key: cord-0006103-gfir11bf
authors: Ulrich, R.; Meisel, H.; Schütt, M.; Schmidt, J.; Kunz, A.; Klempa, B.; Niedrig, M.; Pauli, G.; Krüger, D. H.; Koch, J.
title: Verbreitung von Hantavirusinfektionen in Deutschland
date: 2004
journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz
DOI: 10.1007/s00103-004-0858-8
sha: 7ecc642307eef2ce2c1661f53852d5845132d9cf
doc_id: 6103
cord_uid: gfir11bf

Hantaviruses belong to the group of “emerging” viruses. Pathogenic European hantaviruses can cause a human disease designated “hemorrhagic fever with renal syndrome” of varying severity. In general, diagnostics of hantavirus infections are based on immunofluorescence assays using virus-infected cells or enzyme immunoassays and Western blot tests using recombinant nucleocapsid proteins. For highly sensitive detection of hantavirus-specific antibodies in the enzyme immunoassay, a homologous hantavirus nucleocapsid protein is needed as a diagnostic antigen. Serological typing of hantavirus infections can be obtained by neutralization assays, which in certain cases require the use of late convalescent sera. The seroprevalence in the normal German population is about 1%. In professionally exposed risk groups, e. g., forest workers, a seroprevalence higher than that in the normal population was observed. Endemic regions for hantavirus infections are located mainly in Baden-Württemberg. In the years 2001–2003 an annual number of about 200 clinically apparent hantavirus infections were registered in Germany. Neutralization assays detected almost exclusively human infections caused by Puumala and Dobrava viruses, only very rarely by Tula virus. Until this day in Germany mainly mild to moderate courses of human hantavirus infections have been documented. Besides infections caused by “German” hantaviruses, up to 10% of the clinically apparent hantavirus infections registered annually in Germany are caused by infections imported from other countries, mainly from Europe. So far only very limited molecular genetic data about the circulating hantaviruses in Germany are available. Additional investigations are needed to get a more precise picture about the distribution of hantaviruses in Germany and to calculate the resulting risk for the human population.

Im Jahr 1993 traten im Südwesten der USA, in der von den angrenzenden Bundesstaaten Arizona, Colorado, New Mexico und Utah gebildeten so genannten Four Corners-Region, gehäuft Todesfälle bei jungen, ansonsten gesunden Personen auf, die ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) aufwiesen. Serologische Untersuchungen schufen Anhaltspunkte für Infektionen mit einem neuen, bisher unbekannten Hantavirus. Molekulargenetische Analysen führten dann zur Identifikation eines neuartigen Hantavirus, des Sin Nombre Virus (SNV), das von der Hirschmaus (Peromyscus maniculatus) übertragen wird. Aus diesem Grund wurde die Erkrankung als "hantavirales pulmonales Syndrom" (HPS) bezeichnet. In der Folgezeit wurden weitere Neuwelt-Hantaviren sowohl in Nordamerika als auch in Süd-und Mittelamerika entdeckt. Infektionen mit humanpathogenen Neuwelt-Hantaviren führen zu Krankheitsverläufen, die meist durch Lungenfunktionsstörungen charakterisiert sind. Der Tod geht jedoch in der Regel auf einen kardiogenen Schock zurück. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die Letalität nach Infektionen mit humanpathogenen Neuwelt-Hantaviren bei ca. 40% liegt.

In Europa und Asien sind bereits seit der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts Erkrankungsbilder wie das koreanische hämorrhagische Fieber, die hämorrhagische Nephrosonephritis, die Feldne-phritis oder die Nephropathia epidemica (NE) bekannt [1, 2] . Sie werden heute unter dem Begriff "hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom" (HFRS) zusammengefasst [3] . Während das HPS insbesondere durch Lungenfunktionsstörungen gekennzeichnet ist, wird bei HFRS-Patienten in der Regel eine Störung der Nierenfunktion beobachtet, die bei schweren Verläufen eine Dialysetherapie erfordern kann.

Im Zuge von Untersuchungen nach dem Ende des Koreakrieges in den 50er-Jahren wurde das Hantaanvirus (HT-NV), das Prototyp-Hantavirus, entdeckt [4] . Dabei handelt es sich um einen hochvirulenten, in Asien vorkommenden Erreger, der zu schweren Verläufen des HFRS mit einer Letalität von 15% führt. Die größte Gefahr für die Bevölkerung in Europa geht im Augenblick vom Dobravavirus (DOBV) aus: Infektionen mit einer hochvirulenten genetischen Linie des DOBV (s. Kapitel "Klinischer Verlauf") führen bei etwa 12% der Infizierten zum tödlichen Ausgang der Erkrankung [5, 6] . Während in Mitteleuropa bisher meist über milde bis moderate Verläufe von Hantavirusinfektionen berichtet wurde, muss der Möglichkeit der Entstehung neuer, hochvirulenter Erreger oder deren Eindringen/Einschleppung nach Mitteleuropa erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet werden. Die Gefährlichkeit der Hantaviren wird auch durch die Tatsache unterstrichen, dass sie von den Centers for Disease Control and Preventi-on (CDC) in die Gruppe der potenziellen Biowaffen aufgenommen wurden.

Wegen des erstmaligen Auftauchens ("emergence") des SNV und verwandter Neuwelt-Hantaviren und der zyklisch auftretenden Ausbrüche von humanen Hantavirusinfektionen werden diese Viren zur Gruppe der "emerging viruses" gezählt. Diese zyklischen Ausbrüche von humanen Hantavirusinfektionen sind typisch für zoonotische Erreger. Die Wirte stellen dabei ein Reservoir dar, in dem die evolutionären Adaptationen des Erregers stattfinden, die eine Veränderung der Virulenz hervorrufen können. Die Entdeckung der Hantaviren ist auch eng mit der Verbesserung diagnostischer Verfahren zum Virusnachweis verknüpft (Übersichten in [7, 8, 9] ).

Taxonomisch gehören Hantaviren (Genus Hantavirus) zur Familie der Bunyaviridae. Dabei handelt es sich um umhüllte, sphärische Viren mit einem segmentierten Negativstrang-RNA-Genom. In die Wirtszell-abgeleitete Hülle sind die Glykoproteine G1 und G2 eingelagert, die vom viralen M-(medium-)Genomsegment kodiert werden. Im Virion befindet sich das 3-geteilte Genom, das mit dem Nukleokapsidprotein (N-Protein) assoziiert ist, sowie die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase. N-Protein und Polymerase werden vom S-(small-) bzw. L-(large-)Genomsegment kodiert. milumineszenz-Fokusreduktionsneutralisationstest; c-FRNT) eingesetzt, ist ein gut erkennbarer Nachweis von virusneutralisierenden Antikörpern möglich [32] . Durch den Vergleich der jeweiligen virusneutralisierenden Endpunkttiter mit den eingesetzten Viren kann eine Aussage über die Virusspezies, die mit dem infizierenden Hantavirus am meisten verwandt ist, getroffen werden. Hierin zeigt sich aber auch eine weitere entscheidende Limitation der Neutralisationstests: Die Möglichkeiten der Typisierung sind auf die zur Verfügung stehenden Virusspezies beschränkt. Außerdem wurden in einigen Fällen bei der Verwendung von Seren aus der frühen Phase der Infektion gleiche oder gering unterschiedliche Endpunkttiter für verschiedene Virusspezies beobachtet (⊡ Tabelle 1; 3-H01/41, 4-H632, 5-H636, 7-2462), sodass es notwendig erscheint, Serumproben aus der späten Rekonvaleszenzphase der Infektion zu untersuchen [31, 32a] . Problematisch ist auch die Bewertung von negativen Ergebnissen im FRNT von Serumproben bei positiven ELISA-und Bestätigungstestergebnissen.

Eine Lösung für die genannten Probleme könnte die Nukleinsäurediagnostik sein, die aber problematisch ist, da es nur in den ersten Tagen der akuten Phase der Infektion gelingt, virale Nukleinsäure mittels RT-PCR im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten nachzuweisen.

Erste Hinweise auf das Vorkommen von Hantavirusinfektionen in Deutschland gehen auf Untersuchungen Mitte der 80er-Jahre zurück, bei denen in einem Serumpanel von Soldaten und anderem Militärpersonal durch IFT-Analyse 3 anti-Hantavirus-positive Proben gefunden wurden [33] . In einer ersten großen Seroprävalenzstudie untersuchten Zöller et al. [34] insgesamt 13.358 Seren von Einwohnern unterschiedlicher Regionen Deutschlands. Die durchschnittliche Seroprävalenz wurde mit ca. 1,7% bestimmt, unterschied sich jedoch deutlich zwischen Süd-und Südwestdeutschland (ca. 1,6%) einerseits und Berlin/Brandenburg (0,8%) andererseits. Eine erste Untersuchung der Normalbevölkerung in von Hantavirus-infizierten Zellen. Daneben wurden in den vergangenen Jahren Enzymimmunoassays (ELISAs) unter Verwendung viraler Antigene entwickelt. Wegen der hohen Infektionsgefahr beim Umgang mit infektiösen Hantaviren müssen die Arbeiten in speziellen Hochsicherheitslaboren (Sicherheitsstufe L3) durchgeführt werden. ELISAs auf der Basis rekombinanter Antigene können somit die diagnostischen Untersuchungen erleichtern. Das N-Protein der Hantaviren induziert eine starke und lang anhaltende Antikörperantwort, weshalb es sich besonders für die Entwicklung rekombinanter Assays eignet [13, 14] . Außerdem wird die Reaktivität von Patientenseren mit einem Abschnitt des SNV-G1-Hüllproteins zum Nachweis von akuten SNV-Infektionen genutzt [15] . N-Proteine verschiedener Hantaviren sind in heterologen Expressionssystemen, wie E. coli, Hefe-und Insektenzellen, mit hoher Effizienz gewonnen worden ( [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 23a] . Unter Verwendung rekombinanter N-Proteine von Puumalavirus (PUUV) und HTNV sind direkte und mAb-capture IgG-und µ-capture-ELISAs zum Nachweis von Infektionen in Europa entwickelt worden [17, 20, 21, 24] . Serologische Untersuchungen von humanen Serumproben aus Europa haben jedoch gezeigt, dass für einen hochsensitiven Nachweis von DOBV-spezifischen Antikörpern die Verwendung des homologen N-Proteins als diagnostisches Antigen notwendig ist ( [25] , Meisel et al., eingereicht). Neben ELISAs werden auch Western Blots, Streifenimmunoblots und chromatographische Schnelltests für diagnostische Zwecke eingesetzt [15, 26, 27] . Wegen der Probleme, die mit den E.-coli-exprimierten N-Proteinen beobachtet wurden [28] , werden gegenwärtig oft Insektenzell-oder Hefezell-exprimierte N-Proteine von PUUV und DOBV verwendet ( [21, 29] Zur Typisierung von Hantavirusinfektionen werden in der Regel Neutralisationstests verwendet [31] . Wird hierfür das Chemilumineszenzprinzip (Che-Hantaviren werden von asymptomatisch, persistent infizierten Nagetieren auf den Menschen übertragen. Sie werden von infizierten Tieren mit Urin, Speichel und Fäzes ausgeschieden und wahrscheinlich vom Menschen als Aerosol aufgenommen. Endemische Ausbrüche von Hantavirusinfektionen werden als Folge einer Zunahme der Nagetier-Reservoirwirt-Population und ihrer Durchseuchung angesehen. So konnte retrospektiv das erstmalige Auftreten von Infektionen mit dem SNV 1993 in den USA auf klimatische Besonderheiten des Vorjahres (El Niño) und eine damit in Zusammenhang stehende starke Vermehrung der Hirschmaus zurückgeführt werden [10] . In Skandinavien haben epidemiologische Untersuchungen einen Anstieg der Rötelmaus-Populationsgröße in einem mehrjährigen Zyklus gezeigt, der mit der Häufigkeit von NE-Fällen korreliert [11] . Bisher gibt es nur für das hochvirulente, in Südamerika vorkommende Andesvirus (ANDV) einen Hinweis auf eine mögliche Übertragung von Mensch zu Mensch [12] .

Gegenwärtig werden Hantavirusspezies anhand ihres Vorkommens in bestimmten Nagetierwirten und ihrer molekulargenetischen Eigenschaften definiert. In der Regel findet man eine Hantavirusspezies nur in einem Nagetierwirt (oder in nahe verwandten Spezies einer Gattung). Diese enge Assoziation zwischen der Spezies und dem Reservoirwirt wird durch die Theorie der Koevolution erklärt. Zusätzlich wird noch eine Reihe weiterer Evolutionsfaktoren diskutiert (s. [9] ). Das Auftreten von Hantaviren ist an die Verbreitungsgebiete der entsprechenden Nagetierwirte gebunden. So findet man in Amerika Hantaviren, die von Vertretern der Unterfamilien Neuweltmäuse (Sigmodontinae) und Wühlmäuse (Arvicolinae) übertragen werden. In Europa und Asien bilden bestimmte "Echte Mäuse" (Murinae) und Wühlmäuse (Arvicolinae) die Vektoren für Hantaviren.

Die klassische Serodiagnostik von Hantavirusinfektionen basiert auf Immunfluoreszenztests (IFT) unter Verwendung

Hantaviren gehören zur Gruppe der so genannten "emerging viruses". Die in Europa vorkommenden humanpathogenen Viren rufen ein als "hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom" bezeichnetes Krankheitsbild unterschiedlicher Schweregrade hervor. 

Hantaviruses belong to the group of "emerging" viruses. Pathogenic European hantaviruses can cause a human disease designated "hemorrhagic fever with renal syndrome" of varying severity. In general, diagnostics of hantavirus infections are based on immunofluorescence assays using virus-infected cells or enzyme immunoassays and Western blot tests using recombinant nucleocapsid proteins. For highly sensitive detection of hantavirus-specific antibodies in the enzyme immunoassay, a homologous hantavirus nucleocapsid protein is needed as a diagnostic antigen. Serological typing of hantavirus infections can be obtained by neutralization assays, which in certain cases require the use of late convalescent se-ra. The seroprevalence in the normal German population is about 1%. In professionally exposed risk groups, e.g., forest workers, a seroprevalence higher than that in the normal population was observed. Endemic regions for hantavirus infections are located mainly in Baden-Württemberg. In the years 2001-2003 an annual number of about 200 clinically apparent hantavirus infections were registered in Germany. Neutralization assays detected almost exclusively human infections caused by Puumala and Dobrava viruses, only very rarely by Tula virus. Until this day in Germany mainly mild to moderate courses of human hantavirus infections have been documented. Besides infections caused by "German" hantaviruses,

nur milde bis moderate Verläufe von Hantavirusinfektionen beobachtet. Bis zu 10% der jährlich gemeldeten, klinisch apparenten Hantavirusinfektionen gehen auf importierte Infektionen zurück. Gegenwärtig liegen nur wenige molekulargenetische Befunde zur Verbreitung von Hantaviren in Deutschland vor. Weitere Untersuchungen an Patienten und bei Nagetieren sind notwendig, um diesbezüglich präzisere Informationen zu erlangen und die Gefährdung der Bevölkerung genauer beurteilen zu können.

Hantavirus · Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom · Nephropathia epidemica · Seroprävalenz · Risikogruppen · Endemiegebiete up to 10% of the clinically apparent hantavirus infections registered annually in Germany are caused by infections imported from other countries, mainly from Europe. So far only very limited molecular genetic data about the circulating hantaviruses in Germany are available. Additional investigations are needed to get a more precise picture about the distribution of hantaviruses in Germany and to calculate the resulting risk for the human population.

Hantavirus · Hemorrhagic fever with renal syndrome · Nephropathia epidemica · Seroprevalence · Risk groups · Endemic regions Mecklenburg-Vorpommern ergab ebenfalls nur eine niedrige Seroprävalenz (0,9%) [35] .

Eine kürzlich durchgeführte Studie unter Verwendung eines repräsentativen Serumpanels der deutschen Bevölkerung, d. h. unter Verwendung von 6.537 Serumproben des Bundes-Gesundheitssurveys [36, 37, 38] , zeigte in der Normalbevölkerung eine Seroprävalenz von ca. 1% (Koch et al., in Vorbereitung). Sie unterscheidet sich jedoch zwischen den einzelnen Bundesländern. Die höchsten Seroprävalenzen wurden in Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen und Sachsen-Anhalt beobachtet (⊡ Abb. 1a).

Bereits Anfang der 90er-Jahre wurden Endemiegebiete für Hantavirusinfektionen in Süd-und Südwestdeutschland, insbesondere in Baden-Württemberg und Bayern, beschrieben [34, 39] . In Übereinstimmung damit war eine deutlich höhere Seroprävalenz in den Regionen Reutlingen (3,12%), Göppingen (2,09%) und Würzburg (1,92%) beobachtet worden [34] . Auch in der Region Ulm konnten gehäuft klinisch apparente Hantavirusinfektionen gefunden werden [32a, 40] . Klinische Fälle von Hantavirusinfektionen scheinen vor allem in den zentralen Bereichen Baden-Württembergs aufzutreten [41] . Das häufige Auftreten von Hantavirusinfektionen in Baden-Württemberg, insbesondere auf der Schwäbischen Alb, konnte auch in den Jahren 2000-2003 bestätigt werden [42, 43, 44, 44a] .

Bestimmte Personengruppen sind wegen ihres Berufes einer erhöhten Exposition gegenüber Hantaviren ausgesetzt. Dies spiegelt sich bei ihnen in einem gehäuften Auftreten von Infektionen und einer gegenüber der Normalbevölkerung erhöhten Seroprävalenz wider. So wurden erhöhte Seroprävalenzen für Waldarbeiter in Baden-Württemberg und Berlin/Brandenburg (etwa 4fach erhöht) sowie für Bisamjäger und bei Mitarbeitern eines Gestüts in Baden-Württemberg (etwa 6fach erhöht) gefunden [34] . Untersuchungen bei Waldarbeitern in Ba-den-Württemberg zeigten in den Landkreisen Reutlingen und Tübingen Seropävalenzen von über 5% [41] . [47] .

In Deutschland wurde seit Beschreibung des ersten klinischen Falls einer Hantavirusinfektion [49] über weitere Fälle mit zumeist milden bis moderaten Verläufen berichtet [50, 51, 52, 53, 54] , während schwere Krankheitsverläufe sehr selten waren [55, 56, 57] . Bisher wurde die Hantavirusinfektion nur in einer Fallbeschreibung als kausales Ereignis für einen letalen Krankheitsverlauf diskutiert [58] . Diese in Deutschland beobachtete weniger schwere Form des HFRS führt kaum zu hämorrhagischen Komplikationen. Extrarenale Manifestationen können eine Begleithepatitis umfassen, vereinzelt wurde auch von einer Myokarditis sowie von Beteiligungen der Lunge [30, 57, 59, 60] oder des zentralen Nervensystems [61] berichtet.

Die NE stellt den typischen Verlauf einer Hantavirusinfektion in nord-und mitteleuropäischen Ländern, in denen das PUUV endemisch vorkommt, dar. In Deutschland sind jedoch mindestens 2 Virustypen endemisch. Infektionen durch PUUV treten vor allem im Süden und

Häufigkeit (in %) bei Infektion mit Westen Deutschlands auf, während im Norden und Osten überwiegend DOBV-Infektionen nachgewiesen werden. Nach bisherigem Erkenntnisstand verlaufen klinische Fälle durch Infektionen mit dem DOBV, die in Nord-und Ostdeutschland akquiriert wurden, ähnlich wie PU-UV-Infektionen, sodass vorgeschlagen wurde, auch dieses Krankheitsbild als NE zu bezeichnen [54] . Im Vergleich mit diesen wahrscheinlich durch die Brandmaus (Apodemus agrarius) übertragenen milden DOBV-Aa-Infektionen können Infektionen mit dem südosteuropäischen DOBV-Typ (DOBV-Af), der durch die Gelbhalsmaus (A. flavicollis) übertragen wird, schwere klinische Verläufe verursachen, die Infektionen mit dem asiatischen HTNV ähneln. Eine Therapie der Hantavirusinfektion ist zurzeit nicht möglich, sodass die Behandlung betroffener Patienten in erster Linie symptomatisch ist. In einer chinesischen Studie zeigte die Applikation von Ribavirin einen positiven Einfluss auf schwere Krankheitsverläufe. Hier war das Auftreten einer Oligurie und von Hämorrhagien mit einer schweren Verlaufsform assoziiert [62] . Bislang gibt es jedoch kaum Studien, die eine frühzeitige prognostische Einschätzung des Krankheitsverlaufs aufgrund klinischer oder laborchemischer Daten sicher zulassen. Es ist davon auszugehen, dass in Deutschland die überwiegende Zahl von Hantavirusinfektionen asymptomatisch bzw. mit unspezifischen Allgemeinsymptomen verläuft, sodass eine Diagnosestellung oft nicht erfolgt. Dieses erklärt, dass die Zahl der gemeldeten Hantavirusinfektionen deutlich geringer ist als die Zahl der zu erwartenden jährlich auftretenden Infektionen, die sich aus der Seroprävalenz ableiten lässt.

Serologische Untersuchungen legten nahe, dass in Deutschland Infektionen mit PUUV-und HTNV-verwandten Hantaviren vorkommen [34] . In Übereinstimmung damit wurde bei über 90% der an das RKI gemeldeten Hantavirusinfektionen PUUV als Erreger angegeben. Bei den restlichen Infektionen ist wahrschein-lich DOBV der Auslöser der Erkrankung. Wegen der Probleme der Hantavirusserodiagnostik sind weitere gemeinsame Untersuchungen durch das RKI und das Konsiliarlabor für Hantaviren (Institut für Virologie der Charité) angezeigt, um bei klinisch apparenten Infektionen ge-nauere Angaben zur auslösenden Hantavirusspezies bei klinisch apparenten Infektionen machen zu können.

Die Typisierung der in Deutschland vorkommenden humanpathogenen Hantaviren beruht vor allem auf den Ergebnissen von Neutralisationstests. So wur- 

Im Jahr 2002 wurde über die erste nach Europa importierte Infektion mit einem Neuwelt-Hantavirus berichtet [68] . In Deutschland liegen für 85% der in den Jahren 2001-2003 an das RKI gemeldeten Infektionen Angaben zum wahrscheinlichen Infektionsland vor. 91% wurden in Deutschland erworben, die übrigen Infektionen stammen zum überwiegenden Teil (8%) aus dem europäischen Ausland [43, 44] .

Für Deutschland liegen bisher keine Hinweise auf importierte Infektionen mit den hochvirulenten Neuwelt-Hantaviren vor. Die Etablierung von IgM-und IgG-ELISAs auf der Basis Hefe-exprimierter N-Proteine des nordamerikanischen SNV und des südamerikanischen ANDV zeigten jedoch die Notwendigkeit der Verwendung eines homologen Antigens für einen hochsensitiven Antikörpernachweis an (Schmidt et al., eingereicht). Interessanterweise wurden vor kurzem bei einem Patienten mit Nierensymptomatik ausschließlich SNV-und ANDV-IgG-Antikörper, jedoch keine PUUV-, HT-NV-oder DOBV-spezifischen Antikörper nachgewiesen (Schmidt, Ulrich, Meisel, unveröffentlichte Daten). Der in den USA verwendete Streifenimmunoblot-Test [15] bestätigte diesen Befund (Hjelle, persönliche Mitteilung), sodass von einer Infektion mit einem bisher nicht bekannten, möglicherweise importierten Hantavirus ausgegangen wird. Auch die hohe Seroprävalenz von Hantavirus-spezifischen Antikörpern bei russischen Umsiedlern in Mecklenburg-Vorpommern ist sehr wahrscheinlich auf Infektionen außerhalb Deutschlands zurückzuführen [35] .

Im Vergleich zu osteuropäischen und skandinavischen Ländern ist die Seroprävalenz der Normalbevölkerung für Hantaviren in Deutschland niedrig. In bestimmten endemischen Regionen Süd-und Südwestdeutschlands ist sie jedoch deutlich erhöht. Außerdem werden dort saisonale Häufungen von klinisch apparenten Hantavirusinfektionen beobachtet. Durch eine enge Vernetzung von Klinikern, Laboratoriumsmedizinern, dem RKI und dem Konsiliarlabor für Hantaviren sollte die serologische Diagnostik von Hantavirusinfektionen weiter verbessert werden. Bei Patienten mit akutem Nierenversagen sollte eine Hantavirusinfektion differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen und nach Rücksprache mit Expertenlaboren frühzeitig Materialien (Vollblut, Serum, Urin) entnommen und sachgerecht in das Untersuchungslabor transportiert werden. Neben Infektionen mit "heimischen" Hantaviren ist der Möglichkeit importierter Hantavirusinfektionen größeres Augenmerk zu widmen. Zusätzlich sollte die molekulargenetische Diagnostik von Hantaviren weiterentwickelt werden. Sero-und molekularepidemiologische Studien an Nagetierpopulationen sind notwendig, um eine genauere Kenntnis der zirkulierenden Hantavi-russpezies und damit der Gefährdung der Bevölkerung zu erhalten. 

Hantaviruses: history and overview

On the history of the study of haemorrhagic fever with renal syndrome in eastern Russia

Haemorrhagic fever with renal syndrome: memorandum from a WHO meeting

Isolation of the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever

Retrospective serological and genetic study of the distribution of hantaviruses in Greece

Hemorrhagic fever with renal syndrome in the Dolenjska region of Slovenia -a 10-year survey

Hantaviruses: a global disease problem

Hantavirus infections and their prevention

Emerging viruses: The case "Hantavirus

Outbreak of hantavirus infection in the Four Corners region of the United States in the wake of the 1997-1998 El Nino-southern oscillation

Neighbor-joining-Methode nach dem Evolutionsmodell von Tamura-Nei) der Nukleokapsidprotein-kodierenden Sequenzen von in Europa vorkommenden Hantaviren und ausgewählten asiatischen und amerikanischen Hantaviren (für Details s

Rötelmaus Clethrionomys glareolus (Cg-Erft) und Feldmaus Microtus arvalis (D5, D17, D63, g20-s) sind PUUVbzw. TULV-Sequenzen detektiert worden

Temporal dynamics of Puumala virus antibody prevalence in voles and of nephropathia epidemica incidence in humans

Hantavirus pulmonary syndrome outbreak in Argentina: molecular evidence for person-to-person transmission of Andes virus

Immunoblot analysis of the serological response in hantavirus infections

The humoral response to Puumala virus infection (nephropathia epidemica) investigated by viral protein specific immunoassays

Rapid and specific detection of Sin Nombre virus antibodies in patients with hantavirus pulmonary syndrome by a strip immunoblot assay suitable for field diagnosis

Utilization of autopsy RNA for the synthesis of the nucleocapsid antigen of a newly recognized virus associated with hantavirus pulmonary syndrome

Use of recombinant nucleocapsid proteins of the Hantaan and Nephropathia epidemica serotypes of hantaviruses as immunodiagnostic antigens

Characterization of human antibody responses to four corners hantavirus infections among patients with hantavirus pulmonary syndrome

Antibody responses to Four Corners hantavirus infections in the deer mouse (Peromyscus maniculatus): identification of an immunodominant region of the viral nucleocapsid protein

Antigenic properties and diagnostic potential of Puumala virus nucleocapsid protein expressed in insect cells

Evaluation of Puumala virus IgG and IgM enzyme immunoassays based on recombinant baculovirusexpressed nucleocapsid protein for early nephropathia epidemica diagnosis

Diagnostic potential of Puumala virus nucleocapsid protein in Drosophila melanogaster cells

Yeast-expressed Puumala hantavirus nucleocapsid protein induces protection in a bank vole model

High yields of stable and highly pure nucleocapsid proteins of different hantaviruses can be generated in the yeast Saccharomyces cerevisiae

A novel µ-capture enzyme-linked immunosorbent assay based on recombinant proteins for sensitive and specific diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome

Dobrava virus infection: serological diagnosis and cross-reactions to other hantaviruses

Evaluation of a pan-reactive hantavirus enzyme immunoassay and of a hantavirus immunoblot for the diagnosis of nephropathia epidemica

Diagnostic rapid tests for acute hantavirus infections: specific tests for Hantaan, Dobrava and Puumala viruses versus a hantavirus combination test

Evaluation of serological methods for diagnosis of Puumala hantavirus infection (nephropathia epidemica)

Antigenic properties and diagnostic potential of recombinant Dobrava virus nucleocapsid protein

Dobrava hantavirus causes hemorrhagic fever with renal syndrome in central Europe and is carried by two different Apodemus mice species

Puumala and Dobrava viruses cause hemorrhagic fever with renal syndrome in Bosnia-Herzegovina: evidence of highly cross-neutralizing antibody responses in early patient sera

A chemiluminescence detection method of hantaviral antigens in neutralisation assays and inhibitor studies

Thrombocytopenia is a predictor for acute renal failure in Puumala hantavirus infections

Serologic evidence for Korean Haemorrhagic Fever in Western Germany

Seroprevalence of hantavirus antibodies in Germany as determined by a new recombinant enzyme immunoassay

Serologische Untersuchungen zur Prävalenz und zum Verlauf von Hantavirus-Infektionen in Mecklenburg-Vorpommern

Der Bundes-Gesundheitssurvey

Der Bundes-Gesundheitssurvey 1997/98

Bundes-Gesundheitssurvey: Response, Zusammensetzung der Teilnehmer und Non-Responder-Analyse

Haemorrhagic fever with renal syndrome in Germany

Hantavirus outbreak during military manoeuvres in Germany

Epidemiologie von Hantaviren in

Die Nephropathia epidemica. Wichtige Differentialdiagnose des akuten Nierenversagens im Endemiegebiet Reutlingen

Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für

Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für

Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für

Emerging viruses": Hantavirus-Infektionen als Ursache des akuten Nierenversagens

Hantaviren -"exotische

Hantaviruses: clinical, microbiologic, and epidemiologic aspects

Hantavirus immunology

Akutes Nierenversagen durch Hantavirus. Fallbeobachtung in der Bundesrepublik

Hantavirusinfektionen als Ursache von akutem Nierenversagen

Akute Niereninsuffizienz im Kindesalter durch Hantaviren

First case of infection with hantavirus Dobrava in Germany

Akutes Nierenversagen bei Hantavirusinfektionen

Clinical characterization of Dobrava hantavirus infections in Germany

Severe hemorrhagic complications from infection with nephropathia epidemica strain of hantavirus

Genetic identification of a new Puumala virus strain causing severe hemorrhagic fever with renal syndrome in Germany

Life-threatening Dobrava hantavirus infection with unusually extended pulmonary involvement

Pathologisch-anatomische Befunde nach serologisch und molekularbiologisch nachgewiesener Hantaanvirus-Infektion

Hantavirus pulmonary syndrome in Germany

Hantavirus Dobrava infection with pulmonary manifestation

Encephalitis due to a hantavirus infection

Prospective, double-blind, concurrent, placebo-controlled clinical trial of intravenous ribavirin therapy of hemorrhagic fever with renal syndrome

Occurrence of renal and pulmonary syndrome in a region of North-East Germany where Tula hantavirus circulates

Endemisches Vorkommen des hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom (HFRS) in der Bundesrepublik Deutschland

First molecular identification of human Dobrava virus infection in Central Europe

The atlas of European mammals

A new Clethrionomys-derived hantavirus from Germany: evidence for distinct genetic sublineages of Puumala viruses in Western Europe

First reported case of imported hantavirus pulmonary syndrome in Europe

The muskrat (Ondatra zibethicus) as a new reservoir for Puumla-like hantavirus in Europe