key: cord-0006097-z9dk5ez2 authors: Locher, S.; Büchel, B.; Kohler, H. P.; Nohl, F. title: Unklares Fieber, Kopf- und Muskelschmerzen, Hämoptoe, Hepatosplenomegalie und Ikterus Zwei Fallbeispiele: Zwei Fallbeispiele date: 2002 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s108-002-8087-1 sha: 869ce2ec238b723d170f485ecfc781771432ec1d doc_id: 6097 cord_uid: z9dk5ez2 Die Leptospirose kommt in der Schweiz aufgrund der klimatischen Verhältnisse selten vor, trotzdem wird die Inzidenz dieser Krankheit unterschätzt. Das klinische Bild ist vielfältig. Die Differentialdiagnose reicht von einer grippeähnlichen Erkrankung bis hin zur akut verlaufenden Systemerkrankung. Diese Tatsache erfordert aufgrund der therapeutischen Konsequenz, die Durchführung einer intensiven und häufig auch invasiven Diagnostik, welche letztlich oft unergiebig bleibt. Neue und vor allem schnellere diagnostische Möglichkeiten mittels PCR aus Blut, Liquor und Urin werden diskutiert, sind aber noch nicht etabliert. Eine antibiotische Therapie wird je nach Verlaufsform kontrovers beurteilt. Ein 27-jähriger Student berichtet über Fieber, akut aufgetretene Kopf-und Nackenschmerzen sowie Muskelschmerzen. Nach einem fieberfreien Intervall von 3 Tagen tritt erneut ein Status febrilis bis 40°C mit zusätzlicher Hämoptoe auf. Nach Konsultation der Hausärztin erfolgt die Zuweisung auf die medizinische Notfallstation. In der Anamnese wurden keine Auslandaufenthalte in den letzten 5 Jahren beschrieben, in den letzten Wochen arbeitete der Patient wiederholt auf einem Bauernhof. Die persönliche Anamnese war unauffällig, es bestand einzig eine Polytoxikomanie für Nikotin, Kannabis, selten Kokain, LSD und 1-malig ein i.v.-Konsum von Heroin vor 1 Monat. Die Eintrittsuntersuchung zeigte einen subfebrilen Patienten (37,2°C nach Novalgin i.v. durch die Hausärztin) in reduziertem Allgemeinzustand. Kardiopulmonal war der Patient kompensiert (RR 130/70 mmHg, Puls 55/min). Es bestand eine rechtsseitige, axilläre Lymphadenopathie.Abdominal fand sich lediglich eine 2-3 cm unter dem Rippenbogen palpable Leber. Im Neurostatus waren die Hirnnerven unauffällig, der Lasègue war negativ, die Kraft und die Sensibilität der oberen und der unteren Extremitäten waren symmetrisch. Die Muskeleigenreflexe waren schwach, aber symmetrisch auslösbar. Zusätzlich imponierte ein Meningismus. Die Laboruntersuchung ergab eine normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hämoglobin von 12,1 g/dl (Normwert 13,5-16,8 g/dl), eine Thrombozytopenie von 93/nl (125-320/nl) und eine Leukozytose von 15,3/nl (3,2-9,0/nl) mit 41%iger Linksverschiebung mit toxischen Granula. Ebenso bestand eine Lymphozytopenie mit 0,6/nl (0,9-3,5/nl). Das CRP betrug 172 mg/l (<5 mg/l). Daneben bestand eine annähernd 2fache Erhöhung der Transaminasen mit GOT 85 U/l (10-41 U/l), GPT 77 U/l (5-41 U/l) sowie eine erhöhte LDH von 610 U/l (<480 U/l). Die arterielle Blutgasanalyse zeigte eine respiratorische Alkalose mit einem pO 2 Die Hämoptoe zusammen mit dem auffälligen Röntgenbild der Lungen ließ uns an eine primäre Lungenpathologie im Rahmen eines bakteriellen Infektes oder an eine Tuberkulose denken, wobei das Aufnahmelabor mit deutlich erhöhtem CRP, einer Leukozytose mit Linksverschiebung sowie toxischen Granula die bakterielle Genese noch unterstrich. Differentialdiagnostisch weit im Vordergrund stand auch eine Systemerkrankung mit primärem Lungenbefall, insbesondere dachten wir an eine Wegener-Granulomatose oder an ein Goodpasture-Syndrom. Eine toxische Schädigung bei anamnestisch regelmäßigem Drogenkonsum schien uns ebenfalls möglich. Den vorhandenen Meningismus interpretierten wir ebenfalls als infektiös oder als Vaskulitis mit zerebralem Befall. Die weiteren Untersuchungen konzentrierten sich schließlich auch auf die beiden Leitsymptome. Im CT-Thorax fanden sich alveoläre, zentrilobuläre unscharf begrenzte Noduli, verteilt im gesamten Lungenparenchym. Radiologisch passte der Befund sowohl zu vaskulitischen wie auch zu exsudativen Veränderungen im Rahmen eines infektiösen Geschehens (Abb. 2). Weder die bronchioalveoläre Lavage noch die transbronchiale Biopsie des Mittellappens brachte uns hinsichtlich der Unterscheidung zwischen infektiöser oder vaskulitischer Genese weiter. Unmittelbar nach der Liquorpunktion wurde eine empirische antibiotische Therapie mit Ceftriaxon und Clarithromycin eingeleitet. Die Liquoruntersuchung ergab eine Zellzahl von 235 mit knapp 78% polynukleären Zellen, ein erhöhtes Liquorprotein von 0,68 g/l (<0,44 g/l) sowie einen normalen Liquorzucker von 3,31 mmol/l (2,70-4,40 mmol/l). Die ausgedehnte mikrobiologische Untersuchung des Liquors war unergiebig, in der Gramfärbung konnten keine Mikroorganismen nachgewiesen werden. Die Liquorkultur blieb steril. Die Selektivkultur für Cryptococcus neoformans (Antigene qualitativ) war negativ. In der Auramin-Färbung konnten keine säurefesten Stäbchen nachgewiesen werden. Die PCR auf Herpessimplex-Virus sowie auf Enteroviren war negativ. Nach rascher Entfieberung und klinischer Besserung konnte der Patient bereits wenige Tage später nach Hause entlassen werden. Die bei Aufnahme abgenommenen serologischen Befunde für ANA, ANCA, Goodpasture-Antikörper, HIV, HBV, HCV, CMV, Masernvirus, Treponemen, Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi und Leptospira interrogans waren alle negativ. Eine CMV-Infektion konnte mittels negativem Early-AG im Urin ausgeschlossen werden. Das Legionella-pneumophila-Antigen im Urin war ebenfalls negativ. Am Tag der stationären Entlassung wurde zu diagnostischen Zwecken eine Verlaufsserologie abgenommen und die Resultate anlässlich einer ambulanten Nachkontrolle mit dem Patienten besprochen. In der Laboruntersuchung zeigte sich eine BSG von 81 mm/h. Es bestand eine leichte normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hb von 12,4 g/dl (Normwert 13,5-16,8 g/dl). Die Leukozytose war mit 22,3/nl (3,2-9,0/nl) ausgeprägt, mit einer Linksverschiebung von 21,5% stabkernigen, neutrophilen Granulozyten (3-18%). Die Lymphozyten waren mit 2% (15-46%) erniedrigt, ebenso imponierte eine Thrombozytopenie von 59/nl (125-320/nl). Das CRP war mit 24 mg/l (<6 mg/l) lediglich diskret erhöht. Das EKG zeigte einen normfrequenten Sinusrhythmus, eine überdrehte Linkslage und einen linksanterioren Hemiblock sowie Repolarisationsstörungen anteroseptal. Das konventionelle Röntgen Thorax war unauffällig. Leitbefunde für weitere differentialdiagnostische Überlegungen waren der Ikterus bei laborchemischer Hepatopathie, die Splenomegalie und die akute Niereninsuffizienz. Das Fieber bei klinisch fehlendem Infektfokus mit laborchemisch ausgeprägter Leukozytose,aber bescheidener Linksverschiebung ohne toxische Granula und nur leicht erhöhtem CRP ließ uns, nebst einer infektiösen, am ehesten viralen Ursache, auch an eine sich akut manifestierende Systemerkrankung denken. Die akute Niereninsuffizienz, die Thrombozytopenie, die unklare Hepatopathie mit Splenomegalie sowie die CK-Erhöhung im Sinne einer Myositis wären mit einer Systemerkrankung gut vereinbar. Als weitere Untersuchungen wurden 4 Blutkulturen abgenommen, welche steril blieben. Die Nierenbiopsie ergab lediglich Zeichen einer leichtgradigen chronisch interstitiellen Entzündung. Eine akute Glomerulonephritis oder eine nekrotisierende Vaskulitis konnten histologisch ausgeschlossen werden. In der Sonographie des Abdomens konnten als einzige pathologischen Befunde eine Splenomegalie von 14,5 cm sowie eine verdickte Gallenblasenwand nachgewiesen werden. Ausgedehnte Serologien für Adenoviren, RSV, Parainfluenza, Influenza, Rubella, HBV, HIV, Coxiella, Clamydien, Mykoplasma pneumoniae, Legionellen, Salmonellen,Bruzellen,Toxoplasma gondii,Hantaviren blieben negativ.Einzig für Leptospira interrogans bestand eine Titererhöhung von 1:120 (Tabelle 1), wobei diesem Wert bei fehlendem Verlaufstiter keine diagnostische Bedeutung zukam. Bei persistierendem Status febrilis wurde im Verlauf eine empirische Antibiotikatherapie mit Amoxicillin und Clavulansäure begonnen, worauf der Patient innerhalb eines Tages entfieberte. Alle initial pathologischen Laborwerte normalisierten sich im weiteren Verlauf. Vor Austritt wurde eine Verlaufsserologie abgenommen, wobei einzig für Leptospira interrogans ein signifikanter Titeranstieg auf 1:480 (Tabelle 1) festgestellt wurde und somit die Schlussdiagnose einer, der Klinik entsprechenden, ikterischen Leptospirose gestellt werden konnte. In unseren beiden Fallbeispielen wurde aufgrund der initial imponierenden Krankheitsbilder mit breiter Differentialdiagnose von Influenza, viraler Meningitis, Hepatitis, Dengue Fieber,Amöbiasis bis hin zur unklaren Systemerkrankung eine umfassende und teilweise invasive Diagnostik betrieben. Dieses Vorgehen zeigt die eigentlich schwierige Dia-gnose der Leptospirose. Häufig wird die Diagnose erst retrospektiv, aufgrund eines entsprechenden Titerverlaufs gestellt. Sofern bei Eintritt bereits klinische und laborchemische Hinweise wie Kopfund Nackenschmerzen mit oder ohne Meningismus, eine unklare Hepatosplenomegalie, pulmonale Symptome und eine unklare Niereninsuffizienz bestehen, sollte differentialdiagnostisch unbedingt an eine Leptospirenerkrankung gedacht werden. Unsere beiden Leptospirosefälle traten in den Sommermonaten auf, was das Vorkommen während der feuchtwarmen Jahreszeit auch in den gemäßigten Klimazonen unterstreicht. Retrospektiv handelt es sich in unserem ersten Fall, bei welchem nach einem fieberfreien Intervall das initiale Bild durch Fieber, Kopf-, Nacken-sowie Muskelschmerzen dominiert wurde, um eine anikterische Leptospirose in der "immunen" Phase. Die immune Phase entspricht bei der anikterischen Leptospirose der Krankheitsphase nach dem fieberfreien Intervall. Insbesondere die Lungenbeteiligung ließ bei diesem jungen Patienten initial differentialdiagnostisch an eine andere infektiöse Ursache wie eine Tuberkulose oder eine Erkrankung aus dem Formenkreis der Vaskulitiden, speziell an ein Goodpasture-Syndrom denken. Der Infektionsweg bleibt letztlich unklar, eine Risikosituation stellt der Aufenthalt auf einem Bauernhof mit mög- Bei unserem zweiten Fall standen nebst unspezifischen Allgemeinsymptomen wie Fieber und Malaisegefühl der Ikterus und die ausgeprägte Niereninsuffizienz im Vordergrund. Die Nierenbiopsie war unergiebig. Aufgrund des Ikterus handelte es sich um die ikterische Verlaufsform der Leptospirose, deren Vollbild in 5-10% der Fälle als M. Weil bekannt ist. Der Infektionsweg im zweiten Fall muss über kontaminiertes Wasser bei berufsbedingter Exposition als Bademeister in einem Flussschwimmbad angenommen werden. In beiden Fällen konnte die Schlussdiagnose erst retrospektiv aufgrund eines signifikanten Titeranstieges gestellt werden. Die Tabelle 2 zeigt die unterschiedlichen Verlaufsformen der Leptospirose. Die Leptospirose ist eine weltweit verbreitete, bevorzugt in tropischem Klima auftretende Zoonose. Die Leptospiren werden in 2 Spezies eingeteilt, die Leptospira biflexa und die Leptospira interrogans, von letzterer Spezies existieren etwa 200 Serotypen, unterteilt in 23 Serogruppen. Als Parasiten sind Leptospiren in etwa 160 Säugetierspezies nachweisbar, sie finden sich aber auch in Reptilien, Amphibien, Fischen und Vögeln [1] .Weltweit sind Ratten die häufigste Quelle für die Übertragung auf den Menschen, in den USA ist es der Hund, gefolgt vom Hausviehbestand [2] . Über den Urin infizierter Tiere werden die Mikroorganismen in die Umwelt ausgeschieden. Dort überleben sie unter aeroben, feucht-warmen Bedingungen, was das gehäufte Vorkommen in den Subtropen/Tropen, während der feuchtwarmen Jahreszeiten auch in gemäßigten Klimazonen erklärt [1] . Der Mensch kann sich über direkten Kontakt mit verseuchtem Tiergewebe, Urin oder kontaminiertem Wasser infizieren. Die Mikroorganismen dringen durch kleinste Verletzungen der Haut, über die Schleimhäute oder die Konjunktiven in den menschlichen Organismus ein. Nach der Entdeckung der Spirochäten 1957 durch Bergey wurde anfänglich vor allem über Fälle bei beruflichem Expositionsrisiko berichtet (Bauern, Schlachthausangestellte, Veterinäre, Reisfeldarbeiter,Abwasserkanalarbeiter). Seit den späten 1970er Jahren ist aber ein vermehrtes Auftreten der Krankheit bei Freizeitsportlern, beispielsweise Schwimmern, Bikern, Wildwasserfahrern und Triathleten [3, 4, 5] zu beobachten. Die Inzidenz dieser seltenen Erkrankung wird unterschätzt. Die Pathogenese der Leptospirose ist nur unvollständig verstanden. Nach einer Inkubationszeit von im Mittel 10 Tagen (möglich zwischen 2-20 Tagen) kommt es nach dem Eindringen über die Haut oder Schleimhaut zur raschen Besiedelung der Blutbahn. Ein Endoto-xin konnte nicht nachgewiesen werden [6] . Die im menschlichen Körper durch Flagellen und Hyaluronidase-Produktion bewegungsfähigen Mikroorganismen verursachen einen Schaden des Kapillarendothels mit folgender lokaler Vaskulitis, welche für die Hauptmanifestationen der Erkrankung an Leber, Niere, Lunge, Muskeln, ZNS und Augen verantwortlich sind [2] . Die Leptospirose präsentiert sich in 2 klinischen Verläufen. In 90% der Fälle verläuft sie als milde grippeähnliche, anikterische Form, in 5-10% präsentiert sie sich als potentiell fatale ikterische Form, bekannt als M. Weil. Bei der anikterischen Leptospirose beginnt die "septikämische" Phase mit abruptem Fieber, begleitet von intensiven Kopfschmerzen, Muskelschmerzen -bevorzugt im Nacken, abdominal, paravertebral sowie in den Waden -und Übelkeit bis hin zum Erbrechen. Diese Symptome führen häufig zur Fehldiagnose einer durch Influenzaviren verursachten Grippe. Nach einem fieberfreien Intervall findet man in der "immunen" Phase konjunktivale Suffusionen, eine aseptische Meningitis,Lymphadenopathien,eine Hepatosplenomegalie, Hautausschläge und allenfalls pulmonale Symptome mit Husten, manchmal Hämoptoe. Die ikterische Leptospirose, welche erstmals 1886 von A. Weil beschrieben wurde, endet in 4-10% der Fälle mit dem Tod [7] . Erst 3-7 Tage nach Krankheitsbeginn weisen der Ikterus und die Azotämie auf die schwere Form hin. Eine Hepatosplenomegalie wird in 20-25% der Fälle beschrieben [2, 6] . In der Leber konnten histologisch nur leichte oder fokale hepatozelluläre Nekrosen nachgewiesen werden.Die Niereninsuffizienz ist primär Folge eines tubulären Schadens, entweder hypoxisch oder toxisch durch die Leptospiren selbst, welche im tubulären Lumen nachgewiesen wurden [8] . Schwere Verlaufsformen bis hin zum ARDS wurden beschrieben [9, 10] . Für die aseptische Meningitis ist vermutlich eine Antigen-Antikörper-Reaktion verantwortlich. Die Penetration der Leptospiren in die Muskeln führt zur Schwellung und Vakuolenbildung der Myofibrillen, was zu einer CK-Erhöhung führen kann. Leptospiren können in Körperflüssigkeiten persistieren, was chronische Uveitiden bedingen kann [6] . Principles and practice of infectious diseases Leptospirosis -time for a booster Outbreak of leptospirosis among white-water rafters -Costa Rica Outbread of acute febrile illness among athletes participating in triathlons -Wiscon and Illinois Harrison's principles of internal medicine, 14th edn Leptospirosis: Prognostic factors associated with mortality Acute renal failure of Leptospirosis: nonoliguric and hypokalemic forms Adult respiratory distress syndrome in Leptospira icterohaemorrhagiae infection Massive pulmonary haemorrhage due to leptospirosis Comparison of polymerase chain reaction with microagglutination test and culture for diagnosis of Leptospirosis Doxycycline therapy for leptospirosis Placebo-controlled trial of intravenous penicillin for severe and late Leptospirosis Die definitive Diagnosenstellung der Leptospirose, insbesondere der anikterischen, grippeähnlichen Verlaufsform ist schwierig. Häufig ist nur der serologische Verlauf mit mindestens 4fachem Titeranstieg in der Komplementbindungsreaktion (KBR) innerhalb von 10-14 Tagen nach Krankheitsbeginn diagnostisch.Das Prinzip der KBR beruht auf einer Antigen-Antikörper-Reaktion. Dem inaktivierten (komplementfreien) Patientenserum wird das dem nachzuweisenden Antikörper entsprechende Antigen und eine definierte Menge Komplement zugesetzt. Sind im Patientenserum die gesuchten Antikörper vorhanden, bindet Komplement an diese und wird ganz oder teilweise verbraucht (quantitative Messung). Die nachfolgend als Indikatorsystem zugegebenen Immunkomplexe, bestehend aus mit Antikörper beladenen Erythrozyten, werden nicht hämolysiert und sedimentieren (positive Reaktion).Die komplementvermittelte Hämolyse des Indikatorsystems läuft ab, wenn das Patientenserum die gesuchten Antikörper nicht enthält (negative Reaktion). Falsch positive Ergebnisse können in vitro mittels einer positiven Reaktion mit einem Kontrollantigen und in vivo mittels Serumkontrolle (Patientenserum ohne Antigenzusatz) erkannt werden.Neuere Untersuchungen zielen darauf hin, den Mikroorganismus direkt zu isolieren oder das Genom nachzuweisen. Für die Isolation sind meist mehrere Kulturen auf speziellen Transportund Nährmedien notwendig, weswegen diese Untersuchung nur auf spezielles Verlangen und nach Rücksprache mit dem Labor durchgeführt wird.Eine noch nicht etablierte, aber vielversprechende und vor allem schnelle Diagnostik ermöglicht die PCR ("polymerase chain reaction") aus Blut, Liquor und Urin [11] . Entsprechend dem Krankheitsverlauf sind die Leptospiren im Blut und im Liquor in den ersten 10 Tagen, im Urin ab Beginn der 2.Woche bis zum 30. Tag nach Krankheitsbeginn nachweisbar. Der Effekt einer antibiotischen Therapie bei milder Verlaufsform einer Leptospirose wird kontrovers diskutiert, zumal wenige kontrollierte Studien vorliegen. Bei schwerer Form ist es sinnvoll, ein Antibiotikum einzusetzen. Das Antibiotikum der Wahl ist Penicillin, Alternativen dazu sind Amoxicillin und Doxycyclin. Eine innerhalb von 48 h nach Auftreten der Symptome begonnene antibiotische Therapie kann die Zeitdauer der leptospiroseassoziierten Symptome signifikant verkürzen. Die Leptospirurie kann durch die Antibiotikagabe zum Verschwinden gebracht werden.Ob der Verlauf eines M. Weil durch eine antibiotische Therapie beeinflusst werden kann, bleibt unklar [12] . Watt et al. konnte mit intravenöser Penicillintherapie (6 Mio. IE/Tag über 7 Tage) eine verkürzte Fieber-und Krankenhausaufenthaltsdauer bei schwerem Krankheitsverlauf (Kreatinin >177 µmol/l und/oder Ikterus) erreichen [13] . Die Leptospirose kommt in der Schweiz aufgrund der klimatischen Verhältnisse selten vor, trotzdem wird die Inzidenz dieser Krankheit unterschätzt.Das klinische Bild ist vielfältig.Die Differentialdiagnose reicht von einer grippeähnlichen Erkrankung bis hin zur akut verlaufenden Systemerkrankung.Diese Tatsache erfordert aufgrund der therapeutischen Konsequenz, die Durchführung einer intensiven und häufig auch invasiven Diagnostik, welche letztlich oft unergiebig bleibt.Neue und vor allem schnellere diagnostische Möglichkeiten mittels PCR aus Blut, Liquor und Urin werden diskutiert, sind aber noch nicht etabliert.Eine antibiotische Therapie wird je nach Verlaufsform kontrovers beurteilt. Leptospirose · Kopfschmerzen · Muskelschmerzen · Ikterus · Vaskulitis