key: cord-0007065-raikpuro authors: Krautkrämer, E.; Zeier, M. title: Emerging Zoonoses: Hantavirus-Infektionen date: 2007-11-28 journal: Nephrologe DOI: 10.1007/s11560-007-0125-8 sha: 65b4ccc2d07ae2105296885e356f1715be781936 doc_id: 7065 cord_uid: raikpuro Among the emerging viruses, hantaviruses are being focused on more and more due to their increasing number and worldwide distribution. Transmission occurs via inhalation of aerosolized infected rodent excreta. The symptoms and course of disease vary with the infecting hantavirus species. The distribution of the different hantavirus species correlates with the geographical distribution of the virus-type-specific rodent host. Hantaviruses in Europe and Asia cause hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). Infection with Puumala, the prevalent virus type in Germany, results in a more moderate form of HFRS, nephropathia epidemica. Infections with virus species on the American continents lead to a clinical picture with predominantly pulmonary pathology (hantaviral pulmonary syndrome). No specific antiviral therapy or approved vaccines are available for any hantavirus species. Controlling the rodent populations and avoiding contact with rodent excrement are the only measures that can be undertaken to contain and prevent infection. Die zur Familie der Bunyaviridae zählenden Hantaviren sind umhüllte Viren mit einem Durchmesser von etwa 100 nm (. Abb. 1). In der Hüllmembran sind die beiden Membranproteine Gn und Gc verankert. Im Inneren des Partikels befinden sich die drei einzelsträngige RNA-Genomsegmente S, M und L, die mit dem Nukleokapsidprotein NP assoziiert vorliegen. Das S-Segment kodiert das Nukleokapsidprotein, das M-Segment die beiden Hüllproteine Gn und Gc, und die virale RNA-Polymerase wird vom L-Segment abgelesen. Während des Korea-Krieges 1951-1953 erkrankten mehrere Tausend Soldaten aus ungeklärter Ursache an Fieber mit akutem Nierenversagen. Erst im Jahr 1978 gelang die Isolation des Erregers, der nach dem Ort seines ersten Auftretens, dem koreanischen Fluss Han, benannt wurde [1, 2] . Das erste Auftreten von Hantavirus-Infektionen auf dem amerikanischen Kontinent wurde 1993 in der Four Corner Region der Staaten Arizona, New Mexico, Colorado und Utah in den USA beobachtet [3] . Bis heute wurden 23 Hantavirus · Hämorrhagisches Fieber · Nephropathia epidemica · Zoonose · Akutes Nierenversagen Among the emerging viruses, hantaviruses are being focused on more and more due to their increasing number and worldwide distribution. Transmission occurs via inhalation of aerosolized infected rodent excreta. The symptoms and course of disease vary with the infecting hantavirus species. The distribution of the different hantavirus species correlates with the geographical distribution of the virus-type-specific rodent host. Hantaviruses in Europe and Asia cause hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). Infection with Puumala, the prevalent virus type in Germany, results in a more moderate form of HFRS, nephropathia epidemi-ca. Infections with virus species on the American continents lead to a clinical picture with predominantly pulmonary pathology (hantaviral pulmonary syndrome). No specific antiviral therapy or approved vaccines are available for any hantavirus species. Controlling the rodent populations and avoiding contact with rodent excrement are the only measures that can be undertaken to contain and prevent infection. Hantavirus · Hemorrhagic fever · Nephropathia epidemica · Zoonoses · Acute renal failure schränkt, auch die europäischen Nachbarländer Frankreich, Belgien und Luxemburg melden eine Zunahme von Hantavirus-Infektionen. Zwar unterscheiden sich die Zielorgane der HPS-und HFRS-verursachenden Hantaviren, jedoch ist für beide Krankheitsbilder der Verlust der Barrierefunktion des Epithels verantwortlich, der zum charakteristischen Anstieg der vaskulären endothelialen Permeabilität in Lunge und Niere führt [9, 10] . Hohes Fieber und grippeähnliche Symptome gehören auch zu der Anfangsphase von HPS. Allerdings manifestiert sich die Infektion nicht in der Niere, sondern in der Lunge, sodass es weiterhin zu pulmonalen Symptomen wie Husten oder Dyspnoe kommt. Infolge der Erhöhung der vaskulären Permeabilität der pulmonalen Kapillaren kommt es zur kardiopulmonalen Phase mit anfänglicher Thrombozytopenie und Hämatokonzentration, später schwerer respiratorischer Insuffizienz durch pulmonale Ödeme und Hypotonie, die in 75% eine künstliche Beatmung erfordert. Tödlich verlaufen 50% der HPS-Erkrankungen. Auch beim HPS gibt es Manifestationen außerhalb des Hauptzielorgans, so tritt auch bei Infektionen mit HPS-verursachenden Hantavirus-Spezies eine Nierenbeteiligung auf. [11, 12] . Anschließend beginnt die Transkription und Translation des viralen Genoms und die Generation neuer infektiöser Partikel. Wahrscheinlich werden diese an den Membranen des Golgi-Komplexes zusammengebaut und durch Exozytose freigesetzt [13] . Da Zellen, in denen das Virus repliziert, keinen zytopathischen Effekt in vitro zeigen und auch die Freisetzung neuer Partikel nicht mit der Lyse der Wirtszelle einhergeht, geht man davon aus, dass bei der Pathogenese vor allem die Immunreaktion eine Rolle spielt. In den Infiltraten der Läsionen finden sich aktivierte Immunzellen, Monozyten/Makrophagen, Eosinophile, Neutrophile und T-Zellen, vor allem zytotoxische CD8-positve T-Zellen. Die Plasmawerte inflammatorischer Zytokine sind deutlich erhöht. Während der Infektion werden erhöhte Spiegel an TNF-α, IFN-γ, IL-2 und IL-6 beobachtet [14, 15] . Zytokine und Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der vaskulären Permeabilität und Inflammation. Des Weiteren ist die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1 und PECAM erhöht [16] . Adhäsionsmoleküle vermitteln die Adhäsion zirkulierender Immunzellen an das Endothelium und leiten somit deren Migration in das Gewebe ein. Die Aktivierung der Zytokin-Adhäsionskaskade durch die Infektion und die daraus resultierende Einwanderung von Immunzellen spielen daher wahrscheinlich eine Rolle bei der funktionellen Störung des Endothels und die klinischen Symptome. Ein Grund für die mangelnde Kenntnis der Hantavirus-Pathogenese ist das Fehlen eines geeigneten Tiermodells. Immunkompetente adulte Nager erkranken nicht, und für neugeborene oder immundefiziente Mäuse ist die Infektion letal, ohne jedoch ein HFRS-oder HPS-ähnliches Krankheitsbild hervorzurufen [17] . Puumala-infizierte Javaneraffen (Macaca fascicularis) hingegen zeigen eine ähnliche Symptomatik wie NE, sie können daher als Modell zur Erforschung der Pathogenese und Entwicklung von Therapeutika und Vakzinen dienen [18] . [20] . Dieser günstige Einfluss zeigte sich jedoch nicht bei der Behandlung von HPS mit Ribavirin [21] . Auch die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffes war bisher nicht erfolgreich. So zeigten sich für aus formalininaktivierten Hantaanviren entwickelte Vakzine zwar anfänglich hohe spezifische, neutralisierende IgG-Titer, doch die langfristigen Protektionsraten waren sehr niedrig [22, 23] . Des Weiteren existieren Bemühungen, einen Impfstoff auf Basis rekombinanter Virusproteine oder immunogener Epitope zu entwickeln. Impfstoffe, die sich gegen Strukturproteine der Hantaviren richten, wurden erfolgreich im Tierversuch getestet [24, 25, 26] . Das Fehlen einer wirksamen Impfung oder antiviralen Therapie erfordert die Prävention der Infektion, insbesondere bei Hantavirus-Spezies mit hoher Mortalität. Ein besonders hohes Infektionsrisiko besteht beim Kontakt mit Mäusen und deren Ausscheidungen in Endemiegebieten, dazu gehören der Aufenthalt und die Arbeit im Wald, auf Dachböden, in Kellern, Ställen oder Scheunen mit Nagetierbefall. Zur Prävention der Ansteckung mit Hantaviren gehört daher das Vermeiden des Kontaktes mit Mäusen und deren Ausscheidung. Kadaver oder Exkremente von Nagern sollen vor der Entsorgung desinfiziert werden. Bei Arbeiten mit Staubentwicklung in Bereichen, in denen sich Mäuse befanden, sollen eine Atemschutzmaske und Einweghandschuhe getragen werden. Als weitere Maßnahme gilt es, die Nagetierpopulationen in Wohnbereichen einzudämmen und die Aufklärung der Bevölkerung über das Risiko einer Hantavirus-Infektion und deren Prävention. Hantaviruses: history and overview Isolation of the etiologic agent of Korean Hemorrhagic fever A novel hantavirus associated with an outbreak of fatal respiratory disease in the southwestern United States: evolutionary relationships to known hantaviruses Hantavirus infection New ecological aspects of hantavirus infection: a change of a paradigm and a challenge of prevention-a review Person-to-person transmission of Andes virus Epidemiologisches Bulletin Nr Epidemiologisches Bulletin Nr Pathogenesis of puumala and other hantavirus infections Hantavirus pulmonary syndrome. Pathogenesis of an emerging infectious disease Be-ta3 Integrins mediate the cellular entry of hantaviruses that cause respiratory failure Hantaan virus enters cells by clathrin-dependent receptor-mediated endocytosis Dynein-dependent transport of the hantaan virus nucleocapsid protein to the endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment Elevated plasma levels of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, soluble TNF receptors, interleukin (IL)-6, and IL-10 in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome Urinary excretion of interleukin-6 correlates with proteinuria in acute Puumala hantavirus-induced nephritis Cytokines, adhesion molecules, and cellular infiltration in nephropathia epidemica kidneys: an immunohistochemical study Pathogenesis of Hantaan virus infection in suckling mice: clinical, virologic, and serologic observations A macaque model for hantavirus infection Incidence and geographic distribution of serologically verified cases of nephropathia epidemica in Sweden Prospective, double-blind, concurrent, placebo-controlled clinical trial of intravenous ribavirin therapy of hemorrhagic fever with renal syndrome Intravenous ribavirin for hantavirus pulmonary syndrome: safety and tolerance during 1 year of open-label experience Vaccines against hantaviruses Review of an inactivated vaccine against hantaviruses Truncated recombinant Dobrava hantavirus nucleocapsid proteins induce strong, long-lasting immune responses in mice Crossreactive immune responses in mice after genetic vaccination with cDNA encoding hantavirus nucleocapsid proteins A pseudotype vesicular stomatitis virus containing Hantaan virus envelope glycoproteins G1 and G2 as an alternative to hantavirus vaccine in mice