key: cord-0006058-x5minc9s authors: Senger, D.; Erbguth, F. title: Critical-illness-Myopathie und -Polyneuropathie date: 2017-09-05 journal: Med Klin Intensivmed Notfmed DOI: 10.1007/s00063-017-0339-0 sha: fb72d688fdabc9e1cd515a2f08375c239ff584d8 doc_id: 6058 cord_uid: x5minc9s An average of 50–80% of patients treated in the intensive care unit is affected by disturbances of neuromuscular functions due to damage to the nerves and muscles, which has led to the terms critical illness polyneuropathy and myopathy. Both components occur in 30–50% of patients, while the others predominantly show a pure myopathy, while pure neuropathy is rare. Meanwhile, the descriptive term of the concept as intensive care unit-acquired weakness (ICUAW) is preferred. The most significant risk factors for the development of ICUAW are sepsis, multiorgan dysfunction and acute respiratory distress syndrome (ARDS). In at least one third of patients, persistent impairment by paralysis, sensory disturbances and balance problems persist when they leave the ICU. At approximately 10%, these leg-accentuated and highly everyday relevant disorders persist over the first year after ICU therapy. Pure myopathy rarely leads to residual disturbances, while the neuropathic component is responsible for long-term impairments. » Die Prognose der Criticalillness-Polyneuropathie ist selbst bei schweren Verläufen potenziell gut Je nach Ausstattung der Rehabilitationseinrichtung kann dort auch das Weaning von tracheotomierten und noch beatmeten Patienten fortgesetzt werden und die kritisch Kranken können somit relativ früh aus der Akutstation verlegt werden. Bei etwa 10 % der Intensivpatienten resultieren über das erste Jahr hinaus anhaltende muskuläre Störungen der Atmung, Gangstörungen und schmerzhafte neuropathische Missempfindungen. Da außer symptomorientierten Maßnahmen bzw. rehabilitativer Physio-und Ergotherapie keine kausalen Behandlungsmöglichkeiten bestehen, steht die Vermeidung bzw. Behandlung von Risikofaktoren während des ICU-Aufenthalts an erster Stelle. Bereits im 19. Jahrhundert wurden beispielsweise von William Osler im Jahr 1892 neuromuskuläre Defizite nach septischen Erkrankungen beschrieben ("rapid loss of flesh", [48] ) und bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts häuften sich Einzelfallberichte über das Auftreten von Muskelschwächen nach schweren systemischen Erkrankungen. Differenziertere Beschreibungen des Syndroms entstanden nach der Verbreitung der Beatmungstechnologie und Intensivmedizin um und nach 1960 [18, 47] . Die in der Folge immer häufiger beobachtbaren neuromuskulären Defizite bei intensivmedizinisch behandelten komatösen Patienten führten u. a. durch den deutschen Neurologen und Intensivmediziner Hans Georg Mertens zur Bezeichnung "Komapolyneuropathie" [43] . Die Arbeitsgruppe um den kanadischen Neurologen Charles Bolton publizierte in den 1980er-Jahren weitere systematische Untersuchungen des Syndroms, das als "critical illness polyneuropathy" bezeichnet wurde, und wies insbesondere auf den kausalen Zusammenhang mit einer Sepsis hin [11] . In der Weiterentwicklung konnten unterschiedlichste Arbeitsgruppen zeigen, dass die "Critical-illness-Konstellation" nicht nur mit einer neuronalen (CIP), sondern häufiger auch mit einer myopathischen (CIM) Schädigung einherging [34] . Um die oft schwer unterscheidbare und kombiniert auftretende neuronale und myopathische Komponente mit einem Begriff für das Syndrom zu erfassen, wurde im angloamerikanischen Sprachraum die Bezeichnung "intensiv care unit-acquired weakness" (ICUAW) eingeführt. Ein weiterer Terminus ist die sog. Critical-illness-Polyneuromyopathie (CIPNM). Mittlerweile ist die ICUAW eine anerkannte und häufige Komplikation schwerer Erkrankungen unter intensivmedizinscher Therapie. In der folgenden Übersicht wird für das Syndrom der Terminus ICUAW verwendet. Unter der CIP und CIM versteht man 2 ätiologische Facetten einer generalisierten Muskelschwäche einschließlich der Atemmuskeln, die sich im Zusammenhang mit schweren, meist intensivmedizinisch behandlungspflichtigen Erkrankungen entwickeln und zu Spätfolgen führen. Auffällig wird die Erkrankung oft durch eine verzögerte Entwöhnung vom Respirator. Als führende neuromuskuläre Schädigungsursache wird die Inflammation bei septischem Geschehen angesehen; es bestehen jedoch Interaktionen der multifaktoriellen Risikofaktoren, die im intensivmedizinischen Kontext wirksam werden. Die Prävalenz der ICUAW, die über alle Intensivpatienten hinweg mit etwa 50 % angegeben wird, ist abhängig von der Art, Schwere und Dauer der intensivmedizinisch behandlungspflichtigen Abb. 1 8 Pathomechanismen und Angriffspunkte bei der "intensive care unit-acquired weakness" (ICUAW). (Aus [36] In mehreren Studien wurde konsistent ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer ICUAW und einer Sepsis bzw. einem "systemic inflammatory response syndrome" (SIRS) sowie einer Multiorgandysfunktion gezeigt [16] . Als weiterer Risikofaktor wurden Hyperglykämien identifiziert [28, 31] und miteiner Odds Ratio (OR) von 2,6 (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI]: 1,6-4,2) war eine "konventionelle" gegenüber einer "strengen" Glukosekontrolle mit einem höheren ICUAW-Risiko verbunden. Gesicherte Zusammenhänge bestehen auch mit einer Hyperosmolarität, einer parenteralen Ernährung sowie dem Einsatz von Vasopressoren und Aminoglykosiden [22, 45, 60] . Weitere nicht voneinander unabhängige Risikofaktoren sind die Dauer der Beatmung, des Intensivstationsaufenthalts und der Immobilität [16] . Auch der mit einem höheren Lebensalter vergesellschaftete Muskelabbau ("frailty") wirkt als Risikofaktor [26, 32] . Widersprüchlich bzw. uneindeutig ist die Datenlage bezüglich einer unabhän-gigen Begünstigung der ICUAW durch Kortikosteroide [16, 58] , die Durchführung von Nierenersatzverfahren [59] und den Einsatz von Muskelrelaxanzien [58] . Unklar sind bei den erwähnten Faktoren Dosis-bzw. Expositions-Wirkungs-Beziehungen und Fragen eines begünstigenden und vulnerablen Zeitfensters während der Intensivbehandlung [27] . Frauen sind etwa 4-fach häufiger betroffen, wobei unklar ist, ob dies allein an der geringeren Muskelmasse liegt [16] . Die in . Infobox 1 zusammengestellten (potenziellen) Risikofaktoren sind nicht unabhängig voneinander, sondern sind jeweils Ausdruck der Schwere einer intensivmedizinischen Erkrankung. Die genannten meist durch Regressionsanalysen identifizierbaren Risikofaktoren lassen Rückschlüsse auf die möglichen zugrunde liegenden Pathomechanismen der ICUAW ziehen, die grundsätzlich als multifaktoriell und interagierend zu betrachten sind. Eine zusammenfassende Veranschaulichung der Pathomechanismen der ICUAW ist in . Abb. 1 dargestellt. Störungen der Inflammation und Mikrozirkulation spielen eine Schlüsselrolle in der Entwicklung einer ICUAW. In tierexperimentellen Modellen zur Sepsis geht die ICUAW mit einer E-Selektin-Überexpression des Gefäßendothels insbesondere peripherer Nerven einher, wodurch eine Endothelaktivierung sowie eine Vasodilatation und damit Erhöhung der Gefäßpermeabilität induziert wird [7, 20] . Durch endoneurale Ödembildung und hierdurch bedingter Hypoxämie und Energiedefizienz kommt es sekundär zu einer Axonschädigung der Nerven. Aufgrund der erhöhten Gefäßpermeabilität tritt eine zusätzliche direkte axonale Schädigung durch Penetration toxischer Metabolite auf [10] . Bei durchschnittlich 50-80 % der intensivmedizinisch behandelten Patienten kommt es zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Funktionen durch Schädigungen der Nerven und der Muskulatur, was zu den Bezeichnungen Critical-illness-Polyneuropathie und -Myopathie geführt hat. Beide Komponenten treten bei 30-50 % der Betroffenen kombiniert auf, beim Rest überwiegt die isolierte Myopathie, während die isolierte Neuropathie selten vorkommt. Mittlerweile wird der deskriptive Begriff der "intensive care unit-acquired weakness" (ICUAW) bevorzugt. Bedeutendster Risikofaktor für die Entwicklung einer ICUAW sind Sepsis, Multiorgandysfunktion und ein "acute respiratory distress syndrome" (ARDS). Bei mindestens einem Drittel der Patienten bestehen am Ende des Intensivstationsaufenthalts noch bleibende Störungen wie Lähmungen, Sensibilitätsstörungen und Gleichgewichtsprobleme. Bei etwa 10 % persistieren diese beinbetonten und stark alltagsrelevanten Störungen über das erste Jahr nach ICU-Therapie hinaus. Die reine Myopathie führt selten zu Residuen, während die neuropathische Komponente für die Langzeitbeeinträchtigungen verantwortlich ist. Intensivmedizin · Kritisch krank · Neuromuskuläre Schwäche · Neurophysiologie · Lähmung der Extremitäten An average of 50-80% of patients treated in the intensive care unit is affected by disturbances of neuromuscular functions due to damage to the nerves and muscles, which has led to the terms critical illness polyneuropathy and myopathy. Both components occur in 30-50% of patients, while the others predominantly show a pure myopathy, while pure neuropathy is rare. Meanwhile, the descriptive term of the concept as intensive care unit-acquired weakness (ICUAW) is preferred. The most significant risk factors for the development of ICUAW are sepsis, multiorgan dysfunction and acute respiratory distress syndrome (ARDS). In at least one third of patients, persistent impairment by paralysis, sensory disturbances and balance problems persist when they leave the ICU. At approximately 10%, these leg-accentuated and highly everyday relevant disorders persist over the first year after ICU therapy. Pure myopathy rarely leads to residual disturbances, while the neuropathic component is responsible for long-term impairments. Critical care · Critically ill · Neuromuscular weakness · Neurophysiology · Paralysis limbs chondriale Dysfunktion [60] und ADP-Depletion [12] . Weitere schädigende Kofaktoren sind metabolische Veränderungen wie eine katabole Stoffwechsellage und Hypoalbuminämie mit verminderter Proteinsynthese [39] . Schädigungen des Muskels und der Axone können auch durch Schädigungen von Ionenkanälen (Kanalopathien) auftreten [46] . Beschrieben ist eine Alteration schneller Natriumkanäle, die tierexperimentell zu einer Untererregbarkeit der Muskelfasermembran führten [52] . Weiterhin wurde tierexperimentell auch eine Veränderung der intrazellulären Kalziumhomöostase mit konsekutiver Verminderung der Muskelkontraktilität gezeigt [53, 65] . Speziell bei der CIM kommt es multifaktoriell auf komplexe Weise zu funktionellen und strukturellen Muskelveränderungenbeispielsweise durcheine verminderte Synthese und einen erhöhten Verbrauch von Muskelproteinen [50] , insbesondere von Myosin. Dies führt zu bereits frühzeitig auftretenden Muskelatrophien. Ähnlich wie bei der CIP spielen inflammatorische Prozesse auch bei der Muskelschädigung eine wichtige Rolle. Als atrophiebegünstigende proinflam- [38] . Eine Mitbeteiligung des autonomen Nervensystems im Rahmen der ICUAW ist ebenfalls möglich [61] . Es konnte in einigen Untersuchungen eine abnorme Herzratenvariabilität sowie eine pathologische sympathische Hautantwort dokumentiert werden, wenngleich sich dies in anderen Studien nicht reproduzieren lies, was auch den methodischen Schwierigkeiten der entsprechenden Messungen auf einer Intensivstation geschuldet sein kann. Die Verdachtsdiagnose wird aus dem klinischen Bild bei entsprechender Risikokonstellation gestellt und durch neurophysiologische Diagnostik bestätigt. Allerdings ist angesichts von Sedierung und/oder Bewusstseinsstörungen eine klinisch valide neurologische Untersuchung der meist beatmeten Patienten manchmal nur eingeschränkt möglich. Auch die Beurteilung der neurophysiologischen Diagnostik auf der Intensivstation kann durch Störartefakte, Gewebeödeme, Hypothermie, mangelnde Muskelwillkürinnervation und Gerinnungsstörungen bzw. Antikoagulation (Elektromyographie dann nicht möglich) beeinträchtigt sein [33] . Das Leitsymptom der ICUAW sind meist symmetrische und schlaffe Paresen, wobei sich der neuropathische Anteil (CIP) eher distal und der myopathische Anteil (CIM) eher proximal manifestiert. Die CIM-Komponente geht innerhalb weniger Tage mit Muskelatrophien einher. In 2 Drittel der Fälle kommt es dabei auch zu einer Mitbeteiligung der Atemmuskulatur einschließlich des Zwerchfells mit nachfolgendem Weaningversagen [36] . Eine Beteiligung der Hirnnerven als solche ist extrem selten; so sind Störungen der Okulo-und Pupillomotorik nicht beschrieben [9] , allerdings kasuistisch eine Beteiligung der mimischen Muskulatur [25] . Die faziale Schwäche im publizierten Fall könnte allerdings auch auf eine autoimmune Polyradikuloneuritis im Sinne eines Guillain-Barré-Syndroms zurückzuführen gewesen sein. Kürzlich konnte durch eine systematische fiberendoskopische Evaluation bei 90 % derICUAW-Patienteneine Schluckstörung nachgewiesen werden, die bei 75 % der Betroffenen mit einer Aspiration von Flüssigkeiten einherging. Auch die pharyngeale Sensorikwarbei77 % der Patienten beeinträchtigt [49] . Als Erklärung der Schluckdysfunktion favorisierten die Autoren mechanische Folgen der orotrachealen Intubation und eine "Inaktivitätsdysfunktion" eher als eine neurooder myopathische Genese per se. Ausgeprägtere Störungen der Hirnnervenfunktion oder der mimischen Muskulatur müssen daher Anlass zur kritischen differenzialdiagnostischen Überprüfung der Diagnose geben. Die Muskeleigenreflexe können initial noch auslösbar sein, sind in der Folge dann meist abgeschwächt oder nicht auslösbar. Bei einer reinen CIM können sie wenig beeinträchtigt oder erhalten sein. Insbesondere bei der CIM finden sich mit zunehmendem Krankheitsverlauf deutliche Muskelatrophien bei erhaltener Sensibilität. Bei der CIP finden sich ausgeprägter Störung der Oberflächensensibilität, der Propriozeption sowie der Temperaturund Schmerzwahrnehmung [26] ; bei der CIM finden sich keine Sensibilitätsstörungen. Bei einer distal symmetrischen sensomotorischen Manifestation der ICUAW zeigen sich in der Elektroneurographie (ENG) als Ausdruck der vorwiegend axonalen Schädigung der Nerven reduzierte Amplituden der Muskelsummenaktionspotenziale (MSAP) bzw. der sensiblen Nervenaktionspotenziale (SNAP) bei (noch) normaler oder gering reduzierter Nervenleitgeschwindigkeit (NLG; . Abb. 2). Diese Veränderungen treten typischerweise innerhalb von 1-2 Wochen nach der klinischen Manifestati-on auf, können jedoch mitunter bereits 72 h nach ICU-Aufnahme zu finden sein [1, 55] . Bei einer CIM sind die MSAP durch die muskuläre Dysfunktion ebenfalls deutlich (>50 % der Norm) amplitudengemindert [37, 63, 64] bei erhaltenen SNAP. Ob reduzierte MSAP durch eine CIM oder CIP verursacht werden, kann durch eine direkte Muskelstimulation geklärt werden: Bei der Neuropathie führt die direkte Muskelstimulation zu einer normalen Potenzialantwort, bei der Myopathie ist angesichts des Verlusts der elektrischen Stimulierbarkeit des Muskels sowohl bei nervaler als auch direkter Muskelstimulation eine deutlich reduzierte Amplitude der Muskelantwort zu finden ( [35] ; . Abb. 3). In der Elektromyographie (EMG) lässt sich sowohl bei der CIP als auch bei der CIM meist eine pathologische Spontanaktivität in Form von Fibrillationen und positiven scharfen Wellen [26] nachweisen. Ebenfalls finden sich vermehrt Polyphasien, zum einen wegen der axonalen Degeneration im Rahmen der CIP, zum anderen bei schlechter Synchronisation der Muskelfaserpotenziale im Rahmen der CIM. Myopathisch veränderte Potenziale motorischer Einheiten bei der Myopathie lassen sich bei Willkürinnervation nachweisen, sofern diese beim jeweiligen Intensivpatienten untersuchbar ist. Leitungsmessungen des N. phrenicus und EMG-Ableitungen der Interkostalmuskulatur bzw. des Zwerchfells haben einen diagnostischen Stellenwert beim isolierten Weaningversagen ohne sonstige neuromuskuläre Defizite an den Extremitäten, bedürfen aber einer entsprechenden neurophysiologischen Expertise. [42] . Die Datenlage zu der kasuistisch als wirksam publizierten intravenösen Immunglobulinen (IVIG) ist nicht ausreichend und schlüssig genug, um eine allgemeine Handlungsempfehlung abzugeben [13, 44] . Betrachtet man das Gesamtkollektiv der ICUAW-Patienten, zeigen die Durchschnittswerte der Beeinträchtigungen gute Besserungen: z. B. einen Anstieg des Barthel-Index von etwa 20 während der Akutphase auf etwa 85 nach einem Jahr. Hauptbeeinträchtigung der Patienten, die sich wenig bessern, sind auch nach einem Jahr Muskelschwächen mit ihren alltagsbeeinträchtigenden Folgen der Einschränkung der Gehfähigkeit und Mobilität. Allerdings evaluierten die wenigen Langzeitstudien meistens nur sehr grob per Telefon das Merkmal "Schwäche", sodass differenzierte Angaben zum Profil der Langzeitschäden fehlen. Wenn zusätzliche Einschränkungen nach einem Jahr evaluiert werden, zeigen sich vor allem deutlich geringere Scores der Lebenszufriedenheit einschließlich psychischer Folgen. So sind die Häufigkeiten von Angst und Depression etwa doppelt so hoch wie bei den Patienten, bei denen sich die ICUAW gut zurückgebildet hat (etwa 50 vs. 25 %; [3]). Bei der Prognose und Geschwindigkeit der Regeneration unterscheiden sich CIP und CIM deutlich: Die Regeneration einer CIM ist mit 80-100 % deutlich besser als die einer CIP mit 50-70 %. So beschrieben Guerneri et al. [24] bei 11 von 12 Patienten mit elektrophysio-Infobox 2 "Red flags", die gegen Increased expression of GDF-15 may mediate ICU-acquired weaknessbydown-regulationmusclemicroRNAs Sepsis and the systemic inflammatoryresponsesyndrome. Neuromuscular manifestations Neuromuscular manifestations of critical illness Critically ill polyneuropathy: electrophysiological studies and differentiation from Guillan-Barre syndrom Association between mitochondrial dysfunction and severty and outcome of septic shock Early treatment with IgM-enriched intravenous immunoglobulin dose not mitigate critical illness polyneuropathy and/or myopathy in patients with multi-organ failure and SIRS/sepsis: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blinded trial Quantitative neuromuscular ultrasound in intensive care unit-acquired weakness: A systematic review Earlyexercise in critically ill patients enhances short-term functional recovery Paresis acquired in the intensive care unit: a prospective multi-center study Critical illness polyneuropathy: clinical findings and cell culture assay of neurotoxicity assessed by a prospective study Polyneuritic pathological conditions in internal medicine Physical complications in acute lung injury survivors: a twoyear longitudinal prospective study Enhanced expression of E-selection on the vascular endothelium of peripheral nerve in critically ill patients with neuromuscular disorders The sick and the weak: neuropathies/ myopathies in the critically ill-cellular mechanism of complex disease entities in the ICU Critical illness polyneuropathy: risk factors and clinical consequences. A cohort study in septic patients Muscle ultrasound for ealry assessment of critical illness neuromyopathy in severe sepsis Longterm outcome in patients with critical illness myopathy or neuropathy: the Italian multicenter CRIMYNE study Facial nerve involvement in critical illness polyneuropathy Clinical review: intensive care unit acquired weakness Impact of intensive insulin therapy on neuromuscular complications and ventilator dependency in the medical intensive care unit Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-aquired weakness: a cohorte study and propensity-matched analysis Predictive value for weakness and 1-year mortality of screening electrophysiology test in the ICU One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome Long-term functional outcome and health status of patients with critical illness polyneuromyopathy Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis ICU-aquired weakness Critical illness myopathy is frequent: accompanying neuropathy protracts ICU discharge Critical-illness-Polyneuropathie und -Myopathie als neurologische Komplikation der Sepsis ICU-aquired weakness and recovery from critical illness Electrophysiology of neuromuscular disorders in critical illness Small nerve fiber pathology in critical illness Critical illness myopathy and neuropathy Muscle weakness in mechanically ventilated patients with severe asthma Autophagy is required to maintain muscle mass Physical rehabilitations for critical illness myopathy and neuropathy Die disseminierte Neuropathie nach Koma Effects of early treatment with immunoglubulin on critical illness polyneuropathy following multiple organ failure and gram-negative sepsis Predisposing factors for critical illness polyneuromyopathyinamultidisciplinaryintensivecareunit Inactivation of sodium channels underlies reversible neuropathy during critical illness in rats Lesions of peripheral nerves developing during coma Osler W (1892) The principles and practice of medicine Dysphagia-a common, transient symptom in critical illness polyneuropathy: a fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing study Acute skeletal muscle wasting in critical illness Sedation and delirium in intensive care ECG changes during septic shock Effects of chronic septic on contractile properties of fast twitch muscle in an experimental model of critical illness neuromyopathy in the rat Early physical and occupational therapy in mechanicallyventilated, criticallyillpatients: arandomised controlled trail Small nerve fiber pathology in critical illnesss documented by serial skin biopsies Neuromuscular dysfunction acquired in critical illness: a systemic review A framework for diagnosing and classifying intensive care unit-acquired weakness Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients Autonomic dysfunction in ICU-aquired weakness: a prospective observational pilot study Peripheral nerve function in sepsis and multiple organ failure Diagnostic accuracy of quantitative neuromuscular ultrasound for the diagnosis of intensive care unit-acquired weakness: a cross-sectional observational study. Ann Intensive Care Clinical and electrophysiological findings in critical illness polyneuropathy Alterations in intracellular Ca2+homeostasis of skeletal muscle fibers during sepsis