key: cord-0007213-ylv3w9wz
authors: Harper, Scott A.; Bradley, John S.; Englund, Janet A.; File, Thomas M.; Gravenstein, Stefan; Hayden, Frederick G.; McGeer, Allison J.; Neuzil, Kathleen M.; Pavia, Andrew T.; Tapper, Michael L.; Uyeki, Timothy M.; Zimmerman, Richard K.
title: Influenza estacional en adultos y niños—Diagnóstico, tratamiento, quimioprofilaxis y control de brotes institucionales: Guías de práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de América
date: 2009-04-15
journal: Clin Infect Dis
DOI: 10.1086/604670
sha: d63a12ff0e35c6d08b87ff76f59b55802c9deea2
doc_id: 7213
cord_uid: ylv3w9wz

Un Grupo de Expertos de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos de América elaboró las guias para el tratamiento de personas infectadas por el virus de la influenza. Estas guias basadas en datos y pruebas cientificas comprenden el diagnóstico, el tratamiento y la quimioprofilaxis con medicamentos antivirales, además de temas relacionados con el control de brotes de influenza estacional (interpandémicas) en ámbitos institucionales. Están destinadas a los médicos de todas las especialidades a cargo de la atención directa de pacientes porque los médicos generales que atienden una gran variedad de casos son los que se enfrentan con la influenza, frecuente en el ámbito comunitario durante la temporada de influenza.

personas infectadas por el virus de la influenza son asintomáticas o presentan síntomas respiratorios febriles agudos, autolimitados y sin complicaciones. Sin embargo, un cuadro clínico grave y complicaciones secundarias a la infecció n, como hospitalizació n y muerte, pueden observarse en ancianos, personas muy jó venes, personas con enfermedades subyacentes (como cardiopatías y neumopatías, diabetes e inmunodepresió n) y en personas previamente sanas. Es posible que el tratamiento inicial con antivirales reduzca la gravedad y la duració n de los síntomas, las hospitalizaciones y complicaciones (otitis media, bronquitis, neumonía), así como el uso de servicios ambulatorios y de antibió ticos, el alcance y la du-Tabla 1. Sistema de clasificació n de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas y del Servicio de Salud Pú blica de Estados Unidos de Amé rica para las recomendaciones en las guías de prá cticas clínicas. Categoría, grado Definició n Fortaleza de la recomendació n A Evidencia científica buenas que avalan una recomendació n a favor o en contra de su aplicació n B Evidencia científica moderado que avalan una recomendació n a favor o en contra de su aplicació n C Evidencia científica insuficiente para avalar una recomendació n Calidad de las pruebas científicas I Pruebas científicas provenientes de ≥1 ensayo controlado y debidamente aleatorizado II Pruebas científicas provenientes de ≥1 ensayo clínico de buen diseñ o y sin aleatorizació n; de estudios analíticos de casos controlados y cohortes (preferentemente de 11 centro); de series temporales mú ltiples; o de resultados alarmantes de experimentos no controlados III Datos provenientes de opiniones de autoridades respetadas, sobre la base de experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comité s de expertos NOTA. Adaptado de Canadian Task Force on the Periodic Health Examination [6] . ració n del período infeccioso y, posiblemente también la mortalidad en algunas poblaciones. La vacunació n es el mejor método de prevenció n de la influenza, pero también los antivirales pueden emplearse como medio primario o secundario de prevenir la transmisió n de la influenza en ciertos ámbitos. El Comité Consultivo en Prácticas de Vacunació n de los Centros para el Control y Prevenció n de Enfermedades (CDC, por su sigla en inglés) y la Academia de Pediatría de Estados Unidos de América brindan recomendaciones sobre el uso apropiado de vacunas trivalentes inactivadas y de virus vivo atenuado, así como la informació n sobre diagnó stico, y tratamiento y quimioprofilaxis con antivirales [3] [4] [5] . El sitio web sobre influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu) también resume la información actualizada sobre recomendaciones actuales para la evaluación diagnó stica y el empleo de antivirales. Con el fin de guiar la toma de decisiones sobre estos temas, el comité de influenza de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de América (IDSA, por su sigla en inglés) brinda un conjunto de recomendaciones basadas en datos y pruebas científicas y antecedentes sobre la influenza basados en varias fuentes, entre ellas los CDC, la Academia de Pediatría, el Colegio de Médicos, la Academia de Médicos de Familia, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, la Sociedad para la Epidemiología en Atenció n de Salud de EE. UU., los médicos en ejercicio y la IDSA. En el proceso de desarrollo de las guías actuales se ponderó sistemáticamente la calidad de los datos y el grado de recomendació n (tabla 1) [6] . Estas guías no aplican para la influenza aviana o pandémica sino só lo para la influenza estacional (interpandémica). La Organizació n Mundial de la Salud publicó la guía de práctica clínica para infecciones humanas esporádicas provocadas por el virus aviar de tipo A (H5N1) [7, 8] .

¿En quié n se debe considerar el diagnó stico de influenza? 1. Durante la temporada de influenza (definida como los períodos en los cuales los virus de influenza circulan en la comunidad), el diagnó stico es posible en los siguientes casos, independientemente del estado de vacunación: a. Personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas (tanto adultos como niños), incluido el personal de atenció n de salud, que presentan fiebre e inicio agudo de signos y síntomas respiratorios (A-II). b. Personas que presentan fiebre y exacerbació n aguda de neumopatía cró nica subyacente (A-II). c. Lactantes y niños pequeños que presentan fiebre sin otros signos ni síntomas (A-II). d. Ancianos en quienes se observan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los ya existentes, como exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva o cambios en el estado mental, independientemente de que presenten fiebre (A-II). e. Personas que presentan cuadro clínico grave con fiebre o hipotermia (A-II). f. Niños hospitalizados sin fiebre ni síntomas respiratorios agudos, que luego presentaron fiebre o enfermedad respiratoria febril después del ingreso al hospital (A-II). g. Adultos hospitalizados sin fiebre ni síntomas respiratorios agudos, que luego presentaron fiebre o enfermedad respiratoria febril después del ingreso al hospital (A-II).

2. En cualquier momento del año, el diagnó stico de influenza es posible en personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas que presentan síntomas respiratorios febriles agudos con nexo epidemioló gico con un brote de influenza (p.ej., personal de atenció n de salud, residentes, o visitantes de la institució n que experimenta el brote de influenza, integrantes de una casa y contactos cercanos de las personas con influenza presunta; viajeros que vuelven de países donde es posible que circulen virus de influenza; participantes en reuniones masivas internacionales; y pasajeros de cruceros) (A-II).

En la temporada de influenza, es preciso evaluar las siguientes personas si el resultado afectará la prá ctica clínica Pacientes inmunocompetentes ambulatorios de cualquier edad con riesgo alto de complicaciones de influenza (p.ej., hospitalizació n o muerte) que presentan síntomas respiratorios febriles agudos, dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, cuando el virus suele tener presencia activa Pacientes inmunodeprimidos ambulatorios de cualquier edad que presentan síntomas respiratorios febriles, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, porque en las personas inmunodeprimidas el virus tiene presencia activa durante semanas o meses Personas hospitalizadas de cualquier edad (inmunocompetentes o inmunodeprimidas) con fiebre y síntomas respiratorios, incluidos los pacientes con diagnó stico de neumonía extrahospitalaria, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Ancianos y lactantes que presentan signos de septicemia o fiebre de origen desconocido, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Niñ os con síntomas respiratorios y fiebre que se presentan para una evaluació n mé dica, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Personas de cualquier edad que presentan síntomas respiratorios y fiebre despué s del ingreso al hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Personas inmunocompetentes con síntomas respiratorios febriles agudos que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a la influenza en quienes se realiza la evaluació n para obtener datos locales de vigilancia En cualquier momento del añ o, es preciso evaluar las siguientes personas Personal de atenció n de salud, residentes o visitantes en una institució n que experimente un brote de influenza, que presenten síntomas respiratorios febriles dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad Personas con nexo epidemioló gico con un brote de influenza (p. ej., integrantes de una casa y contactos cercanos de personas con signos de influenza, viajeros que vuelven de países donde es posible que circulen virus de influenza, participantes de reuniones masivas internacionales y pasajeros de cruceros), que se presentan dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad ¿Qué casos de diagnó stico presunto de influenza es preciso evaluar?

3. Si el resultado tendrá alguna influencia en la práctica clínica (decisiones o inicio de tratamiento antiviral, impacto en otros estudios diagnó sticos, decisiones sobre tratamiento con antibió ticos y prácticas de control de la infecció n), en consideración de la sensibilidad y especificidad del análisis utilizado y la informació n sobre circulació n local del virus de influenza, es preciso tener en cuenta las siguientes personas para la detección de influenza (tabla 2) En la temporada de influenza a. Pacientes inmunocompetentes ambulatorios de cualquier edad con riesgo alto de complicaciones de la influenza (p. ej., hospitalizació n o muerte) (tabla 3) que presentan síntomas respiratorios febriles agudos, dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, cuando el virus tiene presencia activa (A-II). b. Pacientes inmunodeprimidos ambulatorios de cualquier edad que presentan síntomas respiratorios febriles agudos, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, porque en las personas inmunodeprimidas el virus puede tener presencia activa durante semanas o meses (A-II). c. Personas hospitalizadas de cualquier edad (inmunocompetentes o inmunodeprimidas) con fiebre y síntomas respiratorios, incluidos los pacientes con diagnó stico de neumonía extrahos-pitalaria, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). d. Ancianos y lactantes que presentan signos de septicemia o fiebre de origen desconocido, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-III). e. Niños con síntomas respiratorios y fiebre que se presentan para una evaluación médica, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). f. Personas de cualquier edad que presentan síntomas respiratorios y fiebre después del ingreso al hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). g. Personas inmunocompetentes con síntomas respiratorios febriles agudos que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a infecció n por influenza en quienes se realiza la evaluació n para obtener datos locales de vigilancia (A-III). En cualquier momento del año h. Personal de salud, residentes o visitantes en una institución que experimenten un brote de influenza, que presenten síntomas respiratorios febriles dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad (A-II) i. Personas con nexo epidemioló gico con un brote de influenza (p. ej., integrantes de una casa y contactos cercanos de personas con signos de influenza, viajeros que vuelven de países donde es posible que circulen virus de influenza, participantes de reuniones masivas internacionales y pasajeros de cruceros), que se presentan dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad (A-II). 4 . En personas inmunocompetentes, las muestras de vías respiratorias deben obtenerse lo más cerca posible del inicio de la enfermedad, preferentemente dentro de los 5 días posteriores a la aparició n de los primeros síntomas. La obtenció n de muestras 15 días después del inicio de la enfermedad puede dar resultados falsos negativos debido a una reducció n sustancial de la presencia activa del virus, en especial en niños mayores y adultos. Es frecuente que en los lactantes y niños pequeños el período infeccioso de los virus se extienda ≥1 semana. En estos casos, las muestras ó ptimas son las nasales obtenidas por aspiració n o con hisopos. En niños mayores y adultos, se prefieren las muestras nasofaríngeas obtenidas por aspiració n o con hisopos. Las muestras bucofaríngeas (p. ej., obtenidas de la garganta con hisopo) y las muestras de esputo pueden dar como resultado una menor detecció n de virus de influenza humana pero aú n pueden producir resultados positivos (A-II).

5. En las personas inmunodeprimidas de cualquier edad, infectadas con virus de influenza, el período infeccioso puede durar semanas o meses, incluso sin fiebre ni síntomas respiratorios. Por consiguiente, la obtenció n de muestras de las vías respiratorias altas y bajas (p. ej., con lavado bronquioalveolar) dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad puede aú n resultar ú til en la detecció n de la influenza en estas personas (A-II).

6. En el caso de pacientes con asistencia respiratoria mecánica, es preciso obtener las muestras de vías respiratorias altas y bajas dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, aunque es probable que los resultados de las pruebas den positivo incluso después de este período. Las muestras de vías respiratorias bajas se obtienen por aspiració n y lavados endotraqueales, y por lavado bronquioalveolar (A-II).

7. Es indispensable que las muestras de las vías respiratorias se analicen lo más pronto posible después de la obtención y se refrigeren (sin congelar) hasta el momento del análisis (A-II).

8. Los médicos deben consultar las instrucciones para las muestras clínicas recomendadas para cada prueba específica de influenza (A-II).

9. Las muestras de suero de fase aguda no deben obtenerse con fines diagnó sticos. Las muestras de suero de fases aguda y convaleciente son necesarias para la determinació n de los valores de los anticuerpos (por inhibició n de la hemaglutinina, ELISA, o fijació n del complemento, disponibles solo a través de laboratorios de referencia), pero los resultados no pueden obtenerse oportunamente y no afectarán la práctica clínica (A-II). ¿Qué pruebas diagnó sticas se indican para las personas con influenza presunta? 10 . Las pruebas que dan resultados en forma oportuna que pueden afectar la práctica clínica (decisiones sobre el inicio del tratamiento antiviral, impacto en otras pruebas diagnó sticas, decisiones sobre tratamiento con antibió ticos y prácticas de control de infecciones) son recomendables como guía para la atención del paciente. Los resultados de las pruebas deben tener en cuenta la probabilidad a priori de la infecció n por influenza segú n los signos y síntomas del paciente, la sensibilidad y especificidad de la prueba empleada y la informació n sobre la circulación de influenza en la comunidad. Una descripció n detallada de los Por orden de prioridad, se recomiendan las siguientes pruebas diagnó sticas si están disponibles a. RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa). En la actualidad, ésta es la modalidad de prueba más sensible y específica para la influenza, con resultados disponibles en 4 a 6 h después de la entrega de la muestra. La RT-PCR muestra mayor sensibilidad que el cultivo viral, puede servir como prueba confirmatoria y resulta ú til por diferenciar con rapidez entre tipos y subtipos de influenza. La RT-PCR es, además, el estudio de elecció n en el caso de muestras de personas con antecedentes de exposició n a animales con posible influenza (p. ej., influenza A [H5N1] en aves de corral en Eurasia o Á frica o influenza porcina en cualquier parte del mundo, incluida Norteamérica) (A-II). b. Inmunofluorescencia. La tinció n fluorescente directa o indirecta de anticuerpos para la detecció n de antígenos de influenza se emplea como estudio de tamizaje. La inmunofluorescencia muestra una sensibilidad y especificidad levemente menores que el aislado viral en cultivo celular, pero los resultados están disponibles horas después de la entrega de la muestra. El desempeño de estas pruebas depende en gran medida de la pericia del la-boratorio y de la calidad de la muestra obtenida (es decir, las muestras deben contener células epiteliales respiratorias) (A-II). c. Pruebas diagnósticas rápidas comerciales. Las pruebas de detecció n de antígenos disponibles en la actualidad proveen resultados en 10 a 30 minutos, pero muestran una disminución de la sensibilidad (70% a 90% en niños y !40% a 60% en adultos), en comparació n con la RT-PCR y con el cultivo viral (tabla 4). El desempeño de estas pruebas depende en gran medida de la edad del paciente, la duració n de la enfermedad, el tipo de muestra, e inclusive, el tipo viral. Dada la menor sensibilidad de las pruebas rápidas comerciales y la inmunofluorescencia, es preciso considerar la posibilidad de hacer estudios de seguimiento con RT-PCR o el cultivo viral para confirmar los resultados negativos (A-II).

11. El aislamiento viral (en cultivo de células estándar y cultivo en "shell vial") no es un estudio de tamizaje, pero en los períodos de baja actividad de influenza (final de primavera, verano y principios de otoño), es preciso efectuarlo en muestras de vías respiratorias tomadas de personas con signos de influenza que se presentan a la atención médica dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, en especial si se sabe que esas personas tienen nexo epidemioló gico con un brote de influenza. En la temporada de influenza, el cultivo viral debe efectuarse con muestras respiratorias obtenidas de un subgrupo de personas con el Tabla 5. Interpretació n de los resultados de pruebas de detección rá pida de antígenos de influenza para muestras obtenidas de pacientes con enfermedad seudoinfluenza. Actividad Alto Bajo a moderado Actividad má xima Muy alto Bajo a Proporció n de personas que presentan influenza con resultados positivos de la prueba. b Influida por la sensibilidad y especificidad de la prueba de tamizaje, y la prevalencia de la influenza (actividad de influenza en la comunidad) en la població n analizada; asume una mediana de sensibilidad de 70%-75% y una mediana de especificidad de 90%-95%, en comparació n con el cultivo viral o la RT-PCR. La sensibilidad en los niñ os (70%-90%) es mucho mayor que en los adultos (!40% to 60%). c Proporció n de personas que no presentan influenza con resultados negativos de la prueba.

fin de realizar la vigilancia viroló gica de rutina y para confirmar algunos resultados negativos de las pruebas de detección rápida de antígenos y de inmunofluorescencia , en particular en el ámbito de los brotes institucionales (A-II). 12. Las pruebas seroló gicas no suelen ser recomendables para detectar infecció n por virus de influenza humana para el tratamiento de los cuadros agudos. Los datos provenientes de pruebas seroló gicas de influenza para una ú nica muestra de suero no dan lugar a interpretaciones confiables. Las muestras pareadas de suero de fase aguda y convaleciente son necesarias para la determinació n de los valores de los anticuerpos (por inhibición de la hemaglutinina, ELISA, o fijació n del complemento, disponibles a través de los laboratorios de referencia), pero no es posible obtener los resultados en forma oportuna y éstos no influyen en la práctica clínica. Las muestras de suero pareadas resultan ú tiles solo para el diagnó stico retrospectivo y la investigació n (A-II). ¿Có mo se interpretan los resultados de las pruebas diagnó sticas? 13. Con fin de interpretar los resultados de las pruebas de la manera apropiada, es preciso que los médicos consideren y comprendan las limitaciones de las pruebas de influenza, en especial los estudios de tamizaje, como la inmunofluorescencia y las pruebas rápidas disponibles, y también el nivel de actividad de influenza entre la població n que se está evaluando (tabla 5). Los médicos deben tener en cuenta, además, que un resultado positivo no excluye una coinfecció n bacteriana ni la evaluació n para determinar la necesidad potencial de antibió ticos (A-II). a. Es muy probable que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea auténticamente positivo en los períodos de máxima actividad de influenza en la població n analizada. b. Es muy probable que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea un falso positivo en los períodos de baja actividad de influenza en la població n analizada, incluso a principios y a fines de la temporada de influenza. Debe considerarse realizar una prueba confirmatoria como la PCR (reacció n en cadena de la polimerasa) o un cultivo viral. c. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea un verdadero negativo en los períodos de baja actividad de influenza en la població n analizada. d. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea falso negativo en los períodos de máxima actividad de influenza en la població n analizada. Debe considerarse realizar una prueba confirmatoria como la PCR o un cultivo viral.

¿A quié n es conveniente administrar antivirales? 14 . Se recomienda el tratamiento tanto para adultos como para niños infectados por el virus de la influenza que cumplan con los siguientes criterios: a. Personas con infecció n viral confirmada por laboratorio o muy sospechosa, con riesgo alto de presentar complicaciones (tabla 3), dentro de las 48 h posteriores al inicio de los síntomas. Los beneficios se han evaluado mejor, sobre todo, en adultos que de otra manera serían sanos, que presentan influenza sin complicaciones, cuyo tratamiento se inició dentro de las 48 h posteriores a la aparició n de los primeros síntomas, aunque en los ensayos haya participado también un menor nú mero de personas con enfermedades que aumentan el riesgo de complicaciones de la influenza. Se cuenta con menos datos que permitan elaborar recomendaciones respecto del tratamiento de personas con 148 h del inicio de los síntomas. El tratamiento es recomendable, independientemente del estado de vacunació n para la influenza y de la gravedad de la enfermedad (A-II). b. Personas que requieren hospitalizació n con diagnó stico de influenza confirmado en laboratorio o con signos sumamente sospechosos de influenza, sin tener en cuenta la enfermedad subyacente o el estado de la vacunació n anti-influenza, si es posible comenzar el tratamiento dentro de las 48 h posteriores a la aparició n de los síntomas (A-II). Sin embargo, es probable que el tratamiento también beneficie a las personas que requieren hospitalizació n a causa de una influenza confirmada con resultado positivo de laboratorio de una muestra obtenida 148 h después del inicio de la enfermeda 15. El tratamiento es posible tanto para adultos como para niños infectados por el virus de la influenza que cumplan con los siguientes criterios: a. Pacientes ambulatorios con riesgo alto de complicaciones (tabla 3), cuya enfermedad no está mejorando, y con resultado positivo de influenza de prueba diagnó stica de una muestra obtenida después de 148 h de la aparició n de los síntomas (C-III). b. Pacientes ambulatorios con infecció n viral de influenza altamente sospechosa o confirmada por laboratorio, sin un aumento del riesgo de complicaciones, y cuyos primeros síntomas aparecieron dentro de las 48 h de presentarse a la atención médica, y quienes desean reducir la duració n de la enfermedad y bajar aú n más su riesgo relativamente bajo de complicaciones (A-I) o quienes están en contacto cercano con personas que presentan un riesgo alto de complicaciones secundarias a infecció n viral de influenza (tabla 3). Aquellos que, 148 horas después de la aparició n de los primeros síntomas, se presentaron a la atención médica con enfermedad persistente, moderada a grave, también pueden beneficiarse con el tratamiento, pero no se ha evaluado la seguridad y la eficacia en esta població n en estudios prospectivos (B-III). ¿Qué antiviral es el indicado para el tratamiento? 16 . Los virus influenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los médicos se mantengan familiarizados con las características epidemioló gicas locales de circulació n de la influenza en sus comunidades durante la temporada de influenza. Pueden encontrar informació n frecuentemente actualizada sobre la resistencia a los antivirales y las recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre la influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/ flu). De acuerdo con las pautas de sensibilidad a los antivirales actualizadas en marzo de 2009, es indispensable tratar la infección causada por el virus de la influenza A estacional (H1N1) con zanamivir o un adamantano (de preferencia, rimantadina, debido a su perfil de efectos adversos más favorable); no debe tratarse la influenza A estacional (H1N1) con oseltamivir. La infección por el virus influenza A (H3N2) debería tratarse con oseltamivir o zanamivir; no se debe administrar adamantanos para esta influenza. Si no se dispone de informació n sobre el subtipo, la influenza A debería tratarse con zanamivir o una combinación de oseltamivir y rimantandina. La infecció n por virus influenza B debería tratarse solo con oseltamivir o zanamivir. En la tabla 6, se provee informació n detallada sobre la pauta posoló gica para los antivirales en grupos etarios apropiados de població n (A-II).

¿En qué casos se implementa la quimioprofilaxis antiviral para prevenir la influenza? 17 . La vacuna anti-influenza es la herramienta principal para prevenir la influenza y la quimioprofilaxis antiviral no sustituye a la vacuna. Cuando los virus influenza circulan en la comunidad, es posible considerar la quimioprofilaxis para las personas con un riesgo alto durante las 2 semanas posteriores a la vacunación antes de que la vacuna inactivada desarrolle una respuesta inmunitaria adecuada (6 semanas para los niños sin vacunas previas y quienes necesitan 2 dosis de vacuna) (A-I).

18. Es preciso considerar la quimioprofilaxis antiviral para los adultos y los niños de ≥ 1 año, que tienen un riesgo alto de presentar complicaciones de la influenza, para quienes la vacuna está contraindicada, no está disponible o se espera que tenga una eficacia baja (p. ej., personas muy inmunodeprimidas) (B-II). Entre las contraindicaciones a la vacuna, se encuentran la hipersensibilidad anafiláctica a los huevos u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaución, antecedentes de haber presentado el síndrome de Guillain-Barré dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunació n antiinfluenza previa [5] . 19 . La quimioprofilaxis antiviral (junto con la administración sin demora de la vacuna inactivada) debería considerarse para adultos y niños de ≥1 año que tienen un riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la influenza (tabla 3) y no han recibido aú n la vacuna cuando ya se ha detectado actividad de influenza en la comunidad. Es conveniente administrar la vacuna anti-influenza siempre que sea posible, y continuar con la vacunació n para personas recomendadas hasta que la influenza ya no circule en la comunidad (B-II).

20. La quimioprofilaxis antiviral puede implementarse para adultos no vacunados, incluidos los trabajadores de la salud, y niños de ≥1 que estén en contacto cercano con personas en riesgo alto de presentar complicaciones de la influenza en los períodos de actividad de influenza. La vacuna deberá administrarse siempre que sea posible; 2 semanas después de la administració n, la quimioprofilaxis puede suspenderse (6 semanas para los niños que no recibieron vacunas previas y quienes necesitan 2 dosis de vacuna) (B-III). 21 . La quimioprofilaxis antiviral está recomendada para todos los residentes (vacunados o no vacunados) en instituciones, como hogares de ancianos y centros de cuidados prolongados, que están experimentando brotes de influenza (A-I).

22. Es preciso dar la más alta prioridad a la administración de quimioprofilaxis antiviral a las personas con el mayor riesgo de complicaciones asociadas a la influenza. Este riesgo no es idéntico en todas las personas de alto riesgo, y es probable que la quimioprofilaxis antiviral tenga el mejor efecto entre aquellos con el mayor riesgo de complicaciones de influenza y muerte, como los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (B-III).

23. La quimioprofilaxis antiviral debe tenerse en cuenta para las personas con riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la influenza si la vacuna anti-influenza no está disponible debido a un problema de escasez. Si la vacuna está disponible, es preciso administrarla a estas personas (A-I).

24. Es posible considerar la quimioterapia antiviral para personas con riesgo alto (tabla 3) en situaciones en las cuales está Tabla 6. Dosis recomendadas para la medicació n de antivirales para la influenza Agente documentada la eficacia clínica baja de la vacuna antiviral debido a que los antígenos de las cepas de la vacuna son distintos a los de las cepas virales circulantes, razó n por la cual se anticipa un aumento importante de fracasos de la vacuna, segú n lo determinen las autoridades sanitarias federales, estatales y locales (C-II).

¿Cuando es necesario comenzar la quimioprofilaxis antiviral? 25 . En personas con alto riesgo de complicaciones que no están debidamente protegidas a causa de respuestas inmunitarias bajas (p. ej., en personas con una inmunodepresió n significativa), falta de vacunas anti-influenza o ineficacia de la vacuna (p. ej., cuando sus antígenos son distintos a los de las cepas circulantes), es preciso comenzar la quimioprofilaxis antiviral con la aparición de una actividad de influenza continua en la comunidad, segú n lo determinen las autoridades sanitarias locales (B-II).

26. La administració n de quimioprofilaxis antiviral a las personas indicadas dentro de sus casas debería iniciarse cuando un miembro de la familia presenta influenza presunta o confirmada y otro miembro tiene un riesgo alto de padecer complicaciones secundarias a la infecció n, como lactantes de !6 meses (tabla 3). En este ámbito, es necesario que todos los integrantes de la familia no infectados reciban quimioprofilaxis antiviral. Lo ideal es que, en un ámbito de este tipo, todos los familiares elegibles se vacunen, lo que hace innecesaria la quimioprofilaxis (A-I).

27. Es necesario iniciar quimioprofilaxis antiviral y otras medidas de control en instituciones, como hospitales o centros de cuidados prolongados (p. ej., hogares de ancianos), cuando se detecta un brote de influenza o cuando hay una presunció n alta de influenza pero aú n no se ha determinado la etiología del brote (A-II). ¿Cuanto tiempo debería continuarse la quimioprofilaxis? 28 . Si se administra una vacuna anti-influenza inactivada, en general es posible suspender la quimioprofilaxis antiviral 2 semanas después la vacunació n para las personas que se encuentran en ámbitos no institucionales. Los niños !9 años que reciben una vacuna anti-influenza inactivada por primera vez requieren 2 dosis de vacuna, con la segunda dosis aplicada por lo menos 4 semanas después de la primera. La respuesta inmunitaria alcanza su punto máximo 2 semanas después de la segunda dosis. Esto haría necesario un mínimo de 6 semanas de quimioprofilaxis (es decir, quimioprofilaxis al menos 4 semanas después de la primera dosis de la vacuna y otras 2 semanas de quimioprofilaxis después de la segunda dosis), segú n la extensió n del intervalo entre la administració n de las dos dosis de vacuna (B-II).

29. Cuando se administran antivirales en una casa después del diagnó stico de influenza a un integrante de la familia, la quimioprofilaxis debería continuarse durante 10 días (A-I).

30. En personas con riesgo alto de padecer complicaciones asociadas a la influenza que tienen contraindicada la vacuna antiinfluenza, o se espera que ésta tenga poca eficacia (p. ej., personas con inmunodepresió n significativa), la quimioprofilaxis debería continuarse durante el tiempo en que circulen los virus de influenza en la comunidad durante la temporada de influenza (B-III). ¿Qué antivirales son los indicados para la quimioprofilaxis? 31 . Los virus influenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los médicos se mantengan familiarizados con las características epidemioló gicas locales de circulació n de la influenza en sus comunidades durante de la temporada de influenza. Puede encontrarse informació n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu). De acuerdo con las pautas de sensibilidad a los antivirales actualizadas en marzo de 2009, es indispensable tratar la infección causada por el virus de la influenza A (H1N1) con zanamivir o un adamantano (de preferencia, rimantadina, debido a su perfil de efectos adversos más favorable); no debe tratarse la influenza A (H1N1) con oseltamivir. Para la quimioprofilaxis de la influenza A (H3N2), se aconseja utilizar oseltamivir o zanamivir; no deben utilizarse los adamantanos en la quimioprofilaxis del virus A (H3N2). Si no se dispone de informació n sobre el subtipo, lo indicado es tratar la influenza A con zanamivir o una combinació n de oseltamivir y rimantandina. Para la quimioprofilaxis de la influenza B, solo se indica oseltamivir o zanamivir. En la tabla 6, se provee informació n detallada sobre las pautas posoló gicas antivirales en grupos etarios apropiados de població n (A-I).

¿Cuá ndo es posible sospechar de un brote de influenza en una institución? 32. En la temporada de influenza, cuando en ≥2 residentes institucionales se observen signos y síntomas de enfermedad seudoinfluenza con un intervalo menor de 72 h entre cada uno, deben realizarse pruebas para detectar la influenza. Cuando los virus de la influenza circulan en la comunidad, basta un resultado positivo de laboratorio junto con otra enfermedad compatible en la unidad para indicar que se está ante un brote de influenza (A-II). ¿Qué papel desempeñ a la evaluació n de residentes institucionales con síntomas de influenza una vez confirmado el diagnó stico de influenza a ≥1 residente? 33 . Una vez identificado un caso de influenza confirmada por laboratorio entre los residentes de una institució n, es probable que la infecció n por influenza también sea la causa de otros casos subsiguientes de cuadro clínico seudoinfluenza relacionados temporalmente, a pesar de la posibilidad de que haya brotes mezclados provocados por otros pató genos respiratorios. Si bien no siempre se pueden obtener muestras de todos los residentes enfermos para detectar la influenza en el contexto de un brote, es conveniente realizar pruebas para detectar el virus influenza y otros pató genos respiratorios en personas que presentan síntomas compatibles 172 h después de la implementació n de la quimioprofilaxis antiviral o personas que presentan síntomas compatibles que residen en unidades no afectadas previamente. Si los resultados de las pruebas de influenza son positivos a pesar del tratamiento antiviral, es preciso considerar la posibilidad de que se trate de un virus resistente a los fármacos, la propagación de la influenza a sectores del establecimiento no afectados previamente o numerosas introducciones del virus de influenza de la comunidad a los residentes del establecimiento (B-III). ¿Qué residentes deben recibir medicamentos antivirales durante un brote? 34 . Todos los residentes con infecció n por el virus influenza confirmada por laboratorio deben recibir tratamiento con un medicamento antiviral apropiado. Después de detectar 1 caso de influenza confirmado por laboratorio en un residente institucional, es conveniente tratar con antivirales a todas las personas del establecimiento que presentan una enfermedad seudoin-fluenza u otros signos o síntomas de influenza (p. ej., alteración aislada de estado mental en un anciano) (A-III). ¿Qué residentes deben recibir quimioprofilaxis antiviral durante un brote? 35 . Durante brotes confirmados de influenza en centros de cuidados prolongados, es preciso brindar quimioprofilaxis antiviral a todos los residentes, independientemente del estado de la vacunació n. Lo ideal es que se implemente la quimioprofilaxis en todos los pisos y salas del establecimiento, ya que los casos de irrupció n viral suelen ocurrir cuando no se administran los antivirales a todos los residentes del establecimiento sino solo a aquellas personas que se encuentran en la unidad o sala afectada (A-I).

¿Qué personal de atenció n de salud debe recibir quimioprofilaxis antiviral durante un brote? 36 . Es conveniente administrar medicamentos antivirales como quimioprofilaxis a todos los empleados institucionales que no pueden recibir la vacuna anti-influenza o tienen alguna contraindicació n o se espera que la vacuna no les resulte eficaz (p. ej., debido a que sus antígenos son distintos a los de las cepas en circulació n, razó n por la cual se anticipa un aumento importante de fracasos de la vacuna) (B-III). Entre las contraindicaciones a la vacuna, se encuentran la hipersensibilidad anafiláctica a los huevos u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaució n, antecedentes de haber presentado el síndrome de Guillain-Barré dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunació n anti-influenza previa [5] . ¿Qué duració n debe tener la quimioprofilaxis antiviral en los residentes y el personal durante un brote? 37 . En el contexto de un brote institucional, la quimioprofilaxis antiviral debe continuarse durante 14 días o durante los 7 días posteriores a la aparició n de los síntomas en la ú ltima persona infectada, el período que resulte más prolongado (A-II).

La causa de la influenza es la infecció n por 1 de 3 tipos de virus RNA circulantes: los virus influenza A, B o C [10] . La infección por el virus C causa una enfermedad respiratoria generalmente más leve que la que causan los virus A y B [11] , y el diagnó stico, el tratamiento y la prevenció n no son, en general, necesarios. El enfoque principal de estas guías son las cuestiones clínicas en relació n con la infecció n por los virus A y B de la influenza estacional.

En la temporada de influenza, los virus circulan por todas partes en la població n. Cada año, entre 5% y 20% de la población se infecta con los virus de influenza, y en los Estados Unidos ocurren un promedio anual estimado de 36.000 muertes y 1200.000 hospitalizaciones atribuibles a la influenza [1, 2] . Además, es significativo el impacto de los pacientes con influenza en los servicios ambulatorios [12, 13] . Si bien la mayoría de las personas padecen un síndrome respiratorio febril autolimitado agudo, determinados grupos tienen un aumento del riesgo de agravamiento o muerte secundario a una influenza. Estos grupos incluyen ancianos, personas muy jó venes y personas con enfermedades subyacentes, como en los casos de enfermedades cardiopulmonares, diabetes, inmunodepresió n y embarazo [5] . Las guías de prácticas clínicas son variables tanto en el diagnó stico como en el tratamiento de la influenza [14] [15] [16] . Es probable que el uso apropiado de estudios diagnó sticos, con la administració n oportuna de medicamentos antivirales, mejore los resultados clínicos de la infecció n por virus influenza, reduzca las pruebas diagnó sticas innecesarias, disminuya la duración de la atención médica requerida, y reduzca tanto el uso apropiado (por complicaciones bacterianas presuntivas) como el uso inapropiado de los agentes antibacterianos [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] . Esta guía trata el empleo de los estudios diagnó sticos de influenza, como la RT-PCR, las pruebas de inmunofluorescencia, las pruebas diagnósticas rápidas disponibles en el comercio y el cultivo de células de tejido viral. También trata el empleo de medicamentos antivirales, tanto para tratamiento como quimioprofilaxis, y el uso de pruebas diagnó sticas y medicamentos antivirales en el contexto de un brote institucional.

Estas guías se desarrollaron en forma sistemática para asistir a médicos y a pacientes en la toma de decisiones sobre la atención de salud apropiada en circunstancias clínicas específicas [6] . Los atributos de las buenas directrices son, entre otros, validez, confiabilidad, reproducibilidad, aplicabilidad clínica, flexibilidad clínica, claridad, proceso multidisciplinario, revisió n de pruebas y documentació n [6] .

Composición del grupo. El Comité de Guías de Prácticas Clínicas y Estándares de IDSA convocó expertos en diagnó stico, tratamiento, quimioprofilaxis y control de brotes institucionales de influenza estacional, e incluyó a representantes de las siguientes organizaciones colaboradoras: la Academia de Médicos Familiares de Estados Unidos de América, la Academia de Pediatría de Estados Unidos de América, el Colegio de Médicos de Estados Unidos de América, los CDC, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad para la Epidemiología en Atenció n de salud de Estados Unidos de América. Al final del texto se enumeran los integrantes del grupo.

Revisión y análisis de la literatura. Se efectuaron bú squedas de la literatura pertinente en idioma inglés del período 1966-2008 en la base de datos Medline. Se utilizaron los siguientes términos de bú squeda: "influenza" o "influenza AND virus" (influenza y virus), "influenza AND infection," (influenza e infecció n), "influenza AND treatment" (influenza y tratamiento), "influenza AND prophylaxis" (influenza y profilaxis), "influenza AND chemoprophylaxis" (influenza y quimioprofilaxis) e "influenza AND outbreak" (influenza y brote). Las bú squedas se concentraron en estudios con seres humanos. Consideraciones generales del proceso. Al evaluar la evidencia científica con respecto al diagnó stico, tratamiento, quimioprofilaxis y control del brote institucional de influenza estacional, el grupo siguió el proceso que se utilizó en el desarrollo de otras guías de la IDSA. Este proceso incluyó una ponderació n sistemática de la calidad de la evidencia científica y el grado de recomendació n (tabla 1) [6] .

Desarrollo del consenso sobre la base de la evidencia científica. El Grupo se reunió en 11 ocasió nes por teleconferencia y en forma presencial para completar el trabajo de las guías. El propó sito de las reuniones era debatir las cuestiones que se trataban, hacer escritos y debatir las recomendaciones. Todos los integrantes del grupo participaron en la preparació n y revisión de las guías provisionales. Se recibió la respuesta proveniente de las revisiones de revisores externos. También se solicitó a todas las organizaciones colaboradoras que proporcionaran respuesta y refrendaran las guías. Las siguientes organizaciones refrendaron las guías: la Academia de Médicos Familiares de Estados Unidos de América, la Academia de Pediatría de Estados Unidos de América, los CDC, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad para la Epidemiología en Atención de salud de Estados Unidos de América. Antes de su difusión, las guías fueron revisadas y aprobadas por el Comité de Guías de Prácticas Clínicas y Estándares de IDSA y los directivos de IDSA.

Las guías y los conflictos de interés. Todos los integrantes del Grupo de Expertos cumplieron con la política de la IDSA sobre conflictos de interés, que exige la revelació n de informació n sobre cualquier interés financiero o de otro tipo que pudiera interpretarse como un conflicto real, potencial o aparente. Se entregó a los integrantes del Grupo de Expertos la declaració n sobre informació n de conflictos de interés y se les solicitó que identificaran vínculos con compañías que estén desarrollando productos y que pudieran verse afectadas por la difusió n de las guías. La informació n solicitada comprende empleo, consultoría, propiedad de acciones, honorarios, financiació n de investigación, testimonio pericial y integració n de comités de consultores de las compañías. El Grupo tomó decisiones en cada caso individual respecto de la limitació n de la funció n de una persona como consecuencia de un conflicto. En la secció n Reconocimientos se enumeran los conflictos potenciales.

Fechas de revisión. En intervalos anuales, la Presidencia del Grupo de Expertos, el asesor de coordinació n del Comité de h después de la aparició n de los primeros síntomas si hay riesgo alto de complicaciones secundarias a la infección o si no se observa mejoría en sus síntomas. También es posible administrar antivirales dentro de las 48 h de la aparició n de los primeros síntomas en el caso de pacientes infectados y que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a la infecció n pero que desean reducir la duració n de la enfermedad y reducir aú n más su riesgo relativamente bajo de complicaciones. Los pacientes ambulatorios que se presentaron a la atención médica con 148 h de aparecidos los primeros síntomas y con enfermedad persistente moderada a grave también pueden beneficiarse con la administració n de antivirales, pero no hay estudios prospectivos sobre la seguridad y la eficacia en esta població n. No obstante, es conveniente que los médicos consideren la posibilidad de coinfecciones bacterianas y la necesidad de antibió ticos en pacientes infectados por influenza.

La vacuna continú a siendo la herramienta principal en la prevenció n de la influenza. Dados los altos índices de resistencia a los adamantanos en los virus influenza A (H3N2) que circulan en la actualidad y los altos índices de resistencia al oseltamivir en los virus A (H1N1) que circulan en la actualidad, al implementar la quimioprofilaxis antiviral deben tenerse en cuenta los patrones locales de circulació n de virus por tipos y subtipos, si están disponibles. Las personas que deben recibir quimioprofilaxis antiviral para la influenza incluyen los siguientes grupos, si no pueden recibir la vacuna anti-influenza: adultos y niños de ≥1 año con riesgo alto de complicaciones secundarias a la infecció n (tabla 3), contactos cercanos de personas de alto riesgo, empleados en instituciones con brote de influenza y todos los residentes, vacunados o no vacunados, de instituciones con brote de influenza. El riesgo no es igual para todas las personas con riesgo alto de presentar complicaciones, por lo que es preciso considerar la administració n de quimioprofilaxis a aquellos con el riesgo mayor (p. ej., receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas). Por ú ltimo, es preciso considerar la quimioprofilaxis antiviral en determinadas personas durante la temporada de influenza si los virus de la vacuna no son bien compatibles con los virus circulantes o si no hay disponibilidad de vacuna porque hay escasez.

Para las personas de ≥9 años que reciben quimioprofilaxis, cuando se administra una vacuna inactivada, la duración del régimen terapéutico debe ser de 2 semanas. Los niños !9 años que reciben por primera vez una vacuna anti-influenza inactivada requieren 2 dosis de la misma; la segunda dosis se aplica por lo menos 4 semanas después de la primera. La respuesta inmunitaria alcanza su punto máximo 2 semanas después de la aplicación de la segunda dosis. Esto haría necesario un mínimo de 6 semanas de quimioprofilaxis (es decir, por lo menos 4 semanas después de la primera dosis de la vacuna y otras 2 semanas después de la segunda dosis), segú n la extensió n del intervalo entre la administració n de las dos dosis de vacuna. No es conveniente utili-zar la vacuna de virus vivos atenuados para personas que reciben medicamentos antivirales debido a la posible disminució n de la eficacia de la vacuna. Los medicamentos antivirales para la influenza deben suspenderse 48 h antes de la administració n de la vacuna de virus vivos atenuados y, de ser posible, no deben administrarse antivirales durante las 2 semanas posteriores a la aplicació n de la vacuna de virus vivos atenuados. En las personas que reciben esta vacuna, se ha observado una protección rápida contra la infecció n por influenza [24] [25] [26] . Si se administra quimioprofilaxis a los contactos de una casa donde viven personas infectadas por influenza, es preciso continuar con los medicamentos anti-influenza durante 10 días. En los brotes de influenza en instituciones, la quimioprofilaxis debe implementarse durante 14 días o durante los 7 días posteriores a la aparició n de los primeros síntomas de la ú ltima persona infectada, el período que resulte más prolongado.

Los brotes de influenza en ámbitos institucionales aumentan la incidencia de transmisió n viral, morbilidad y mortalidad. Las pruebas diagnó sticas de influenza deben realizarse en todo establecimiento en el cual ≥2 residentes presenten nuevos síntomas respiratorios dentro de un período de 72 h durante la temporada de influenza. En los períodos cuando los virus influenza circulan en la comunidad, un ú nico caso de influenza, confirmado por prueba de laboratorio, en el caso de ≥2 personas que presentan enfermedad seudoinfluenza provoca la implementació n de medidas de control del brote de influenza en todo el establecimiento.

¿En quié n se debe considerar el diagnó stico de influenza?

1. Durante la temporada de influenza (definida como los períodos en los que los virus de influenza circulan en la comunidad), es preciso considerar el diagnó stico de influenza en los siguientes casos, independientemente del estado de la vacunación: a. Personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas (tanto adultos como niños), incluido el personal de atenció n de salud, con fiebre y aparició n aguda de signos y síntomas respiratorios (A-II). b. Personas con fiebre y exacerbació n de neumopatía crónica subyacente (A-II). c. Lactantes y niños pequeños con fiebre y ningú n otro síntoma (A-II). d. Ancianos en quienes se observan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los ya existentes, como exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva o alteració n del estado mental, independientemente de que presenten fiebre (A-II). e. Personas que presentan cuadro clínico grave con fiebre o hipotermia (A-II). f. Niños hospitalizados sin fiebre y con síntomas respiratorios agudos, que luego presentan fiebre o enfermedad respiratoria febril después del ingreso al hospital(A-II). g. Adultos hospitalizados sin fiebre ni síntomas respiratorios agudos, que luego presentan enfermedad respiratoria febril después del ingreso al hospital (A-II).

2. En cualquier momento del año, es preciso considerar el diagnó stico de influenza en personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas que presentan síntomas respiratorios y febriles agudos que tienen nexo epidemioló gico con un brote de influenza (p. ej., personal de atenció n de salud, residentes o visitantes de la institució n que experimenta el brote de influenza), integrantes de una familia y contactos cercanos de las personas con influenza presunta; viajeros que vuelven de países donde es posible que circulen virus de influenza; participantes en reuniones masivas internacionales; y pasajeros de cruceros) (A-II)

Resumen de evidencia científica. Durante los períodos de actividad de influenza son frecuentes las epidemias comunitarias. El inicio abrupto de fiebre con tos tiene un gran valor predictivo para la influenza sin complicaciones en pacientes adultos ambulatorios, con una sensibilidad de 170% durante la temporada de influenza [27] [28] [29] . La influenza está asociada a diversos signos y síntomas que pueden variar segú n la edad, la enfermedad crónica subyacente, las complicaciones y el estado inmunitario del huésped. Los lactantes pueden presentar fiebre y septicemia presunta [30, 31] . Es probable que se presente diarrea en hasta 28% de los lactantes y niños pequeños infectados [32] [33] [34] . Si bien la combinació n de síntomas de las vías respiratorias altas con síntomas sistémicos constituye la presentación más frecuente, pueden aparecer manifestaciones graves no pulmonares (p. ej., miocarditis [35, 36] , rabdomió lisis [37] [38] [39] , encefalitis [40] [41] [42] [43] [44] , choque hipovolémico con hipertermia o hipotermia [45] [46] [47] [48] [49] [50] ), y coinfecció n bacteriana invasiva (por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, grupo de estreptococos A, y otros) [35, [51] [52] [53] . La neumonía bacteriana secundaria causada por S. aureus resistente a la meticilina es cada vez más prevalente y un hallazgo frecuente en los ú ltimos casos de muertes asociadas a influenza pediátrica [45, 52, 54, 55] . Es frecuente la exacerbació n de una enfermedad cró nica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva cró nica, asma e insuficiencia cardíaca congestiva) [36, [56] [57] [58] [59] . La influenza en los ancianos no siempre presenta fiebre [60] [61] [62] [63] [64] . Las personas con el mayor riesgo de padecer complicaciones y necesitar hospitalizació n asociadas con la influenza son los lactantes pequeños, ancianos, inmunodeprimidos, y las personas con determinadas enfermedades cró nicas subyacentes, como cardiopatías, neumopatías o enfermedades neuroló gicas [1, 5, [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] . Los ancianos tienen las tasas más altas de mortalidad atri-buible a la influenza [2] . La eficacia de la vacuna anti-influenza varía segú n la edad, el estado inmunitario del huésped y la compatibilidad entre las cepas virales circulantes y las de la vacuna [77] . Dado que la vacuna anti-influenza no tiene una eficacia de 100%, las personas vacunadas y no vacunadas pueden presentar síntomas de influenza causados por los virus de la influenza u otros pató genos cocirculantes sin relació n con la influenza (p. ej., rinovirus, adenovirus, virus sincitial respiratorio, virus parainfluenza, bocavirus, coronavirus del síndrome respiratorio agudo no grave, metaneumovirus humano, Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, y causas bacterianas de la neumonía adquirida en la comunidad). La influenza intrahospitalaria es posible en personas en las que aparece fiebre ≥48 h después del ingreso en el hospital durante la temporada de influenza [78] [79] [80] [81] [82] [83] . En los meses de verano, debe considerarse el diagnó stico de influenza para los viajeros internacionales enfermos o sus contactos enfermos [84] [85] [86] [87] [88] [89] , ya que los virus de la influenza circulan todo el año en los tró picos y también circularían en el hemisferio opuesto en esa época. Además, los viajeros que vuelven de países afectados por la influenza aviar que presentan síntomas respiratorios febriles, además de antecedentes de exposició n a aves enfermas, moribundas o muertas en ese país, deben acudir de inmediato al departamento de sanidad local para detectar una posible influenza aviar. Puede obtenerse informació n sobre influenza aviar frecuentemente actualizada en el sitio web sobre influenza aviar de los CDC (http://www.cdc .gov/flu/avian/index.htm) y el sitio web sobre influenza aviar de la Organizació n Mundial de la Salud (http://www.who.int/csr/ disease/avian_influenza/en/). Es probable también que las personas contraigan la influenza porcina. En la mayoría de estos casos hay antecedentes de proximidad con cerdos. La influenza porcina es endémica en manadas de cerdos en Norteamérica y en todo el mundo. ¿Qué casos de diagnó stico presunto de influenza es preciso evaluar?

3. Si el resultado influirá en la práctica clínica (decisiones sobre inicio de tratamiento antiviral, impacto en otros estudios diagnó sticos, decisiones sobre tratamiento con antibió ticos y prácticas de control de la infecció n), dada la sensibilidad y la especificidad del análisis utilizado y la informació n sobre circulació n local del virus de influenza, es preciso tener en cuenta las siguientes personas para determinar la influenza (tabla 2) En la temporada de influenza a. Pacientes ambulatorios inmunocompetentes, de cualquier edad, con alto riesgo de complicaciones de influenza (p. ej., hospitalizació n o muerte) (tabla 3) que presentan síntomas respiratorios febriles agudos, dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, cuando el virus suele tener presencia activa (A-II).

b. Pacientes inmunodeprimidos ambulatorios, de cualquier edad, que presentan síntomas respiratorios febriles agudos, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, porque el período infeccioso de las personas inmunodeprimidas puede durar semanas o meses (A-II). c. Personas hospitalizadas de cualquier edad (inmunocompetentes o inmunodeprimidas) con fiebre y síntomas respiratorios, incluidos los pacientes con diagnó stico de neumonía extrahospitalaria, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). d. Ancianos y lactantes que presentan signos de septicemia o fiebre de origen desconocido, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-III). e. Niños con síntomas respiratorios y fiebre que se presentan para una evaluación médica, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). f. Personas de cualquier edad que presentan síntomas respiratorios y fiebre después del ingreso al hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). g. Las personas inmunocompetentes con síntomas respiratorios febriles agudos que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a infecció n por influenza pueden evaluarse para obtener datos locales de vigilancia (A-III). En cualquier momento del año h. Personal de atenció n de salud, residentes o visitantes de una institució n que experimente un brote de influenza, que presenten síntomas respiratorios febriles dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad (A-II). i. Personas que tienen nexo epidemioló gico con un brote de influenza (p. ej., integrantes de una casa y contactos cercanos de personas con signos de influenza, viajeros que vuelven de países donde es posible que circulen virus de influenza, participantes de reuniones masivas internacionales y pasajeros de cruceros), que se presentan dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad (A-II).

Resumen de evidencia científica. La evaluació n es indispensable si los resultados pudieran influir en la práctica clínica o en los procedimientos de control de la infecció n. Sin embargo, al interpretar los resultados, los médicos deben tener en cuenta la sensibilidad de la prueba diagnó stica empleada, el cuadro clínico del paciente y la informació n disponible sobre la circulació n del virus de la influenza en la regió n. En la mayoría de las personas se detectará la presencia activa del virus de la influenza durante los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad [65, 79] . El período infeccioso de los lactantes pequeños puede durar hasta 10 días [90, 91] . El período infeccioso de las personas inmunocomprometidas puede ser de semanas a meses después de haberse infectado [92, 93] . La identificació n de la infección por virus de la influenza en pacientes recién ingresados o en pacientes con influenza intrahospitalaria facilita la implementació n de las medidas de control de la infecció n para prevenir y controlar la transmisió n de influenza en los hospitales [78] [79] [80] [81] [82] [83] 94] . Es posible que la detecció n de la infecció n por virus de la influenza reduzca el empleo indebido de antibió ticos, facilite el tratamiento antiviral, y disminuya las consultas en las salas de emergencia, el empleo de otras pruebas de laboratorio y los costos de la atención médica [17, 19, 20, 22, 23] . Sin embargo, la presencia de coinfecció n bacteriana y la necesidad de antibió ticos deben tenerse en cuenta tanto para pacientes con resultado positivo de influenza como aquellos con resultado negativo. También pueden contraer influenza las personas que han viajado a regiones donde hay brotes de influenza [84] [85] [86] [87] [88] [89] , incluidos los brotes de influenza aviar o porcina, tal como ya se comentó. ¿Qué muestras se toman para las pruebas de influenza en casos de diagnó stico presunto de influenza?

4. En personas inmunocompetentes, las muestras de las vías respiratorias deben obtenerse lo más cerca posible del inicio de la enfermedad, preferentemente dentro de los 5 días posteriores al mismo. La obtenció n de muestras 15 días después del inicio de la enfermedad puede dar resultados falsos negativos debido a una reducció n sustancial de la presencia activa viral, en especial en niños mayores y adultos. Es frecuente que en los lactantes y niños pequeños la presencia activa de los virus de influenza se extienda ≥1 semana. En lactantes y niños pequeños, las muestras ó ptimas son las nasales obtenidas por aspiració n o con hisopos. En niños mayores y adultos, se prefieren las muestras nasofaríngeas obtenidas por aspiració n o con hisopos. Las muestras bucofaríngeas (p. ej., obtenidas de la garganta con hisopo) y las muestras de esputo tienen menor capacidad de detectar los virus humanos de influenza, pero aú n pueden producir resultados positivos (A-II).

5. Las personas inmunodeprimidas, de cualquier edad, infectadas con virus de influenza, pueden tener presencia activa de los virus durante semanas o meses, incluso sin presentar fiebre ni síntomas respiratorios. Por consiguiente, la obtención de muestras de las vías respiratorias altas y bajas (p. ej., con lavado bronquioalveolar) dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad puede aú n resultar ú til en la detecció n de la influenza en estas personas (A-II).

6. En el caso de pacientes con asistencia respiratoria mecánica, es preciso obtener las muestras de las vías respiratorias altas y bajas dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, aunque es probable que los resultados de las pruebas den positivo incluso después de este período. Las muestras de las vías respiratorias bajas comprenden los aspirados y lavados endotraqueales y el líquido del lavado bronquioalveolar (A-II).

7. Es indispensable que las muestras de las vías respiratorias se analicen lo más pronto posible después de la obtención y se refrigeren (pero sin congelar) hasta el momento del análisis (A-II).

8. Los médicos deben consultar las instrucciones de la prueba de las muestras clínicas recomendadas para el estudio específico de cada influenza (A-II).

9. Las muestras séricas de fase aguda no deben obtenerse con fines diagnó sticos. Las muestras de suero de fase aguda y convaleciente son necesarias para la determinació n de los valores de los anticuerpos (por inhibició n de la hemaglutinina, ELISA, o fijació n del complemento, disponibles solamente a través de los laboratorios de referencia), pero no es posible obtener los resultados en forma oportuna y no influirán en la práctica clínica (A-II).

Resumen de evidencia científica. Con el fin de aumentar al máximo la detecció n de virus humanos de la influenza, es conveniente tomar las muestras de las vías respiratorias de personas enfermas en el momento más cercano posible al inicio de la enfermedad. Si bien las muestras nasofaríngeas tomadas con hisopo o por aspiració n son las ó ptimas, las muestras nasales tomadas por medio de hisopos, aspiració n o lavado, sobre todo de niños pequeños, son casi tan buenas como las nasofaríngeas para la detecció n de los virus de la influenza [95] [96] [97] [98] [99] . Las muestras de la garganta son menos eficaces para detectar estos virus [100] , pero aparentemente son superiores a las muestras nasales para la detecció n de infecciones esporádicas del virus A (H5N1) de la influenza aviar en seres humanos [8] . Es probable que el tipo de muestra importe más para las pruebas rápidas y la tinción de anticuerpos por fluorescencia directa; tal vez la mayor sensibilidad de la PCR mejore la capacidad de detecció n [97] . Las muestras de esputo inducido se analizaron por PCR pero no hay comparaciones con otras muestras respiratorias para la detección del virus de la influenza [101] . También es posible detectar el virus influenza en esputo mediante el aislamiento viral [102] , y las muestras de vías respiratorias bajas obtenidas de personas inmunodeprimidas pueden dar positivo para el virus de la influenza aun cuando las muestras de sitios más altos en las vías respiratorias no produzcan resultados positivos. No se ha validado ningú n ensayo seroló gico para diagnosticar la influenza con el empleo de muestras de suero de la fase aguda. ¿Qué pruebas diagnó sticas se indican para las personas con influenza presunta?

10. Como guía para la atenció n del paciente se recomiendan las pruebas que producen resultados en forma oportuna como para influir en la práctica clínica (decisiones sobre el inicio del tratamiento antiviral, impacto en otros estudios diagnó sticos, decisiones sobre tratamientos con antibió ticos y prácticas de control de infecciones). Los resultados de las pruebas deben tener en cuenta la probabilidad a priori de la infecció n de influenza sobre la base de los signos y síntomas del paciente, la sensibilidad y especificidad de la prueba empleada y la informació n sobre la circulació n de influenza en la comunidad. Una descripció n detallada de los métodos diagnó sticos de la influenza también está disponible en el sitio web sobre influenza estacional de los CDC (http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labprocedures .htm).

Por orden de prioridad, si están disponibles, se recomiendan las siguientes pruebas diagnó sticas a. RT-PCR. En la actualidad ésta es la modalidad de prueba más sensible y específica, con resultados disponibles en 4 a 6 h después de la entrega de la muestra. La RT-PCR muestra mayor sensibilidad que el cultivo viral, puede emplearse como prueba confirmatoria y resulta ú til porque diferencia con rapidez entre tipos y subtipos de influenza. La RT-PCR es, además, el estudio de elecció n para muestras de personas con antecedentes de exposició n a animales con posible enfermedad de influenza (p. ej., influenza A [H5N1] en aves de corral en Eurasia o Á frica o influenza porcina en cualquier parte del mundo, incluida Norteamérica) (A-II). b. Inmnunofluorescencia. La tinció n fluorescente directa o indirecta de anticuerpos para la detecció n de antígenos de influenza se emplea como estudio de tamizaje. La inmunofluorescencia muestra una sensibilidad y especificidad levemente menores que el aislado viral en cultivo celular, pero los resultados están disponibles horas después de la entrega de la muestra. El desempeño de estos estudios depende en gran medida de la pericia del laboratorio y la calidad de la muestra obtenida (es decir, las muestras deben contener células epiteliales respiratorias) (A-II). c. Pruebas diagnósticas rápidas comerciales. Las pruebas de detecció n de antígenos disponibles en la actualidad proveen resultados en 10 a 30 minutos, pero muestran una disminución de la sensibilidad (70% a 90% en niños y !40% a 60% en adultos), en comparació n con la RT-PCR y con el cultivo viral (tabla 4). El desempeño de estas pruebas depende en gran medida de la edad del paciente, duració n de la enfermedad, tipo de muestra y, quizás, del tipo viral. Dada la menor sensibilidad de las pruebas rápidas comerciales y la inmunofluorescencia, es preciso considerar los estudios de seguimiento con RT-PCR o el cultivo viral para confirmar los resultados negativos (A-II).

11. El aislamiento viral (en cultivo de células estándar y cultivo en "shell vial") no es un estudio de tamizaje, pero en los períodos de baja actividad de influenza (final de primavera, verano y principios de otoño), es preciso efectuarlo en muestras de vías respiratorias tomadas de personas con signos de influenza que se presentan a la atención médica dentro de los 5 días posteriores al inicio de la enfermedad, en especial si se sabe que esas personas tienen un nexo epidemioló gico con un brote de influenza. En la temporada de influenza, el cultivo viral debe efectuarse con muestras respiratorias obtenidas de un subgrupo de personas con el fin de realizar la vigilancia viroló gica de rutina y para confirmar algunos resultados negativos de las pruebas de inmunofluorescencia y rápidas de antígenos, en particular en el ámbito de los brotes institucionales (A-II).

12. Las pruebas seró logicas no suelen ser recomendables para detectar infecció n por virus humanos de la influenza para el tratamiento del cuadro clínico agudo. Los datos provenientes de pruebas seroló gicas de influenza para una ú nica muestra de suero no dan lugar a interpretaciones confiables. Las muestras de suero de fase aguda y convaleciente son necesarias para la determinació n de los valores de los anticuerpos (por inhibició n de la hemaglutinina, ELISA, o fijació n del complemento, disponibles solamente a través de los laboratorios de referencia), pero no es posible obtener los resultados en forma oportuna y no afectarán la práctica clínica. Las muestras de suero emparejadas resultan ú tiles solo para el diagnó stico retrospectivo y la investigació n (A-II).

Resumen de evidencia científica. Para influir en la práctica clínica, se recomiendan las pruebas diagnó sticas de la influenza que proporcionan resultados exactos y oportunos. La RT-PCR es extremadamente sensible y muy exacta para detectar los virus A y B de la influenza en muestras clínicas de las vías respiratorias y pueden producir resultados en unas horas, pero es probable que los resultados oportunos no estén disponibles en muchos medios clínicos. En algunos de ellos, las pruebas de RT-PCR Multiplex detectan una gama de pató genos virales respiratorios.

Las pruebas rápidas de antígenos tienen menor precisió n para detectar los virus de la influenza, en comparació n con la RT-PCR o el cultivo viral; en consecuencia, los resultados negativos, en particular, pueden resultar difíciles de interpretar [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] , aunque estas pruebas puedan dar resultados en minutos a unas horas. La inmunofluorescencia, que suele estar disponible en los laboratorios hospitalarios, tiene una sensibilidad moderadamente alta y una especificidad alta, en comparació n con los cultivos virales, pero requiere una buena técnica de extracció n de muestras, un microscopio fluorescente y un científico de laboratorio clínico entrenado [99] . La tinció n por inmunofluorescencia de secreciones respiratorias centrifugadas puede proporcionar una sensibilidad más alta que la técnica estándar de fluorescencia directa e indirecta de anticuerpos o las pruebas diagnó sticas rápidas [110] . Las pruebas por inmunofluorescencia de detección mú ltiple de antígenos en muestras virales respiratorias, disponibles en algunos medios, también detectan los virus parainfluenza 1-3, el virus sincitial respiratorio, el adenovirus y el metaneumovirus humano. Las pruebas diagnó sticas rápidas de influenza, disponibles en el comercio, de gran difusión, de uso fácil, pueden utilizarse como pruebas de diagnó stico inmediato, junto a la cama del paciente, con las que se obtienen resultados en 10-30 minutos. Sin embargo, no todas las muestras clínicas son adecuadas para las pruebas rápidas, y deben respetarse el prospecto y las instrucciones del fabricante. Además, si bien las pruebas rápidas tienen especificidades razonables, su sensibilidad varía de baja a moderada, en comparació n con la RT-PCR o el cultivo viral [99, 106, 107, 111, 112] .

Ni las pruebas rápidas de antígenos ni la inmunofluorescencia determinan el subtipo A del virus de la influenza. Más importante es que deben tenerse en cuenta las limitaciones para interpretar los resultados (véase ¿Có mo se interpretan los resultados de las pruebas diagnó sticas? más abajo). Tradicionalmente, el cultivo viral (incluido el cultivo en "shell vial") ha sido considerado como el "estándar de oro" de la detecció n de la infecció n por virus humanos de la influenza. Si bien el cultivo viral no produce resultados oportunos, es esencial como fuente de datos virológicos sobre las características de las cepas, como la comparación de antígenos con las cepas de la vacuna anti-influenza y la sensibilidad antiviral, que son importantes para los médicos y la salud pú blica. Es probable que los resultados no resulten ú tiles para las decisiones que se toman en la práctica clínica pero podrían ayudar a identificar la infecció n por virus de la influenza cuando otras pruebas de tamizaje producen resultados falsos negativos y como confirmació n de un subgrupo de resultados negativos de pruebas rápidas, en particular en el contexto de un brote institucional. La caracterizació n y los análisis detallados de virus de influenza aislados durante la actividad fuera de la temporada son especialmente importantes a los fines de la vigilancia en salud pú blica (para controlar el cambio antigénico, la selección de la cepa de la vacuna anti-influenza, la eficacia de la vacuna y la aparició n de cepas de influenza nuevas) y, además, permite diagnosticar otros virus que puedan tener especial importancia en las poblaciones inmunodeprimidas. Es probable que la evaluació n de la sensibilidad antiviral cobre una importancia creciente con el tiempo, pero en este momento, esta evaluació n solo está disponible en un nú mero limitado de laboratorios de referencia. En la actualidad, los resultados de las pruebas de sensibilidad antiviral no suelen estar disponibles en forma oportuna para contribuir en la práctica clínica. ¿Có mo se interpretan los resultados de las pruebas diagnó sticas?

13. A fin de interpretar los resultados de las pruebas de la manera apropiada, es preciso que los médicos consideren y comprendan las limitaciones de las pruebas, en especial los estudios de tamizaje como la inmunofluorescencia y las pruebas rápidas disponibles en el comercio, y también el nivel de actividad de influenza entre la població n que se está evaluando (tabla 5). Los médicos deben tener en cuenta, además, que un resultado positivo no excluye una coinfecció n bacteriana ni la evaluació n para determinar la necesidad potencial de antibió ticos (A-II). a. Lo más probable es que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea auténticamente positivo en los períodos de máxima actividad de influenza en la població n analizada. b. Es muy probable que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea un falso positivo en los períodos de baja actividad de influenza en la població n analizada, incluso a principios y a fines de la temporada de influenza. Se necesita una prueba confirmatoria como la PCR o el cultivo viral. c. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea auténticamente negativo en los períodos de baja actividad de influenza en la població n analizada. d. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea falso negativo en los períodos de máxima actividad de influenza en la població n analizada. Se necesita una prueba confirmatoria, como la PCR o el cultivo viral.

Resumen de evidencia científica. En los resultados de las pruebas influyen el nivel de actividad de influenza en la población que se analiza (es decir, la prevalencia), las características de una prueba en comparació n con un estándar de oro, la probabilidad previa a la prueba, si la persona presenta signos o síntomas de influenza, si el virus de la influenza se reproduce activamente en la persona, la obtenció n y el transporte correctos de las muestras y los procedimientos diagnó sticos correctos [99] . La interpretació n de los resultados de las pruebas depende de los valores predictivos de una prueba (es decir, los valores predictivos positivos y negativos). Estos valores predictivos positivos y negativos están influidos básicamente por la prevalencia de los virus de la influenza en la població n evaluada y en la sensibilidad y especificidad de la prueba para detectar la infecció n por los virus frente al estándar de oro [99, 105] . La sensibilidad y la especificidad de una prueba diagnó stica son parámetros fijos, mientras que la prevalencia de los virus influenza circulantes cambia con el tiempo en toda comunidad (tabla 5). Las pruebas de tamizaje disponibles permiten los resultados falsos positivos y falsos negativos, segú n las características de la prueba, la calidad de la muestra extraída, el nivel de actividad de influenza en la població n y demás factores [99] . Por ejemplo, si bien es improbable que las personas que reciben vacunas de virus influenza vivos atenuados requieran una detecció n de la influenza inmediata después de la administració n de la vacuna, las personas que reciben vacunas de virus vivos atenuados pueden portar cepas de virus de la vacuna en las vías respiratorias altas hasta 7 días después de la vacuna intranasal y durante este período pueden dar resultados positivos [113, 114] .

14. Se recomienda el tratamiento tanto para adultos como para niños infectados por el virus de la influenza que cumplen con los siguientes criterios: a. Personas con infecció n viral confirmada por laboratorio o altamente sospechosa, con riesgo alto de presentar complicaciones (tabla 3), dentro de las 48 h posteriores al inicio de los síntomas. Los beneficios se han evaluado mejor, sobre todo, en adultos que de otra manera son sanos, con influenza sin complicaciones, cuyo tratamiento se inició dentro de las 48 h posteriores al inicio de los síntomas, aunque en los ensayos haya participado también un menor nú mero de personas con enfermedades que aumentan el riesgo de complicaciones de la influenza. Se cuenta con menos datos que permitan elaborar recomendaciones respecto del tratamiento de personas 148 h después del inicio de los síntomas. El tratamiento es recomendable, independientemente del estado de vacunació n para la influenza y de la gravedad de la enfermedad (A-II). b. Personas que requieren hospitalizació n por influenza confirmada por laboratorio o con signos sumamente sospechosos de influenza, sin tener en cuenta la enfermedad subyacente o estado de la vacunació n para la influenza, si es posible comenzar el tratamiento dentro de las 48 h posteriores a la aparición de los síntomas (A-II). Sin embargo, es probable que el tratamiento también beneficie a las personas que requieren hospitalización a causa de una influenza confirmada con resultado positivo de laboratorio de una muestra obtenida con más de 48 h después del inicio de la enfermedad.

15. El tratamiento es posible tanto para adultos como para niños infectados por el virus de la influenza que cumplen con los siguientes criterios: a. Pacientes ambulatorios con riesgo alto de complicaciones (tabla 3), cuya enfermedad no está mejorando, y con resultado positivo de prueba diagnó stica de influenza a partir de una muestra obtenida 148 h después de la aparició n de los primeros síntomas (C-III). b. Pacientes ambulatorios con infecció n viral altamente sospechosa o confirmada por laboratorio, sin un aumento del riesgo de complicaciones, y cuyos primeros síntomas aparecieron !48 h antes de presentarse a la atenció n, y quienes desean reducir la duració n de la enfermedad y bajar aú n más su riesgo relativamente bajo de complicaciones (A-I) o quienes tienen contacto cercano con personas que presentan un riesgo alto de complicaciones secundarias a infecció n viral (tabla 3). Aquellos que, 148 horas después de la aparició n de los primeros síntomas, se presentaron a la atención médica con enfermedad persistente, moderada a grave, también pueden beneficiarse con el tratamiento, pero no se han evaluado la seguridad y la eficacia en esta població n con estudios prospectivos (B-III).

16. Los virus influenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los médicos se mantengan familiarizados con las características locales de circulació n de la influenza en sus comunidades durante la temporada de influenza. Puede encontrarse informació n fre-cuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y las recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre la influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu). De acuerdo con las pautas de sensibilidad antiviral actualizadas en marzo de 2009, la infecció n por el virus de influenza A estacional (H1N1) debe tratarse con zanamivir o un adamantano (de preferencia, rimantadina, debido a su perfil de efectos adversos más favorable); no debe tratarse la influenza A estacional (H1N1) con oseltamivir. La infecció n por el virus influenza A (H3N2) debería tratarse con oseltamivir o zanamivir; no se debe administrar adamantanos para esta influenza. Si no se dispone de informació n sobre el subtipo, la influenza A debería tratarse con zanamivir o una combinació n de oseltamivir y rimantadina. La infecció n por virus influenza B debería tratarse solo con oseltamivir o zanamivir. En la tabla 6, se provee informació n detallada sobre la pauta posoló gica antiviral en grupos etarios apropiados de població n (A-III).

Histó ricamente, los adamantanos (amantidina y rimantadina) eran inhibidores de la mayoría de los virus de la influenza A pero no de la B. Sin embargo, desde 2006 se ha informado sobre altos niveles de resistencia generalizada a la amantidina y a la rimantadina entre los virus de influenza A (H3N2) y resistencia limitada entre los virus A estacional (H1N1) [115] [116] [117] .

Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir) actú an tanto contra los virus de influenza A como B. Se ha informado sobre una reducció n ocasional de la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de la influenza B [118, 119] . Si bien antes de 2007 el índice de resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas era bajo en general [120, 121] , en el período 2007-2008, en muchos países se informó de la aparició n de la resistencia al oseltamivir entre las cepas de virus de influenza A estacional (H1N1) [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] . Tanto el zanamivir como los adamantanos son activos contra los virus de influenza A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir. Se prefiere la rimantadina a la amantadina debido a su perfil de efectos adversos más favorable. En laboratorios de todo el mundo se está llevando a cabo la vigilancia continua de la resistencia a los antivirales. Es necesario que los médicos que tratan pacientes con influenza tengan conocimiento de los datos de salud pú blica, cuando se encuentran disponibles, sobre los tipos y subtipos de influenza que circulan en su regió n. Puede encontrarse informació n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y las recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu).

Los dos inhibidores de las neuraminidasas que cuentan con licencia actual están aprobados para su uso en adultos y niños. El oseltamivir está aprobado para el tratamiento de la influenza en lactantes y niños de 11 año tanto en comprimidos como en suspensió n, y el zanamivir está aprobado para el tratamiento de la influenza en niños de ≥7 años en la misma formulació n como polvo inhalante que se utiliza en los adultos. El oseltamivir no está aprobado para el tratamiento de niños de !1 año por la falta de datos sobre seguridad y eficacia, y también debido a las inquietudes dudas de la toxicidad en el SNC en ratas recién nacidas. Sin embargo, los datos retrospectivos limitados sobre la inocuidad y la eficacia del oseltamivir en este grupo etario joven no han demostrado toxicidades específicas por edad atribuibles al fármaco hasta la fecha [132, 133] . En otro estudio sin publicar, el Grupo Colaborador de Estudio de Antivirales de los Institutos Nacionales de Salud efectuó una revisió n retrospectiva de la seguridad del oseltamivir en infantes de !1 año en 15 instituciones de atenció n pediátrica. Se identificó a ciento ochenta lactantes de !1 año que recibieron tratamiento antiviral para la influenza ya sea con oseltamivir o un adamantano. Sesenta y cuatro por ciento recibió oseltamivir; un tercio (62 lactantes) tenía !6 meses de edad. Comparados los eventos neuroló gicos entre los lactanctes tratados con oseltamivir y con adamante durante un mes después de finalizado el tratamiento, no se observaron diferencias importantes desde el punto de vista estadístico o clínico entre los dos grupos [134] . En la actualidad, se está llevando a cabo una evaluació n prospectiva tanto de la seguridad como de la eficacia del oseltamivir en este grupo etario.

Los virus de influenza A y B son sensibles a la ribavirina in vitro. Si bien los datos en seres humanos son limitados, la ribavirina en aerosol se ha utilizado para el tratamiento de la influenza y puede administrarse a los pacientes gravemente enfermos que no pueden recibir medicamentos por vía oral o dispositivos tipo "diskhaler" [135] [136] [137] [138] [139] . La ribavirina oral también demostró eficacia en cuadros clínicos sin complicaciones, aunque la mayor dosificació n es importante [140] . La ribavirina intravenosa, a pesar de estar en etapa de investigació n, también puede tener utilidad clínica en casos de enfermedad grave, especialmente en combinació n con otros agentes antivirales [141] [142] [143] .

Evidencia científica de los beneficios del tratamiento con inhibidores de las neuraminidasas en adultos. En un metanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, el tratamiento inicial de la influenza sin complicaciones en adultos sanos con inhibidores de las neuraminidasas redujo tanto las complicaciones (OR en el análisis por intenció n de tratar, 0,43) como los valores víricos de muestra nasal a las 24 h [144] . En un análisis conjunto de ensayos controlados, aleatorizados en adultos y adolescentes, ya sea previamente sanos o con alto riesgo de presentar complicaciones, el oseltamivir demostró reducir en forma significativa el índice de hospitalizaciones generales dentro de los 30 días de 1,7% a 0,7% (reducció n relativa, 59%) en general [145] . Un análisis retrospectivo de reclamaciones encontró una disminució n significativa de hospitalizaciones (1,3% frente a 0,9%) cuando se empleó oseltamivir para tratar enfermedades seudoinfluenza [146] . Una revisió n retrospectiva de estadísticas identificó una reducció n en la duració n de la estadía en el hospital entre los ancianos hospitalizados con influenza tratada dentro de las 48 h después de iniciados los síntomas [147] .

Segú n los ensayos aleatorizados en los que participaban solo personas tratadas dentro de las 48 h después de iniciados los síntomas, los inhibidores de las neuraminidasas reducen la duració n de los síntomas de influenza sin complicaciones en ∼1 día entre los pacientes ambulatorios. El tratamiento también reduce el tiempo de alivio de los síntomas de influenza (reducción del riesgo para análisis por intenció n de tratamiento; 1,2) y tiempo para volver a la actividad normal (reducció n del riesgo para análisis por intenció n de tratamiento; 1,23) [148] . En un metanálisis, el uso de medicamentos paliativos y antibió ticos no fue reducido a los pacientes en tratamiento [148] . Por el contrario, los análisis conjuntos de ensayos comparativos, aleatorizados, de zanamivir y oseltamivir realizados por distintos investigadores encontraron que las reducciones absolutas significativas en el uso de antibió ticos eran del 5% para cada uno (18% frente a 13% [149] ; 10% frente a 5% para la incidencia de complicaciones asociadas a la influenza en las vías respiratorias bajas que inducen el uso de antibió ticos [145] ). Otro análisis conjunto de zanamivir encontró una reducció n significativa de 9% (es decir, 25% frente a 16%) en el índice de complicaciones que requieren el uso de antibió ticos en personas de alto riesgo [150] . Un análisis retrospectivo encontró una disminució n significativa en el uso de antibió ticos de 2.4% (19.4% frente a 17%) asociado al uso de oseltamivir [146] . Otros estudios observacionales han indicado que el tratamiento con oseltamivir está asociado con reducciones en las hospitalizaciones y en las complicaciones en las vías respiratorias bajas en poblaciones seleccionadas de alto riesgo con influenza, incluyendo los residentes de hogares de ancianos, pacientes con leucemia y receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas [151] [152] [153] [154] . Análisis retrospectivos que utilizan grandes bases de datos de compañías de seguros de personas con diagnó sticos clínicos de influenza han informado de reducciones en las hospitalizaciones entre pacientes ambulatorios de ≥1 año con enfermedad seudoinfluenza tratados con oseltamivir (26%; 95% CI, 10%-39%) [146] , menos hospitalizaciones entre personas previamente sanas de ≥13 años tratadas por ≤1 día (22%; 95% CI, 9%-33%) [155] , y menos hospitalizaciones generales entre diabéticos de ≥18 años tratados por ≤1 día (30%; 95% CI, 6%-48%) [156] .

Los estudios de personas de alto riesgo son más limitados en tamaño. En el mencionado análisis conjunto de ensayos comparativos, aleatorizados de oseltamivir, el tratamiento con oseltamivir se asoció a una reducció n significativa del índice de hospitalizació n por influenza de 3,2% a 1,6% (reducció n relativa, 50%) en personas de alto riesgo. En un análisis conjunto de personas de alto riesgo, el uso de zanamivir se asoció a un retorno temprano a las actividades de 3 días y un 9% de reducció n del uso de antibió ticos [150] . En un metanálisis de estudios de personas de alto riesgo, se descubrió que el zanamivir (no así el oseltamivir) reducía el tiempo de alivio de los síntomas [157] . Un estudio observacional demostró una mejoría en los desenlaces en pacientes con leucemia que reciben tratamiento para la influenza [152] .

Es importante advertir que todos los ensayos aleatorizados efectuados hasta la fecha incluyeron solo a los pacientes tratados dentro de las 48 h posteriores a la aparició n de los primeros síntomas. En la mayoría de las personas, la influenza es una enfermedad autolimitada. En pacientes ambulatorios adultos que de lo contrario estarían sanos, los valores víricos ya están decreciendo a las 48 h después del inicio de la enfermedad [158] [159] [160] . Tal como se esperaba, en estos pacientes, el beneficio de los antivirales es mayor cuando se administran en forma temprana [161, 162] . En un estudio prospectivo, sin enmascaramiento, del tratamiento de oseltamivir iniciado dentro de las 48 h posteriores a la aparició n de los primeros síntomas, el tratamiento comenzado dentro de las 6 h de iniciados los síntomas redujo la duración de éstos en 3.1 días, en comparació n con el inicio del tratamiento 136 h después de la aparició n de la enfermedad [161] . Es así que en adultos que, de lo contrario, estarían sanos, cuya enfermedad no es grave, es probable que el tratamiento administrado 148 h de iniciada la enfermedad sea de poco beneficio.

En la actualidad se cuenta con pocos datos para evaluar si se benefician con el tratamiento los pacientes graves con influenza, incluidos aquellos que necesitan hospitalizació n por influenza o sus complicaciones, 148 h después de iniciados los síntomas. No se ha finalizado ningú n ensayo clínico prospectivo, debidamente controlado, en el que participen pacientes graves con influenza o aquellos en quienes se comprobó un período infeccioso de influenza 148 h después de iniciados los síntomas. Un estudio de cohortes de adultos hospitalizados con influenza informó que el tratamiento con oseltamivir, incluido el tratamiento de personas 148 h después de iniciada la enfermedad, provocó una reducció n significativa de la mortalidad dentro de los 15 días posteriores al inicio de la enfermedad [163] . Cabe destacar que casi 90% de los pacientes tratados con oseltamivir tenían resultados positivos en pruebas rápidas de antígenos. El tratamiento con oseltamivir, incluso cuando se demore, se ha asociado con una mejoría de la supervivencia en pacientes con influenza A (H5N1), muchos de los cuales se presentaron con neumonía viral [8] . El costo y el perfil de seguridad del oseltamivir son suficientemente favorables, de manera que muchos expertos recomiendan que los pacientes que deban ser hospitalizados por influenza reciban tratamiento con antivirales de rutina [163] .

Evidencia científica de los beneficios del tratamiento con inhibidores de las neuraminidasas en niños. Se investigó el oseltamivir en niños eran sanos, de edad entre 1 y 12 años con influenza sin complicaciones en un estudio aleatorizado, prospectivo, controlado por placebo y con enmascaramiento doble, en el cual los criterios de ingreso especificaban que los niños participantes debían presentar síntomas de influenza durante ≤48 h [164] . Un ciclo de tratamiento de 5 días con oseltamivir, comparado con placebo, se asoció a una disminució n mediana del tiempo hasta la resolució n de la enfermedad clínica general de 36 h. Una disminució n significativa de la presencia activa del virus también se observó en niños tratados, con resolució n casi completa del período infeccioso comprobada dentro de los 4 días para los niños tratados, en comparació n con 6 días del grupo de referencia. Las complicaciones de la influenza también se redujeron en niños tratados con oseltamivir; la incidencia de otitis media diagnosticada por el médico se redujo en 44%, en comparació n con la incidencia entre los receptores de placebo.

En estudios de niños de 6-12 años con asma que recibieron oseltamivir o placebo por influenza sin complicaciones, se observó una mejoría significativa en la funció n pulmonar el día 6 después del tratamiento, aunque no se documentó ninguna diferencia en la mediana del tiempo hasta la resolució n de la enfermedad [165] .

En una revisió n retrospectiva del uso de los servicios de atención médica por parte de niños con diagnó stico clínico de influenza, se informó que los niños de 1-12 años a quienes se recetó oseltamivir dentro de las 24 h posteriores al diagnó stico experimentaron una reducció n de 52% en el índice de consultas médicas subsiguientes por neumonía diagnosticada clínicamente, en comparació n con niños no tratados (riesgo relativo, 0.483; 95% CI, 0.326-0.717). Además, también se observaron reducciones significativas en el uso de antibió ticos y en consultas en servicios ambulatorios y de urgencia [166] .

En un estudio prospectivo aleatorizado, con enmascaramiento doble, de zanamivir inhalado administrado dos veces al día durante 5 días a niños de 4-12 años, se redujeron los síntomas en 1.25 días en niños con influenza que recibieron zanamivir, en comparació n con los receptores de placebo [167] . En 3 ensayos de sujetos de ≥12 años, el tratamiento con zanamivir disminuyó la duració n de los síntomas en 1-2.5 días en sujetos con resultados positivos para influenza [168] [169] [170] En un estudio prospectivo multicéntrico de sujetos cuyos tratamientos se iniciaron dentro de las 30 h de la aparició n de los síntomas, la resolución de los síntomas más importantes se produjo 3 días antes en el grupo en tratamiento que en el grupo de referencia [162] . Un ensayo sin enmascaramiento ni aleatorizació n, de zanamivir con oseltamivir, no encontró diferencias de tiempo hasta la reducción del período febril en pacientes ambulatorios pediátricos con influenza A estacional (H1N1), A (H3N2) o B [171] . En niños hospitalizados, el tratamiento con oseltamivir o con zanamivir disminuyó la duració n de la fiebre significativamente, en comparació n con el placebo, en los casos de niños infectados con los virus A (H3N2) y B circulantes, con una disminució n que demostró ser equivalente para los dos antivirales. Si bien en este estudio, ni el uso de oseltamivir ni el de zanamivir redujeron la duració n de la presencia activa de los cultivos para los virus A (H3N2) circulantes, el zanamivir disminuyó la duració n de la presencia activa de los virus B, en comparació n con ningú n tratamiento [91] .

Un ensayo comparó el zanamivir con el oseltamivir y no encontró diferencia entre los 2 con respecto al tiempo de reducción del período febril en pacientes ambulatorios pediátricos con virus de influenza A (H1N1), A (H3N2) o B [171] .

Resistencia a los antivirales. Desde 2006 se viene informando sobre altos niveles de resistencia generalizada a la amantidina y a la rimantadina entre los virus de influenza A (H3N2) y resistencia limitada entre los virus A estacional (H1N1) [115] [116] [117] . Es conveniente administrar solo los inhibidores de las neuraminidasas para el tratamiento o la quimioprofilaxis para la infecció n por virus de influenza A (H3N2). La resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas se origina por mutaciones de un solo paso, y se ha informado sobre el aislamiento de virus resistentes al oseltamivir durante y después del tratamiento, especialmente en niños [164, 172, 173] . En huéspedes inmunodeprimidos, la aparició n de variantes resistentes está asociada con la falta de respuesta viroló gica y la enfermedad progresiva [174. 175] . La detecció n de virus de influenza A o B resistentes al oseltamivir entre las cepas aisladas que circulan en la comunidad no había sido frecuente antes, incluso en países como Japó n, donde hay altos niveles de uso de oseltamivir [121, 176] . Sin embargo, desde el período 2007-2008, en muchos países se informó sobre cepas del virus de influenza A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir asociadas con una mutació n específica H274Y en el gen de las neuraminidasas [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] . La circulación de estas variantes resistentes no estaba asociada con el uso de oseltamivir, y las infecciones asociadas mostraban características clínicas y desenlaces similares a aquellos de las infecciones causadas por los virus de influenza A estacional (H1N1) sensibles al oseltamivir. Sin embargo, se informó de la replicació n viral progresiva y el desenlace mortal, a pesar de recibir oseltamivir, en pacientes infectados con el virus A estacional (H1N1) resistentes [177] . Estas cepas retuvieron la sensibilidad al zanamivir y los adamantanos. Puede encontrarse informació n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu).

Eventos adversos. Un metanálisis del tratamiento antiviral de la influenza en adultos llegó a la conclusió n de que los inhibidores de las neuraminidasas no estaban asociados con ningú n efecto adverso importante [148] . Las náuseas y los vó mitos constituyen los eventos adversos más frecuentes asociados con el tratamiento con oseltamivir y se informaron en 9%-10% de adultos que reciben tratamiento [178] . En los niños, los efectos adversos luego de la administració n de oseltamivir también son principalmente gastrointestinales, con 14% de niños tratados con oseltamivir que refieren vó mitos, en comparació n con 8% de niños con influenza tratados con placebo [164] . En Japó n, los eventos ad-versos neuropsiquiátricos informados tenían una frecuencia de ∼1 en 100,000 prescripciones de oseltamivir, principalmente en adolescentes [179] . No queda claro si estos eventos estaban asociados al oseltamivir, la influenza o alguna combinació n que pudiera incluir una predisposició n genética a estos eventos adversos. Un estudio japonés más reciente, aú n no publicado, que evaluó el uso de oseltamivir en 10.000 personas de !18 años, no encontró indicios de eventos neuropsiquiátricos en esta població n [180] . Estos eventos se han informado en forma ocasional en adultos que toman oseltamivir [181] . En los Estados Unidos, tanto el oseltamivir como el zanamivir contienen advertencias sobre posibles eventos adversos neuropsiquiátricos [178, 182] .

No se informó que hayan ocurrido eventos adversos en 11% de receptores de zanamivir [162, 183, 184] . Sin embargo, el zanamivir es un polvo que se inhala por vía oral y hay informes de casos de broncoespasmos relacionados con el tratamiento con zanamivir [185] . Las inquietudes respecto del broncoespasmo y una disminució n del funcionamiento pulmonar después de la inhalació n de zanamivir en niños y adultos con enfermedad respiratoria subyacente, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva cró nica, indujeron a advertir que no se administre zanamivir a estas personas [182] . Un ensayo prospectivo, aleatorizado, de pacientes con influenza que tenían asma leve a moderada o enfermedad pulmonar obstructiva cró nica no encontró diferencias en los eventos adversos ni en la determinaciones espirométricas entre los receptores de zanamivir y placebo; mientras que los receptores de zanamivir mostraron una reducció n del tiempo hasta el alivio de la enfermedad y mejoría más rápida en las tasas de más alto flujo expiratorio [186] .

Adultos y niños con influenza pueden presentar complicaciones potencialmente graves a causa de una coinfecció n bacteriana. Es preciso prestar especial atenció n a la posibilidad de complicaciones asociadas a la influenza en poblaciones vulnerables que, por lo general, residen en ámbitos institucionales. Las personas con alto riesgo de este tipo de complicaciones (tabla 3) deben someterse a evaluaciones completas para detectar neumonía bacteriana secundaria, causa frecuente de muerte en esta població n. También se debe tener conocimiento del aumento significativo de coinfecciones por S. aureus (principalmente, coinfecciones por S. aureus resistente a la meticilina) entre los niños con influenza grave o mortal en los Estados Unidos [45, 52, 54, 55] . El tratamiento antiviral puede resultar inadecuado para tratar los pacientes graves con complicaciones asociadas a la influenza, por lo que es preciso que se administre el tratamiento apropiado con antibió ticos, con la guía de los resultados de pruebas microbioló gicas y las recomendaciones basadas en la pruebas científicas, si hay indicios o fuerte sospecha de infecció n bacteriana grave en pacientes hospitalizados [187] . Cuando los pacientes están en tratamiento por influenza, los médicos deben estar alertas a la posibilidad de que la persistencia de síntomas o el deterioro reflejen una infecció n bacteriana y asesorar debidamente a sus pacientes.

¿En qué casos se implementa la quimioprofilaxis antiviral para prevenir la influenza?

17. La vacuna anti-influenza es la herramienta principal para prevenir la influenza y la quimioprofilaxis antiviral no sustituye a la vacuna. Cuando los virus influenza circulan en la comunidad, es posible considerar la quimioprofilaxis para las personas que presentan un riesgo alto durante las 2 semanas posteriores a la vacunació n, antes de que la vacuna inactivada desarrolle una respuesta inmunitaria adecuada (6 semanas para los niños sin vacunas previas y que necesitan 2 dosis de vacuna) (A-I).

18. Es preciso considerar la quimioprofilaxis antiviral para los adultos y los niños de ≥ 1 año, con un riesgo alto de presentar complicaciones de la influenza, para quienes la vacuna está contraindicada, no está disponible o se espera que tenga una efectividad baja (p. ej., personas muy inmunodeprimidas) (B-II). Entre las contraindicaciones a la vacuna se encuentran la hipersensibilidad anafiláctica a los huevos u otros componentes de la vacuna, estado febril moderado a grave y, como precaución, antecedentes de haber presentado el síndrome de Guillain-Barré dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunació n antiinfluenza previa [5] . 19 . La quimioprofilaxis antiviral (junto con la administración sin demora de la vacuna inactivada) debe considerarse para adultos y niños de ≥1 año que tienen un riesgo alto de presentar complicaciones de la influenza (tabla 3) y que no hayan recibido aú n la vacuna cuando ya se ha detectado actividad de influenza en la comunidad. Es conveniente administrar la vacuna antiinfluenza siempre que sea posible, y continuar con la vacunación para personas recomendadas hasta que la influenza ya no circule en la comunidad (B-II).

20. La quimioprofilaxis antiviral puede considerarse en adultos no vacunados, incluidos los trabajadores de la salud, y los niños de ≥1 año que están en contacto cercano con personas con riesgo alto de presentar complicaciones de la influenza durante los períodos de actividad de influenza. Es conveniente administrar la vacuna siempre que sea posible; 2 semanas después de la administració n, la quimioprofilaxis puede suspenderse (6 semanas para los niños que no recibieron vacunas previas y que necesitan 2 dosis de vacuna) (B-III).

21. La quimioprofilaxis está recomendada para todos los residentes (vacunados o no vacunados) en instituciones, como hogares de ancianos y centros de cuidados prolongados, que están experimentando brotes de influenza (A-I).

22. Es preciso dar prioridad a la implementació n de la quimioprofilaxis antiviral en las personas con el mayor riesgo de complicaciones asociadas a la influenza. Este riesgo no es idéntico entre todas las personas de alto riesgo, y es probable que la quimioprofilaxis antiviral tenga el mejor efecto entre aquellos con el mayor riesgo de complicaciones y muerte por la influenza, como los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (B-III).

23. La quimioprofilaxis antiviral debería considerarse para las personas con riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la influenza si la vacuna anti-influenza no está disponible debido a un problema de escasez. Si la vacuna está disponible, debería administrarse a estas personas (A-I).

24. Es posible administrar la quimioterapia antiviral a personas con riesgo alto (tabla 3) en situaciones en las cuales está documentada la eficacia clínica baja de la vacuna antiviral debido a que los antígenos de las cepas de la vacuna son distintos a los de las cepas virales circulantes, de manera que se anticipa un aumento sustancial de fracasos de la vacuna, segú n lo determinen las autoridades de salud pú blica federales, estatales y locales (C-II).

¿Cuá ndo es necesario comenzar la quimioprofilaxis antiviral?

25. En personas con alto riesgo de complicaciones que no están debidamente protegidas a causa de respuestas inmunitarias bajas (p. ej., en personas con una inmunodepresió n significativa), la falta de vacunas anti-influenza o la falta de efectividad de la vacuna (p. ej., cuando circulan cepas con distintos antígenos), la quimioprofilaxis antiviral debería comenzarse con el inicio de una actividad de influenza continua en la comunidad, segú n lo determinen las autoridades sanitarias locales (B-II).

26. La administració n de quimioprofilaxis antiviral a las personas adecuadas dentro de las casas debería iniciarse cuando un miembro de la familia presenta influenza presunta o confirmada y otro miembro tiene un riesgo alto de padecer complicaciones secundarias a la infecció n, incluyendo a los lactantes de ! 6 meses (tabla 3). En este ámbito, es preciso que todos los integrantes de la familia no infectados reciban quimioprofilaxis antiviral. Lo ideal es que, en un ámbito de este tipo, todos los familiares en estas condiciones se vacunen, lo que hace innecesaria la quimioprofilaxis (A-I).

27. Es necesario iniciar quimioprofilaxis antiviral y otras medidas de control en instituciones, como hospitales o establecimientos de cuidados prolongados (p. ej., hogares de ancianos), cuando se detecta un brote de influenza o cuando hay una presunció n alta de influenza pero aú n no se ha determinado la etiología del brote (A-II). ¿Cuanto tiempo debería continuarse la quimioprofilaxis?

28. Si se administra una vacuna anti-influenza inactivada, en general es posible suspender la quimioprofilaxis antiviral 2 semanas después de la vacunació n para las personas que se encuentran en ámbitos no institucionales. Los niños de !9 años que reciben una vacuna anti-influenza inactivada por primera vez requieren 2 dosis de vacuna, con la segunda dosis aplicada por lo menos 4 semanas después de la primera. La respuesta inmunitaria alcanza su punto máximo 2 semanas después de la segunda dosis. Esto haría necesario un mínimo de 6 semanas de quimioprofilaxis (es decir, por lo menos 4 semanas después de la primera dosis de la vacuna y otras 2 semanas después de la segunda dosis), segú n la extensió n del intervalo entre la administració n de las dos dosis de vacuna (B-II).

29. Cuando se administran antivirales en una casa después del diagnó stico de influenza a un integrante de la familia, la quimioprofilaxis debería continuarse durante 10 días (A-I).

30. En personas con riesgo alto de padecer complicaciones asociadas a la influenza que tienen contraindicada la vacuna antiinfluenza, o se espera que ésta tenga poca eficacia (p. ej., personas con inmunodepresió n significativa), la quimioprofilaxis debería continuarse durante el tiempo en que circulen los virus influenza en la comunidad en la temporada de influenza (B-III).

Recomendación 31. Los virus influenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los médicos se mantengan familiarizados con las características locales de circulació n de la influenza en sus comunidades durante la temporada de influenza. Puede encontrarse informació n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu). De acuerdo con las pautas de sensibilidad a los antivirales actualizadas en marzo de 2009, es indispensable tratar la infecció n causada por el virus de la influenza A estacional (H1N1) con zanamivir o una adamantina (de preferencia, rimantadina, debido a su perfil de efectos adversos más favorable); no es conveniente tratar la influenza A estacional (H1N1) con oseltamivir. Para la quimioprofilaxis de la influenza A (H3N2), debería utilizarse oseltamivir o zanamivir; no deben administrarse los adamantanos en la quimioprofilaxis del virus A (H3N2). Si no se dispone de informació n sobre el subtipo, la quimioprofilaxis para la influenza A debería realizarse con zanamivir o una combinació n de oseltamivir y rimantadina. En la quimioprofilaxis para la influenza B, solo debe administrarse el oseltamivir o el zanamivir. En la tabla 6, se provee información detallada sobre la pauta posoló gica antiviral en grupos etarios apropiados (A-I).

Resumen de evidencia científica. Tanto los inhibidores de las neuraminidasas (zanamivir y oseltamivir) como los adamantanos (amantadina y rimantadina) han sido evaluados extensamente y demostraron eficacia en la prevenció n de la infecció n por influenza y de la enfermedad cuando se utilizan para la profilaxis en ámbitos familiares, en ancianos en ámbitos comunitarios y en ancianos en instituciones de cuidados prolongados [188, 189] . La eficacia se demostró tanto en la profilaxis para toda la temporada de influenza como en la profilaxis posterior a la exposició n. Sin embargo, la utilidad de la amantidina y la rimantidina está limitada por la gran prevalencia de la resistencia a estos agentes entre las cepas circulantes de influenza A-especialmente los virus H3N2 y, con menor frecuencia, los H1N1 estacionales [116, 117] -así como la falta intrínseca de actividad contra la influenza B. Además, cuando se utilizaron la amantidina y la rimantadina para tratar casos iniciales en familias, no se observó eficacia profiláctica debido a la rápida aparició n y transmisión del virus resistente [190] . Es posible utilizar los adamantanos como profilaxis solo si se presume infecció n por virus A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir. Cuando se administró zanamivir durante 10-14 días a adultos y niños sanos después de exposició n en la casa, fue 79%-81% eficaz en la prevención de influenza confirmada en laboratorio, independientemente del tratamiento concurrente administrado a los enfermos de los casos iniciales [191, 192] . La eficacia de la profilaxis posterior a la exposició n con el oseltamivir fue 68%-89% entre los integrantes de la casa expuestos a la influenza [193, 194] .

Hasta el momento, no se ha observado el desarrollo de resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas en personas inmunocompetentes en profilaxis con oseltamivir [192, 193] . Es posible que la resistencia se desarrolle durante el tratamiento con cualquier medicamento antiviral para la influenza y será necesario tener en cuenta las tendencias futuras en resistencia. La irrupción de infecció n por influenza entre personas que están recibiendo profilaxis con oseltamivir durante 172 h debe ser motivo de debate en los departamentos de salud pú blica locales para considerar la posibilidad de resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas. Hasta el momento, la mayoría de las cepas aisladas del virus A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir han permanecido totalmente sensibles al zanamivir y los adamantanos [129] . La elecció n de un fármaco antiviral debe estar determinada por el grupo etáreo, los datos locales de resistencia a los antivirales y la forma más apropiada de administració n ya sea por vía oral (oseltamivir) o por inhalació n (zanamivir). Puede encontrarse informació n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre influenza de los CDC (http://www.cdc.gov/flu).

Varios estudios han demostrado la eficacia de la quimiprofilaxis antiviral en el ámbito de hogares de ancianos, ya sea por la duració n de la temporada de influenza o para controlar brotes [94, 195] . Un grupo de investigació n administró oseltamivir a ancianos en establecimientos de cuidados prolongados mientras duró la temporada de influenza y demostró una eficacia de 92% y una reducció n de las complicaciones [196] . Otros investigadores informaron que implementaron la profilaxis para todos los residentes en 8 hogares de ancianos en Ontario, Canadá [151] ; se controlaron rápidamente los brotes en todos los establecimientos. Otro estudio informó una experiencia similar en brotes entre residentes de hogares de ancianos con índice alto de vacunació n en Michigan [197] . Un ensayo comparativo encontró una protecció n significativamente mayor entre residentes de asilos con el zanamir inhalado que con la rimantadina oral, en parte debido al surgimiento de resistencia a los adamantanos [198] . La influenza se asocia con tasas altas de mortalidad entre los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas [199] . En esta població n, no se informó de ensayos prospectivos de quimioprofilaxis, pero un estudio retrospectivo de control de casos demostró que la quimioprofilaxis con oseltamivir estaba asociada con un control rápido de un brote entre receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas [200] .

Todas las personas en riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la influenza, así como sus contactos cercanos, deben recibir una vacuna anti-influenza al año. Si en la comunidad están circulando los virus de influenza, es posible implementar la quimioprofilaxis durante las 2 semanas posterior a la vacunació n antes del desarrollo de una respuesta inmunitaria adecuada (por lo menos 6 semanas para los niños sin vacuna previa y que necesitan 2 dosis de vacuna, con 4 semanas de separación, teniendo en cuenta 2 semanas después de la administración de la segunda dosis para obtener la respuesta inmunitaria adecuada. Las personas en quimioprofilaxis antiviral solo pueden recibir vacuna anti-influenza inactivada, porque los medicamentos antivirales pueden reducir la eficacia de la vacuna de virus vivos atenuados. Los valores de los anticuerpos contra la influenza suben hasta niveles protectores, por lo general, y la eficacia contra la infecció n confirmada puede demostrarse dentro de las 2 semanas después de la vacunació n. En la població n de ancianos, se ha demostrado una menor capacidad inmunó gena y eficacia de las vacunas anti-influenza [201, 202] . Entre las personas infectadas por VIH, las vacunas anti-influenza parecen ser inmunó genas y eficaces, segú n lo determinado en ensayos limitados. Sin embargo, la menor capacidad inmunó gena y eficacia han quedado demostradas entre personas con recuentos de células CD4 de !200 células/ml [203] [204] [205] . Otras personas en quienes la vacuna anti-influenza puede tener una eficacia baja son aquellas con inmunodeficiencias causadas por fármacos para prevenir el rechazo de trasplantes y la personas con inmunodeficiencia congénita grave (p. ej., hipogammaglobulinemia, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de DiGeorge e inmunodeficiencia variable comú n).

¿Cuá ndo se debe sospechar de un brote de influenza en una institución?

32. En la temporada de influenza, cuando ≥2 residentes institucionales manifiestan signos y síntomas de una enfermedad seudoinfluenza con un intervalo menor de 72 h entre cada uno, deben realizarse pruebas para detectar la influenza. Cuando los virus de influenza circulan en la comunidad, hasta un resultado positivo de laboratorio junto con otra enfermedad compatible en la unidad indica que se está ante un brote de influenza (A-II).

Resumen de evidencia científica. Las instituciones son establecimientos que atienden personas que presentan un aumento del riesgo de padecer complicaciones asociadas a la influenza, y en donde se facilita la transmisió n de los virus de influenza entre estas personas. Estas instituciones son, entre otras, hospitales, establecimientos de cuidados prolongados para adultos y niños, prisiones y otros ámbitos colectivos similares. Los integrantes del personal en estas instituciones deben mantener la vigilancia de casos de enfermedades respiratorias durante todo el año y estar en contacto directo con los departamentos de salud locales y estatales respecto de las fechas y las pautas locales de circulación de los virus de influenza y otros pató genos respiratorios, como el virus sincitial respiratorio y el virus parainfluenza [206] [207] [208] .

Si se tiene en cuenta la alta frecuencia de ataque asociada a los brotes de influenza en ámbitos institucionales [209] , en la temporada de influenza, es prudente considerar un ú nico caso de enfermedad confirmada en laboratorio ante ≥2 casos de enfermedad seudoinfluenza que ocurran con un intervalo menor de 72 h entre cada uno como un brote en la institución, lo que da lugar a la implementació n de medidas de control, como la vacunació n y la administració n de antivirales [94, 195, [210] [211] [212] [213] . Dada la menor sensibilidad de las pruebas diagnó sticas rápidas, sus resultados negativos deben inducir otras evaluaciones con las técnicas de RT-PCR o cultivo viral para confirmar que el brote no se debe a la influenza. En caso de brotes de enfermedades seudoinfluenza, cuando se sabe que circulan virus influenza en la comunidad, es preciso emplear un umbral bajo (2 casos de enfermedad seudoinfluenza dentro de las 72 h entre cada uno) para implementar medidas de control del brote en todo el establecimiento mientras se espera la confirmació n del diagnó stico por el laboratorio. En los períodos en que no hay circulación de virus influenza en la comunidad, es menos probable que los casos de enfermedad seudoinfluenza correspondan a infecció n por virus de la influenza, y el empleo de la vacuna y la quimioprofilaxis antivirales pueden demorarse hasta tanto se obtenga un diagnó stico definitivo de laboratorio. Sin embargo, en estos contex-tos, es preciso implementar otras medidas de control de infecció n, como el aislamiento y agrupació n de residentes enfermos, restricció n de personal y visitantes enfermos, tamizaje de integrantes del personal, y vigilancia activa en busca de nuevos casos, que pueden contribuir a controlar el brote mientras se espera confirmació n de la etiología [5, 213, 214] . ¿Qué papel desempeñ a la evaluació n de residentes institucionales con síntomas de influenza una vez confirmado el diagnó stico de influenza en ≥1 residente?

33. Después de que en una institució n se ha identificado un ú nico caso de influenza confirmada por laboratorio entre los residentes, es probable que la infecció n por influenza también sea la causa de otros casos posteriores relacionados temporalmente, aunque pueden darse brotes mezclados provocados por otros pató genos respiratorios. Si bien no siempre es posible obtener muestras de todos los residentes enfermos para detectar la influenza en el contexto de un brote, es conveniente realizar pruebas para detectar el virus influenza y otros pató genos respiratorios en personas que presentan síntomas compatibles 172 h después de la implementació n de la quimioprofilaxis antiviral o personas que presentan síntomas compatibles que residen en unidades no afectadas previamente. Si los resultados de las pruebas de influenza son positivos a pesar del tratamiento antiviral, es preciso considerar la posibilidad de que se trate de un virus resistente al fármaco, la propagació n de la influenza a sectores del establecimiento no afectados previamente donde el uso de antivirales no haya sido implementado o numerosas introducciones del virus de la comunidad a los residentes del establecimiento (B-III).

Resumen de evidencia científica. Se cuenta con pocos datos para determinar si la realizació n de pruebas diagnó sticas a cada residente que presenta enfermedad seudoinfluenza en el contexto de un brote de influenza produce un control más oportuno del brote. Sin embargo, una vez que se confirma que, en una institució n, un caso de enfermedad seudoinfluenza es una influenza, también es probable que los casos siguientes identificados como enfermedad seudoinfluenza constituyan una influenza, si bien esto no siempre es así (p. ej., la influenza y otras enfermedades respiratorias pueden circular en forma simultánea en el mismo establecimiento y, en ocasiones, la coinfecció n es posible) [215] . Dada la probabilidad alta de que esos pacientes estén infectados por el virus de la influenza [64] , segú n la disponibilidad de pruebas en un determinado establecimiento, es probable que no resulte práctico evaluar a cada paciente que presenta enfermedad seudoinfluenza en el contexto de un brote de influenza. Los ancianos pueden presentar síntomas atípicos de influenza; por lo que es importante evaluar a los residentes que presentan sín-tomas respiratorios o nueva alteració n del estado mental sin fiebre para confirmar la influenza. Con frecuencia, los residentes institucionales tienen un riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la influenza. Ante una presunció n alta de infección por virus influenza, es prudente tomar medidas terapéuticas antivirales e implementar el control de la infecció n mientras se esperan los resultados de las pruebas diagnó sticas de la influenza. ¿Qué residentes deben recibir medicamentos antivirales durante un brote?

34. Todos los residentes con influenza confirmada por laboratorio deben recibir tratamiento con un medicamento antiviral apropiado. Después de detectar 1 caso de influenza confirmado por laboratorio en un residente institucional, es conveniente considerar el tratamiento con antivirales de todas las personas del establecimiento que luego presentan síntomas de influenza u otros signos o síntomas que concuerdan con la influenza (p. ej., alteració n aislada del estado mental en un anciano residente) (A-III). Consulte la informació n sobre regímenes terapéuticos en Tratamiento con antivirales y en la tabla 6.

Resumen de evidencia científica. Se cuenta con pocos datos para sugerir que el tratamiento de personas con diagnó stico confirmado de influenza durante un brote institucional, sin implementació n de quimioprofilaxis antiviral y vacuna antiviral en todo el establecimiento, produzca un control más rápido del brote. Sin embargo, es probable que esas personas estén en riesgo de presentar complicaciones de la infecció n por virus influenza [5, 216] , por lo que deben recibir los medicamentos antivirales apropiados, como se trató en la secció n Tratamiento con antivirales. En un estudio retrospectivo [151] , el tratamiento inicial (dentro de los 2 días de los primeros síntomas) estuvo asociado a mayores reducciones del riesgo de complicaciones que el tratamiento tardío. ¿Qué residentes deben recibir quimioprofilaxis antiviral durante un brote?

35. Durante brotes confirmados de influenza en centros de cuidados prolongados, es preciso brindar quimioprofilaxis antiviral a todos los residentes, independientemente del estado de la vacunació n. Lo ideal es que se implemente la quimioprofilaxis en todos los pisos y salas del establecimiento, ya que los casos de irrupció n viral suelen ocurrir cuando no se administran los antivirales a todos los residentes del establecimiento sino solo a aquellas personas que se encuentran en la unidad o sala afectada (A-I).

Resumen de evidencia científica. Existe escaso desacuerdo con respecto a la conveniencia de que los residentes de instituciones reciban quimioprofilaxis antiviral para la influenza en el contexto de un brote de influenza institucional. Las pruebas científicas que surgen de datos observacionales [151, 195, 197, 198, [217] [218] [219] [220] [221] provenientes de ensayos aleatorizados [219, 222] y las recomendaciones de especialistas en influenza y sociedades médicas [5, 94, 188, 206, 211, 223, 224] respalda el empleo de antivirales para la influenza en los residentes de este ámbito. La implementació n de la quimioprofilaxis también demuestra tener beneficios econó micos para el establecimiento afectado [225] . Sin embargo, con frecuencia se administran los antivirales como quimioprofilaxis solo a los residentes que ocupan habitaciones en un piso o sala afectado. Esta práctica suele provocar la continuació n del brote, con aparició n de casos en otros pisos o salas del establecimiento después de la implementació n de medidas de control en la unidad original. En vista de esta experiencia, de ser posible, debe implementarse la quimioprofilaxis para todos los residentes de la institució n durante un brote, independientemente de si recibieron o no la vacuna previa [5, 214, 218] . ¿Qué personal de atenció n de salud debe recibir quimioprofilaxis antiviral durante un brote?

Consulte la informació n sobre regímenes terapéuticos en Tratamiento con antivirales.

36. Es conveniente administrar medicamentos antivirales como quimioprofilaxis a todos los empleados institucionales que no pueden recibir la vacuna anti-influenza o tienen alguna contraindicació n o se espera que la vacuna no les resulte eficaz (p. ej., debido a que sus antígenos son distintos de los de las cepas en circulació n, razó n por la cual se anticipa un aumento importante de fracasos de la vacuna) (B-III). Entre las contraindicaciones a la vacuna se encuentran la hipersensibilidad anafiláctica al huevo u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaució n, antecedentes de haber presentado el síndrome de Guillain-Barré dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunació n anti-influenza previa [5] .

Resumen de evidencia científica. Si bien está comprobado que la vacunació n de los proveedores de atenció n de la salud reduce la mortalidad en los pacientes [226, 227] , ningú n estudio ha evaluado el impacto entre los residentes de la administración de quimioprofilaxis antiviral a los trabajadores en atenció n de salud. Es necesario realizar todo esfuerzo posible para asegurar la vacunació n de todo el personal para cada temporada. El personal no vacunado puede provocar la introducció n del virus de la influenza de la comunidad al establecimiento, y el personal que también se contagia sirve de fuente de transmisió n institucional [228] . Es por estas razones que es imprescindible que el personal institucional no vacunado reciba quimioprofilaxis antiviral durante los brotes de influenza. En las temporadas en las que los virus circulantes no son bien compatibles con los virus de las vacunas, también es posible administrar quimioprofilaxis antiviral al personal vacunado. En los casos de personal vacunado, inmunodeprimido, debe considerarse la quimioprofilaxis antiviral porque es probable que la eficacia de la vacuna haya disminuido en forma significativa [205] . Si un empleado recibe la vacuna anti-influenza durante un brote institucional, debe recibir quimioprofilaxis antiviral durante los 14 días posteriores a la vacunació n, hasta que se hayan desarrollado los anticuerpos protectores. Lo ideal es que la quimioprofilaxis se administre al personal no vacunado de todo el establecimiento, ya que nuevos casos de infecció n son probables si los antivirales solo se administran a las personas que trabajan en la unidad o sala afectada. El uso correcto de la quimioprofilaxis antiviral en el personal se ve facilitado con el reconocimiento rápido de los brotes, en combinació n con la informació n sobre la circulació n de cepas con antígenos diferentes que la vacuna actual probablemente no pueda inhibir. ¿Qué duració n debe tener la quimioprofilaxis antiviral en los residentes y el personal durante un brote?

37. En el contexto de un brote institucional, la quimioprofilaxis antiviral debe continuarse durante 14 días o durante los 7 días posteriores a la aparició n de los síntomas en la ú ltima persona infectada, el período que resulte más prolongado (A-II).

Resumen de evidencia científica. Los CDC, numerosos organismos de salud pú blica estatales y locales y expertos en control de la influenza recomiendan que se implemente la quimioprofilaxis antiviral en un brote institucional de influenza durante no menos de 14 días y que, si la vigilancia indica que continú an apareciendo nuevos casos, la quimioprofilaxis debe continuarse hasta 7 días después del ú ltimo caso identificado [5, 94, 214, 229] .

Un ensayo aleatorizado que comparó 2 protocolos de quimioprofilaxis antiviral que se aplicaron durante brotes de influenza A en hogares de ancianos concluyó que la administración de antivirales a residentes durante un mínimo de 14 días (y por 7 días después del ú ltimo caso de influenza confirmado) fue suficiente para prevenir el recrudecimiento del brote [229] .

Con la preparació n de estas guías, la intenció n del Grupo de Expertos fue destacar las áreas en las cuales la literatura provee informació n factual limitada. Gran parte de esto se pone de relieve en el resumen de pruebas científicas. Sin embargo, queremos destacar varias necesidades esenciales de investigación. Se necesitan otros estudios para demostrar el papel que las pruebas diagnó sticas desempeñan para mejorar el tratamiento de adultos con síntomas de influenza, tanto en el ámbito ambulatorio como en el hospitalario. Un resultado clave es la capacidad de reducir el uso indebido de antibió ticos y el surgimiento de resistencia a ellos. Los datos sobre eficacia o duración ó ptima del tratamiento con inhibidores de las neuraminidasas entre pacientes hospitalizados y entre niños de !1 año son limitados. El reciente surgimiento de cepas virulentas circulantes de virus A estacional (H1N1) con alto nivel de resistencia al oseltamivir necesita un seguimiento estrecho. La prevalencia de la resistencia y la disponibilidad de agentes alternativos influirán en estas recomendaciones en el futuro.

Los indicadores de desempeño son herramientas que ayudan a los usuarios a medir tanto el alcance como los efectos de la implementació n de guías. Estas herramientas o medidas pueden ser indicadores del proceso en sí, de los resultados, o de ambos. Se esperan desviaciones de las recomendaciones en una proporció n de casos, y el cumplimiento de ellas en 80%-95% de casos es apropiado por lo general, segú n el indicador.

Cuatro medidas se han seleccionado para las guías de práctica clínica para la influenza:

1. La evaluació n para detectar la influenza debe realizarse en todas las personas ingresadas en el hospital con síntomas respiratorios febriles agudos durante los períodos de actividad de influenza en la comunidad.

2. Los antivirales deben administrarse a todas las personas que requieran hospitalizació n por influenza confirmada en laboratorio.

3. Todo el personal de atenció n de salud debe recibir la vacuna anti-influenza anual, salvo en caso de contraindicaciones médicas para hacerlo. Entre las contraindicaciones a la vacuna se encuentran la hipersensibilidad anafiláctica al huevo u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaució n, antecedentes de haber presentado el síndrome de Guillain-Barré dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunació n anti-influenza previa. Si el personal de atenció n de salud rehú sa la vacunació n, deben firmar formularios de negación reconociendo que comprenden el riesgo que representan para los pacientes hospitalizados.

4. Las instituciones de atenció n de salud (como hospitales, establecimientos de cuidados prolongados y otras instituciones que albergan personas potencialmente en riesgo alto de complicaciones secundarias a infecció n por influenza) deben ofrecer la vacuna a sus empleados y hacer un seguimiento de su estado de vacunación. 

File (Summa Health System y Northeastern Ohio Universities Colleges of Medicine & Pharmacy

Facultad de Medicina y Primary Children's Hospital

Influenza-associated hospitalizations in the United States

Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States

Antiviral therapy and prophylaxis for influenza in children

Prevention of influenza: recommendations for influenza immunization of children

Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)

Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The periodic health examination

Clinical management of human infection with avian influenza A (H5N1) virus. 15

Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans

Children with influenza A infection: treatment with rimantadine

Orthomyxoviridae: the viruses and their replication

Clinical features of influenza C virus infection in children

Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults

Estimates of the US health impact of influenza

Influenza diagnosis and treatment in veterans with spinal cord injury

Antivirals and antibiotics for influenza in the United States

Effects of local variation, specialty, and beliefs on antiviral prescribing for influenza

Impact of rapid influenza testing at triage on management of febrile infants and young children

Diagnostic testing or empirical neuraminidase inhibitor therapy for patients with influenza-like illness: what a difference a day makes

Impact of the rapid diagnosis of influenza on physician decision-making and patient management in the pediatric emergency department: results of a randomized, prospective, controlled trial

Rapid diagnosis of influenza infection in older adults: influence on clinical care in a routine clinical setting

Impact of rapid diagnosis on management of adults hospitalized with influenza

Accuracy and impact of a point-of-care rapid influenza test in young children with respiratory illnesses

Effect of rapid diagnosis of influenza virus type A on the emergency department management of febrile infants and toddlers

Efficacy of trivalent, cold-adapted, influenza virus vaccine against influenza A (Fujian), a drift variant

Trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine administered during the 2003-2004 influenza type A (H3N2) outbreak provided immediate, direct, and indirect protection in children

Dominant-negative mutants as antiviral agents: simultaneous infection with the coldadapted live-virus vaccine for influenza A protects ferrets from disease produced by wild-type influenza A

Predicting influenza infections during epidemics with use of a clinical case definition

Does this patient have influenza?

Clinical signs and symptoms predicting influenza infection

Risk factors associated with severe influenza infections in childhood: implication for vaccine strategy

Influenza-related hospitalizations in children younger than three years of age

Clinical characteristics of children with influenza A virus infection requiring hospitalization

Detection of human influenza virus in the stool of children

Comparison of clinical characteristics of influenza and respiratory syncytial virus infection in hospitalised children and adolescents

Histopathologic and immunohistochemical features of fatal influenza virus infection in children during the 2003-2004 season

Cardiovascular manifestations associated with influenza virus infection

Clinical study of influenza-associated rhabdomyolysis with acute renal failure

Rhabdomyolysis and acute renal failure associated with influenza virus type A. Scand

Rhabdomyolysis and acute renal failure associated with influenza virus type B infection

Neurologic complications associated with influenza A in children during the 2003-2004 influenza season in

Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan

Prognostic factors in influenza-associated encephalopathy

Neurologic complications in children hospitalized with influenza: characteristics, incidence, and risk factors

Acute encephalopathy associated with influenza A virus infection

Influenza-associated deaths among children in the United States

Influenza B virus infection associated with shock in a two-month-old infant

Toxic shock syndrome following influenza A in a child

Toxic shock syndrome: a newly recognized complication of influenza and influenzalike illness

Toxic shock syndrome following influenza A infection

Toxic shock syndrome complicating influenza A in a child: case report and review

Interactions between influenza and bacterial respiratory pathogens: implications for pandemic preparedness

Severe community-acquired pneumonia due to Staphylococcus aureus, 2003-04 influenza season

Respiratory viruses predisposing to bacterial infections: role of neuraminidase

Severe methicillin-resistant Staphylococcus aureus community-acquired pneumonia associated with influenza-Louisiana and Georgia

Influenza-associated pediatric mortality in the United States: increase of Staphylococcus aureus coinfection

Influenza vaccination as secondary prevention for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association/American College of Cardiology

Cardiac tamponade and heart failure as a presentation of influenza

Influenza burden for children with asthma

Viral infections in patients with chronic obstructive pulmonary disease

Is influenza an influenza-like illness? Clinical presentation of influenza in hospitalized patients

The predictive value of influenza symptomatology in elderly people

Unmasking influenza virus infection in patients attended to in the emergency department

Acute viral infections of upper respiratory tract in elderly people living in the community: comparative, prospective, population based study of disease burden

Clinical features of influenza A virus infection in older hospitalized persons

A virologic survey of patients admitted to a critical care unit for acute cardiorespiratory failure

Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children

Neurological and neuromuscular disease as a risk factor for respiratory failure in children hospitalized with influenza infection

implications for immunization recommendations

Influenza-and RSVassociated hospitalizations among adults

The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children

Influenza-associated morbidity and mortality in young and middle-aged women

Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women

The burden of influenza illness in children with asthma and other chronic medical conditions

Burden of interpandemic in-T64 • CID 2009:48 (15 April) • Harper et al. fluenza in children younger than 5 years: a 25-year prospective study

Incidence of outpatient visits and hospitalizations related to influenza in infants and young children

Multistate surveillance for laboratory-confirmed, influenza-associated hospitalizations in children

Vaccines for seasonal and pandemic influenza

A nosocomial outbreak of influenza during a period without influenza epidemic activity

Duration of influenza A virus shedding in hospitalized patients and implications for infection control

Outbreaks of influenza A virus infection in neonatal intensive care units

Influenza in the acute hospital setting

Disruption of services in an internal medicine unit due to a nosocomial influenza outbreak

Nosocomial influenza at a Canadian pediatric hospital from 1995 to 1999: opportunities for prevention. Infect Control

Incidence of respiratory viruses among travelers with a febrile syndrome returning from tropical and subtropical areas

Spectrum of viruses and atypical bacteria in intercontinental air travelers with symptoms of acute respiratory infection

Cruise ships: high-risk passengers and the global spread of new influenza viruses

Influenza virus infection in travelers to tropical and subtropical countries

No evidence of avian influenza A (H5N1) among returning US travelers

Large summertime influenza A outbreak among tourists in Alaska and the Yukon Territory

Patterns of shedding of myxoviruses and paramyxoviruses in children

Viral shedding in children with influenza virus infections treated with neuraminidase inhibitors

Prolonged shedding of amantadine-resistant influenza A viruses by immunodeficient patients: detection by polymerase chain reaction-restriction analysis

Prolonged shedding of multidrug-resistant influenza A virus in an immunocompromised patient

Antivirals and the control of influenza outbreaks

Nasopharyngeal swabs and nasopharyngeal aspirates equally effective for the diagnosis of viral respiratory disease in hospitalized children

Nasal swab versus nasopharyngeal aspirate for isolation of respiratory viruses

Comparing nose-throat swabs and nasopharyngeal aspirates collected from children with symptoms for respiratory virus identification using real-time polymerase chain reaction

Comparative study of nasopharyngeal aspirate and nasal swab specimens for diagnosis of acute viral respiratory infection

Influenza diagnosis and treatment in children: a review of studies on clinically useful tests and antiviral treatment for influenza

Use of throat swab or saliva specimens for detection of respiratory viruses in children

Use of induced sputum for the diagnosis of influenza and infections in asthma: a comparison of diagnostic techniques

Isolation of respiratory syncytial and influenza viruses from the sputum of patients hospitalized with pneumonia

Evaluation of the Quidel QuickVue test for detection of influenza A and B viruses in the pediatric emergency medicine setting by use of three specimen collection methods

Analytical and clinical sensitivity of the 3M rapid detection influenza A+B assay

Accuracy and interpretation of rapid influenza tests in children

Performance of six influenza rapid tests in detecting human influenza in clinical specimens

Value of rapid testing for influenza among Hajj pilgrims

Low rapid influenza diagnostic test sensitivity

Diagnostic testing or empirical therapy for patients hospitalized with suspected influenza: what to do?

Real-time PCR compared to Binax NOW and cytospin-immunofluorescence for detection of influenza in hospitalized patients

Rapid assays for the diagnosis of influenza A and B viruses in patients evaluated at a large tertiary care children's hospital during two consecutive winter seasons

Performance of Directigen flu A+B enzyme immunoassay and direct fluorescent assay for detection of influenza infection during the 2004-2005 season

Detection of influenza antigen with rapid antibody-based tests after intranasal influenza vaccination (FluMist)

A randomized, doubleblind study of the safety, transmissibility and phenotypic and genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine, SLH

Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern

Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States

Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A(H3N2) and A(H1N1) viruses isolated worldwide

A comparison of the effectiveness of zanamivir and oseltamivir for the treatment of influenza A and B

Effectiveness of oseltamivir treatment among children with influenza A or B virus infections during four successive winters in Niigata City, CZH, Japan

Detection of influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors in global surveillance during the first 3 years of their use

Monitoring of neuraminidase inhibitor resistance among clinical influenza virus isolates in Japan during the 2003-2006 influenza seasons

CDC issues interim recommendations for the use of influenza antiviral medications in the settingof oseltamivir resistance among circulating influenza A (H1N1) viruses, 2008-09 influenza season

Oseltamivir-resistant influenza viruses A (H1N1), Norway, 2007-08

Developing new antiviral agents for influenza treatment: what does the future hold?

Widespread oseltamivir resistance in influenza A viruses (H1N1), South Africa

Update: influenza activity-United States

Oseltamivir resistance in human seasonal influenza viruses (A/H1N1) in EU and EFTA countries: an update

Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A(H1N1) viruses in Europe

The potential impact of neuraminidase inhibitor resistant influenza

Observed oseltamivir resistance in seasonal influenza viruses in Europe interpretation and potential implications

Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance among human influenza A and B viruses circulating worldwide from

Experience with oseltamivir for infants younger than 1 year old in Japan

Oseltamivir phosphate in infants under 1 year of age with influenza infection

Safety of osetamivir vs. adamantane or rmiantadine in children under 1 year of age

Ribavirin small-particle aerosol treatment of infections caused by influenza virus strains A/Victoria/ 7/83 (H1N1) and B/Texas/1/84

Ribavirin small-particle aerosol treatment of influenza

Ribavirin aerosol treatment of influenza B virus infection

Treatment of influenza A (H1N1) virus infection with ribavirin aerosol

Efficacy and safety of aerosolized ribavirin in young children hospitalized with influenza: a double-blind, multicenter, placebo-controlled trial

Oral ribavirin treatment of influenza A and B

Intravenous ribavirin by constant infusion for serious influenza and parainfluenzavirus infection

Oseltamivir-ribavirin combination therapy for highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in mice

In vitro inhibitory effects of combinations of anti-influenza agents

Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults

Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations

Risk of pneumonia and other complications of influenza-like illness in patients treated with oseltamivir

Factors associated with early hospital discharge of adult influenza patients

Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review

Randomized, placebo-controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: pooled efficacy analysis

Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high-risk patients: a pooled analysis of randomized controlled trials

Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes

Neuraminidase inhibitors improve outcome of patients with leukemia and influenza: an observational study

Combating infections in hematopoietic stem cell transplant recipients

Management of infectious complications in the hematopoietic stem cell transplant recipient

Impact of oseltamivir on the incidence of secondary complications of influenza in adolescent and adult patients: results from a retrospective population-based study

Oseltamivir and the risk of influenza-related complications and hospitalizations in patients with diabetes

Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials

Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies

Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment

Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group

Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment

Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group

Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario

Oral oseltamivir treatment of influenza in children

Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma

Effect of oseltamivir on the risk of pneumonia and use of health care services in children with clinically diagnosed influenza

Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial

Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. The MIST (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists) Study Group

Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled European study

Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivirin the treatment of influenza A and B virus infections

Comparison of the clinical effectiveness of oseltamivir and zanamivir against influenza virus infection in children

Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study

Neuraminidase inhibitor resistance after oseltamivir treatment of acute influenza A and B in children

Characterization of multidrugresistant influenza A/H3N2 viruses shed during 1 year by an immunocompromised child

Recovery of drug-resistant influenza virus from immunocompromised patients: a case series

Emergence of influenza B viruses with reduced sensitivity to neuraminidase inhibitors

Fatal oseltamivirresistant influenza virus infection

FDA Pediatric Advisory Committee meeting on adverse event reports, focusing on neuropsychiatric and behavioral events, for Tamiflu (oseltamivir) [FDA transcript

Japanese study finds no behavioral effects from Tamiflu

Adverse effects of amantadine and oseltamivir used during respiratory outbreaks in a center for developmentally disabled adults

Philadelphia: GSK

Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections

Neuraminidase inhibitors for influenza

Respiratory distress associated with zanamivir

Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, multicentre study

Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults

Antiviral management of seasonal and pandemic influenza

amantadine (review) and zanamivir for the prophylaxis of influenza. London: National Institute for Health and Clinical Excellence

Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza A virus in families

Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group

Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households

Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis

Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial

Effect of timing of amantadine chemoprophylaxis on severity of outbreaks of influenza A in adult long-term care facilities

Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population

Detection and control of influenza outbreaks in well-vaccinated nursing home populations

Inhaled zanamivir versus rimantadine for the control of influenza in a highly vaccinated longterm care population

Respiratory viral infections in adults with hematologic malignancies and human stem cell transplantation recipients: a retrospective study at a major cancer center

Safety and tolerability of oseltamivir prophylaxis in hematopoietic stem cell transplant recipients: a retrospective case-control study

The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature

Effectiveness of influenza vaccine in the elderly

Efficacy of influenza vaccination in HIV-infected persons: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

Efficacy and immunologic responses to influenza vaccine in HIV-1-infected patients

Antibody response after influenza vaccination in HIV-infected individuals: a consecutive 3-year study

SHEA/APIC guideline: infection prevention and control in the long-term care facility

Prevention of influenza in long-term-care facilities. Long-Term-Care Committee of the Society for Healthcare Epidemiology of America

Prevention and control of vaccine-preventable diseases in long-term care facilities

Risk of acquiring influenza A in a nursing home from a culture-positive roommate

Transmission of influenza: implications for control in health care settings

Control of influenza outbreaks in the nursing home: guidelines for diagnosis and management

Guideline for isolation precautions: preventing transmission of infectious agents in healthcare settings

Influenza outbreak detection and control measures in nursing homes in the United States

The full-court press for influenza prevention in elderly persons

Non-influenza respiratory viruses may overlap and obscure influenza activity

Influenzaand respiratory syncytial virus-associated morbidity and mortality in the nursing home population

Zanamivir use during transmission of amantadine-resistant influenza A in a nursing home

Experience with oseltamivir in the control of a nursing home influenza B outbreak

Efficacy of zanamivir for chemoprophylaxis of nursing home influenza outbreaks

Use of oseltamivir in Dutch nursing homes during the 2004-2005 influenza season

Control of an outbreak due to an adamantane-resistant strain of influenza A (H3N2) in a chronic care facility

Safety and efficacy of long-term use of rimantadine for prophylaxis of type A influenza in nursing homes

Enders lecture 2006: antivirals for influenza

Prevention and treatment of influenza in highrisk groups: children, pregnant women, immunocompromised hosts, and nursing home residents

Economic evaluation of oseltamivir phosphate for postexposure prophylaxis of influenza in long-term care facilities

Effects of influenza vaccination of health-care workers on mortality of elderly people in longterm care: a randomised controlled trial

Influenza vaccination of health care workers in long-term-care hospitals reduces the mortality of elderly patients

Influenza A among hospital personnel and patients: implications for recognition, prevention, and control

Duration of antiviral prophylaxis during nursing home outbreaks of influenza A: a comparison of 2 protocols