key: cord-0006584-l9akk8i6 authors: Kuebler, W. M.; Kuppe, H. title: Zelluläre Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie date: 2014-02-18 journal: Z Herz Thorax Gefasschir DOI: 10.1007/s00398-002-0347-z sha: 1041462a876d5c9a1b8e14d0886f9e961b0fb505 doc_id: 6584 cord_uid: l9akk8i6 Pulmonary hypertension comprises a group of diseases with heterogeneous etiology characterized by an increase of hydrostatic pressure in the pulmonary vascular bed. While secondary pulmonary hypertension predominantly results from acute or chronic left ventricular failure, characteristic gene defects or predisposing risk factors lead to various forms of primary pulmonary hypertension. Despite its diverse pathogenesis, pulmonary hypertension exhibits a uniform cellular pathophysiology in the pulmonary microcirculation. The dysfunction of lung vascular endothelial cells, which are the front line in response to hemodynamic changes in the pulmonary circulation, is the pathophysiological driving force of pulmonary hypertension. Endothelial dysfunction is characterized by a reduced production of vasodilative, anti-proliferative mediators and an increased release of vasoconstrictive, proliferative factors. This apparent imbalance not only enhances pulmonary vasoconstriction, but supports pathologic remodeling processes in the vascular intima and media. In addition, the pulmonary endothelium recruits platelets and leukocytes, thus, contributing to further release of vasoconstrictive and proliferative mediators and characteristic thrombus formation. These endothelium-derived pathomechanisms amplify each other, further enhance pulmonary vascular resistance, and finally result in fixation of the hypertensive state. Hence, pulmonary hypertension not only describes an alteration of lung hemodynamics, but comprises a complex set of pathophysiological events in both lung parenchymal cells and circulating blood cells. For development of new therapeutical strategies, the multifactorial character of the disease should be considered. n Zusammenfassung Die pulmonale Hypertonie umfasst eine Gruppe von Erkrankungen heterogener Ätiologie, die mit einem Anstieg des hydrostatischen Druckes in der Lungenstrombahn einhergehen. Während sich die sekundäre pulmonale Hypertonie zumeist als direkte Folge eines akuten oder chronischen linksventrikulären Pumpversagens entwickelt, resultieren die primären Formen häufig aus charakteristischen Gendefekten oder typischen Auslösemechanismen. Trotz ihrer unterschiedlichen Pathogenese weisen jedoch die verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie ähnliche pathophysiologische Veränderungen und zelluläre Reaktionsmuster in der pulmonalen Mikrozirkulation auf. Die Dysfunktion der pulmonalvaskulären Endothelzellen, die den hämodynamischen Veränderungen unmittelbar exponiert sind, ist die treibende Kraft des pathophysiologischen Geschehens. Die endotheliale Dysfunktion bewirkt durch eine verminderte Freisetzung vasodilatierender, anti-proliferativer Mediatoren bei gleichzeitig vermehrter Produktion vasokonstriktiver, proliferativer Substanzen nicht nur eine zunehmende pulmonale Vasokonstriktion, sondern unterstützt auch die pathologischen Umbauprozesse in Gefäßintima und -media. Darüber hinaus trägt das pulmonale Endothel durch die Rekrutierung von Thrombozyten und Leukozyten wesentlich zur Freisetzung zusätzlicher vasokonstriktiver, proliferativer Faktoren und zur Bildung charakteristischer Gefäßthromben bei. Diese endothelial initiierten Pathomechanismen verstärken sich zudem wechselseitig, führen zu einem weiteren Anstieg des pulmonalen Strömungswiderstandes und fixieren schließlich die pulmonale Hypertonie. Die pulmonale Hypertonie beschreibt folglich nicht nur eine Änderung der Lungenhämodynamik, sondern umfasst ein komplexes zelluläres Geschehen, an dem parenchymatöses Lungengewebe und korpuskuläre Blutbestandteile gleicherweise beteiligt sind. Bei der Entwicklung neuer Therapiekonzepte ist dieser multifaktorielle Charakter der Erkrankung zu berücksichtigen. n Summary Pulmonary hypertension comprises a group of diseases with heterogeneous etiology characterized by an increase of hydrostatic pressure in the pulmonary vascular bed. While secondary pulmonary hypertension predominantly results from acute or chronic left ventricular failure, characteristic gene defects or predisposing risk factors lead to var-ious forms of primary pulmonary hypertension. Despite its diverse pathogenesis, pulmonary hypertension exhibits a uniform cellular pathophysiology in the pulmonary microcirculation. The dysfunction of lung vascular endothelial cells, which are the front line in response to hemodynamic changes in the pulmonary circulation, is the pathophysiological driving force of pulmonary hypertension. Endothelial dysfunction is characterized by a reduced production of vasodilative, anti-proliferative mediators and an increased release of vasoconstrictive, proliferative factors. This apparent imbalance not only enhances pulmonary vasoconstriction, but supports pathologic remodeling processes in the vascular intima and media. In addition, the pulmonary endothelium recruits platelets and leukocytes, thus, contributing to further release of vasoconstrictive and proliferative mediators and characteristic thrombus formation. These endothelium-derived pathomechanisms amplify each other, further enhance pulmonary vascular resistance, and finally result in fixation of the hypertensive state. Hence, pulmonary hypertension not only describes an alteration of lung hemodynamics, but comprises a complex set of pathophysiological events in both lung parenchymal cells and circulating blood cells. For development of new therapeutical strategies, the multifactorial character of the disease should be considered. n Schlüsselwörter Pulmonale Hypertonie -Endotheliale Dysfunktion -Vaskulärer Gefäßumbau -Thrombose -Entzündung n Key words Pulmonary hypertension -endothelial dysfunctionvascular remodeling -thrombosis -inflammation In einem Autopsiebefund berichtete der Leipziger Internist Ernst Romberg 1891 von einer auffälligen Wandverdickung des pulmonalarteriellen Gefäßbaumes (133) , die sich bis in dessen terminale Verzweigungen fortsetzte, und beschrieb damit erstmals die primäre pulmonale Hypertonie. Obgleich es Romberg noch "unmöglich schien, die Ursache dieser eigenartigen Erkrankung der Lungenarterie aufzufinden", folgerte er zurecht, dass "die Verengerung des Gefäßlumens ein bedeutendes Stromhindernis bildete, dem durch die enorme Hypertrophie des rechten Herzens entgegengearbeitet wurde", und beschrieb somit bereits die grundlegenden hämodynamischen Zusammenhänge der pulmonalen Hypertonie (PH). Seit der Erstbeschreibung durch Romberg haben die immensen Fortschritte auf den Gebieten der vaskulären, der Zell-und der Molekularbiologie unser Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge erheblich erweitert. Dies ermöglicht neue Einblicke in die komplexen Zusammenhänge zwischen hämodynamischen Veränderungen und aktiven zellulären Reaktionen in der Lungenstrombahn. Die pulmonale Hypertonie weist dabei typische Charakteristika der Angiogenese, des Gefäßumbaus, der Thrombose und der Inflammation auf. Die diesen Veränderungen zugrundeliegenden aktiven Prozesse in Gefäßintima und -media, sowie die Beteiligung von Blutplättchen und inflammatorischen Zellen werden in dieser Übersicht in Kürze dargelegt. Vorab ist es allerdings erforderlich, die Definition der PH zu erörtern und ihre verschiedenen Formen voneinander abzugrenzen. Obgleich sich folglich Pathophysiologie und Verlauf der schweren PH-Formen nicht wesentlich unterscheiden, weisen insbesondere die idiopathischen Formen, die unter dem Begriff der primären pulmonalen Hypertonie (PPH) zusammengefasst werden, pathogenetisch eine Reihe zellulärer Besonderheiten auf, die hier kurz angesprochen werden sollen. Die Inzidenz der PPH beträgt derzeit in Europa und den USA ca. 1,5 zu 1 Million per annum (1), ihre Prävalenz 1300 pro Million (39). Durch Einnahme von Appetitzüg- 143) kam es allerdings in den 60er, 80er und 90er Jahren des vergangenen Jahrhunderts jeweils zu einem epidemischen Auftreten der Erkrankung in Europa, in dessen Folge die Inzidenz teilweise um das 25fache anstieg (1). Nach dem Register der National Institutes of Health beträgt dabei die mittlere Überlebensdauer nach Krankheitsdiagnose nur 2,5 Jahre (31). Pathogenetisch führen die Proliferation mikrovaskulärer Endothelzellen sowie Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Gefäßmuskulatur in pulmonalen Arterien und Arteriolen zu einem Anstieg des pulmonalvaskulären Strömungswiderstandes (154, 155) . Histopathologisch resultieren diese Veränderungen in der prognostisch ungünstigen Ausbildung typischer Läsionen (117, 153) , in denen die Endothelzellen das Gefäßlumen durch konzentrisches Wachstum zwiebelschalenartig ausfüllen (154) . Diese sog. plexiformen Läsionen wurden von Voelkel und Mitarbeitern im Sinne einer "fehlgeleiteten Angiogenese" interpretiert (152) . Der prominenten Intimaproliferation liegt eine monokonale Expansion der Endothelzellen zugrunde, die Ähnlichkeit mit neoplastischen Prozessen aufweist (78, 152 (145) . Grünig und Mitarbeiter identifizierten kürzlich in 2 von 5 betroffenen Familien eine Kopplung mit der PPH1-Region, in den verbleibenden 3 Familien hingegen die Kopplung mit einem benachbarten Genlocus (PPH2-Region) auf Chromosom 2q31, und berechneten die Wahrscheinlichkeit für eine genetische Heterogenität der PPH mit 1,9 × 10 5 : 1 (50). Neben genetischen Defekten bestimmter TGF-b-Rezeptoren scheinen zudem auch funktionelle Mutationen von Bax, eines proapoptotischen Mitglieds der Bcl-2 Gen-Familie, zur monoklonalen Expansion der Endothelzellen beizutragen (167) . Diese endothelialen Mutationen gehen typischerweise mit einer Defizienz von DNA-Reparaturproteinen, d. h. einem grundsätzlich "mutatorischen Phänotyp", einher (68, 167) . Mittels Oligonukleotid-Microarray-Technik wurde zudem kürzlich bei PPH-Patienten eine veränderte pulmonale Expression verschiedener Onkogene, Apoptosegene sowie von Genen diagnostiziert, die für verschiedene Angiogenese-Mediatoren, Proteine der TGF-b-Familie, Kinasen sowie spezifische Ionenkanäle kodieren (45). Die pathophysiologischen Konsequenzen, die sich aus diesen spezifischen Expressionsmustern ergeben, sind allerdings noch weitestgehend unklar. Schließlich ist vermutlich auch die verminderte Expression spezifischer Kationenkanäle an der Pathogenese der familiären PPH beteiligt. Yuan et al. wiesen in pulmonalarteriellen Gefäßmuskelzellen von 2 Patienten mit PPH eine reduzierte Gentranskription für spannungsabhängige Kaliumkanäle vom Typ Kv 1 · 5 sowie entsprechend verminderte Kationenströme nach (170) . Da die resultierende Membrandepolarisation über einen Calcium-Einstrom die Proliferation und Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur induziert (118), kann auch der verminderten Aktivität der Kaliumkanäle hinsichtlich der PPH ätiologische Bedeutung zukommen. Der sekundären pulmonalen Hypertonie (SPH) liegt pathophysiologisch eine heterogene Gruppe von Primärerkrankungen zugrunde. Am bei weitem häufigsten wird die SPH durch eine Stauung des Blutabflusses aus der Lunge in Folge eines linksventrikulären Pumpversagens verursacht, kann jedoch auch aus einer pulmonalen Überperfusion z. B. auf der Grundlage eines Links-Rechts-Shunts oder aus einer Abnahme des effektiven pulmonalen Gefäßquerschnitts resultieren (36). Letztere entwickelt sich entweder obliterativ in Folge chronisch entzündlicher oder proliferativer Erkrankungen, aufgrund eines obstruktiven Verschlusses pulmonaler Gefäße durch thrombotische oder embolische Ereignisse, oder resultiert aus einer aktiven Konstriktion pulmonaler Gefäßsegmente (Tabelle 2). Aufgrund der komplexen Wechselwirkungen zwischen hämodynamischen Veränderungen und aktiven zellulären Reaktionen überlappen sich diese Kategorien zumeist. Trotz ihrer unterschiedlichen Pathogenese gleichen die pathophysiologischen Veränderungen der schweren SPH-Formen in auffallender Weise jenen der PPH. In beiden Fällen ändern sich die mechanischen Druck-, Scher-und Dehnungskräfte, die unmittelbar auf die Gefäßwand einwirken. Infolge dessen ist die pulmonalvaskuläre Endothelzelle die primäre Effektorzelle der PH (114). Proliferation und Hypertrophie der Gefäßmedia kennzeichnen die PH-typischen vaskulären Umbauprozesse (155) , die insbesondere in den pulmonalen Arterien und Arteriolen erfolgen (154) . Dabei erstreckt sich die glatte Gefäßmuskulatur teilweise bis auf die ursprünglich nicht-muskularisierten Präkapillargefäße (114), die Dicke der Gefäßwand beträgt schließlich ein mehrfaches des residualen Gefäßlumens. Die Proliferation der Gefäßmuskelzellen wird durch die verminderte Aktivität bzw. Expression spannungsabhängiger Kaliumkanäle (Kv) angeregt (118). Die Reduktion des transmembranären Kaliumstroms bewirkt eine anhaltende Membrandepolarisation, die zum Influx freier Calcium-Ionen über spannungsabhängige Calcium-Kanäle führt (104) . Durch den Anstieg der zytosolischen Calcium-Konzentration werden die Gefäßmuskelzellen zur Kontraktion, Proliferation und Migration angeregt (11, 94, 140). Pulmonalarterielle Gefäßmuskelzellen von Patienten mit PPH weisen verminderte spannungsabhängige Kaliumströme mit konsekutiver Membrandepolarisation und erhöhter zytosolischer Calcium-Konzentration auf (168) . Diesen Veränderungen liegt vermutlich eine verminderte Gentranskription der Kaliumkanal-formenden a-Untereinheit Kv 1 · 5 zugrunde (170) . Auch Hypoxie, die häufig mit der PH assoziiert ist, vermindert die Aktivität spannungsabhängiger Kaliumkanäle und bedingt dadurch einen Anstieg der zytosolischen Calcium-Konzentration, dem vermutlich wesentliche Bedeutung hinsichtlich der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion zukommt (123, 169) . Hypoxie führt in pulmonalarteriellen Gefäßmuskelzellen zur mitochondrialen Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die als second messenger die Zellkontraktion vermitteln (159) . Hypoxie inhibiert zudem aber auch die Aktivität von Kaliumkanälen des Typs Kv 3 · 1b (110), und vermindert Gentranskription und Proteinexpression zahlreicher Kanal-formender -Untereinheiten (Kv 1 · 1, Kv 1 · 2, Kv 1 · 5, Kv 2 · 1, Kv 4 · 3 und Kv 9 · 3) (119, 157) . Dieser Effekt ist interessanterweise spezifisch für pulmonale Gefäßmuskelzellen und tritt in Gefäßgebieten des systemischen Kreislaufs nicht auf (119, 169) . Die endotheliale Dysfunktion unterstützt die Calcium-abhängige Proliferation der Gefäßmuskelzellen indirekt durch die vermehrte Bildung proliferativer (ET-1) bzw. die verminderte Freisetzung anti-proliferativer Mediatoren (NO, PGI 2 ), eventuell aber auch direkt durch die interzelluläre Fortleitung von Calcium-Fluxen. Durch die Aktivierung Dehnungs-abhängiger Kationen-Kanäle (77, 103) bewirkt eine Druckerhöhung im kleinen Kreislauf einen Anstieg der zytosolischen Calcium-Konzentration in den mikrovaskulären Endothelzellen (76). Solche endothelialen Calcium-Signale können gegebenenfalls über Gap-junction-Verbindungen an angrenzende Gefäßmuskelzellen fortgeleitet werden, beispielsweise in den Arteriolen des Cremastermuskels (81, 166) . Die Existenz einer derartigen interzellulären Kopplung in den Mikrogefäßen des pulmonalen Kreislaufs ist bislang allerdings nicht erwiesen. Proliferations-und Hypertrophieprozesse in der Gefäßwand sowie vasokonstriktive Effekte werden zusätzlich durch die aktive Beteiligung zirkulierender Blutzellen verstärkt. Diese sezernieren proliferative Mediatoren wie Serotonin, Thromboxan A 2 oder Platelet-activating factor (25) und setzen zusätzlich Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) oder TGF-b (transforming growth factor-b) frei. In den folgenden Abschnitten wird daher die besondere Rolle von Thrombozyten und Leukozyten in der Pathophysiologie der PH erörtert. Für eine detaillierte Besprechung der Beteiligung verschiedener Wachstumsfaktoren sei hier aus Platzgründen auf die Übersichtsarbeiten von Tuder & Voelkel verwiesen (150, 153) . Die Lebensdauer von 51 Chrommarkierten Blutplättchen ist bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen und SPH mit 2,4 d gegenüber normotensiven Patienten (3,1 d) oder gesunden Probanden (3,7 d) ebenso verkürzt wie bei PPH-Patienten (2,3 d) (141) . Auch im Tiermodell der Monocrotalin-induzierten PH ist die Lebensdauer der Thrombozyten vermindert (72) und geht mit einer verstärkten Sequestration der Blutplättchen in der Lungenstrombahn einher (160) . Diese Veränderungen der Thrombozytenkinetik reflektieren die gesteigerte Aktivierung und vermehrte Aggregation der Thrombozyten (23, 56, 101). Da Thrombozytopenie die Entwicklung der Monocrotalin-induzierten PH und der konsekutiven Rechtsherzhypertrophie deutlich einschränkt bzw. sogar aufhebt (41, 62), kommt den Thrombozyten hinsichtlich der PH eine wichtige pathophysiologische Rolle zu. Diese beschränkt sich nicht auf die Bildung charakteristischer Thromben, die sich bei annä-hernd 2/3 der PPH-Patienten finden (38, 117), sondern bezieht sich insbesondere auch auf die Freisetzung aktiver Mediatoren. In ihren elektronendichten Granula speichern Thrombozyten Serotonin (8), das im Zuge der Aktivierung, Aggregation oder Schädigung der Blutplättchen in die Blutbahn freigesetzt wird (91, 100). Bei Patienten mit PPH ist die Serotonin-Konzentration im Blutplasma ca. um den Faktor 50 erhöht. Dieses ist vermutlich thrombozytären Ursprungs, da gleichzeitig die Blutplättchen einen verminderten Serotoningehalt aufweisen (60). Die Tatsache, dass dies Missverhältnis selbst nach Herz-Lungen-Transplantation fortbesteht, weist darauf hin, dass die vermehrte thrombozytäre Serotonin-Freisetzung keine sekundäre Hypertoniefolge darstellt. Während Serotonin in den Gefäßen des systemischen Kreislaufs eine massive Vasodilatation induziert (28), ist es in der pulmonalen Zirkulation der stärkste bislang identifizierte Vasokonstriktor (58). Hypoxie verstärkt diesen Effekt zusätzlich (28). Serotonin bewirkt zudem als Mitogen hypertrophische und hyperplastische Veränderungen in Endothel-und glatten Gefäßmuskelzellen (112, 113) . Die pathophysiologische Relevanz einer vermehrten thrombozytären Serotonin-Freisetzung ergibt sich auch aus Fallberichten, in denen Patienten mit einer familiären thrombozytären Speicherkrankheit eine "spontane" PH entwickelten (18, 59). Neben Serotonin setzen aktivierte Thrombozyten u. a. den pulmonalen Vasokonstriktor Thromboxan A 2 (TxA 2 ) sowie den Arachidonsäuremetaboliten Platelet-activating factor (PAF) frei. Die Ausscheidung des stabilen TxA 2 -Metaboliten 11-Dehydrothromboxan B 2 ist bei Patienten mit PPH oder SPH deutlich erhöht (24). Der vermutlich zugrundeliegenden vermehrten thrombozytären Freisetzung von TxA 2 könnte ähnlich wie für Serotonin pathophysiologische Bedeutung zukommen: Werden Patienten mit SPH aufgrund chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen mit Dipyridamol behandelt, das die Plättchenaktivierung hemmt, so sinken sowohl der pulmonalarterielle Druck als auch die Konzentration von TxB 2 . PAF wiederum induziert bei Kaninchen eine spezielle Form der pulmonalen Hypertonie, die durch eine fortschreitende Atrophie der Pulmonalgefäße gekennzeichnet ist (106) . Demgegenüber vermindern PAF-Rezeptor-Antagonisten die Ausbildung einer Monocrotalin-oder Hypoxie-induzierten PH (109) . Da diese Rezeptorenblocker keinen unmittelbaren Einfluss auf den Gefäßtonus haben, ist PAF vermutlich weniger an der Vasokonstriktion als vielmehr an den vaskulären Umbauprozessen beteiligt (150) . Sieht man von den kongenitalen Speicherkrankheiten ab, so ist die der Mediatorfreisetzung zugrundeliegende Aktivierung der Thrombozyten vermutlich im Wesentlichen auf die endotheliale Dysfunktion zurückzuführen. Die Erhöhung des hydrostatischen Drucks in der pulmonalen Strombahn bewirkt die Exozytose endothelialer Weibel-Palade-Körperchen (76), der Speichergranula für P-Selektin (15, 90) und von Willebrand Faktor (vWF) (156) . Als Folge findet sich bei Patienten mit PPH oder SPH eine erhöhte Plasmakonzentration dieser beiden Adhäsionsmoleküle (43, 137), wobei die vWf-Konzentration invers mit der Krankheitsprognose korreliert und somit einen wichtigen prognostischen Marker darstellt (82, 83). Endothelial exprimiertes P-Selektin und vWF vermitteln durch Bindung an die thrombozytären Liganden PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1) (37) bzw. den Glykoprotein-Komplex Gp Ib-V-IX (2) die Adhärenz der Thrombozyten an der Gefäßwand (88, 134) und die Aktivierung der Blutplättchen. Die vergangenen Jahre haben zunehmend gezeigt, dass Thrombozyten nicht nur zentrale Effektorzellen der Hämostase, sondern auch wesentlich an zahlreichen inflammatorischen Prozessen beteiligt sind (6, 88). Es erscheint daher nicht erstaunlich, dass auch andere inflammatorische Zellen am pathophysiologischen Geschehen teilnehmen. In der Tat finden sich histologisch in Lungen von PPH-Patienten perivaskuläre Infiltrationen von Lymphozyten (19, 29) und Makrophagen (149 Secondary pulmonary hypertension in chronic heart failure. The role of the endothelium in pathophysiology and management Mapping of familial primary pulmonary hypertension locus (PPH1) to chromosome 2q31-q32 New approaches to pulmonary hypertension: Will therapies in mice work in humans? Micropuncture measurement of lung microvascular profile during hypoxia in rats Role of pulmonary intravascular macrophages in anti-plateletinduced pulmonary hypertension in sheep Platelet aggregation in patients with primary pulmonary hypertension Proteins and phospholipids in BAL from patient with hydrostatic pulmonary edema Involvement of stretch-activated ion channels in Ca 2+ mobilization to mechanical stretch in endothelial cells Calcium channels, potassium channels, and voltage dependence of arterial smooth muscle tone Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32 Administration of chronic intravenous platelet-activating factor induces pulmonary arterial atrophy and hypertension in rabbits Different distribution of two types of angiotensin IIgenerating enzymes in the aortic wall Marked species-difference in the vascular angiotensin II-forming pathways: Humans versus rodents PAF antagonists inhibit pulmonary vascular remodeling induced by hypobaric hypoxia in rats Potential role for Kv3.1b channels as oxygen sensors Deleterious effects of hydralazine in patients with pulmonary hypertension Mitogenic effect of serotonin on vascular endothelial cells Effect of serotonin, thromboxane A 2 , and specific receptor antagonists on vascular smooth muscle cell proliferation Primary pulmonary hypertension Transpulmonary angiotensin II formation and pulmonary haemodynamics in stable hypoxic lung disease: The effect of captopril Pulmonary hypertension in healthy man born and living at high altitudes Histopathology of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry Chronic hypoxia decreases K v channel expression and function in pulmonary artery myocytes Role of histamine in regulating pulmonary vascular tone and reactivity Endotheliumdependent pulmonary artery responses in chronic heart failure: Influence of pulmonary hypertension Direct in vivo evaluation of pulmonary arterial pathology in chronic congestive heart failure with catheter-based intravascular ultrasound imaging Direct role for potassium channel inhibition in hypoxic pulmonary vasoconstriction Sildenafil in primary pulmonary hypertension Pulmonary venous responses to thromboxane A2 analogue and atrial natriuretic peptide in lambs Micropuncture measurement of microvascular pressures in isolated lamb lungs during hypoxia The role of adrenergic receptor blockade in serotonin-induced changes in the pulmonary circulation Highdose calcium channel-blocking therapy for primary pulmonary hypertension: Evidence for long-term reduction in pulmonary arterial pressure and regression of right ventricular hypertrophy Primary pulmonary hypertension. A national prospective study Thromboxane synthetase inhibition in primary pulmonary hypertension The effect of high doses of calciumchannel blockers on survival in primary pulmonary hypertension Über Sklerose der Lungenarterien Platelet adhesion and aggregation without endothelial denudation or exposure of basal lamina and/or collagen Primary pulmonary hypertension Pulmonary hypertension caused by congestive heart failure is ameliorated by longterm application of an endothelin receptor antagonist: Increased expression of endothelin-1 messenger ribonucleic acid and endothelin-1-like immunoreactivity in the lung in congestive heart failure in rats Increased plasma P-selectin and decreased thrombomodulin in pulmonary arterial hypertension were improved by continuous prostacyclin therapy U-61,431F, a stable prostacyclin analogue, inhibits the proliferation of bovine vascular smooth muscle cells with little antiproliferative effect on endothelial cells Pulmonary hypertension in children born and living at high altitudes Signal transduction and regulation in smooth muscle Platelet survival time in patients with hypoxemia and pulmonary hypertension Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: Marker or mediator of disease? Toxic-allergic syndrome caused by ingestion of rapeseed oil denatured with aniline Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-b receptor, cause familial primary pulmonary hypertension Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR-II, a receptor member of the TGF-b family Mast cell collagenase correlates with regression of pulmonary vascular remodeling in the rat Relation between endothelin-1 spillover in the lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension Pulmonary hypertension and inflammation Pharmacodynamic profile of prostacyclin Primary pulmonary hypertension between inflammation and cancer Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of severe pulmonary hypertension Primary pulmonary hypertension: A pathological study of the lung vessels in 156 clinically diagnosed cases Vasoconstriction and medial hypertrophy in pulmonary hypertension Immunolocalization of von Willebrand protein in Weibel-Palade bodies of human endothelial cells Hypoxia inhibits gene expression of voltage-gated K + channel alpha subunits in pulmonary artery smooth muscle cells The acute respiratory distress syndrome Model for hypoxic pulmonary vasoconstriction involving mitochondrial oxygen sensing Pulmonary platelet sequestration is increased following monocrotaline pyrrole treatment of rats A gene for primary pulmonary hypertension Hemodynamic effects of Bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension A human lung mast cell chymotrypsin-like enzyme. Identification and partial characterization The prostacyclin-mimetic cicaprost inhibits endogenous endothelin-1 release from human pulmonary artery smooth muscle cells Voelkel NF (1998) 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) immunoreactivity in lungs from patients with primary pulmonary hypertension Integrated Ca 2+ signaling between smooth muscle and endothelium of resistance vessels Microsatellite instability of endothelial cell growth and apoptosis genes within plexiform lesions in primary pulmonary hypertension Dysfunctional voltage-gated K + channels in pulmonary artery smooth muscle cells of patients with primary pulmonary hypertension Hypoxia reduces potassium currents in cultured rat pulmonary but not mesenteric arterial myocytes Attenuated K + channel gene transcription in primary pulmonary hypertension BQ-123, an ETA receptor antagonist, inhibits endothelin-1 mediated proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells Interaction among ET-1, endothelium-derived nitric oxide, and prostacyclin in pulmonary arteries and veins