key: cord-0006675-2dah82sw authors: Gause, A.; Arbach, O.; Lamprecht, P. title: Der Einsatz von TNFα-Antagonisten bei primär systemischen Vaskulitiden date: 2003 journal: Z Rheumatol DOI: 10.1007/s00393-003-0527-6 sha: f3139411171a749a54be8343c520e64a36295d75 doc_id: 6675 cord_uid: 2dah82sw After the introduction of the TNFα blocking drugs Etanercept and Infliximab for the standard therapy of rheumatoid arthritis these effective substances have also been used successfully in many patients with primary systemic vasculitides, who were unresponsive to standard therapy. From pathophysiologic findings their use is justified by the prominent role of TNFα in the inflammation of small and large vessels. So far only open studies with a maximum of 20 patients and case reports are published. In summary there are reports of the successful treatment of 7 patients with rheumatoid vasculitis, 39 patients with Wegener's granulomatosis, 3 patients each with microscopic Polyangiitis, and 5 patients each with temporal Arteritis or Takayasu disease with Etanercept as well as with Infliximab. In addition, Infliximab was also used with a good response in severe Polymyalgia rheumatica in 4 cases and in one case of a cryoglobulinemic vasculitis. More than 60 patients with Panuveitis and other manifestations of Behçet's disease were treated with Infliximab or Etanercept according to preliminary reports. Because of the overall positive reports with TNFα collected in this review controlled investigations for their use in primary systemic vasculitis are necessary. n Zusammenfassung Nach der Einführung der TNFa blockierenden Medikamente Etanercept und Infliximab in die Standardtherapie der rheumatoiden Arthritis wurden diese hochwirksamen Substanzen bei zahlreichen Patienten mit systemischen Vaskulitiden, die auf die immunsuppressive Standardtherapie nicht ansprachen, mit Erfolg eingesetzt. Pathophysiologisch ist ihr Einsatz durch die prominente Rolle von TNFa bei der Entzündung kleiner und großer Gefäße begründet. In der Literatur finden sich bisher lediglich offene Studien bis zu einer maximalen Zahl von 20 Patienten und Fallsammlungen, hierunter insgesamt Berichte über 7 Patienten mit rheumatoider Vaskulitis, 39 Patienten mit Wegener'scher Granulomatose, je 3 Patienten mit mikroskopischer Polyangiitis und Churg-Strauss-Syndrom und je 5 Patienten mit Arteritis temporalis und Takayasu Arteritis, bei denen Etanercept oder Infliximab mit Erfolg eingesetzt wurden. Darüber hinaus wurde Infliximab auch bei 4 Patienten mit Polymyalgia rheumatica und bei einem Patienten mit kryoglobulinämischer Vaskulitis erfolgreich verwendet. Mehr als 60 Patienten mit Panuveitis und anderen Manifestationen der Behçet-Erkrankung wurden nach vorläufigen Berichten ebenfalls mit Infliximab oder Etanercept behandelt. Aufgrund der in dieser Übersicht zusammengestellten überwiegend positiven Erfahrungen mit TNFa-Antagonisten sind kontrollierte Studien zu ihrer Anwendung bei primär systemischen Vaskulitiden dringend erforderlich. n Summary After the introduction of the TNFa blocking drugs Etanercept and Infliximab for the standard therapy of rheumatoid arthritis these effective substances have also been used successfully in many patients with primary systemic vasculitides, who were unresponsive to standard therapy. From pathophysiologic findings their use is justified by the prominent role of TNFa in the inflammation of small and large vessels. So far only open studies with a maximum of 20 patients and case reports are published. In summary there are reports of the successful treatment of 7 patients with rheumatoid vasculitis, 39 patients with Wegener's granulomatosis, 3 patients each with microscopic Polyangiitis, and 5 patients each with temporal Arteritis or Takayasu disease with Etanercept as well as with Infliximab. In addition, Infliximab was also used with a good response in severe Polymyalgia rheumatica in 4 cases and in one case of a cryoglobulinemic vasculitis. More than 60 patients with Panuveitis and other manifestations of Behçet's disease were treated with Infliximab or Etanercept according to preliminary reports. Because of the overall positive re-ports with TNFa collected in this review controlled investigations for their use in primary systemic vasculitis are necessary. n Schlüsselwörter Primär systemische Vaskulitis -PSV-TNFa-Antagonisten -Infliximab -Etanercept n Key words Primary systemic vasculitis -PSV -TNFa antagonists -Infliximab -Etanercept Das Erkennen und die Behandlung primär systemischer Vaskulitiden hat sich in den letzten Jahren durch neue Erkenntnisse in der Pathogenese und die Fortschritte erstens in der Klassifikation, zweitens in der Diagnostik und drittens vor allem in der Therapie erheblich gebessert (11) (12) (13) . Dennoch können primär systemische Vaskulitiden auch heute noch, vor allem wenn sie zu spät erkannt werden, deletär verlaufen und rasch durch Versagen lebenswichtiger Organe oder komplizierende infektiöse Komplikationen zum Tode führen. Des weiteren gibt es einen Anteil von etwa 10% der Patienten, die trotz einer optimalen und intensiven Therapie nach dem Standardschemata nicht auf die Therapie ansprechen und anhaltend vaskulitische Aktivität haben, die nur durch hohe Glucocorticosteroiddosen eingedämmt werden kann. Dies sind die sogenannten therapierefraktären Verläufe. Eine weitere Patientengruppe leidet an sekundären Komplikationen einer immunsuppressiven Therapie, z. B. mit Cyclophosphamid in Form einer hämorrhagischen Cystitis oder sogar einer Neoplasie des Urothels oder aber einem toxischen Knochenmarkschaden, der sogar in eine Myelodysplasie münden kann (18) . Bei diesen Patienten kann Cyclophosphamid als Standardmedikation nicht mehr eingesetzt werden. Darüber hinaus sind heute die schweren Komplikationen durch eine länger dauernde hoch dosierte Glucocorticosteroidbehandlung, vor allem Infektionen, aber auch Hautatrophie, Osteoporose, Diabetes mellitus, Hypertonus und akzelerierte Arteriosklerose bekannt (15, 17) . Diese verschiedenen Probleme machen die Weitersuche nach effektiven und möglichst wenig toxischen Medikamenten erforderlich. Nach Einführung der TNFa-Antagonisten Etanercept und Infliximab für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis stellte sich schnell die Frage, ob diese Substanzen auch für die Therapie primär systemischer Vaskulitiden in Frage kommen. Bei den meisten primär systemischen Vaskulitiden finden sich in der Pathogenese Hinweise auf eine Rolle von TNFa, die bei den einzelnen Entitäten kurz wiedergegeben werden. Ansonsten führte natürlich die Rheumatoide Arthritis selbst, die ebenfalls als Komplikation in eine Vaskulitis münden kann, zu der Überlegung, TNFa-Antagonisten für die Therapie primär systemischer Vaskulitiden einzusetzen. Da es sich bei den Vaskulitiden jedoch um seltene Erkrankungen han-delt, ist es schwer, für diese Krankheitsbilder große Studien zusammenzustellen, so dass sich die bisherige Datenlage überwiegend auf Berichte über Einzelfälle, Sammlung von Fällen und kleine Pilotstudien stützen kann. Eine Übersicht über die bisher publizierten Studien ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Im Folgenden werden kurz die Ergebnisse zu einzelnen Krankheitsentitäten wiedergegeben, um abschließend mögliche Perspektiven aufzuzeichnen. Bei der rheumatoiden Vaskulitis als der schwersten extraartikulären Komplikation der rheumatoiden Arthritis wurde in einem ersten Fallbericht im Rahmen einer Therapiestudie zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit dem rekombinanten p55-TNF-Rezeptorfusionsprotein Lenercept, das Verschwinden digitaler Nekrosen nach Infusion des Medikaments (50 mg alle 4 Wochen i. v.) und Wiederauftreten bei Wirkungsabfall nach ca. 3 Wochen beschrieben (9) . Zwei weitere Fallberichte mit Besserung kutaner Ulzera und Mononeuritis multiplex durch 5 mg/kg Infliximab finden sich bei Bartolucci (5). Unger et al. therapierten 3 Patienten mit schwerer therapierefraktärer rheumatoider Vaskulitis mit 3 mg/kg Infliximab mit gutem Erfolg, auch hier heilten bei 2 Patienten Hautulzera ab, bei dem dritten Patienten bildete sich ein hämodynamisch wirksamer Perikarderguss zurück (25) . Eine Mononeuritis multiplex als Manifestation der rheumatoiden Vaskulitis wurde von Richter et al. erfolgreich durch additive Gabe von Etanercept zur 3fach-Therapie nach O'Dell behandelt (19) . Für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden, die Wegener'sche Granulomatose (WG) und die mikroskopische Polyangiitis (MPA), liegen umfangreichere Erfahrungen vor. Die Anwendung bei der WG gründet sich darauf, dass bei der generalisierten Vaskulitis überwiegend ein TH1-Cytokinprofil nachweisbar ist, das sich unter der Standardtherapie mit Cyclophosphamid und Prednisolon normalisiert, es wurden erhöhte TNFa-Spiegel im Blut bei WG, außerdem ist eine prominente Rolle von TNFa im Granulom bekannt (zusammengefasst in (16, 23) ). Bei der nekrotisierenden Vaskulitis kleiner Gefäße und von Kapillaren spielt Tumor-Nekrose-Faktor-a einmal eine Rolle bei der Aktivierung der Neutrophilen, Monozyten und Endothelzellen unter anderem durch vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen und die Aktivierung von T-Lymphozyten und Makrophagen. Dies wiederum kann dann im Weiteren zu weiterer Bereitstellung von TNFa und damit zu einem circulus vitiosus einer sich herauf-schaukelnden Entzündung mit Ischämien und Nekrosen der betroffenen Organe führen. Die erste publizierte Studien zum Einsatz von Etanercept in Kombination mit konventioneller Behandlung bei 20 Patienten mit WG, die therapierefraktär gegenüber der maximal möglichen Standardtherapie waren, zeigte in einer offenen 6 Monate dauernden Studie, dass die Therapie sicher und effektiv durchzuführen ist (23) . Der Vaskulitisaktivitätsindex BVAS/ WG, der in dieser Studie verwendet wurde, nahm signifikant ab, ebenso der mittlere tägliche Prednisolon- In einer bislang noch unveröffentlichten Pilotstudie mit Infliximab zur Remissionsinduktion wurden 10 Patienten mit generalisierter, aktiver WG (BVAS1 > 7, DEI > 4) mit Infliximabinfusionen (5 mg/kg KG) in Woche 0 -2 -6 -12 -18 -24 additiv zu 2 mg/ kg/d CYC und 0,5 mg/kg Prednisolon initial mit nachfolgender Reduktion auf < 6 mg/d Prednisolon in Woche 12 behandelt. Die tägliche GC-Dosis und die Dauer ihrer Gabe wurde verglichen mit dem "NIH-Standard"-Protokoll auf die Hälfte reduziert. Primäre Endpunkte waren 50% Reduktion von BVAS und DEI, Prednisolonreduktion entsprechend Protokoll und das Auftreten von unerwünschten Ereignissen. 10 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen (5 Männer mit einem Altersmedian von 50 Jahren, 5 Frauen mit einem Altersmedian von 32), die alle die ACR-und CHC-Kriterien erfüllten. Alle waren cANCA/PR3-ANCA positiv (medianer Titer 1 : 1024) und aktiv (medianer BVAS1: 21; DEI: 10). Alle Patienten reagierten mit einer prompten Reduktion der Entzündungsparameter und des BVAS1 nach den ersten Infliximabinfusionen. Ein Patient wurde bei zunächst gutem Ansprechen im weiteren Verlauf wegen erneuter Krankheitsprogression ausgeschlossen. Ein weiterer Patient erhielt nur eine Infliximabinfusion (Studienausschluss wegen mangelnder Compliance) und erlitt 6 Wochen danach eine Sepsis unter laufender NIH-Standardtherapie. Ein Patient erkrankte an einer Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) bei gleichzeitiger Lymphopenie 6 Wochen nach der 3. Infliximabinfusion. Er verstarb an einem ARDS mit postmortalem Nachweis von Cytomegalievirus (CMV) in der Lunge. Wegen schwerer Infektionen bei 2 von 10 Patienten mit einem Todesfall wurde die Studie abgebrochen. Bis zu dem Zeitpunkt hatten von den verbliebenen Patienten je zwei zwei Infusionen und vier vier Infusionen sowie je einer drei oder fünf Infliximabinfusionen erhalten. Mit Ausnahme von zwei Patienten waren alle bereits in kompletter Remission. Nach Umstellung auf eine Remissionserhaltende Therapie nach 3 bis 6 Monaten sind bisher keine Rezidive aufgetreten (Abb. 1 und 2). Nach den vorläufigen Ergebnissen ist die sehr effektive Therapie mit Infliximab zur Remissionsinduktion der WG mit schweren infektiösen Komplikationen belastet. Zur Ermittlung eines Therapieregimes für weitere kontrollierte Studien kommen wir aufgrund unserer Erfahrungen zu folgenden Modifikationen: Einsatz einer geringeren Dosis von Infliximab (3 mg/kg KG), Kombination mit "milderer" Immunsuppression (z. B. CYC Bolus-Therapie), imperative PCP-Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder Pentamidine, Therapiepause bei einer Lymphopenie von 500/ll und gezielte CMV-Antikörpertiter bzw. Antigen-Kontrollen ggf. nach den Erfahrungen der Transplantationsmedizin mit pre-emptiver antiviraler Therapie. Das Churg-Strauss-Syndrom zeichnet sich durch eine nekrotisierende Vaskulitis mit gleichzeitiger Gewebsinfiltration durch Eosinophile und extravaskuläre 231 A. Gause et al. Abb. 1 Übersicht über das prompte Ansprechen auf die Induktionstherapie der Wegener'schen Granulomatose mit Infliximab additiv zu Cyclophosphamid und reduzierter Prednisolondosis gemessen am BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score). Alle Patienten fielen prompt mit dem BVAS ab. Bei 3 Patienten zeigte sich ein Wiederanstieg bei Rezidiv bzw. Infektion Granulome aus. Bei allen drei pathologischen Faktoren wirkt TNFa stimulierend, so dass auch bei dieser Erkrankung der Einsatz einer TNFa-Blockade gerechtfertigt sein kann. Allerdings kommt das Churg-Strauss-Syndrom wesentlich seltener als die Wegener'sche Granulomatose vor, dementsprechend sind Patienten mit schweren Krankheitsverläufen noch seltener. Drei Fälle mit langjährigen komplizierten Verläufen sind beschrieben, die letztlich nur durch die additive Gabe einmal von Etanercept zusätzlich zu Cyclophosphamid und in zwei Fällen durch Infliximab zusätzlich zu Cyclophosphamid-Dauertherapie beherrscht werden konnten (4). Bei der kryoglobulinämischen Vaskulitis steht die Immunkomplexkrankheit im Vordergrund, so dass hier nicht so leicht ein Ansatz für TNFa-Inhibition gesehen werden kann. Allerdings gibt es in der Arbeit von Bartolucci einen Fallbericht mit einer erfolgreichen Behandlung einer kryoglobulinämischen Vaskulitis durch Infliximabinfusionen in der Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht mit Ansprechen der Hautulzerationen und Nervenschmerzen (5). Die Behçet-Erkrankung wird als chronisch rezidivierende entzündliche Erkrankung mit Multiorganbefall den Vaskulitiden zugerechnet. Während in milden Fällen wiederholte mukokutane Manifestationen die einzigen Krankheitszeichen darstellen können, kommt es in 50-70% zu Augenbeteiligung, in ca. 50% zu Gelenkbeteiligung, in 25% zu vaskulären und in jeweils 5-10% zu gastrointestinalen oder zentralnervösen Manifestationen. Die bei dieser Erkrankung häufig schwer beherrschbaren Uveitiden führen in 20 bis 25% zur Erblindung. Infliximab wurde bei auf konventionelle Therapie refraktären Patienten in Dosierungen von 3 mg/kg, 5 mg/kg und 10 mg/kg erfolgreich eingesetzt, in einem Zeitraum von 6 Monaten erfolgten eine einzige bis zu 4 Infusionen. Offenbar ist bei einem Rezidiv einer Panuveitis eine Remission des Krankheitsschubs mit Wiederherstellung der Sehkraft durch eine einzige Infliximabinfusion zu erreichen (5 mg/kg bei 5 Patienten) (22) . Nach Berichten über 11 weitere erfolgreich mit Infliximab behandelte Patienten werden zur Zeit Studien in Griechenland, der Türkei und Japan zum Langzeiteffekt der Infliximabtherapie auf die okulären und sonstigen systemischen Manifestationen durchgeführt (21) . Über schwere Komplikationen bei der Behandlung der Behçet-Erkrankung wurde nicht berichtet. Die Anwendung von Etanercept bei refraktärer Uveitis ebenso wie die Durchführung einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit 40 Patienten mit mukokutanen Manifestationen durch Hassan Yazici wird als Kongressreport ebenfalls von Sfikakis berichtet (21) . Die Etanercept behandelten Patienten waren zu 40% gegenüber 5% in der Placebogruppe frei von Ulzerationen und nodulären oder papulopustulösen Hauteffloreszenzen. Nach Absetzten des Etanercept kam es jedoch zu prompten Rezidiven. Bei der Temporal-Arteritis ist in experimentellen Untersuchungen der Nachweis von T-Zell-und Makrophagenaktivierung u. a. durch TNFa gelungen, von einer Entzündung im Bereich der Adventitia kommt es zum Mediaödem und zur fortschreitenden Entzündung mit sekundärer Granulombildung, so dass auch hier vom pathogenetischen Hintergrund der Einsatz eines TNFa-Antagonisten erfolgversprechend sein sollte (14) . Zum Einsatz in der Klinik liegen ein Fallbericht sowie eine Fallsammlung mit 4 Patienten vor mit gutem Effekt einer Infliximabtherapie (3, 8) . Gerade bei einer Arteritis temporalis mit anhaltender Entzündungsaktivität und hohem GC-Bedarf, der in den beschriebenen Fällen erfolgreich reduziert werden konnte, erscheint wegen der Risiken der Glucocorticosteroide in hohem Alter ein intensiver Therapieansatz mit TNFa-Antagonisten sinnvoll. Unter diesem Aspekt sind auch 4 Fallberichte mit erfolgreicher Anwendung von Infliximab bei therapierefraktärer Polymyalgia rheumatica publiziert (20) . Allerdings wird die Verwendung der TNFa-Antagonisten möglicherweise bei bereits vorhandenen Komorbiditäten in einem älteren Patientenkollektiv wie z. B. Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz eingeschränkt. Für die zu den Riesenzellarteritiden gehörende und mit ihrer durch aktivierte T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen vermittelte Gefäßläsion pathogenetisch verwandte Takayasu-Arteritis liegt ein Erfahrungsbericht an 5 Patienten in einem Buchkapitel vor (14) . In einem Abstract auf dem letzten Kongress des American College of Rheumatology (1) zeigten die Gruppe von Steven et al. aus Birmingham die Ergebnisse von 3 Patienten mit primär systemischer Vaskulitis, bei denen sich die mittels Laser-Doppler-Flussmessung geprüfte Endotheldysfunktion unter Infliximabinfusion reproduzierbar kurzzeitig besserte, was unter Cyclophosphamid und Methylprednisolon nicht der Fall war. Hierdurch wird die Relevanz von TNFa für die diffuse endotheliale Dysfunktion bei primären systemischen nekrotisierenden Vaskulitiden, die für verschiedene Krankheitsentitäten gezeigt wurde (10), belegt. Dies ist ein weiterer experimenteller Nachweis für die Bedeutung von TNFa in der Vaskulitispathogenese. Die Aufnahme von TNFa-Antagonisten in die Therapieregimes für primär systemische Vaskulitiden wird durch die Befunde unterstützt. Das Konzept einer möglichen intensiven Remissionsinduktion, um dann eine Remission mit milder Basistherapie oder sogar Therapiefreiheit zu erreichen ist ein besonders sinnvoller Ansatz für junge Patienten mit primär systemischen Vaskulitiden gerade in Hinsicht auf die bereits erwähnten Spätfolgen der bisherigen Standardtherapie. Unter Berücksichtigung eigener und publizierter Erfahrungen mit infektiösen Komplikationen unter der Therapie mit TNFa-Antagonisten wird es notwendig sein, Infektionsprophylaxen in die Therapieprotokolle aufzunehmen (7, 24) . Wegen der bereits anfangs geschilderten Seltenheit der primär systemischen Vaskulitiden sind hierfür jedoch multizentrische Anstrengungen erforderlich, die auf den vorhandenen Strukturen des Kompetenznetzes Rheuma und der EUVAS aufgebaut werden können. Infection complications associated with the use of biologic agents Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases Isolated digital vasculitis in a patient with rheumatoid arthritis: good response to tumour necrosis factor alpha blocking treatment Diffuse endothelial dysfunction is common to ANCA associated systemic vasculitis and polyarteritis nodosa Primär systemische Vaskulitiden. Teil I. Allgemeine Übersicht Primär systemische Vaskulitiden Primär systemische Vaskulititden. Teil III. Pathogenese und Vasculitis. In: Smolen JS, Lipsky PE (Hrsg) Targeted therapies in Rheumatology Premature atherosclerosis in systemic lupus erythematosus Effectiveness of TNFalpha blockade with infliximab in refractory Wegener's granulomatosis Suppression of inflammation in primary systemic vasculitis restores vascular endothelial function: lessons for atherosclerotic disease An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis: long-term outcome in 155 patients Mononeuritis secondary to rheumatoid arthritis responds to etanercept Treatment of refractory polymyalgia rheumatica with infliximab: a pilot study Behçet's disease: a new target for anti-tumour necrosis factor treatment Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behet's disease Etanercept combined with conventional treatment in Wegener's granulomatosis: a six-month open-label trial to evaluate safety Treatment of severe systemic lupus erythematosus with high-dose chemotherapy and haemopoietic stem-cell transplantation: a phase I study Successful treatment of severe rheumatoid vasculitis by infliximab