key: cord-0006119-7h660gls authors: Zollner, R. Christian; Kern, Peter; Steininger, Helmuth; Kalden, Joachim R.; Manger, Bernhard title: Hyperferritinämie beim Still-Syndrom des erwachsenen und reaktives hämophgozytisches Syndrom date: 1997 journal: Med Klin (Munich) DOI: 10.1007/bf03044919 sha: 0a5571cee0a55dc15657f838e365bac50d01e6c9 doc_id: 6119 cord_uid: 7h660gls □ This report describes the fatal outcome of a case of adult onset Still’s disease in a 46-year old man. The diagnosis was made according to the 1992 criteria, proposed by Yamaguchi. Nine months after the initial disease manifestations a rapid deterioration with progressive hepatosplenomegaly developed. In parall, pancytopenia and marked hyperferritinemia could be detected. Tranjugular liver biopsy revealed the presence of a hemophagocytic syndrome. The course of the disease was refractory to any form of treatment and the patient died from disseminated intravascular coagulation, hepatic and pulmonary failure. □ Pathogenetic mechanisms and possible associations between Still’s disease and reactive hemophagocytic syndrome are discussed. 1 971 wurden erstmals 14 erwachsene Patienten mit einem der systemischen Form der juvenilen chronischen Arth¡ (Still-Syndrom) analogen Krankheitsbild beschrieben [6] . Inzwischen ist das Still-Syndrom des Erwachsenen (adult onset Still's disease, AOSD) als eigenst~indige Erkrankung, charakterisiert durch eine TrŸ aus Fieber, flª tigem Exanthem und Gelenkbefall gut definiert. Die Va¡ der klinischen Bilder und das Fehlen von spezifischen Laborparametem erschwerenjedoch weiterhin hiiufig die Diagnosefindung. Un-l~ingst erschienene Arbeiten berichten ª exzessive Serumfer¡ gen bei aktivem Krankheitsverlauf [24, 35, 38] . Hyperferritin~imien dieser Gr6-Benordnung (> 3000 ng/ml) wurden neben Eisenspeichererkrankungen auch bei malignen Histiozytosen oder dem reaktiven h~mophagozydschen Syndrom beobachtet [12] . Die Diagnose des seltenen reaktiven h~imophagozydschen Syndroms ira Rahmen einer zumeist viralen Grunderkrankung erfordert den histomorphologischen Nachweis (aus Knochenmark, Lymphknoten oder Leber) einer Proliferation von Histiozyten mit hSmophagozytierender Aktivit~t, das heiBt einer potentiell reversiblen Phagozytose k6rpereigener BlutzeUen. Bei den Laborwerten imponiert in der Regel eine Panzytopenie [28] . Die klinischen Befunde (Fieber, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathien) k6nnen hierbei denen des AOSD durchaus ~ihneln, der Verlaufist indes in etwa 60% der FiiUe irmerhalb kª Zr letal [13, 44] [14] . Histomorphologische Untersuchungen der Hautlisionen zeigten unspezifisch ein Odem der oberfl~chlichen Dermis sowie ein diffuses, bevorzugt perivaskul~ires polymorphes Infiltrat [22] . Eine Gelenkbeteiligung findet sich im Verlaufbei 92% der Patienten. Die Intensiditsverteilung reicht hierbei von rasch reversiblen Arthralgien bis zu einer chronisch-destruierenden Polyarthritis [4, 11, 34] . Zu dieser Trias treten fakultativ: (H~iufigkeiten aus 475 F~itlen Es besteht eine direkte tLelation zwischen der Serumfer¡ und dem Speichereisengehalt des re¡ kulohistiozyt~iren Systems bzw. allgemein der K6rpereisenreserve [38] . Ein erh6htes Ferritin weist daher in erster Linie auf eine Eisenª des Organismus hin. ,,Unspezifische" Hyperferritinfimien k6nnen auch im Rahmen von Entzª oder Infeknonen auftreten, bei denen vermehrt proinflammatorische Zytokine (Tumor-Nekrose-Faktor ct, Interleukin-1, Interleukin-6) freigesetzt werden [8] . Diese Zytokine vermitteln eine Entzª reak¡ die charakte¡ ist durch Fieber, Leukozytose und die hepatische Synthese von Akt~t-Phase-Proteinen wie CRP, Haptoglobin, FŸ241 und Ferritin. Experimentell konnte gezeigt werden, dal3 Interleukin-1 die Synthese von Ferritin in humanen Hepatomzellen induziert [31 ] . Starke Hyperferritin~imien (~-1000 ng/ml) sind auch beim AOSD beschrieben worden [46] . Die Ferritinspiegel korre[ieren mit der Erkrankun~akti-vit~it und sind unabh~ngig ron dem Vorliegen einer Leberbeteiligung [24, 27] . Die Entzª allein kann indes die extremen Femunkonzentrationen beim aktiven AOSD nicht hinreichend erkl~iren, da ~ihnliche Werte bei vergleichbar hochentzª chen Ereignisserr, wie bei Autoimmunopathien oder bei Sepsis in der Regel nicht beobachtet werden. Ferritinproreine werden hier m6glicherweise zus;itzlich, nicht von hepatischen ZeUen, sondem ron aktivierten Makrophagen produziert, die fª die Pathogenese des [3, 20] . Von Interesse in diesem Zusammenhang ist auch die Beobachtung von van Reeth et al., daB sich der Glykosylierungsgrad der beim AOSD erh6ht nachweisbaren Ferritine von dem bei anderen Erkrankungen unterscheidet [38] . Eine wichtige Differen¡ der in der Entzª exzessiven Hyperferri¡ ist das hiimophagozytische Syndrom [12] . Mit diesem Begriffbeschreibt man die Proliferation von zytomorphologisch benignen Histiozyten mit ira Vordergrund stehenden h~imophagozytierenden Eigenschaften, welche reaktiv auf-t¡ irn Kahmen einer chronischen Entzª oder einer gest6rten Immunantwort [13, 28, 44] . Diese Entitiit wurde 1979 von P, Jsdall et al., nach Abgrenzung von den malignen Histiozytosen als ,,virus-associated hernophagocytic syndrome"..erstrnals eigenst~indig definiert [30] . Uber weitere nichtviraje Grunderkrankungen wie bakterielle [29] [9, 15, 21] . Eine kª erschienene Arbeit berichtet ª drei von zehn konsekutiven Patienten mit AOSD, charakterisiert durch Fer¡ spiegel ª 3500 ng/ml [9] . Ira Gegensatz zu den ª241 sieben Patienten mit Fer¡ bis 1000 ng/ml fanden sich bei diesen Zeichen des beginnenden bzw. manifesten h~mophagozytischen Syndroms. Aus In-vitro-Studien ist seit langem bekannt, daB Makrophagen bei der Phagozytose von Erythrozyten Ferritin produzieren [40] . Die Folgerung, eine exzessive Hyperfer-ritin~imie beim AOSD sei Ausdruck einer vermehrten histiozyt~iren Aktividit, [15, 21 ] , Patient 4-6: adultes Still-Syndrom [9] Tabelle 3. Befunde bei 6 Patienten mit Still-Syndrom und hiimophagozytischem Syndrom. Adult onset Still's descase: clinical experience with 18 patienta over 15 years in Northem India Histiocytoses. In: Kahn, M. F.: Maladies systemiques. Flammarion tntrarticuhr fer¡ bound iron in rheumatoid arthtitis esnick: Carpal altera¡ in adult-onset Stil1"s desease, juvenile chronic arthritis and adult omet rheumatoid arth¡ comparanve study Cerebral involvemeat in aduh onset Still's desease L: Still's diseasein the adutt IKeactive hemophagocytic syndrome: a study of 7 fatal casos Interleukin 1 and the pathogenesis of the acute-phase reponse Decaux: Hyperferrifinemia in aduh onset Stdl's d• and the hemophagocytic syndrome Adult-onset Still's disease. Clinical course and outcome. Arthr, and Ikheum Adult-omet stiU's disease: twenty-jear follow up and further studies ofpa6ent• with active disease, Arthr, and Rheum Hyperferririnemia in malignant histiocytosis and virus-associared hemophagocytic syndrome Infektassoziiertes h~i-mophagozytisches Syndrom mit letalem Verlauf Urticaire aigur recidivante dans le syndrome de Wissler-Fanconi chez l"aduhe Still's desease associated with coxaackie infection and haemophagocytic syndrome &-~ant Iymphoma and erythrophagocytosis simulating rnalignant histioeytosis. Amor Delaire: Maladie de Still de l'adulte Sensorineural hearing loss m aduh omet Still's disease Systemic leishmaniasis mimicking maIignant histiocytosis Macrophage ferntin and iron deposition in the rat air pouch model ofinflammatory synovitis Davson: Still's disease and the virus-associated haemophagocytic synd~ome Kienzler: Manifestations cutanees de la maladie de Still de 1" aduhe. A propos de quatre observations Adult Stili's disease: ILeview of 228 casos from the literature Adult 8611's d~sease: a muIticenter survey ofjapanese patients Siimes: Ferritinemia as ah indicator ofsystemic desease activity in children with systemicjuvenile rheumatoid desease. Acta paediat, scand Adult StilI's disease: Manifestations, disease course and outcome in 62 p atients Adultonset Still's disease. Expe¡ in 23 patient~ and literature review with emphasis on organ failure Hematophagic hisfiocytosis Bactefia-associated hemophagocy• syndrome Brurming: Virusassociated hemophagocytic syndrome Tranlational control during the acute phase reponse. Fertitin synthesis in reponse to lnterleukin 1 Ceil-mediated immune reactions Myocarditis in adult Still's desease, lnt Esdai~[e: R_eliability oŸ ffench version ~ad validity in adult s¡ desease Evaluation ofsemm ferritin as a marker for adult Stll's desease activity Stimula¨ ofphagocytosis by a T-ceU lymphoma-derived lymphokine Still's diseaae in a 72-jear-o[d m~n Semm Fer¡ and lsoferritins aro tools for diabmosis of active adult Still's disease Serum fer-¡ concr in iron stores in normal subjects AccumuIation aod release ofisoferritins duting incubatmn in vitro of hmnan pe¡ blood mononuclear cells Adult StiIFs desease and mesangial glomeruloncphritis Le rein de la m The acute lupus hemophagocytic syndrome IKeactive hemophagocytic syndrome -a clinicopatholoh~cal study of 40 patients in an oriental population. Amor Aduh-onset Still's desease; clinical and laboratory features, treatment and progress of 45 cxses, Quart Akizuki: Preliminary criteria for classification ofadult Still's desease al., nicht berechtigt. Sie fanden in einer Verlaufskontrolle con sechs AOSD-Patienten mit Ferritinwerten bis 13 450 ng/nd keine hiimatologischen Anomalien [30] .In der Pathogenese des h~imophagozytischen Syndroms beim AOSD wird vermutet, daB proinflammatorische Zytokine zu einer exzessiven Stimulation des retikulohistiozyt~ren Systems fª [2, 7, 32, 36] . Die Bedeutung einer Virus-T¡ zum Beispiel im Sinne einer ª zellul~irmediierten zytotoxischen Immunreak-6on bleibt spekulativ. Die entscheidenden Voraussetzungen f¨ eine erfolgreiche Therapie des h~imophagozytischen Syndroms beim AOSD ist, neben der raschen histologischen Diagnosesichemng -wegweisend hierbei das Auftreten einer Be-oder Panzytopenie -die konsequente VimsausschluBdiagnostik. Bei nachgewie8ener oder aufgrund klinischer Befunde wahrscheinlicher viraler Infek¡ wird entsprechš mit Virostatika und/oder Immunglobulinen behandelt. Das therapeutische Vorgehen est ira weiteren nicht standardisiert und bewegt sich bislang auf einem schmalen Grat. In einem Fallbericht wurde kª ª den, auch bei vorhe¡ therapeutischer tmmunsuppression, giinstigen EinfluB einer Hochdosis-Corticoid-StoBtherapie auf den oft fulminant letalen Verlauf berichtet [9] . Die Steroidtherapie est andererseits problematisch beim infektassoziierten h~imophagozytischen Syndrom. Neue Anti-Zytokin-Therapien, spezieU gegen Tumor-Nekrose-Faktor ce oder Interleukin-1 gefichtete Substanzen, ktnnten in Zukunft hier neue Perspektiven ertffnen.LITER.ATUR.