key: cord-0007064-r0wvt6w6
authors: Guberina, H.; Sava, M.; Witzke, O.
title: Infektionen bei immunkompromittierten Patienten
date: 2016-10-28
journal: Nephrologe
DOI: 10.1007/s11560-016-0098-6
sha: bafdc9ac3c8a8ddb8bf017b39f8fc2ae280eaaf4
doc_id: 7064
cord_uid: r0wvt6w6

Patients with immunodeficiency and/or under immunosuppressive therapy have an increased risk of complications due to infectious diseases. After solid organ transplantation infections are the second most common cause of death. Prophylactic measures should therefore routinely be carried out. Infections in immunosuppressed patients may be associated with atypical clinical symptoms making the diagnosis and therapy a challenge for the treating physician. Viral and opportunistic infections in particular can be a therapeutic pitfall. A careful surveillance of the patient with respect to infectious diseases is essential in order to be able to make an early diagnosis and initiate appropriate measures.

In der Nephrologie nimmt die immunsuppressive Therapie einen wesentlichen Stellenwert bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (z. B. Glomerulonephritiden, Kollagenosen, Vaskulitiden), vor allem aber im Rahmen der Nierentransplantation ein. Die konsequente Weiterentwicklung der immunsuppressiven Therapie hat bei der Nierentransplantation die entscheidenden Fortschritte erst möglich gemacht [1, 2] . Der Preis dieser effektiven und z. T. sehr intensiven Immunsuppression ist eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Krankheitserregern und Malignomen. Das Auftreten von Infektionen bestimmt in hohem Maße die Morbidität und Mortalität -so sind bei Patienten mit funktionsfähigem Transplantat Infektionen mit etwa 30 % die zweithäufigste Todesursache (. Abb. 1; [3] ).

Aberauchchronischnierenkranke Patienten sind immunkompromittiert. Die chronische Nierenkrankheit beeinflusst stadienabhängig (in den Stadien G3b-G5 nach der KDIGO [Kidney Disease: Improving Global Outcomes]-Klassifikation am relevantesten ausgeprägt) das angeborene und das adaptive Immunsystem. Infektionen sind auch in dieser Patientengruppe die zweithäufigste Todesursache [4, 5] .

Bestimmt wird das Risiko des Auftretens einer Infektion hauptsächlich vom komplexen Zusammenspiel aus der individuellen epidemiologischen Erregerexposition und der Intensität der immunsuppressiven Therapie [6] . Die immunsuppressive Therapie erhöht nicht nur die Anfälligkeit für invasive mikrobielle Erreger und führt zur schwereren Manifestation einer Infektion, sie kann auch zu abgeschwächtenoderuntypischenSymp-tomen und verminderten klinischen und radiologischen Befunden führen. Daher stellen die Diagnose und Therapie von Infektionen bei immunsupprimierten Patienten eine Herausforderung für den behandelnden Arzt dar. Es konnte gezeigt werden, dass eine interdisziplinäre Behandlung, unter Einbeziehung eines in der Transplantation erfahrenen Infektiologen, das Patientenüberleben deutlich verbessern kann [7] .

Nicht zwingend ist das Auftreten von Fieber durch eine Infektion verursacht -differenzialdiagnostisch muss z. B. bei Organtransplantierten auch an eine möglicherweise zugrunde liegende Abstoßungsreaktion oder an Malignome gedacht werden. Hinzu kommt, dass eine Abstoßung nicht selten durch eine Infektion getriggert werden kann.

Unter [12, 13] . Aus diesem Grund sollte der Impfstatus nach Möglichkeit spätestens 2 (bei Lebendimpfungen 4) Wochen vor immunsuppressiver Therapie komplettiert werden [14] . Enge Kontaktpersonen (Familienmitglieder und medizinisches Personal) sollten zum Schutz der immunsupprimierten Patienten einen kompletten Impfstatus aufweisen. Nierentransplantierte Patienten stellen einen großen Anteil der Patienten mit medikamentös erworbener Immunkompromittierung in der Nephrologie dar, daher wird im Nachfolgenden hauptsächlich auf diese Patientengruppe eingegangen.

Das Risiko für bestimmte Infektionen nach Organtransplantation hängt von der Intensität der Immunsuppression ab und folgt einem zeitlichen Muster (. Tab. 1): Die meisten Infektionen treten im ersten Monat nach Transplantation auf [6] . In diesem Zeitraum stehen operationsassoziierte (Wundinfektionen, katheterassoziierte Septitiden etc.) und nosokomiale Infektionen im Vordergrund. In dieser Phase muss auch mit einer Reaktivierung latenter klinisch inapparenter Infektionen (des Spenderorgans oder des Empfängers) gerechnet werden. Zu den viralen Infektionen, die häufig reaktivieren, gehören Herpeszoster-Virus (HSV), CMV, Varizellazoster-Virus (VZV), Hepatitis B und Hepatitis C, Papillomaviren und BK-Viren. Im ersten halben Jahr haben immunkompromittierte Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten opportunistischer Infektionen. Nach einem halben Jahr bestehen erhöhte Risiken für nicht nosokomial erworbene (z. B. respiratorische Viren, Pneumokokken) und chronische Infektionen. In dieser Phase sind vor allem ambulant erworbene Pneumonien häufig, ausgelöst durch respiratorische Viren (Influenza, Parainfluenza, RSV ["respiratory syncytial virus"], Adenoviren), aber auch Streptococcus pneumoniae, Mykoplasmen und Legionellen, sowie Harnwegsinfektionen (HWI). Hervorzuheben ist, dass jedes transplantierte Organ zusätzlich spezifische infektiologische Risiken aufweist. Während Nierentransplantierte häufiger von HWI betroffen sind, treten nach Lungentransplantation vorzugsweise pulmonale und nach Lebertransplantation abdominelle Infektionen auf [15] . Diese Infektionsherde führen bei Transplantierten häufiger als bei anderen Patientengruppen zu Bakteriämien, die mit einer hohen Mortalität assoziiert sind [16] .

Bei Nierentransplantierten sind HWI mit 45-72 % die häufigsten bakteriellen Infektionen. In dieser Gruppe können HWI sowohl harmlos als auch hochdramatisch verlaufen und zu Transplantatverlust und erhöhter Mortalität führen. Der Hauptrisikofaktor für rezidivierende HWI ist eine Infektion mit MRE [17] . Eine asymptomatische Bakteriurie (signifikante Bakteriurie ohne Symptome eines HWI) im ersten Jahr nach Nierentransplantation ist ein häufiger Befund (Inzidenz: ca. 50 % [18] ). Die Indikation zur Behandlung einer asymptomatischen Bakteriurie wird kontrovers diskutiert. Retrospektive Arbeiten konn-ten die asymptomatische Bakteriurie mit erhöhten Raten von Transplantatpyelonephritiden und akuten Abstoßungen assoziieren. Daher wird empfohlen, in den ersten 1 bis 3 Monaten nach Transplantation eine antibiotische Therapie auch bei asymptomatischer Bakteriurie in Erwägung zu ziehen. Andererseits birgt die antibiotische Therapie einer asymptomatischen Bakteriurie das Risiko der Selektion von MRE und erhöhter Raten von Clostridium-difficile-Infektionen. Eine aktuelle prospektive, randomisierte Studie an 112 nierentransplantierten Patienten untersuchte den Nutzen der antibiotischen Therapie einer asymptomatischen Bakteriurie nach Transplantation und konnte keinen eindeutigen Vorteil für dieses Vorgehen finden [19] .

Neben den HWI sind Diarrhöen eine häufige Komplikation nach Nierentransplantation. Durchfallerkrankungen treten bei Patienten nach solider Organtransplantation in etwa 22-52 % der Fälle auf. Die Ätiologie von Diarrhöen ist in dieser speziellen Patientengruppe häufig multifaktoriell und hat infektiöse und nichtinfektiöse Ursachen [20] . Bei der Mehrheit der Diarrhöen kann keine mikrobielle Ursache gefunden werden, und der Verlauf ist in über 90 % selbstlimitierend [21] . Als infektiöse Ursachen kommen Bakterien wie Clostridium difficile, Campylobacter jenuni und Escherichia coli oder Parasiten wie Microsporidien, Cryptosporidien und Lamblien oder Viren wie CMV, Noroviren, Rotaviren und Adenoviren in Frage. Dabei kommt es v. a. bei Clostridium-difficile (C.diff)und Cryptosporidieninfektionen zu häufigen Rückfällen. C.diff ist die häufigste Ursache für nosokomial erworbene Diarrhöen, wobei das höchste Risiko für eine C.diff-Infektion eine kürzlich durchgeführte antibiotische Therapie ist. Die Prävention bzw. Therapie rezidivierender C.diff-Infektionen ist weiterhin eine Herausforderung. Bis zu 25 % der Patienten erleiden nach einer antibiotischen Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin einen Rückfall [22] . Ein erhöh- 

Organtransplantation · Infektiöse Komplikationen · Prophylaxe · Impfung · Immunkompromittierung

Patients with immunodeficiency and/or under immunosuppressive therapy have an increased risk of complications due to infectious diseases. After solid organ transplantation infections are the second most common cause of death. Prophylactic measures should therefore routinely be carried out. Infections in immunosuppressed patients may be associated with atypical clinical symptoms making the diagnosis and therapy a challenge for the treating physician. Viral and opportunistic infections in particular can be a therapeutic pitfall. A careful surveillance of the patient with respect to infectious diseases is essential in order to be able to make an early diagnosis and initiate appropriate measures.

Organ transplantation · Infectious complications · Prophylaxis · Vaccination · Immunocompromised host tes Rückfallrisiko haben v. a. Patienten mit chronischer Nierenkrankheit, dieses kann durch eine antibiotische Therapie mit Fidaxomicin signifikant gesenkt werden [23] . Als möglicher protektiver Faktor vor C.diff-Infektionen konnte bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation eine Besiedlung mit nicht toxinbildenden C.diff-Stämmen identifiziert werden [24] . Norovirusinfektionen finden sich in 17-26 % der Fälle schweren Durchfalls nach Transplantation. Häufig kommt es zu chronischen Norovirusinfektionen, und eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie ist aktuell die effektivste Strategie [25] . Ein vielversprechender Ansatz, mit welchem wir auch in unserem Zentrum erfolgreich einzelne Norovirusdauerausscheider behandeln konnten, kann der Wechsel auf ein mTOR ("mammalian target of rapamycin")-Inhibitor-basiertes immunsuppressives Regime sein [26] .

Erschwerend bei der Diagnostik von Diarrhöen ist, dass die immunsuppressive Therapie durch toxische Nebenwirkungen ebenfalls ausgeprägte gastrointestinale Symptome verursachen kann. Vor allem Mycophenolat wird mit bis zu 38 % der Diarrhöen assoziiert, wobei diese Nebenwirkung dosisabhängig ist.

PCP treten am häufigsten innerhalb von 2 bis 6 Monaten nach Transplantation auf. Typischerweise kommt es zu Fieber, unproduktivem Husten und diffusen bilateralen interstitiellen Infiltraten. Unbehandelt ist die PCP ein lebensbedrohliches Krankheitsbild. Bei PCP-Ausbrüchen in Transplantationszentren in Europa (Deutschland/Schweiz) und Japan konnte ein Pneumocystiserregerstamm als Verursacher identifiziert und dadurch belegt werden, dass Mensch-zu- [32] . TMP-SMZ ist auch Mittel der Wahl für die Prophylaxe der PCP; empfohlen wird eine Therapiedauer von mindestens 6 Monaten nach Transplantation solider Organe (SOT). Eine mögliche Alternative ist vernebeltes Pentamidin, wenn auch mit deutlich größerem Aufwand und geringerer Wirksamkeit. Die PCP-Prophylaxe hat zu einem dramatischen Rückgang der Erkrankung geführt. Ohne Prophylaxe/Therapie beträgt die Inzidenz der PCP bei immunkompromittierten etwa 35-50 %, die Letalität 90-100 % [33, 34] .

Patienten mit Immunkompromittierung haben ein erhöhtes Risiko für Tuberkulose. Bei Patienten, die z. B. mit TNF (Tumornekrosefaktor)-α-Blockern behandelt werden, wurde ein 2-bis 10fach erhöhtes Risiko für Tuberkulose beschrieben [35] . Das Risiko nach Lungentransplantation ist, verglichen mit der Normalbevölkerung, sogar um das 300-Fache erhöht [36] . In Europa entwickelt etwa 1 % der Patienten mit SOT eine Tuberkulose. Das Risiko besteht hierbei sowohl in einer primären als auch in einer reaktivierten Infektion [37] . Die Infektionen können sich als Lymphadenopathie, als eine Beteiligung von Bändern und Gelenken, als eine pulmonale oder intestinale Infektion, als Infektion des Transplantats sowie als akute disseminierte Erkrankung präsentieren. Die Tuberkulose ist bei Patienten nach Transplantation mit einer höheren Morbidität und Mortalität assoziiert. Neben der allgemeinen erhöhten Infektanfälligkeit sind hierfür die unter immunsuppressiver Therapie atypischen Verlaufsformen mit ursächlich, die zu einer verzögerten Diagnosestellung und Therapie führen können [38] . Erschwerend kommt die Wechselwirkung der Tuberkulostatika (v. a. Rifampicin ist ein starker Induktor von Cytochrom P450) mit den immunsuppressiven Medikamenten hinzu.

Virale Infektionen sind ein häufiges Problem bei Patienten unter Immunsuppression. Sie können durch direkte Gewebeschädigung oder durch immunologische Mechanismen zur Minderung der Überlebensrate beitragen. Virale Infektionen können bei immunkompromittierten Patienten zu spezifischen Syndromen und Krankheiten führen, die bei Immunkompetenten nicht auftreten. Zudem begünstigen virale Infektionen (v. a. CMV) Koinfektionen für andere opportunistische Erkrankungen [6] . Abb. 3 9 Pathophysiologie der Zytomegalievirus (CMV)-Infektion (mTOR "mammalian target of rapamycin", mTOR-I mTOR-Inhibitor, mTORC1 "mTOR complex 1", NF-κB "nuclear factor 'kappalight-chain-enhancer' of activated B-cells", EBV Epstein-Barr-Virus, PTLD "post-transplant lymphoproliferative disorder"). (Modifiziert nach [6, 41] 

Kidney graft survival in Europe and the United States: Strikingly different long-term outcomes

Variations in graft and patient survival after kidney transplantation in Sweden: Caveats in interpretation of center effects when benchmarking

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Impactofinfectiousdiseaseconsultation on the clinical and economic outcomes of solid organ transplant recipients admitted for infectious complications

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ReducedincidenceofCytomegalovirusinfectionin kidney transplant recipients receiving Everolimus and reduced Tacrolimus doses

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