key: cord-0006560-yaggrq7t authors: Schreiber, J.; Müller-Ladner, U. title: Rheumatherapie und Lungentoxizität date: 2018-09-25 journal: Pneumologe (Berl) DOI: 10.1007/s10405-018-0209-3 sha: f4d820fd9e2b65608e5301fae53de1b89405d385 doc_id: 6560 cord_uid: yaggrq7t Rheumatic diseases are treated with manifold different drugs that can potentially be pneumotoxic. Adverse effects of drug therapy may induce a wide variety of bronchopulmonary and pleural disorders, which can have a life-threatening course. These side effects rarely have pathognomonic features; therefore, drug-induced diseases are relevant differential diagnoses of pulmonary manifestations of rheumatic diseases, infections, and other independent genuine pulmonary diseases. Diagnosis is based mainly on verification of a compatible disease pattern and exclusion of differential diagnoses, as well as on assessment of the temporal relationship and the consequences of drug abstention. Hintergrund Bronchopulmonale und pleurale Veränderungen sind bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen häufig. Die wesentlichen Differenzialdiagnosen sind bronchopulmonale oder pleurale Manifestationen der rheumatischen Grunderkrankung, Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, unabhängige Zweiterkrankungen sowie bronchopulmonale oder pleurale Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie. Gerade Letztere werden häufig nicht ausreichend in die oft herausfordernde Differenzialdiagnostik einbezogen. Bedeutung ist der Ausschluss von Infektionen Von immenser praktischer Bedeutung ist immer der Ausschluss von Infektionen. So wurde bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis per se ein erhöhtes Infektionsrisiko beschrieben. Die Mehrzahl der antirheumatischen Medikamente hat immunsuppressive Effekte, wodurch das Risiko von Infektionen, auchopportunistischenInfektionen,weiter zunimmt. Diese Infektionen können einen foudroyanten und atypischen Verlauf zeigen. Nebenwirkungen an den Atmungsorganen wurden für zahlreiche verschiedenartige Arzneimittel, darunter auch zahlreiche antirheumatisch wirksame Substanzen beschrieben. Nichtsteroidale Antirheumatika gehören zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten überhaupt und sind teilweise frei verkäuflich. Bronchopulmonale Nebenwirkungen sind selten, können aber ein breites klinisches Spektrum umfassen (. Infobox 1). Das bekannteste Beispiel ist die pseudoallergische Induktion von Asthmaanfällen und/oder anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten mit einem vorbestehenden Asthma und Analgetikaintoleranz. Sehr selten treten schwere, potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auf, wie ein nichtkardiales Lungenödem oder eine akute eosinophile Pneumonie [7] [8] [9] [10] . Methotrexat wird in der Rheumatologie in niedriger Dosis häufig eingesetzt. Eine bekannte Nebenwirkung ist die MTX-Pneumopathie, die in den letzten Jahren jedoch seltener geworden ist. Sie kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten und ist meist durch einen subakuten Beginn mit Husten, Dyspnoe, Fieber, pulmonalen Infiltraten und Leukozytose bei negativer Bakteriologie und einer restriktiven Ventilationsstörung mit Abfall des DLCO-Werts ("diffusing capacity of the lung for carbon monoxide") und paO2-Abfall gekennzeichnet. In der bronchoalveolären Lavage (BAL) ist oft eine Lymphozytose, im Lungenparenchym histologisch eine Alveolitis und bei einem Teil der Patienten eine granulomatöse Entzündung nachweisbar. Ein perakuter Verlauf (diffuser Alveolarschaden Infobox 2 Pulmonale Nebenwirkungen von Sulfosalazin, nach [1] 4 Organisierende Pneumonie (OP; "bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia", BOOP) 4 Eosinophile Pneumonie, DRESS ("drug rush eosinophilia syndrome") 4 Akute/subakute Pneumonitis/ Lungenfibrose 4 Interstitielle Lungenerkrankung ("interstitial lung disease", ILD) mit granulomatöser Komponente 4 Pleura-/Perikardergüsse, teilw. auf antinukleäre Antikörper (ANA-)positiv 4 Intrathorakale Lymphadenopathie 4 Systemische Vaskulitis oder diffuse alveoläre Hämorrhagie) ist möglich. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind (opportunistische) Infektionen und pulmonale Manifestationen der Grunderkrankung, wofür eine frühzeitige bronchoskopische Klärung essenziell ist. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu einer pulmonalen Beteiligung bei der rheumatologischen Grunderkrankung kann schwierig sein. Die Therapie einer MTX-Pneumopathie besteht in einer konsequenten Medikamentenkarenz, die bereits zu einer schnellen Besserung führen kann, und -je nach Schweregrad -in der Applikation von Glukokortikosteroiden. Über eine Toleranz dieser Substanz nach Reexposition wurde berichtet, allerdings wurden auch letale Verläufe beschrieben, sodass wir eine Reexposition nach einer MTX-Pneumopathie für kontraindiziert halten. Kasuistisch wurde über die Induktion von pulmonalen und extrapulmonalen lymphoproliferativen Erkrankungen berichtet, z. B. eine lymphomatoide Granulomatose, mit und ohne Nachweis von EBV (Epstein-Barr-Virus), die teilweise Infobox 3 Pulmonale Nebenwirkungen von Leflunomid, nach [1] 4 Organisierende Pneumonie (OP; "bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia", BOOP) 4 Eosinophile Pneumonie, DRESS ("drug rush eosinophilia syndrome") 4 Akute/subakute Pneumonitis/ Lungenfibrose/DAD -diffuser Alveolarschaden ("diffuse alveolar damage") 4 Interstitielle Lungenerkrankung ("interstitial lung disease", ILD) mit granulomatöser Komponente 4 Pulmonale Alveolarproteinose 4 Pleura-, Perikardergüsse 4 Pulmonalarterielle Hypertonie 4 Lupus-Syndrom eine spontane Remission nach Medikamentenkarenz zeigten. Praktisch bedeutsam ist, dass MTX auch ohne manifeste Pneumopathie einen chronischen, unproduktiven Husten verursachen kann [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] . Sulfasalazin kann in der Therapie der rheumatoiden Arthritis als Basistherapeutikum bei ungenügender Effektivität von MTX eingesetzt werden. Auch für diese Substanz wurde ein breites Spektrum von nichtinfektiösen pulmonalen Komplikationen beschrieben, u. a. eine sarkoidoseähnliche granulomatöse Entzündung, eosinophile Infiltrate und Alveolitiden (. Infobox 2) [1] . Auch für diese Substanz wurden Nebenwirkungen an den Atmungsorganen beschrieben, die ein breites Spektrum an potenziellen klinischen Manifestationen umfassen können, jedoch selten auftreten (. Infobox 3) [1] . Nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen unter einer Therapie mit Anti-TNFα-Antikörpern wurden bereits nach den ersten 2-3 Applikationen beobachtet. Bei Patienten mit vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankungen oder früherer Therapie mit MTX scheint das Risiko erhöht zu sein. In der Rheumatologie wird auch ein Fusionsprotein aus der Fc-Region von Immmunglobulin-G(IgG)-1 mit der extrazellulären Domäne von CTLA4 ("cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4", Abatacept) eingesetzt. Bei dieser Therapie wurden vermehrt Exazerbationen einer vorbestehenden chronisch obstruktiven Lungenerkrankung ("chronic Rheumatic diseases are treated with manifold different drugs that can potentially be pneumotoxic. Adverse effects of drug therapy may induce a wide variety of bronchopulmonary and pleural disorders, which can have a life-threatening course. These side effects rarely have pathognomonic features; therefore, drug-induced diseases are relevant differential diagnoses of pulmonary manifestations of rheumatic diseases, infections, and other independent genuine pulmonary diseases. Diagnosis is based mainly on verification of a compatible disease pattern and exclusion of differential diagnoses, as well as on assessment of the temporal relationship and the consequences of drug abstention. Connective tissue diseases · Pulmonary fibrosis · Drug side effects · Respiratory system · Biologics obstructive pulmonary disease", COPD), bisher jedoch keine Lungenparenchymerkrankungen beobachtet. Eine Therapie mit Anti-IL6 (Tocilizumab) kann durch eine Lungenfibrose, Alveolitis oder eine BOOP ("bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia")/ organisierende Pneumonie kompliziert werden. Es wurde auch über eine letal verlaufende Exazerbation einer mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung unter einer Therapie mit Tocilizumab berichtet. Der Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) finden eine breite Anwendung bei hämatologischen und rheumatologischen Erkrankungen. Nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen sind selten und wurden bisher nahezu ausschließlich bei hämatologischen Patienten beobachtet. So wurden u. a. interstitielle Pneumonien, BOOP/OP, ARDS und diffuse alveoläre Hämorrhagien beschrieben, die teilweise letal verlaufen sind. In einer umfassenden retrospektiven Analyse wurde das Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen bei einer Therapie mit Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Tocilizumab, Rituximab und Abatacept untersucht. Für alle diese Antikörper war das Risiko sehr gering, und es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen. Der Anti-IL12-Antikörper Ustekinumab wird in der Therapie der Psoriasisarthritis eingesetzt. Auch für diesen Antikörper wurde kasuistisch über eine subakute interstitielle Pneumonitis und über esosinophile Infiltrate als nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen berichtet. Ebenfalls in der Therapie der Psoriasisarthritis findet der Anti-IL17-Antikörper Secukinumab Anwendung. Für An- Hier steht eine Anzeige. K Leitthema ti-IL17 wurden bisher keine nichtinfektiösen pulmonalen Komplikationen beschrieben, allerdings erhöhen beide Antikörper das Risiko für unspezifische Pneumonien [1, 4, [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] . Ein neues Therapieprinzip in der Behandlung der Psoriasisarthritis stellt die Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4) dar. Für den PDE4-Inhibitor Apremilast wurde bisher keine Pneumotoxizität beschrieben. Ein weiteres neues Therapieprinzip besteht in der Hemmung der Januskinasen (JAK). Für den in der Therapie der rheumatoiden Arthritis von wenigen Jahren neu zugelassenen JAK-Inhibitor Baricitinib wurden bisher keine nichtinfektiösen bronchopulmonalen Komplikationen beschrieben. Es gibt zahlreiche Versuche, mit Invitro-Methoden die Kausalität eines verdächtigen Medikaments zu beweisen. Dies ist bisher nicht sicher gelungen, und es wurden sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse berichtet. Die Interpretation von In-vitro-Ergebnissen muss mit sehr viel Vorsicht und immer im klinischen Kontext erfolgen. Bedeutsam ist der Effekt einer Medikamentenkarenz. Diese führt jedoch nicht immer zu einer Verbesserung. Zum Beispiel ist bei medikamentös induzierten Lungenfibrosen die Schädigung oft irreversibel. Eine Reexposition birgt ein unkalkulierbares Risiko und ist selten indiziert. Eine Glukokortikosteroidtherapie sollte nur dann erfolgen, wenn sie aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes erforderlich ist, da sie die Beurteilung der Effekte der Karenz erschwert. Je nach den Ergebnissen dieser Diagnostik wird empfohlen, die Wahrscheinlichkeit des Kausalzusammenhangs in 4 bewiesen ("causative"), 4 wahrscheinlich ("probable") und 4 möglich ("possible") einzuteilen. In der klinischen Praxis wird es in der Regel sinnvoll sein, bei einem begründeten Verdacht die Therapie zu beenden und eine alternative Behandlung mit einem strukturell nicht verwandten Medikament zu initiieren [4, 35, 36] . The Drug-Induced Respiratory Disease Website Medikamenteninduzierte parenchymatöse Lungenerkrankungen Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches Understanding the mechanisms of drugassociated interstitial lung disease Noncardiogenic Pulmonary Edema due to Ibuprofen Drug-induced eosinophilic lung disease Marshall B Drug-induced airway diseases Druginduced and iatrogenic infiltrative lung disease Interstitial lung disease induced by drugs and radiation Methotrexate pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group Methotrexatepneumonitis: reviewoftheliterature andhistopathologicalfindingsinninepatients Hier steht eine Anzeige. K Disease with Multiple Pulmonary Nodules in a Patient with Rheumatoid Arthritis Methotrexate-related lymphomatoid granulomatosis: a case report of spontaneous regression of large tumours in multiple organs after cessation of methotrexate therapy in rheumatoid arthritis Accelerated nodulosis and vasculitis following etanercept therapy for rheumatoid arthritis Pulmonary complications of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial Methotrexate pneumonitis after initiation of infliximab therapy for rheumatoid arthritis Pulmonary granulomas after tumour necrosis factor alphaantagonist therapy Development of pulmonary and cardiac sarcoidosis during etanercept therapy Sarcoidosis appearing during anti-tumor necrosis factor alpha therapy: a new "class effect" paradoxical phenomenon. Two case reports and literature review Pulmonary Sarcoidosis following Etanercept Treatment. Case Rep Rheumatol Sarcoid-like granulomatosis in patients treated with tumor necrosis factor blockers: 10 cases Fatalexacerbationoffibrosingalveolitisassociated with systemic sclerosis in a patient treated with adalimumab Fatal exacerbation of rheumatoid arthritis associated fibrosing alveolitis in patients given infliximab Interstitial pneumonitis associated with infliximab therapy Incidence and complications of interstitial lung disease in users of tocilizumab, rituximab, abatacept and anti-tumor necrosis factor α agents, a retrospective cohort study Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase IIb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study Non-infectiouspulmonarycomplicationsofnewer biological agents for rheumatic diseases-a systematic literature review Secukinumab for the treatment of psoriatic arthritis Bronchoalveolar lavage in drug-induced lung disease Pathologic characteristics of drug-induced lung disease