronavirus a partir de cinco pacientes y han conseguido amplificar el ARN viral a partir del lavado broncoalveolar (BAL) de tres pacientes, todos ellos con aislamiento viral positivo. También han amplificado el ARN del HMPV en el BAL y en el frotis nasofaríngeo de cinco pacientes, cuatro de ellos con aislamiento positivo para coronavirus, y a partir del frotis nasofaríngeo de un contacto asintomático de uno de los pacientes. Sin embargo, como se ha comentado, en el resto de trabajos publicados [19] [20] [21] , la búsqueda sistemática del HMPV ha sido repetidamente negativa. Los coronavirus 22 pertenecen a la familia Coronaviridae y al género Coronavirus. Se caracterizan por ser virus ARN monocatenarios de polaridad positiva y presentar una cápside de simetría helicoidal recubierta por una envoltura de naturaleza lipídica, cuyas proyecciones de superficie confieren un característico aspecto de corona en la observación al microscopio electrónico, que da nombre a este grupo de virus. Los coronavirus son causa de enfermedades infecciosas altamente prevalentes en el hombre y en los animales (rata, pollo, pato, cerdo, perro, gato, conejo, vaca). Se han descrito tres grupos de coronavirus, donde los virus adscritos a cada uno de ellos se identifican por su huésped natural, por sus relaciones antigénicas y por la secuencia de nucleótidos. La mayoría de coronavirus infectan de forma natural a una única especie animal o a especies estrechamente relacionadas. La infección del huésped natural puede ocasionar infección sistémica, aunque con mayor frecuencia son causa de infección localizada, especialmente del tracto respiratorio y gastrointestinal. El cuadro clínico que ocasiona parece estar más relacionado con la liberación de mediadores que con la lesión celular 23 . Se ha aislado una gran variedad de cepas de coronavirus serológica y biológicamente distintas en roedores y aves infectadas. Sin embargo, la importancia de esta variabilidad viral en los coronavirus humanos (CVH) se desconoce, en gran medida debido a la dificultad de propagar estos virus en cultivo celular. La capacidad de recombinación y mutación observada en los coronavirus animales 22 hace pensar que esto también ocurre en los CVH, pudiendo ser causa, en un momento determinado, de cambios en la patogenicidad viral. Los CVH se hallan ampliamente distribuidos y son causa de procesos benignos del tracto respiratorio superior y en ocasiones del tracto gastrointestinal, con una distribución estacional en invierno y primavera. Así, pueden llegar a ser los responsables del 35% de los procesos de tracto respiratorio superior durante los períodos de mayor actividad viral. Adicionalmente puede estimarse que el 15% de los resfriados comunes en adultos se deben a CVH 17 . Hasta este momento, los procesos del tracto respiratorio inferior ocasionados por los CVH han sido esporádicos. En un estudio realizado en reclutas 24 , la infección por CVH se asoció con neumonía y reactividad pleural en el 33% de los casos. Es posible que bajo determinadas circunstancias epidemiológicas los CVH puedan causar infecciones del tracto respiratorio superior. En niños con asma o bronquitis recurrente se han descrito agudizaciones de estos procesos durante la infección por CVH. En población de edad avanzada y en adultos con enfermedades pulmonares crónicas se ha demostrado una asociación entre la infección por CVH y la exacerbación de la sintomatología respiratoria [25] [26] [27] .

Si bien puede especularse ampliamente acerca del papel del coronavirus en la etiología del SRAG, actualmente se desconoce la historia natural y la patogenia de la enfermedad. Es necesaria la realización de estudios amplios que incluyan grupos de control apropiados. Para esto se han preparado técnicas específicas de aislamiento, de amplificación de ácidos nucleicos, de microscopia electrónica e histológicas que se están utilizando para detectar el virus en las muestras clínicas de pacientes con sospecha de SRAG. También se han desarrollado técnicas serológicas (inmunofluorescencia indirecta y enzimoinmunoanálisis) que se están utilizando como marcadores de infección para los estudios epidemiológicos. Los argumentos a favor del coronavirus como agente etiológico del SRAG son en la actualidad: a) detección del virus en varios laboratorios a partir de muestras clínicas de pacientes; b) seroconversión en la gran mayoría de pacientes con diagnóstico de SRAG; c) ausencia de otros patógenos respiratorios, y d) los coronavirus humanos son causantes de infección respiratoria aunque de menor gravedad que la causada por el nuevo coranovirus. El nuevo coronavirus ha sido aislado o detectado fundamentalmente en muestras respiratorias (frotis faríngeo, aspirado nasofaríngeo, esputo, lavado broncoalveolar y biopsia pulmonar), lo que apoyaría la eliminación viral a partir del tracto respiratorio como principal vía de transmisión. Mediante estudios cuantitativos que utilizan una técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real 21 , el esputo parece presentar una carga de ARN viral muy superior a la presente en el frotis o el aspirado nasofaríngeo, lo que puede tener implicaciones diagnósticas importantes. También se ha detectado el ARN viral en las heces de una proporción importante de pacientes. Sin embargo, para que esta vía de transmisión pueda ser considerada como tal se deberá demostrar la viabilidad viral en las heces. Se ha conseguido detectar el ARN viral en la sangre, tras concentración del suero por ultracentrifugación 21 . Así, existiría viremia a baja concentración durante la fase clínica de la infección, lo que indicaría que la replicación viral no se halla limitada exclusivamente al tracto respiratorio. Los estudios serológicos realizados hasta la actualidad parecen indicar que la aparición de anticuerpos específicos tiene lugar entre una y dos semanas después del inicio de los síntomas 20 . La ausencia de detección de anticuerpos en los grupos de población sana estudiados hasta la actualidad podría indicar que hasta ese momento el virus no estaba circulando entre la población. La ribavirina es un análogo de la guanosina que induce una mutagénesis letal del ARN viral y que posee un amplio espectro de actividad frente a los virus ARN 28 . Si bien aparentemente algunos pacientes afectados de SRAG han mejorado tras la administración de ribavirina, no existe todavía evidencia suficiente para determinar la eficacia de este fármaco en el tratamiento del SRAG. Un aspecto importante a considerar es que los coronavirus infectan tanto al hombre como a los animales, por lo que es lógico considerar que la emergencia de una nueva enfermedad podría estar relacionada con la emergencia de un nuevo coronavirus de origen animal que hubiera adquirido la capacidad de infectar al hombre. Probablemente uno de los ejemplos más importantes de infección viral con una elevada tasa de morbimortalidad en el siglo pasado han sido las pandemias por el virus de la gripe. Estas han ocurrido como resultado directo de la introducción de virus de los animales en la población humana. Recientemente se ha demostrado que el virus de la gripe aviar puede replicarse en las células humanas y causar una infección grave, como se demostró en el brote por el subtipo H5N1 del virus de la gripe A en pollos en Hong Kong el año 1997, en el que una tercera parte (6 de 18) de los casos fueron mortales 29 . La imposibilidad de este virus para transmitirse eficientemente de persona a persona explica por qué el episodio de 1997 no supuso el inicio de una nueva pandemia 30 .

Con la única excepción del sida, las otras enfermedades que han emergido en las últimas décadas no han tenido capacidad para suponer un desafío para la Salud Pública Internacional, ya que no se transmiten de forma eficiente de persona a persona (virus de la gripe A H5N1, virus Nipah, virus Hendra, hantavirus), porque precisan de vehículo alimentario (variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) o de un vector (virus West Nile), o porque la transmisión de persona a persona requiere exposición a sangre o fluidos (virus Ebola). No deja de ser paradójico que en una época en la que se han conseguido controlar e incluso eliminar de amplias regiones de la tierra infecciones virales de primer orden, como la polio o el sarampión, nos hallemos ante un riesgo de emergencia de nuevas infecciones virales en el hombre y los animales. La compleja asociación de importantes cambios sociales, tecnológicos y ecológicos, junto con la capacidad de determinados virus de adaptarse rápidamente a un medio ambiente cambiante, parecen ser las bases que sustentan estas emergencias. Con toda seguridad, el desarrollo de extensas redes de vigilancia epidemiológica y virológica, así como la investigación y desarrollo de nuevas vacunas y fármacos antivirales aportarán las salvaguardas necesarias para limitar el impacto de las enfermedades virales que puedan emerger o repetirse en el futuro. La colaboración que se ha establecido en el ámbito mundial para el seguimiento y la investigación del SRAG es un claro exponente de cómo la implicación de profesionales e instituciones resulta esencial para avanzar en el conocimiento de nuevas enfermedades, ya que en menos de un mes se ha conseguido identificar un nuevo agente causal. En esta colaboración destaca la participación de: -Una red virtual de 11 laboratorios de virología de distintos países con la capacidad y el nivel de seguridad requeridos para afrontar el reto de identificar un agente hasta ahora desconocido.

-Un segundo grupo de epidemiólogos integrado por profesionales de todas las zonas en las que se ha producido transmisión local, cuyo objetivo principal es conocer la cadena epidemiológica del SRAG. -Un tercer grupo integrado por 80 clínicos de países donde ha habido casos y que comparten información sobre el tratamiento y que ya ha empezado a realizar ensayos clínicos para evaluar la eficacia de fármacos antivirales. Desde la perspectiva de la salud pública, con los datos disponibles hasta la actualidad, puede señalarse que el SRAG es un proceso que presenta una elevada, aunque no uniforme, contagiosidad 31 frente a la cual no existe, de momento, un tratamiento específico ni se puede establecer un diagnóstico de certeza en las fases iniciales de la enfermedad. Aunque por imperativos propios a la detección de los casos las primeras descripciones pueden estar sesgadas, no deja de llamar la atención que en la más amplia de las series publicadas 32 , un 50% de los enfermos sean trabajadores sanitarios, y un 11,6% adicional, estudiantes de medicina. Por esto, hasta que no se disponga de nueva información, parece razonable que los servicios sanitarios y de salud pública adopten las precauciones necesarias para minimizar el

Wold Health Organization. Severe acute respiratory syndrome (SRAS)

Wold Health Organization WHO recommended measures for undertaking international travel from areas affected by severe acute respiratory syndrome (SRAS)

Communicable disease control handbook

En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Principles and practice of infectious diseases

Control of communicable diseases manual

Cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong

Transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis during a long airplane flight

WHO multicentre collaborative network for severe acute respiratory syndrome (SRAS) diagnosis

Identification of severe acute respiratory syndrome in Canada

Update: Outbreak of severe acute respiratory syndrome world wide

A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease

Virological features and clinical manifestations associated with human metapneumovirus: a new paramyxovirus responsible for acute respiratory-tract infections in all age groups

Human metapneumovirus as a cause of community-acquired respiratory illness

Human metapneumovirus in severe respiratory syncytial virus bronchiolitis

Cultivation of a novel type of common-cold virus in organ cultures

Principles and Practice or Infectious

Human coronavirus infections: importance and diagnosis

Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome

A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome

Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome

En: Knipe DM, Howley DM, editores. Fields Virology, 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins

Nasal cytokines in common cold and allergic rinitis

Coronavirus infections in military recruits: three-year study with coronavirus strains OC43 and 229E

The "common cold" in frail older persons: impact of rhinovirus and coronavirus in a senior daycare center

Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults

Impact of respiratory virus infection in patients with chronic chest disease

The broadspectrum antiviral nucleoside ribavirin is an RNA virus mutagen

Characterization of the surface proteins of influenza A (H5N1) viruses isolated from humans in 1997-1998

Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus

Case clusters of the severe acute respiratory syndrome

A major outbreak of severe acute respiratoy syndrome in Hong Kong

Guideline for isolation precautions in hospitals. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee

One month into the global SRAS outbreak: status of the outbreak and lessons for the immediate future

Severe acute respiratory syndrome (SRAS) and coronavirus testing-United States