key: cord-0006042-g1ve8zld authors: Rutter, K.; Horvatits, T.; Drolz, A.; Roedl, K.; Siedler, S.; Kluge, S.; Fuhrmann, V. title: Akutes Leberversagen date: 2016-05-30 journal: Med Klin Intensivmed Notfmed DOI: 10.1007/s00063-016-0156-x sha: ce2234aa52b830eef0b60ffbafdbd37e4ce6be47 doc_id: 6042 cord_uid: g1ve8zld Acute liver failure (ALF) is a rare condition with fatal outcome. Characteristic is rapid onset of liver damage without preexisting liver diseases, including hepatic encephalopathy and coagulopathy. Early and correct diagnosis is essential for further management of patients, since diagnosis impacts therapy choice. Survival of patients with ALF has improved dramatically due to advances in critical care medicine and the use of liver transplantation. Die Subkategorien scheinen mit der Prognose der Erkrankung assoziiert zu sein ( [4] ; . Abb. 1). Zum Beispiel haben Patienten mit hyperakutem Leberversagen eine bessere Langzeitprognose als Patienten mit subakutem Leberversagen. Die häufigste Ursache des hyperakuten Leberversagens ist die Paracetamolintoxikation, die per se mit einer besseren Prognose assoziiert ist [5] . Bei Patienten mit neu aufgetretener kognitiver Einschränkung, Ikterus, Schmerzen im rechten Oberbauch oder weiteren unspezifischen Symptomen, wie Übelkeit und Unwohlsein, sollte grundsätzlich immer auch an die Möglichkeit eines ALV als Ursache der Beschwerden gedacht werden. Zur Abklärung der zugrunde liegenden Ursachen ist eine ausführliche Anamnese notwendig. Diese ist zeitnah durchzuführen, da eine milde HE rasch progredient verlaufen kann. Insbesondere sollten Medikamenteneinnahme, Alkoholkonsum, Pilzkonsum, stattgehabte Auslandsreisen sowie der Impfstatus erörtert werden. Besonderes Augenmerk soll auch auf Hinweise hinsichtlich des Vorliegens einer chronischen Lebererkrankung gelegt werden. Die Erstevaluation beinhaltet die Bestimmung der Transaminasen Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) sowie der Cholestaseparameter Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (γ-GT), Alkalische Phophatase (AP), direktes und indirektes Bilirubin sowie Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GLDH), Laktat-Dehydrogenase (LDH) sowie der Gerinnungsparameter (INR/ Normotest, Fibrinogen, Thrombozyten, Faktor V), Serumammoniak (NH3) und Glukose. Zusätzlich sollten ein Differenzialblutbild, Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte, eine arterielle Blutgasanalyse sowie Laktat bestimmt werden. Die Ursache des akuten Leberversagens kann in lediglich 60-80 % identifiziert werden. Dies ist von besonderer Bedeutung, da die entsprechende Ursache das weitere Management der Erkrankung mit beeinflusst und prognostische Informationen liefert [6] . Typischerweise wird die Diagnose anhand der Anamnese sowie des klinischen Befunds und der Laborparameter gestellt. Eine Bildgebung kann zur Beurteilung der Lebergröße und Leberperfusion hilfreich sein. Eine Leberbiopsie ist in der Regel nicht nötig, kann jedoch in unklaren Fällen zusätzliche Informationen zum Erkrankungsstatus (akut vs. chronisch) liefern. Bei kompromittierter Gerinnung hat die transjuguläre oder auch minilaparoskopische Gewebeentnahme gegenüber der perkutanen Leberbiopsie weniger Blutungskomplikationen [7, 8] . Die klinischen Symptome bei Patienten mit akutem Leberversagen sind meist unspezifisch und können Abgeschlagenheit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Ikterus, Pruritus und Schmerzen im rechten Oberbauch beinhalten. Bei Fortschreiten der Erkrankung kann die klassische Trias bestehend aus Ikterus, Koagulopathie und HE beobachten werden. Eine frühzeitige Risikostratifizierung bei Patienten mit ALV ist wichtig, da im Fall eines raschen Verlaufs mit einer etwaigen raschen Verschlechterung bereits in der Frühphase die Möglichkeit und Notwendigkeit einer Lebertransplantation abgeschätzt werden muss [12] . Verschiedene Scores, wie beispielsweise die King's-College-Kriterien [13] oder die Clichy-Villejuif-Kriterien [14] , stehen zur Verfügung und beinhalten unterschiedliche Variablen. Gemäß der Richtlinien zur Organtransplantation der Bundesärztekammer Deutschland ist die Indikation zur Lebertransplantation bei Patienten mit akutem Leberversagen nach den King's-Collegesowie nach den Spezialkriterien für die Paracetamolintoxikation zu richten. Die Clichy-Kriterien werden für Patienten mit einem akuten Leberversagen auf Basis einer viralen Hepatitis herangezogen, da sie nur im Rahmen eines ALV auf Basis einer HBV-Infektion validiert wurden. (. Tab. 2 und 3) Zur Beurteilung der Dringlichkeit wird der Model-for-Endstage-Liver-Disease (MELD)-Score verwendet [15] . Nichtspezifische Scores, wie der MELD-Score oder intensivmedizinische Scores (APACHE II), konnten die Prognoseeinschätzung der Patienten mit ALV bis dato jedoch nicht sicher verbessern [16] . Die Ätiologie des ALV ist von prognostischer Bedeutung. Je nach zugrunde liegender Ursache soll neben umfangreichen symptomatischen Therapiemaßnahmen eine ursachenspezifische Therapie eingeleitet werden, wobei hier klar anzumerken ist, dass die wissenschaftliche Evidenz für viele kausale Behandlungsmöglichkeiten in vielen Fällen kaum in der Lage ist, den Level einer Expertenmeinung zu überschreiten [5, 17] . Die Inzidenz des ALV ist in Entwicklungsländernaufgrund vonviralenInfektionen deutlich häufiger als in entwickelten Ländern, in denen hygienische Standards und Impfungen vorhanden sind. In westlichen Ländern sind Medikamente, wie Paracetamol die häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen [18] . Bei allen Patienten mit Verdacht auf ein ALV sollte eine Hepatitisserologie zum Ausschluss einer akuten viralen Infektion durchgeführt werden. Die häufigsten viralen Hepatitiden, die ein ALV auslösen können, sind durch die Hepatitisviren A, B (D) und E verursacht. Ferner ist auch ein ALV durch eine Infektion mit HSV, VZV, EBV, CMV und Adenoviren möglich [2] . In Entwicklungsländern sind virale Infektionen hauptverantwortlich für das Auftreten eines ALV und mit einer Mortalität von mehr als 50 % assoziiert [19] . Die Ansteckung mit Hepatitis-A-Virus erfolgt in aller Regel fäkal-oral. Im Falle einer akuten Hepatitis-A-Infektion entwickeln weniger als 1 % der Patienten ein ALV. Die Hepatitis-E-Infektion ist häufig in Endemiegebieten, wie Russland, Pakistan, Mexiko und Südostasien, und führt in etwa 1 % der Infektionen zum Tod. Auch in Deutschland konnten durchgemachte Hepatitis-E-Infektionen serologisch bei zumindest 17 % der Bevölkerung beobachtet werden [20] . Die überwiegende Anzahl der Infektionen verläuft asymptomatisch und selbstlimitierend, jedoch wurden auch fulminante Verläufe beobachtet. So konnte in einer in Deutschland durchgeführten retrospektiven Studie mit 80 Patienten gezeigt werden, dass bei 10-15 % der Patienten mit ALF HEV-RNA nachweisbar war [21] . Ein Impfstoff wurde in China bereits im Jahr 2012 zugelassen [22] . Der Impfstoff dürfte zuerst in Ländern mit einem erhöhten Risiko für eine Hepatitis-E-Übertragung eingesetzt werden und steht in Deutschland aktuell nicht zur Verfügung. Das Hepatitis-B-Virus kommt endemisch in asiatischen Ländern sowie Afrika und Südeuropa vor. Die Transmission erfolgt durch Blut und Blutprodukte, vertikal oder im Rahmen sexueller Kontakte. Durch den Einsatz der Impfungen kam es zu einem deutlichen Rückgang der HBV-Infektionen. Die Prävalenz einer akuten oder chronischen Hepatitis-B-Infektion beträgt in Deutschland 0,8 % [23] . Ein akutes Leberversagen im Rahmen einer akuten Hepatitis-B-Infektion ist möglich, jedoch selten (0,1-0,5 %; [24] ). Eine Reaktivierung einer stabilen subklinischen Infektion ist durch Chemotherapie oder Immunsuppression jedoch möglich und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Eine Identifizierung der Risikopatienten und eine zeitgerechte antivirale Prophylaxe vor Beginn der immunsuppressiven Therapie (Chemotherapie, Kortisontherapie) ist von höchster Bedeutung [25, 26] . Die antivirale Therapie mit einem Nukleosid-/ Nukleotidanalogon sollte erst mindestens 6 Monate, besser 12 Monate nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie abgesetzt werden. Klinisch verläuft das akute Leberversagen auf Basis einer akuten Hepatitis-B-Infektion eher akut als hyperakut. Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus führt fast nie zu einem akuten Leberversagen [5, 27] . Lediglich im Rahmen einer Koinfektionen mit dem Hepatitis-B-Virus wurden einige wenige fulminante Verläufe berichtet. Als weitere Ursache für ein akutes Leberversagen wurden hepatotrope Viren, wie Herpes-simplex-1-und -2-Virus, Herpes-zoster-Virus, Ebstein-Barr-Virus oder Zytomegalievirus beschrieben. Vorweg, Paracetamol ist unter Berücksichtigung einer entsprechenden Dosierung ein sicheres und effektives Analgetikum. Medikamentös-toxische Leberschäden sind für 50 % der akuten Leberversagen in den USA verantwortlich [5, 28] . Im Speziellen ist Paracetamol in den USA und anderen entwickelten Ländern die häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen. Eine Intoxikation ist meist dosisabhängig und tritt nur sehr selten in therapeutischen Dosen auf. Die Metabolisierung von Paracetamol erfolgt in der Leber. Die höchste Mortalität konnte bei Patienten mit rezidivierenden Einnahmen über Stunden oder Tage beobachtet werden. Die therapeutische Dosis, die bedenkenlos eingenommen werden kann, beträgt für einen erwachsenen Patienten bis zu 4 g pro Tag. Ein akutes Leberversagen ist meist mit einer Paracetamoldosis von >10 g pro Tag assoziiert, kann jedoch bei speziellen Konstellationen auch bereits bei geringeren Dosen nicht ausgeschlossen werden [29] . Insbesondere eine vorbestehende Lebererkrankung, Malnutrition, Alkoholismus oder eine Komedikamenteneinnahme mit Cytochrom-P450-Induktion (z. B. Antikonvulsiva) können zu klinisch relevanten Leberschädigungen bis hin zum Leberversagen bei Dosen < 10 g führen. Assoziiert mit einer erhöhten Mortalität sind ein erhöhtes Alter, ein Transaminasen-und Bilirubinan- Akutes Leberversagen · ALV · Intensivmedizin Acute liver failure Abstract Acute liver failure (ALF) is a rare condition with fatal outcome. Characteristic is rapid onset of liver damage without preexisting liver diseases, including hepatic encephalopathy and coagulopathy. Early and correct diagnosis is essential for further management of patients, since diagnosis impacts therapy choice. Survival of patients with ALF has improved dramatically due to advances in critical care medicine and the use of liver transplantation. Acute liver failure · ALF · Critical care medicine stieg und das Vorhandensein einer Koagulopathie. Etwa die Hälfte der Patienten mit einem paracetamolinduzierten Leberversagen entwickeln zusätzlich ein akutes Nierenversagen auf Basis einer akuten Tubulusnekrose sowie einer vaskulär-endothelialen Schädigung [30] . Die Symptome der Paracetamolintoxikation sind anfangs mild und unspezifisch, sodass sich Patienten oft sehr spät Die hypoxische Hepatitis (HH), auch ischämische Hepatitis oder Schockleber genannt, ist durch eine zentrilobuläre Leberzellnekrose und einen fulminanten Anstieg der Serumaminotransferasen als Folge von akutem kardialem, zirkulatorischem und/oder respiratorischem Versagen charakterisiert [32] . Die HH ist die mit Abstand häufigste Ursache der akuten Leberzellschädigung und -nekrose im Krankenhaus mit einer Prävalenz von bis zu 10 % bei kritisch kranken Patienten [33] . Die häufigsten HH auslösenden Ursachen sind akute beziehungsweise akut-auf-chronische kardiovaskuläre Erkrankungen mit einem reduzierten Herzauswurfvolumen sowie der septische Schock, wobei in der großen Mehrheit der Fälle Die Autoimmunhepatitis ist für rund 5 % der ALV verantwortlich und verläuft meist sehr schwer [42] . Eine Tumorinfiltration der Leber kann in seltenen Fällen zu einem ALV führen. Diagnostisch werden hier bildgebende Verfahren sowie eine Leberbiopsie empfohlen. Typische Tumorentitäten sind das Mammakarzinom, kleinzellige Bronchuskarzinom, Lymphom und Melanom. Eine Transplantation ist bei diesen Patienten keine Therapieoption. Die intensivmedizinischen Therapiemaßnahmen beim akuten Leberversagens sind in . Abb. 2 zusammengefasst. Patienten Ein gutes Outcome kann in der Regel durch eine NAC-Verabreichung innerhalb von 10-12 h nach Paracetamolintoxikation erzielt werden. Die Rolle der Lebertransplantation bei Paracetamolintoxikation rückt durch die Fortschritte der intensivmedizinischen Behandlung immer mehr in den Hintergrund, sodass Indikation und Evaluation zur Lebertransplantation bei Paracetamolintoxikation im Generellen reevaluiert werden sollten. Die Hepatitis-B-Infektion ist in Deutschland für etwa 20 % der ALV-Fälle verantwortlich und kann v. a. infolge einer Reaktivierung durch Immunsuppression fulminant verlaufen. Eine frühzeitige Therapieeinleitung mit Nukleosid-/Nukelotidanaloga vor Beginn der Immunsuppression kann ein ALV verhindern. Im Fall eines bereits entwickelten ALV ist die Therapie der Nukleosid-/Nukelotidanaloga bei sehr kurzer Therapiedauer und fehlendem Überlebensvorteil umstritten. In Konsensuspapieren ist jedoch der Einsatz der Nukleosid-/Nukelotidanaloga empfohlen, da sie im Fall einer Transplantation eine Reinfektion verhindern können. Die Autoimmunhepatitis kann sich in Form eines ALV präsentieren und wird oft mit intravenösen Kortikosteroiden therapiert. Zur Wirksamkeit der Kortikosteroide sind nur wenige retrospektive Fallserien verfügbar. In einer retrospektiven Studie mit Patienten mit autoimmunem, medikamentösem oder unklarem Leberversagen zeigte die Gabe von Glukokortikoiden keinen Überlebensvorteil. Im Gegenteil, es wurde bei Patienten mit ALV und hohem MELD-Score eine Verschlechterung des Überlebens beobachtet. Dies ist möglicherweise durch das zusätzliche Risiko einer Sepsis und die dadurch verzögerte Lebertransplantation erklärbar. Ob Kortikosteroide bei speziellen Verlaufsformen des ALV, wie beispielsweise bei subakuten Formen, Vorteile bringen, ist bis dato nicht belegt und sie sollten daher außerhalb von klinischen Studien vorerst nicht angewandt werden. Anzumerken ist, dass im Rahmen einer schweren Autoimmunhepatitis ohne ALV gemäß der europäischen Leitlinien (EASL -"clinical practice guidelines") die Gabe von Kortikosteroiden empfohlen wird [44] . Das akute Leberversagen auf Basis eines Morbus Wilson ist ohne Lebertransplantation mit einer hohen Mortalität assoziiert. Auch bei Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom und ALV ist die Transplantation, nach Ausschluss von Kontraindikationen, die Therapie der Wahl. Die frühzeitige Therapie der Knollenblätterpilzvergiftung besteht aus der Gabe von Aktivkohle und ausreichend Flüssigkeit. Penicillin G (frühzeitige Therapie der Knollenblätterpilzvergiftung vorwiegend in den USA, da dort Silibinin nicht verfügbar ist) und Silibinin (vorwiegend in Europa), gewonnen aus der Milchdistel, sind trotz unzureichender Datenlage als Antidote akzeptiert. Als Therapie werden 30-40 mg/kgKG Silibinin pro Tag intravenös verabreicht. Eine Listung zur Lebertransplantation sollte bei klinischer Verschlechterung bzw. fehlender Verbesserung früh erfolgen. InderBehandlung vonPatientenmitakutem Leberversagen konnte in den letzten Jahrzehnteneine deutliche Reduktionder Mortalität erzielt werden. Dies ist neben der Möglichkeit der Lebertransplantation v. a. durch eine Weiterentwicklung der intensivmedizinischen Behandlungsmöglichkeiten erreicht worden [45] . [52] . Durch das MARS ® -System konnte eine Verbesserung der HE nachgewiesen werden [53] . In einer prospektiv randomisierten Studie (FUMAR-Studie) mit Patienten und akutem Leberversagen wurde eine konventionelle Behandlung mit einer konventionellen Behandlung und MARS ® -Anwendung verglichen. In dieser Studie konnte kein Unterschied im 6-Monats-Überleben oder transplantatfreien Überleben beobachtet werden [54] . Anzumerken ist hierbei, dass bereits 16 Stunden nach Randomisierung die Lebertransplantation durchgeführt wurde und somit keine seriöse Aussage hinsichtlich der Effektivität der MARS ® -Therapie möglichwar. Durchwiederholte und ausgedehnte Anwendungen konnte das Outcome der Patienten verbessert werden. Ein neues Leberunterstützungsverfahren auf Basis einer Albumindialyse (ADVOS ® by HepaWash ® , Hepa Wash GmbH, München, Deutschland) konnte eine Verbesserung der Hämodynamik bei Schweinen mit ALV erzielen [55] . In einer prospektiv randomisierten Studie mit 182 Patienten und ALV konnte durch den zusätzlichen Einsatz eines Plasmaaustauschverfahrens (8-12 l pro Tag an 3 Tagen) eine Verlängerung des transplantatfreien Überlebens beobachtet werden. Dieser Effekt wird von den Autoren durch die Abschwächung des Immunsystems durch den Plasmaaustausch erklärt [56] . Insgesamt werden 10 % aller Lebertransplantationen aufgrund eines ALV durchgeführt. Im Rahmen der Evaluation zu einer etwaigen Transplantation wird die zugrunde liegende Ursache des ALV berücksichtigt, da beispielsweise die Schockleber sowie ein tumorassoziiertes ALV klare Kontraindikationen für eine Lebertransplantation sind. Weitere Kontraindikationen sind ein florider Alkohol-und Drogengenabusus, das Vorliegen einer Sepsis mit positiver Blutkultur, Kreislaufinstabilität mit Katecholaminbedarf oder eine Hirnstammeinklemmung. Durch die Daten des European Liver Transplant Registry (ELTR) werden die Entwicklung und das Outcome von Patienten mit ALV und Lebertransplantation verfolgt. Insgesamt wurden 6374 Patienten mit ALV in den Jahren 1988-2009 in 23 europäischen Ländern transplantiert und dokumentiert. Das Überleben nach Transplantation betrug nach 1, 3, 5 und 10 Jahren 63 %, 59 %, 57 % und 50 %. In den letzten Jahren kam es zu einer stetigen Verbesserung der Überlebensraten nach Transplantation mit einem 1-Jahres-Überleben von 79 % und einem 5-Jahres-Überleben von 72 %. Es konnte auch über die Jahre eine deutliche Reduktion der Retransplantationsrate beobachtet werden. Die Ätiologie der Erkrankung hatte in diesem Kollektiv keinen Einfluss auf das Patienten-oder das Transplantatüberleben [57] . Es ist von besonderer Bedeutung, dass nach Ausschluss von Kontraindikationen eine Listung zur Lebertransplantation rasch erfolgt, sodass bei oft unvorhersehbarem Verlauf adäquat reagiert werden kann. The management of fulminant hepatic failure Acute liver failure: Summary of a workshop Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure Etiology and prognosis of fulminant hepatitis and lateonset hepatic failure in Japan: Summary of the annual nationwide survey between Results of a prospective study ofacuteliverfailureat17tertiarycarecentersinthe United States Liver transplantation for fulminant hepatic failure Liverassessmentandbiopsyinpatientswith marked coagulopathy: value of mini-laparoscopy and control of bleeding Transjugular liver biopsy-indications, adequacy, quality of specimens, and complications-a systematic review Clinical impact of arterial ammonia levels in ICU patients with different liver diseases Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure Acute liver failure The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and nonacetaminophen etiologies Acute liver failure: redefining the syndromes Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes Richtlinien zur Organtransplantation gem MELD score as a predictor of liver failure and death in patients with acetaminophen-induced liver injury Acute liver failure Etiologies and outcomes of acute liver failure in Germany Hepatitis E in Germany-an under-reported infectious disease Hepatitis E virus infection as a possible cause of acute liver failure in europe Longterm efficacy of a hepatitis E vaccine Epidemiology of hepatitis A, B, and C among adults in Germany: results of the German Health Interview and Examination Survey for Adults (DEGS1) Aetiology and prognostic factors in acute liver failure in India Reactivation of hepatitis B virus and hepatitis C virus in patients with cancer Preventing hepatitisBreactivationduetoimmunosuppressive drug treatments Viral hepatitis-related acute liver failure Drug-induced acute liver failure: Results of a U.S. multicenter, prospective study Acetaminophen toxicity in an urban county hospital Intensive care management of acute liver failure Clinical and Research Information in Drug-Induced Liver Injury. Zugegriffen: 21 Hypoxic hepatitis -epidemiology, pathophysiology and clinical management Shock liver and cholestatic liver in critically ill patients Impact of hypoxic hepatitis on mortality in the intensive care unit Hypoxic liver injury and cholestasis in critically ill patients Jaundice increases the rate of complications and oneyear mortality in patients with hypoxic hepatitis Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients Hepatopulmonary syndrome in patients with hypoxic hepatitis Statin therapy is associated with reduced incidence of hypoxic hepatitis in critically ill patients Classification of hepatic venous outflow obstruction: ambiguous terminology of the Budd-Chiari syndrome Good long-term outcome of Budd-Chiari syndrome with a step-wise management Etiologies of acute liver failure Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group Autoimmune hepatitis Lessons fromlook-backinacuteliverfailure? Asinglecentre experience of 3300 patients Risk factors and outcomes of acute kidney injury in patients with acute liver failure Ammonia clearance with haemofiltration in adults with liver disease Highvolume hemofiltration in children with acute liver failure Partial pressure of ammonia versus ammonia in hepatic encephalopathy Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study Update on acute liver failure Extracorporeal therapy of patients with liver disease in the intensive care unit Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis Albumin dialysis with a noncell artificial liver support device in patients with acute liver failure: a randomized, controlled trial Evaluation of the Hepa Wash(R) treatment in pigs with acute liver failure High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial Liver transplantation for acute liver failure in Europe: outcomes over 20 years from the ELTR database