key: cord-0006045-5eknythd authors: Milde, A. S.; Motsch, J. title: Medikamenteninteraktionen für den Anästhesisten date: 2003-09-16 journal: Anaesthesist DOI: 10.1007/s00101-003-0563-2 sha: 5f95aa571f1c14c5965bcdc9df012df364d3e646 doc_id: 6045 cord_uid: 5eknythd Modern anesthesiology employs the combined administration of several drugs belonging to different pharmacological classes. Additionally, anesthesiologists are facing the challenge of polypharmacy regimens utilized by patients considered for surgical treatment. When drugs are combined, the pharmacological effect may considerably differ from the individually expected properties. This may be beneficial or potentially lead to adverse drug reactions harming the patient. The incidence of drug interaction increases exponentially with the number of drugs administered. Depending on the mechanism involved, drug interactions can be classified as pharmaceutical, pharmacodynamic, or pharmacokinetic. Although there are enormous possibilities for adverse drug reactions and the complexity is hard to identify, prediction of drug interaction is possible. Besides recognizing the general risk factors, fundamental knowledge of basic and clinical pharmacology is important to prevent serious or fatal drug interactions before they occur. Sel bst bei einer einfachen Anästhesie kann die Anzahl der unterschiedlich eingesetzten Medikamente leicht zwischen 5 und 10 Substanzen variieren [10] . Hinzu kommen die Pharmaka, die annähernd von der Hälfte aller Patienten unabhängig ihrer chirurgischen Grunderkrankung eingenommen werden [31] . Im Durchschnitt erhalten Patienten während eines Aufenthaltes im Krankenhaus etwa 10 verschiedene Arzneimittel [77] bei einer Streubreite von 1-47 Medikamenten [31] . In vielerlei Hinsicht sind die spezifischen wie unspezifischen Wirkungsmechanismen einiger Substanzen,die in der Klinik Verwendung finden,weder vollständig noch eindeutig bekannt.Gleichwohl sind nur wenige Informationen über Gefahren durch den zusätzlichen Gebrauch pflanzlicher Heilmittel erhältlich,die sich nicht nur in den USA,sondern auch in Deutschland wachsender Beliebtheit erfreuen [2] . Die Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Arzneimittelinteraktion steigt exponentiell mit der Anzahl der Medikamente, die ein Patient erhält. Somit ist besonders in der anästhesiologisch betreuten, perioperativen Phase ein für solche Vorgänge beachtenswertes Potenzial wie vermutlich nirgends sonst in Bereichen der Medizin vorhanden [10] . Medikamenteninteraktionen sind pharmakologisch definiert als quantitative und qualitative Veränderungen der Wirkung eines Arzneimittels durch eine 2. Substanz. Dadurch unterscheiden sich die pharmakologischen Effekte zweier oder mehrerer Medikamente,die gleichzeitig verabreicht werden,von der Summe der individuellen Wirkungen der Einzelsubstanzen [20] .Wechselwirkungen können in einigen Fällen erwünscht sein, allerdings sind einige Medikamenteninteraktionen für den Patienten auch potenziell gefährlich. Diese unerwünschten Wechselwirkungen sind Hauptgegenstand des vorliegenden Artikels. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen liegt bei ca. 5%, wenn ein Patient weniger als 6 Pharmaka zu sich nimmt, und steigt auf über 40%, sofern mehr als 15 unterschiedliche Medikamente verabreicht werden [77] . Die meisten Patienten, die 6 oder mehrere Arzneimittel zu sich nehmen, sind im Alter zwischen 70 und 79 Jahren und oft mit dem ungünstigsten ASA-Status [16] . In der Metaanalyse einer prospektiven Studie,die sich im Wesentlichen auf ernste bis fatale unerwünschte Medikamenteneffekte innerhalb der USA konzentriert, wird die Häufigkeit schwerer Arzneimittelwirkungen mit 6,7% angegeben,die mit tödlichen Komplikationen hingegen mit etwa 0,32% angeführt [43] . Jedoch differenzieren die Autoren zwischen Patienten, bei denen der Grund der Krankenhauseinweisung aus Effekten unerwünschter Medikamentenwirkungen resultiert, und solchen, die innerhalb des Krankenhauses Opfer jener unbeabsichtigten Arzneimittelwirkungen wurden. Danach ergeben sich für bereits hospitalisierte Patienten schwere Komplikationen in 2,1%, tödliche hingegen in 0,19% der Fälle.Wie viele dieser Komplikationen im engeren Sinne auf perioperative Medikamenteninteraktionen zurückzuführen sind, lässt sich nicht mit Sicherheit feststellen [55] ,ebenso existieren keine eindeutigen Daten bezüglich anästhesieassoziierter Mortalität infolge Arzneimittelwechselwirkungen. Das liegt zum einen daran, dass es offensichtlich unmöglich zu sein scheint, alle Interaktionsmöglichkeit im Überblick zu haben [20, 65] und damit Effekte pharmakologischer Wechselwirkungen in der Anästhesie bzw.Intensivmedizin überhaupt als solche zu identifizieren.Gleichwohl ist mit gestiegenen Standards und technischen Verbesserungen im Rahmen der intra-und postoperativen Patientenüberwachung die Möglichkeit gegeben,Überdosierungserscheinungen der Anästhetika zu erkennen und entsprechend auf diese zu reagieren. In einer kürzlich veröffentlichten Zusammenfassung publizierter Literatur in den Jahren 1950-2000 zum Thema Anästhesiesicherheit wurde über eine perioperative Mortalitätsrate von ungefähr 1/500 innerhalb der Patienten mit einem ASA-Status 1-5 berichtet [42] . Dabei gab es keinen Hinweis auf eine Medikamenteninteraktion-induzierte Mortalität. Dennoch sei an dieser Stelle dringend davon abgeraten, sich durch voreilige Schlussfolgerungen in Sicherheit zu wiegen.Arzneimittelwechselwirkungen können jederzeit zu einer ernsthaften Gefährdung der zu betreuenden Patienten führen. Die Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Arzneimittelinteraktion steigt exponentiell mit der Anzahl der Medikamente Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen liegt zwischen 5 und 40% Der 1.Schritt in der Erkennung und Prophylaxe ernsthafter Medikamenteninteraktionen liegt in der Identifizierung der Risikofaktoren des individuellen Patienten (⊡ Tabelle 1). Seit Veröffentlichung der klassischen Narkosestadien durch Guedel im Jahre 1937 ist es mitunter ein anästhesiologisches Grundbedürfnis, pharmakologische Wirkungen der Narkotika zu erfassen und quantitativ zu beschreiben.Das war besonders in Zeiten der inhalativen Mononarkose durch Beobachtung körperlicher Symptome noch relativ einfach. [6, 51, 70] . Hier handelt es sich um in einem Koordinatensystem aufgetragene Iso-Effektkurven zweier unterschiedlich potenter Medikamente, die in Kombination dosisabhängig einen ähnlichen Effekt bewirken (⊡ Abb. 1). Isobologramme sind gut geeignet, um vorhersehbare Medikamenteninteraktionen visuell als synergistisch, null-interaktiv oder antagonistisch zu beschreiben. Sie lassen allerdings die Beschreibung der qualitativ veränderten Wirkungen unberücksichtigt [6, 70] . So kann eine Kombination zweier Pharmaka in verschiedenen Bereichen synergistisch,wohl aber in anderer Hinsicht antagonistisch wirken und zusätzlich eine unabhängige Variable beinhalten [51] . Modernere Beschreibungen pharmakodynamischer Interaktionen bedienen sich heute des Oberflächen-Wirkungs-Modells.Hierbei wird das Verhältnis zweier oder meh- Pharmazeutische Medikamenteninteraktionen können aber auch ohne sichtbaren Effekt innerhalb eines Zugangsschenkels ablaufen [55] . Um eine Beeinträchtigung der Wirkung simultan verabreichter Substanzen zu vermeiden,muss Natriumbikarbonat getrennt von Katecholaminen und Kalzium appliziert werden.Weiterhin sollten Aminoglykoside und Penicillin niemals in demselben Gefäß gemischt werden, da Penicillin signifikant die Aminoglykoside inaktivieren kann [10] . Glyceroltrinitrat wird durch Bindung an Polyvinylchlorid inaktiviert und Insulin kann an der Oberfläche der Innenseite von Plastik-und Glasspritzen haften bleiben. Das Nettoergebnis ist ein verminderter klinischer Effekt,da der Patient eine niedrigere Dosis als beabsichtigt erhält. Grundsätzlich sind pharmazeutische Interaktionen selten ein anästhesiologisches Problem. Hier gilt, die Kompatibilitätstabellen des Herstellers oder der Apotheke zu beachten und einen sorgfältigen Umgang mit den unterschiedlichen Substanzen zu pflegen. Unter dem Begriff der Pharmakodynamik sind die Einflüsse eines Pharmakons auf den Organismus zusammengefasst ("das was das Arzneimittel mit dem Körper macht"). Hier werden qualitative und quantitative Zusammenhänge zwischen der Substanzkonzentration am Wirkort und der pharmakologischen Wirkung beleuchtet. Das Ausmaß des Effektes ist abhängig von: ▂ Dosis bzw. Konzentration am Wirkort, ▂ Rezeptorverhalten/Ansprechbarkeit, ▂ nicht rezeptorvermittelte Wirkung (Temperatur, pH etc.). Pharmakodynamische Interaktionen sind schwierig zu klassifizieren. Sie sind Folge der biologischen Wirkungen der betreffenden Arzneimittel und verändern wiederum deren biologisches Resultat.Pharmakodynamische Wechselwirkungen ergeben sich einerseits direkt,indem 2 Arzneimittel synergistisch oder antagonistisch in dasselbe biologische System eingreifen [20] . Im 1. Fall ist der erwünschte Effekt zu groß, im 2. Fall zu klein.Andererseits können sich pharmakodynamische Interaktionen aber auch indirekt ergeben, indem ein Arzneimittel eine Stellgröße verändert, welche die Wirkung des anderen Arzneimittels beeinflusst. Pharmazeutische Interaktionen treten meist außerhalb des Organismus auf Pharmazeutische Medikamenteninteraktionen können auch ohne sichtbaren Effekt ablaufen Qualitative und quantitative Zusammenhänge zwischen der Substanzkonzentration am Wirkort und der pharmakologischen Wirkung Inhibitoren der Monoaminooxidase (MAO) werden bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms und depressiven Psychosen mit Hemmung des motorischen Antriebs verwendet. Die Hemmung der oxidativen Desaminierung synaptischer Neurotransmitter wie Tyramin, Dopamin, Serotonin und Noradrenalin führt zu einer Steigerung ihrer sympathomimetischen Wirkung. MAO kommt als die 2 Isoformen MAO-A und MAO-B, die sich hinsichtlich ihrer Substratpräferenz,inhibitorischer Spezifität und Gewebeverteilung unterscheiden, in den Mitochondrien der meisten Zellen vor [10] . Aktuell stehen als MAO-A-Hemmer Trancylpromin und Moclobemid zur Verfügung. Die Substanzen differieren zum einen hinsichtlich ihrer Selektivität, andererseits verursacht Trancylpromin im Vergleich eine irreversible Blockade des Enzyms. Die Anwendung indirekt wirkender Sympathomimetika kann bei Patienten, die unter einer Dauertherapie mit MAO-A-Hemmern stehen, über eine massive Noradrenalinfreisetzung zu schweren hypertensiven Krisen führen,die in Einzelfällen schwierig zu beherrschen sind [10, 61] . Ein Absetzen der MAO-Hemmer wird dennoch nicht mehr befürwortet, da häufig die Zeit der Rekonvaleszenz nicht abgewartet werden oder für den Patienten einen schweren Krankheitsrückfall bedeuten kann [61] . Bei Beachtung der Kontraindikationen indirekt wirkender Sympathomimetika wie Etilefrin,Ketamin und Pancuronium, aber auch Meperidin, Tramadol, Pethidin und Pentazocin erscheint es entgegen früheren Empfehlungen nicht notwendig, MAO-Hemmer präoperativ abzusetzen. Die Insuffizienz einer antidepressiven Therapie mit spezifischen MAO-B-Hemmern wie Selegilin beruht auf den unterschiedlichen Substratspezifitäten der MAO und bedingt eine verminderte Anfälligkeit für Komplikationen,wie sie sich bezüglich der Medikamenteninteraktionen im Vergleich zu MAO-A-Hemmern ergeben. Dennoch wurde in der Vergangenheit über Fälle von Agitation,Muskelrigidität und Hyperthermie in Verbindung mit Meperidin berichtet, weshalb diese Kombination unbedingt zu vermeiden ist. Tri-und tetrazyklische Antidepressiva (TCA) hemmen ebenfalls die neuronale Aufnahme bzw. Wiederaufnahme der Transmitter Noradrenalin und Serotonin in die Nervenendigungen.Es kommt zu einem gesteigerten Kontakt der Signalstoffe mit den prä-und postsynaptischen Rezeptoren durch Konzentrationserhöhung innerhalb des synaptischen Spaltes. Häufig lassen sich die Effekte auch peripher an der Erhöhung des systemischen Blutdruckes erkennen.Diese pharmakologischen Resultate lassen sich in Kombination mit anderen Sympathomimetika potenzieren.Pancuronium und Ketamin hemmen ebenfalls die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen und sollten mit größter Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die medikamentös mit TCA vorbehandelt sind [10] . Indirekt wirkende Vasokonstriktoren, zu denen zum Teil auch Etilefrin zählt, veranlassen die Freisetzung von Noradrenalin aus adrenergen Neuronen. In Anwesenheit von TCA wird die Aufnahme dieser Substanzen zum Teil oder komplett verhindert, wodurch der erzielte Effekt von dem gewünschten abweichen kann [10] . Die 2. Generation der Antidepressiva bildet die Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI),zu denen Fluoxetin,Sertralin,Paroxiten,Citalopram und Fluvoxamin gehören [30] . Sie bewirken eine selektive Inhibition des 5-HT-Transporters mit einer konsekutiven Konzentrationserhöhung von Serotonin im synaptischen Spalt. Initial setzen die serotoninergen Neurone die Transmitterfreisetzung durch negative Rückkopplung herab, die mit der Dauer der Therapie nach etwa 2 Wochen jedoch nachlässt. Pethidin, Pentazocin, Tramadol und andere in der Anästhesie verwendete Medikamente, wie z. B. Metoclopramid [71] , können die Serotoninaktivität erhöhen bzw. eine präsynaptische Serotoninfreisetzung provozieren [30] und innerhalb weniger Stunden zum sog. Serotoninsyndrom führen [8] . Über die Inzidenz des Serotoninsyndroms nach Exposition mit serotoninergen Substanzen ist wenig bekannt [27] ,grobe Schätzungen belaufen sich auf etwa 1/1.000. Oft jedoch bleibt der Symptomkomplex unerkannt oder präsentiert sich in reduzierter Ausprägung.Die häufigsten klinischen Zeichen des Serotoninsyndroms sind Sinustachykardie, Krämpfe, Hyperreflexie,Agitation Tremor, Bei Beachtung der Kontraindikationen ist es nicht notwendig, MAO-Hemmer präoperativ abzusetzen Tri-und tetrazyklische Antidepressiva (TCA) Mydriasis,Diaphorese,Ataxie und Halluzinationen [27] .Die Mortalität wird durch Folgen der Komplikationen im Sinne der Rhabdomyolyse,disseminierten intravasalen Gerinnung bis hin zum ARDS,kardiovaskulärer Insuffizienz und Multiorganversagen bestimmt [59] . Alle selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer unterliegen einem ausgeprägten hepatischen Metabolismus,der zu äußerst relevanten Medikamenteninteraktionen auf der Ebene der Pharmakokinetik führen kann und an entsprechender Stelle erörtert werden soll. Gerade im Herz-Kreislauf-Bereich gibt es pharmakodynamische Interaktionen praktisch aller Arzneimittel miteinander, da alle eine Wirkung auf den Blutdruck, die Frequenz und die Kontraktilität des Herzens entfalten. Dies gilt vor allem in Verbindung mit den volatilen Anästhetika und anderen Narkotika,deren Effekte bezüglich negativer Inotropie und Senkung des total peripheren Widerstandes durch Vorbehandlung mit diversen kardiovaskulär wirksamen Substanzen synergistisch bzw. additiv wirken kann. β-Adrenozeptoroder Kalziumkanalblocker scheinen eine eher günstige Wirkung in Verbindung mit der Anästhesie zu entfalten [48] . Bei Patienten hingegen mit einer antihypertensiven Vorbehandlung durch ACE-Hemmer kann während der Narkoseinduktion ein im Vergleich stärker ausgeprägter Blutdruckabfall auftreten, der eine deutlich häufigere Gabe und höhere Dosierungen von Katecholaminen zur Aufrechterhaltung eines akzeptablen Kreislaufes notwenig macht [14] . ACE-Hemmer beeinflussen spezifisch den Tonus der peripheren Kapazitäts-und Widerstandsgefäße. Die Senkung des Blutdruckes verbessert sich in Abhängigkeit der kardialen Füllung und des Volumenstatus.Häufig imponieren diese Patienten am Tag der elektiven Operation mit einem Volumendefizit, verstärkt durch die ihnen auferlegte Nahrungs-und Flüssigkeitskarenz. Volumenmangel ist der Hauptstimulus des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems [50]. Der Entzug der ACE-Hemmer Enalapril und Captopril am Tag der Operation hat daher kaum Einfluss auf das Blutdruckprofil des hypertensiven Patienten und vermindert den Bedarf von Katecholaminen während der Narkoseinduktion [14] .Der Verzicht auf die genannten ACE-Hemmer zur Prämedikation am Operationstag wird deshalb empfohlen. Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz sowie der arteriellen Hypertonie sind Medikamentenkombinationen üblich.Bedeutsam sind aber nur wenige,die bei der Auswahl der Kombinationspartner und ihrer Dosierung beachtet werden müssen. β-Adrenozeptor-und die Kalziumkanalblocker Verapamil, Gallopamil und Diltiazem hemmen beide die AV-Überleitung und können schon alleine,in unvorhersehbarer Weise aber in Kombination, zu einem kompletten AV-Block führen. Die gleichzeitige medikamentöse Behandlung eines Patienten mit den oben genannten Substanzen gilt als absolute Kontraindikation, ein Restspiegel hat bei vorbehandelten Patienten Berücksichtigung zu finden. β-Adrenozeptorund alle Kalziumkanalblocker, d. h. auch die häufig fälschlich als "gefäßselektiv" bezeichneten Dihydropyridine Nifedipin,Amlodipin,Felodipin etc., wirken am Herzen negativ inotrop. Die Wirkung kann sich, insbesondere bei vorgeschädigter Ventrikelfunktion, gefährlich im Sinne einer Addition verstärken. Das Risiko wird gelegentlich unterschätzt und hat im Fall des neuen und inzwischen vom Markt genommenen T-Kalziumkanalblockers Mibefradil zu Todesfällen aufgrund von Pumpversagen geführt [20] . Die Inzidenz neuromuskulärer Restblockaden im Aufwachraum nach einer Bolusgabe von Vecuronium ist kürzlich untersucht worden.Bei etwa 42% der Patienten mit intraoperativen kumulativen Dosierungen fand sich eine TOF-Ratio von weniger als 70%,und ca.33% der extubierten Patienten hatten bei Aufnahme im Aufwachraum eine TOF-Ratio von <0,7 [5] . Muskelrelaxanzien können mit vielen anderen Medikamenten interagieren, was sowohl zu einer Verminderung als auch Verlängerung bzw. Vertiefung der neuromuskulären Blockade führen kann. Im Herz-Kreislauf-Bereich gibt es pharmakodynamische Interaktionen praktisch aller Arzneimittel miteinander Der Verzicht auf die genannten ACE-Hemmer zur Prämedikation am Operationstag wird empfohlen β-Adrenozeptorund die Kalziumkanalblocker Vecuronium Wurden in der Vergangenheit diverse neuromuskulär wirksame Substanzen miteinander kombiniert,um hämodynamische Effekte zu mildern,gilt eine Kombination nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien inzwischen als nicht mehr sinnvoll. Zahlreiche Studien zeigten, dass durch Interaktion der Pharmaka die Dauer der Muskelrelaxation verändert wird. So übernimmt z. B. ein kurz wirksames Muskelrelaxans wie Mivacurium, wenn es nach initialer Gabe eines lang wirksamen Muskelrelaxans gegeben wird, dessen Charakteristik [19, 36] . Gleichwohl ergeben sich synergistische wie potenzierende Effekte in zum Teil unkalkulierbarem Ausmaß [37] . Die Kombination eines nicht depolarisierenden mit einem depolarisierenden Muskelrelaxans findet bei der klassischen Ileuseinleitung zur Unterdrückung der durch Succinylcholin ausgelösten Faszikulationen gängige Verwendung [13] . Häufig erscheint Succinylcholin dann allerdings weniger potent,dessen Wirkungsdauer verkürzt,und die Intubationsbedingungen sind unbefriedigend. Pancuronium scheint dabei als Kombinationspartner eine Ausnahme zu sein, wobei die Cholinesterase-inhibierende Eigenschaft von Pancuronium dieses Phänomen zu erklären vermag [68] . Etwas undurchsichtiger ist die Potenzierung einer neuromuskulären Blockade durch Kalziumkanalblocker [64, 66, 75, 76] . Aufgrund der Möglichkeit, diese Blockade mit Neostigmin zu verringern, vermutet man eine durch Kalziumkanalblocker verursachte verminderte Freisetzung von Acetylcholin aus präsynaptischen Nervenendigungen [13] . Dihydropyridine wie Nifedipin, Nicardipin und Isradipin gehören zur Gruppe der Kalziumkanalblocker vom L-Typ,ebenso gelten Benzothiazepine und Phenylalkylamine in geringer Konzentration als selektive L-Typ-Kalziumkanalblocker [46] .Allerdings sind Kalziumkanäle vom L-Typ nicht an der schnellen Neurotransmitterfreisetzung beteiligt [63] . Höhere Dosen der Dihydropyridine Nifedipin, Nitrendipin, Nicardipin und Isradipin, die in ihren grundsätzlich pharmakodynamischen Eigenschaften ähnlich sind, sind für eine Reduktion der Transmitterfreisetzung bekannt, die wahrscheinlich eher auf eine Blockade der α 1 -Untereinheit des Natriumkanals zurückzuführen ist und dessen Permeabilität blockiert [78] . Für Verapamil hingegen wurde ein blockierender Effekt auf Kalziumkanäle vom P-Typ, vermutlich auch vom Q-Typ, in Synapsen nachgewiesen [17] . Dadurch ergeben sich 2 verschiedene Ansätze: zum einen die Hemmung des Aktionspotenzials durch Blockade des Natriumkanals ähnlich der Lokalanästhetika, zum anderen die verminderte ACh-Freisetzung durch Hemmung der Kalziumkanalaktivierung. Dieser Mechanismus macht verständlich, warum sich in einigen Fällen Antagonisierungsversuche mit Neostigmin als insuffizient erweisen. Volatile Anästhetika [57],Kortikosteroide [38],Magnesium,Lokalanästhetika und einige Antibiotika wie β-Laktamantibiotika,Aminoglykoside,Lincosamide,Polymyxine und zum Teil auch Acylaminopenicilline führen zu einer verlängerten,durch Muskelrelaxanzien hervorgerufene neuromuskuläre Blockade [13] . Weitere Veränderungen der Wirkung, insbesondere Blockpotenzierungen, sind für Ciclosporin, H 2 -Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer beschrieben worden.Neuromuskuläre Restblockaden sind ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten postoperativer pulmonaler Komplikationen und tragen zu längerem Krankenhausaufenthalt,zusätzlichen Kosten und erhöhter perioperativer Morbidität bei [7] .Die routinemäßige Verwendung der neuromuskulären Überwachung versetzt den Anästhesisten in die Lage, Restblockaden rechtzeitig zu erkennen und entsprechend therapeutisch zu behandeln [24] . Die Pharmakokinetik befasst sich mit dem zeitlichen Verlauf der Konzentrationen eines Pharmakons im Organismus,der vor allem durch das Zusammenspiel von Resorption,Verteilung und Elimination bestimmt wird ("das was der Körper mit dem Arzneimittel macht").Die hier eingreifenden,medikamentös bedingten Interaktionen können sowohl einzelne als auch gleichzeitig mehrere Teilprozesse der Pharmakokinetik betreffen [55] .Besonders interessant für den Anästhesisten sind aufgrund der Art der Medikamentenapplikation die Wechselwirkungen, die die Verteilung und den Metabolismus betreffen [ Für die Aufnahme der Inhalationsanästhetika ist die Löslichkeit im Blut bestimmend,die durch den Blut/Gas-Koeffizienten quantifiziert ist.Die Diffusionsrate ist dem Gradienten der Partialdrücke zwischen Alveolen und Kapillaren proportional. Hämodynamische Veränderungen im Sinne von kardialem Schlagvolumen und regionaler Perfusion können somit die alveolare Konzentration von Inhalationsanästhetika beeinflussen [10] . Eine Sonderstellung nehmen peridural applizierte Substanzen ein. Sie bilden nach Verabreichung in den Epiduralraum ein Depot,von dem aus sie zu ihrem vorgesehenen Wirkort diffundieren. Physikochemische Wechselwirkungen oder Veränderungen des pH-Wertes modifizieren allerdings den Grad der Permeation bzw.Penetration der Bindegewebsschichten und somit den zu erwartenden Effekt [73] . Der regionale Blutfluss hingegen erhöht die Resorption über den venösen Plexus und trägt zur systemischen Toxizität der verwendeten Pharmaka bei. In der postoperativen Periode kommt es relativ häufig zu Konzentrationsanstiegen von kontinuierlich verabreichten Lokalanästhetika im Blutplasma [72] . Gleichwohl wird über äquipotente Blutplasmakonzentrationen lipophiler Opiate nach intravenöser im Vergleich zu periduraler Verabreichung berichtet [73] . Diese Tatsache sollte in Verbindung mit rückenmarksnahen Anästhesietechniken Beachtung finden. Nach Erreichen des systemischen Blutkreislaufes wird eine Substanz im und durch den Kreislauf verstreut, wobei die Verteilung zwar intravasal, nicht aber in jedem Fall auch im gesamten Körperwasser gleichmäßig stattfindet [10] .Initial bestimmend ist der Anteil der einzelnen Organe am Herzzeitvolumen,weshalb auch ein Medikament zunächst in die gut durchbluteten Gewebeverbände transportiert wird. Erst kürzlich wurde de- Weitere Einflussgrößen sind Molekülgröße, Proteinbindung und die Lipidlöslichkeit des Medikamentes. Die Bindung an Blutbestandteile und Plasmaproteine sind reversibel und daher meist dynamischer Art [26] . Interaktionen von Wirkstoffen hinsichtlich ihrer Proteinbindung wurden in vitro hinreichend untersucht. Dabei konkurrieren mehrere Medikamente um die Bindungsstellen an Blut-und Gewebeproteinen mit dem Effekt einer Verdrängungsinteraktion. Da lediglich die ungebundene Fraktion eines Pharmakons im Gewebe auch pharmakologisch aktiv ist,erhöht die Zunahme der freien Konzentration den pharmakologischen Effekt. Viele Anästhetika inklusive der volatilen Anästhetika sind in der Lage, diverse Medikamente aus der Plasma-Proteinbindung zu verdrängen.Die klinische Signifikanz dieser Interaktionen ist allerdings in den meisten Fälle unbedeutend [26, 55, 77] .Aufgrund der Kompensationsmechanismen des gesunden Organismus im Hinblick auf die Elimination treten derart erhöhte pharmakologische Effekte nur kurzzeitig in den Vordergrund [65] . Überdosierungserscheinungen lassen sich dennoch durch Kombination mehrerer Medikamente mit bestimmten Charakteristika erzeugen: ▂ Plasma-Proteinbindung >90%, ▂ kleines Verteilungsvolumen, ▂ geringe therapeutische Breite, ▂ Hemmung des Medikamentenabbaus durch die involvierten Substanzen. Die Ausscheidung eines Medikamentes beginnt bereits unmittelbar nach seiner Applikation. Voraussetzung für die Elimination ist in vielen Fällen die enzymatische Umwandlung, die aber erst zu einem späteren Zeitpunkt den Verlauf der Plasmakonzentration einer Substanz bestimmt. Die wichtigsten Organe für die Ausscheidung der Pharmaka sind Niere und Leber, es sind aber auch solche Organe beteiligt, über die Fremdstoffe aufgenommen bzw. abgegeben werden: Lunge, Haut und der Gastrointestinaltrakt. Die Ausscheidung mit der Muttermilch ist quantitativ unwichtig, wegen der möglichen Effekte auf den gestillten Säugling jedoch klinisch bedeutsam. Das In der Phase-II-Reaktion werden im Sinne der Konjugation Reste an die häufig in Phase I geschaffenen, funktionellen Gruppen gekoppelt, die aus dem Intermediärstoffwechsel zur Verfügung gestellt werden.Das können z.B.Acetat,Glycin,Glukuronid oder andere Verbindungen sein.Somit entstehen biologisch überwiegend inaktive und wasserlösliche Produkte, die der Organismus biliär oder aktiv renal eliminieren kann. Als Beispiele sind glukoronidiertes Fentanyl, Sevofluran oder acetylierte Sulfonamide zu nennen. Die häufigsten pharmakokinetischen Medikamenteninteraktionen basieren auf Wechselwirkungen,die während der Phase-I-Reaktion das komplexe Enzymsystem der Cytochrom-P 450 -Isoenzyme betreffen [58],Phase-II-Reaktionen hingegen sind weniger berührt [11] . Cytochrom-P 450 -Enzyme sind Hämoproteine, die im Sinne ihrer Funktion als Oxygenasen ein Sauerstoffatom auf ein Substrat übertragen. Ihre Hauptlokalisation befindet sich in der Leber (⊡ Abb. 2), ein weiteres Vorkommen sind der Gastrointestinaltrakt,Pankreas,Gehirn,Lunge,Niere,Nebenniere,Haut.Plazenta und Geschlechtsorgane [65] . Die Midazolam unterzieht sich primär einem extensiven hepatischen Metabolismus durch CYP3A 4 -Enzyme,wobei Induktoren wie Rifampicin signifikant dessen orale Bioverfügbarkeit, Eliminationshalbwertszeit und klinischen Effekt reduzieren. Diese Veränderungen sind weniger stark ausgeprägt, sobald Midazolam intravenös appliziert wird, können aber bei länger andauernder systemischer Gabe dann von Bedeutung werden,wenn die erhöhte hepatische Clearance zu unerwartet niedrigeren Steady-state-Konzentrationen führt [11] . Die Pharmakokinetik der Inhalationsanästhetika unterscheidet sich von der intravenös applizierter Substanzen unter anderem dadurch, dass die Elimination aus dem Organismus größtenteils über Atmung,marginal über Haut und Schleimhäute und nur zu einem kleinen Teil durch Biotransformation (⊡ Tabelle 3) erfolgt. CYP2E 1 ist möglicherweise das hauptverantwortliche Stoffwechselenzym für den Metabolismus von fluorierten Inhalationsanästhetika [32, 33, 34, 35, 67] . Die Enzyminduktion durch das Tuberkulostatikum Rifampicin wurde in der Vergangenheit für die annähernd fatale Hepatotoxizität nach Halothannarkose durch Bildung toxischer Biotransformationsprodukte (TFA) angeschuldigt (⊡ Abb. 3) . TFA bindet kovalent an Proteine und formt einen TFA-Haptenkomplex, der bei empfänglichen Personen für die Halothan-Hepatitis verantwortlich ist [11] .Gleichwohl induziert Isoniazid als Bestandteil der medikamentösen Tuberkulosetherapie den Metabolismus von Enfluran, Isofluran und Sevofluran mit markant erhöhten Fluoridkonzentrationen im Plasma und Urin [10] . Pflanzenteile von Johanneskraut wurden bereits im Mittelalter bei Melancholie, Schlafstörungen und nervösen Erregungszuständen verwendet. In unserer heutigen Zeit werden zunehmend Extrakte und Kombinationspräparate zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen eingesetzt [2] . Der Effekt kommt durch eine Blockade der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin,Noradrenalin und Dopamin zustande, die wie die SSRI das bereits beschriebene Serotoninsyndrom provozieren können. Nebenbei führt Johanneskraut zu einem signifikant erhöhten Metabolismus diverser Medikamente durch Enzyminduktion der Cytochrom-P 450 -Isoenzyme CYP2C 9 und CYP3A 4 [2] .In einigen Studien wurden die Johanneskraut-induzierten Senkungen der Ciclosporinspiegel mit Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation in Verbindung gebracht [12, 62] . Weniger dramatisch, dennoch nicht weniger bedeutsam ist Die Blockade des Medikamentenstoffwechsels ist der mitunter wichtigste Mechanismus, der den Medikamenteninteraktionen zugrunde liegt. Die Anzahl der Substanzen, die die Aktivität der Enzyme vermindern bzw.blockieren,ist deutlich geringer als jene, die eine Induktion hervorrufen. Dennoch ist ihr Potenzial, schwere unerwünschte Medikamenteninteraktionen zu verursachen, größer [11] . Der Anstieg der Plasmaverfügbarkeit einer Substanz bewirkt eine erhöhte Wirkung und kann dabei toxische Effekte auslösen. Die Enzyminhibition ist ein schneller Prozess, der bereits mit der ersten Applikation des Inhibitors in kompetitiver bzw. nichtkompetitiver Weise auftritt. Cimeti- Interaktionen durch Induktion sind erst nach mehreren Tagen zu erwarten Die Blockade des Medikamentenstoffwechsels ist der mitunter wichtigste Mechanismus, der den Medikamenteninteraktionen zugrunde liegt din,ein H 2 -Rezeptorantagonist,bindet z.B.über ein Stickstoffatom seines Imidazolringes kompetitiv an die Hämgruppe fast aller CYP-Isoenzyme und blockiert den Abbau von Opiaten, Benzodiazepinen, Lidocain und Warfarin [11] . Paracetamol hingegen hemmt dosisabhängig via CYP3A 4 -Inhibition den Metabolismus von Fentanyl in nichtkompetitiver Art, allerdings werden dazu Konzentrationen benötigt, die weit über den therapeutischen Bereich hinausgehen [22] . Andere Wirkstoffe hingegen weisen eine gewisse Spezifität in ihrer Hemmung auf. Solange der Inhibitor in Abhängigkeit seiner Affinität die spezifische Bindungsstelle blockiert, können weitere Substrate nicht biotransformiert werden [65] . Die nichtkompetitive Inhibition hingegen tritt dann auf,wenn entweder die abbauenden Enzyme zerstört,inaktiviert oder soweit verändert worden sind,dass die originalen Substrate nicht mehr verstoffwechselt werden können.Ein Beispiel hierfür ist das Makrolidantibiotikum Erythromycin [65] (s. Fallbeispiel II). Eine Vielzahl von Antibiotika, vor allem aber Makrolide und Azol-Antimykotika, sind Inhibitoren von Stoffwechselenzymen,die den Medikamentenabbau gewährleisten.Nahezu alle Wechselwirkungen von Anästhetika mit Makrolidantibiotika resultieren in Dosis-abhängiger Weise aus der Hemmung des Cytochrom-P 450 -Isoenzyms CYP3A 4 [10] . Wie bereits oben erwähnt, bildet z. B. Erythromycin in Verbindung mit CYP3A 4 einen stabilen und damit inaktiven Substanzenzymkomplex. Medikamentenkombinationen von Erythromycin mit Midazolam führen durch Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit und verminderter hepatischer Clearance zu stark erhöhten Midazolam-Plasmaspiegeln und korrelierender Bewusstlosigkeit,in Verbindung mit Alfentanil aufgrund des verzögerten Abbaus zu prolongierter Atemdepression [11] . Ciclosporin findet bei immunsupressiver Therapie im Zusammenhang mit Organtransplantation und Autoimmunerkrankungen Verwendung.Zahlreiche Wechselwirkungen sind mittlerweile beschrieben, die zum Teil über Interaktionen mit den metabolisierenden CYP3A 4 -Isoenzymen zustande kommen [65] . So reduziert der Kalziumkanalblocker Diltiazem die effektive Ciclosporindosierung um 30%, andere Medikamente sind Verapamil,Nicardipin,Fluconazol,Itraconazol,Ketoconazol,Erythromycin,Clarithromycin und Tacrolismus. Über einen hingegen unbekannten Mechanismus erhöht Ciclosporin dosisabhängig die minimal alveoläre Konzentration von Isofluran [53]. Substanzen aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren, die zur antiretroviralen Behandlung der erworbenen Immunschwäche durch den "human immundeficiency virus" (HIV) Verwendung finden, können in Verbindung mit Anästhetika bedeutsame Medikamenteninteraktionen hervorrufen [18] .Unter Einnahme von Saquinavir stieg die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam von 41% auf 90%,die Spitzenkonzentration im Plasma verdoppelte sich und führte zu einem erhöhten Sedierungsgrad der Patienten.Nach intravenöser Gabe von Midazolam halbierte sich die hepatische Clearance und verlängerte die Eliminationshalbwertszeit von 4,1 auf 9,5 h. Ritanovir reduzierte die Clearance von Fentanyl um 67% in Verbindung mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von 9 auf 20 h. Substanzen aus der Reihe der Benzothiazepine (Diltiazem) und der Phenylalkylamine (Verapamil) interagieren mit einer breiten Palette von Medikamenten inklusive Propranolol,Carbamazepin,Ciclosporin und Benzodiazepine [10] .Diltiazem bzw.Verapamil sind Substrate von CYP3A 4 ,gleichwohl sind beide potente Inhibitoren dieses Isoenzyms und erhöhen signifikant die Bioverfügbarkeit von Midazolam und Triazolam sowie deren Eliminationshalbwertszeit bei unerwünscht tiefer und verlängerter Sedierung. Ebenso ist der Metabolismus von Alfentanil eingeschränkt. Eine perorale, prä- operative Gabe von Diltiazem 60 mg führt zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Alfentanil um annähernd das Doppelte [1] . Erhöhte Plasmaspiegel und eine verlängerte Halbwertszeit von Theophyllin, auf dessen geringe therapeutische Breite bereits hingewiesen worden ist,finden sich in Verbindung mit therapeutischen Dosierungen von Verapamil [52]. Einige Medikamente aus der Reihe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) blockieren Isoenzyme des Cytochrom-P 450 -Systems in ihrer Aktivität. Betroffen sind vor allem CYP1A 2 , CYP2D 6 , CYP2C 9 , CYP2C 19 und CYP3A 4 [30] mit den aus ⊡ Tabelle 1 ableitbaren Auswirkungen. Zusätzlich können Substanzen wie Cimetidin den Metabolismus der SSRI unterbinden, die zu Überdosierungserscheinungen und zum Serotoninsyndrom führen können. Potenzielle Interaktionen mit Medikamenten, die eine geringe therapeutische Breite ausweisen,wie z.B.Phenytoin,Carbamazepin,TCA, Theophyllin, 1C-Antiarrhythmika, sind ebenfalls zu berücksichtigen. Propofol wird in der Leber hauptsächlich durch Glukoronidierung,weiterhin auch durch die Cytochrom-P 450 -Isoenzyme CYP2C 9 und CYP2B 6 metabolisiert [15] . Obwohl interessanterweise Alfentanil und Sufentanil über CYP3A-Enzyme verstoffwechselt werden, hemmt Propofol in noch ungeklärter Ursache deren Abbau [29] , was bisher jedoch nur in vitro nachgewiesen werden konnte. Einen großen Einfluss jedoch scheinen Propofol-induzierte hämodynamische Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Alfentanil [49] und Remifentanil [9] auszuüben. Wiederum scheinen Opiate die Verteilung und Elimination von Propofol zu beeinflussen,wobei die Art der pharmakokinetischen Beeinträchtigung nicht eindeutig bekannt ist [74] . Propofol unterliegt einer hohen hepatischen Extraktion, von daher ist der Blutfluss durch die Leber die Hauptdeterminante der hepatischen Elimination. In mehreren Arbeiten wurde berichtet, dass Remifentanil die Clearance von Propofol aufgrund verminderter hepatischer Perfusion reduziert [21] und sich somit die pharmakokinetische Interaktion erklären lässt [56]. Wie vorhergehend bereits erwähnt, bindet Cimetidin über ein Stickstoffatom seines Imidazolringes kompetitiv an die Hämgruppe fast aller CYP-Isoenzyme und blockiert den Abbau vieler anästhesierelevanter Substanzen. Im Gegensatz dazu ist im Ranitidin der Imidazolring durch einen Furanring ersetzt und mit einer Diethylaminomethyl-Seitenkette versehen (⊡ Abb. 4). Obwohl Ranitidin 4-bis 10mal stärker wirksam als Cimetidin ist, bindet es etwa 5bis 10mal schwächer an Cytochrom-P 450 .Aufgrund anderer zahlreicher Nebenwirkungen der H 2 -Blockade (AV-Blockierungen,Herzrhythmusstörungen) ist eine generelle Prophylaxe mit H 1 -und H 2 -Rezeptorantagonisten nur bei anamnestisch glaubhaften oder dokumentierten anaphylaktischen Reaktionen des Schweregrades III und IV vom Soforttyp zu befürworten. In den neueren Therapieempfehlungen zur medikamentösen Prophylaxe bei allergischer Diathese wird statt Cimetidin eher Ranitidin der Vorzug gegeben [39] . Eine Weiterentwicklung stellt Famotidin dar,indem hier ein Thiazol-anstelle eines Imidazolringes eingeführt wurde. Famotidin geht keine nennenswerte Bindung mit den Stoffwechselenzymen ein.Die geschilderten Strukturunterschiede sind für das Ausbleiben metabolischer Beeinträchtigungen verantwortlich. In der Regel hat Grapefruitsaft nicht wirklich etwas mit Anästhesie gemeinsam. Von pharmakologischem Interesse wird das bitter-süße Fruchtgetränk allerdings in Verbindung mit einigen Medikamenten, deren orale Bioverfügbarkeit durch Hemmung des intestinalen CYP3A 4 nach bereits einem Glas für die nächsten 24 h dramatisch erhöht wird [3, 4] Effect of diltiazem on midazolam and alfentanil disposition in patients undergoing coronary artery bypass grafting Herbal medicines and perioperative care Intestinal first pass metabolism of midazolam in liver cirrhosis -effect of grapefruit juice Grapefruit juice-drug interactions Residual curarization in the recovery room after vecuronium What is synergy? Residual neuromuscular block is a risk factor for postoperative pulmonary complications Serotonin syndrome Non-steady state analysis of the pharmacokinetic interaction between propofol and remifentanil Adverse drug interactions in anesthesia Drug interactions Drug interaction of St.John's wort with cyclosporine Interactions of neuromuscular blocking drugs Influence of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition on anesthetic induction Cytochrome p-450 2B6 is responsible of interindividual variability of propofol hydroxylation by human liver microsomes Polypharmacy, age and scheduled surgery The effect of verapamil and diltiazem on N-, P-and Q-Type calcium channels mediating dopamine release in rat striatum Mivarurium when preceded by pancuronium becomes a longacting muscle relaxant Overview of drug interactions Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance The effect of paracetamol (acetaminophen) on fentanyl metabolism in vitro Metabolism of fentanyl, a synthetic opioid analgesic,by human liver microsomes: role of CYP3A4 Oral midazolam-grapefruit juice interaction Age related changes in protein binding of drugs: implications for therapy The toxicity of antidepressant poisoning: is it changing? A comparative study of cyclic and newer serotonin-specific antidepressants The perioperative implications of gerbal medicines Propofol inhibits enzymatic degradation of alfentanil and sufentanil by isolated liver microsomes in vitro Selective serotonin reuptake inhibitors.Pharmacology and clinical implications in anesthesia and critical care medicine Polypharmacy in a general surgical unit and consequences of drug withdrawal Clinical isoflurane metabolism by cytochrome P450 2E1 The role of cytochrome P450 3A4 in alfentanil clearance Clinical enflurane metabolism by cytochrome P450 2E1 Identification of cytochrome P450 2E1 as the predominant enzyme catalyzing human liver microsomal defluorination of sevoflurane, isoflurane and methoxyflurane Interactions between mivacurium, rocuronium, and vecuronium during general anesthesia Neuromuscular interaction between cisatracurium and mivacurium, atracurium, vecuronium or rocuronium administered in combination Interactions between proteins implicated in exocytosis and voltage-gated calcium channels Interactions of calcium channel blockers with non-depolarising muscle relaxants in vitro Drug interactions: proteins, pumps, and p-450s Study of in vitro and in vitro effects of isradipine in skeletal muscles and interaction with some drugs Cytochrome P450 2E1 is the principal catalyst of human halothane metabolism in vitro The inhibition of cholinesterase by pancuronium The onset time of rocuronium is slowed by esmolol and accelerated by ephedrine Drug synergism: its detection and applications Serotonin syndrome secondary to the use of sertraline and metoclopramide Pharmacokinetics of bupivacaine during postoperative epidural infusion Drug interactions in the epidural space Pharmacokinetic and pharmakodynamic interactions between opioids and propofol Verapamil intensifies neuromuscular blockade produced by gallamine and pancuronium at the chick neuromuscular junction Interactions of nifedipine and diltiazem with muscle relaxants and reversal of neuromuscular blockade with edrophonium and neostigmine Pharmacokinetic drug interactions in anaesthetic practice The calcium channel blocker nitrendipin blocks sodium channels in neonatal rat cardiac myocytes