key: cord-0006033-p5qm9odm authors: nan title: Malaria: Stellungnahmen des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit date: 2008 journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz DOI: 10.1007/s00103-008-0453-5 sha: 2245f5204a16f1e4765ed239b54432c9c4a96764 doc_id: 6033 cord_uid: p5qm9odm nan Malaria kommt in den tropischen und subtropischen Regionen der Erde weltweit in über hundert Ländern vor und ist die bedeutendste parasitäre Erkrankung des Menschen. Etwa 500 Millionen Menschen erkranken jährlich, und jedes Jahr versterben zwischen 1 und 3 Millionen Menschen an Malaria, vor allem afrikanische Kinder unter 5 Jahren. Vier verschiedene Protozoen-Arten der Gattung Plasmodium (Klasse Haematozoea, Ordnung Haemosporida) sind für die Erkrankung verantwortlich. Dies sind: F Plasmodium falciparum -Erreger der Malaria tropica, F Plasmodium vivax und Plasmodium ovale -Erreger der Malaria tertiana, F Plasmodium malariae -Erreger der Malaria quartana. Plasmodium falciparum besteht aus genetisch unterschiedlichen Typen und ist anhand der Analysen von Kern-und Mitochondrien-Nukleinsäure-Sequenzen dem Plasmodium gallinaceum am nächsten verwandt und dürfte in Afrika entstanden sein [1] . Entsprechend der gefundenen Mutationen wird das Alter von Plasmodium falciparum auf 10.000-100.000 Jahre geschätzt, was mit der Evolution der Hominiden übereinstimmt, da im Homo sapiens in Mittel-und Nordeuropa keine Marker für einen Selektionsdruck durch Malaria zu finden sind [2] . Für diese 4 humanpathogenen Plasmodienarten ist der Mensch der einzige Wirt. In seltenen Fällen kommt es zu Infektionen durch Malariaparasiten anderer Primaten (z. B. Plasmodium knowlesi, Plasmodium cynomolgie und Plasmodium simium). Plasmodien sind intrazellulär wachsende Parasiten, deren Entwicklungszyklus in 2 Phasen verläuft: ein ungeschlechtlicher Zyklus im menschlichen Wirt sowie ein geschlechtlicher in der Anopheles-Überträgermücke (. Abb. 1). Die während einer Blutmahlzeit der Anophelesmücke übertragenen Sporozoiten dringen aus der Blutbahn rasch in Leberparenchymzellen ein, in denen sie sich asexuell vermehren. Diese sogenannte präerythrozytäre Schizogoniephase dauert je nach Plasmodienart zwischen 5 und 7 Tagen (Plasmodium falciparum) und 6 und 18 Tagen bei den übrigen Arten. Unter Schizogonie, früher auch als Merogonie bezeichnet, versteht man die ungeschlechtliche Vermehrung der Protozoen. Dabei enthält der Schizont mehrere Zellkerne; die Tochterkerne umgeben sich mit Zytoplasma und organisieren sich zu Einzelindividuen, den Merozoiten. Aus einem einzelnen Sporozoiten können 10.000 bis mehr als 30.000 Merozoiten hervorgehen. Bei Plasmodium vivax und Plasmodium ovale verbleibt ein Teil der Schizonten in einer Art Ruhephase (Hypnozoiten); sie können in der Leberzelle Monate oder Bundesgesundheitsbl -Gesundheitsforsch -Gesundheitsschutz 2 · 2008 | Jahre verbleiben und dann zu den für die Malaria tertiana charakteristischen Rückfällen führen. Nach abgeschlossener Schizogonie rupturiert die angeschwollene Leberzelle und entlässt die beweglichen Merozoiten in den Blutstrom. Diese heften sich über spezifische Oberflächenrezeptoren an die Erythrozyten (Rezeptor bei Plasmodium vivax: z. B. Duffy-Blutgruppenantigen, Fy a oder Fy b , und bei Plasmodium falciparum: Glycophorin A), dringen in Erythrozyten ein und werden zu Trophozoiten. Am Ende der 48-bis 72-stündigen erythrozytären Phase haben sich in den Erythrozyten die Schizonten gebildet, wobei sogenannte Siegelringformen (Vakuolen mit randständigem Kern) entstehen können (. Abb. 3). Aus diesen werden beim Zerfall des Erythrozyten erneut Merozoiten freigesetzt, die weitere Erythrozyten befallen können. Ein Teil der Merozoiten differenziert sich in den Erythrozyten zu geschlechtlichen Formen mit der Bildung von Makro-und Mikrogametozyten. In den intraerythrozytären Vakuolen wird Hämozoin als unlösliches Abbauprodukt des Hämoglobins gebildet, das als Malariapigment bezeichnet wird. Nach Aufnahme männlicher und weiblicher Gametozyten während einer Blutmahlzeit wird im Mitteldarm der Anophelesmücke eine mit Flagellen behaftete, bewegliche Zygote gebildet, die in die Speicheldrüse wandert. Es bildet sich eine Oozyste, aus der die Sporozoiten hervorgehen, die über den Speichel der Mücke einen neuen menschlichen Wirt infizieren können. Die Malariainfektion beim Menschen wird durch einen Stich der weiblichen Anophelesmücke ausgelöst, wobei Sporozoiten aus der Speicheldrüse der Mücke während einer Blutmahlzeit in den Wirtsorganismus gelangen und den unter 1. 1 [8] . Bei den seltenen Fällen von Malariaerkrankungen, die in Nicht-Endemiegebieten erworben wurden, handelte es sich um entweder transfusionsassoziierte Malaria (siehe hierzu Kapitel "Empfänger") oder um sogenannte Airportmalaria bzw. nosokomiale Übertragungen. Bei der Airportmalaria wird diese während des Fluges oder anlässlich eines Zwischenaufenthaltes bzw. durch z. B. im Gepäck transportierte Moskitos übertragen [9] . Nosokomiale Malariaübertragungen können durch z. B. Nadelstichverletzungen, kontaminierte Flüssigkeiten und kontaminierte Medizinprodukte entstehen [10, 11, 12, 13] . Weiterhin kann es in Gebieten, in denen Malaria normalerweise nicht vorkommt oder ausgerottet wurde, bei Vorhandensein des entsprechenden Vektors [19, 20] . Die Sensitivität der Mikroskopie liegt bei etwa 93 %, wenn die der PCR mit 100 % gesetzt wird. Weitere Methoden sind die real time PCR [21] und die real-time PCR mit Sonden als molecular beacon [22] . Eine Sensitivität von rechnerisch 0,004 Parasiten pro μl Blut wurde für Plasmodium falciparum erreicht, eine von 0,16 pro μl bei einer genusspezifischen PCR [22] . Mit einer genusspezifischen real-time PCR wurde im Vergleich zur Mikroskopie eine Sensitivität von 97,4 % erreicht [23] . Bei einer Sensitivität von 0,7 Parasiten/μl für Plasmodium falciparum, 4 Parasiten/μl für Plasmodium vivax und 1,5 Parasiten/μl für Plasmodium ovale bestand in einer anderen Arbeit keine Kreuzreaktion mit Toxoplasma gondii und Leishmania infantum [24] . Die ersten Tests zur Bestimmung von Plasmodium-Komponenten hatten eine niedrige Sensitivität und Spezifität [25, 26, 27] , obwohl die parasitäre LDH als Antigen verwendet wurde. Die Schnelltests wurden entwickelt, um Reisende bei Fieber bzw. Exposition bei der Malariadiagnostik zu unterstützen. Plasmodiumdirekt-Nachweistests sind in der Zwischenzeit verbessert worden, sodass für Plasmodium-falciparum-Infektionen eine Sensitivität von 85 % und Spezifität von 96 % erreicht werden kann [28] . Ein Grund für die niedrige Sensitivität kann eine niedrige Parasitendichte sein. Der Antikörper kreuzreagiert mit Plasmodium vivax, allerdings mit geringerer Sensitivität. Bei Verwenden von Antikörpern gegen das histidine-rich-protein II von Plasmodium falciparum wurde eine Sensitivität von 97 % und Spezifität von 96 % bei Reiserückkehrern erreicht [29] . Abhängig von der Exposition können mit den Schnelltests eine Sensitivität von 88 % und Spezifität von 99 % für Plasmodium falciparum erzielt werden, für Plasmodium vivax von 76,5 % bzw. 100 % [30] . ELISA auf der Grundlage eines monoklonalen Antikörpers zeigen in Nepal und Thailand eine Sensitivität von 90 % für Plasmodium falciparum [31] . Die jeweils angegebene Qualität der Plasmodiumtests in den zitierten Studien ist abhängig von den dort verwendeten Vergleichstests, also PCR oder Mikroskopie, und der Expertise des Untersuchers in der Interpretation des Testergebnisses. Die meisten auf diesem Gebiet publizierten Arbeiten befassen sich mit der Bestimmung von Antikörpern, die nach Impfung gebildet werden oder die für die entsprechenden Antigene für einen putativen Impfstoff verwendet werden können. Immunogen sind das cytoadherence-linked asexual gene 9 (clag 9) [32] , merozoite surface protein 6 und 7 (MSP6, MSP7) [33] und die variant surface antigens (VSA), die noch 10 Jahre nach Infektion nachgewiesen werden können [34] . Die Exposition gegenüber Malariaparasiten, die über eine IgMund IgG-Antwort bei Rückkehrern aus malariaendemischen Regionen gemessen wurde mit einem Test, der 5 verschiedene Proerythrozyten-Antigene enthält, ist 2006 von Arbeitsgruppen aus Frankreich veröffentlicht worden. Testantigene waren das circumsporozoite protein, sporozoite threonine-and asparagine rich protein, sporozoite-and liver stage antigen, liver stage antigen 1 und SR11.1. Die Immunantwort wurde 3 Monate nach Exposition bei 106 Probanden gemessen und schien plausibel [35] . Zwischen Schistosoma mansoni und Plasmodium falciparum treten bei Verwenden von leucinreichem Protein Kreuzreaktionen auf [36] . Nachdem die Infektion mit Plasmodium falciparum im Blut innerhalb weniger Wochen schwere klinische Symptome verursacht, ist das Testen von Tropenrückkehrern nach einer Verzugszeit von mehreren Monaten bei asymptomatischem Gesundheitszustand epidemiologisch bedeutungslos. Die Testung auf Anti-Plasmodien-Antikörper ist ein Test mit höherer Aussage auf Exposition und möglicher Zirkulation bei unauffälliger Klinik. Zur Prävalenz und Inzidenz von Malaria bei Blutspendern in Deutschland ist wenig bekannt. In einer aktuellen Arbeit von Okocha et al. [37] wurde bei Spendern in Nigeria eine Antikörperprävalenz von 30,2 % ermittelt. In Venezuela untersuchten Nunez et al. [38] 890 Blutspender aus verschiedenen Regionen mithilfe eines ELISA und stellten eine Antikörpergesamtprävalenz von 1,7 % fest. In Deutschland werden gemäß der gültigen Richtlinien der Bundesärztekammer zur Hämotherapie Personen nach medizinisch dokumentierter Heilung einer Malaria für die Dauer von 4 Jahren als Blutspender ausgeschlossen [39] . Ebenso werden Personen, die in einem Malariaendemiegebiet geboren oder aufgewachsen sind oder die zeitweilig ihren Lebensmittelpunkt in [40] . In Frankreich werden ebenfalls Antikörpertests (IFAT) im Zeitraum von 4 Monaten bis zu 3 Jahren nach Rückkehr aus Endemiegebieten durchgeführt, der Testalgorithmus ist abhängig von der Dauer des Aufenthaltes im Malariaendemiegebiet. In Deutschland wird aufgrund bestehender Ausschlussregelungen kein Spenderscreening auf Plasmodien durchgeführt. In Ländern mit endemischem Malariavorkommen, in denen ein hoher Anteil der Spender infiziert ist, kann aus Gründen der daraus resultierenden Unterversorgung ein Spenderausschluss, wie er in nicht endemischen Ländern praktiziert wird, nicht durchgeführt werden. Außerdem besteht bei vielen Empfängern eine Teilimmunität. In einigen malariaendemischen Ländern wurde zur Verhinderung einer transfusionsassoziierten Malaria den Empfängern prophylaktisch Chloroquin bzw. bei Chloroquinresistenz Sulfadoxin-Pyrimethamin gegeben. Wegen der Zunahme der Resistenz gegenüber diesen beiden Substanzen gerade in zentral-und westafrikanischen Ländern bzw. in Südostasien ist diese Art der Prophylaxe allerdings nicht sicher. Bei der Spenderanamnese in Deutschland wird nach der Herkunft oder dem Aufwachsen in einem Malariaendemiegebiet bzw. nach einem Aufenthalt während der letzten 6 Monate in einer solchen Region gefragt. Eine durchgeführte Malariaprophylaxe bleibt hier unberücksichtigt. Weiterhin muss der Spender angeben, ob er akut an Malaria erkrankt ist oder jemals daran erkrankt war. Eine Information oder Beratung des Spenders hinsichtlich Malaria findet nicht statt. Bei Verdacht auf Malaria beim Spender sollte eine weitere Abklärung durch einen tropenmedizinisch erfahrenen Arzt erfolgen. Eine unbehandelte Malaria tropica verläuft beim nicht Immunen, der nicht aus einem Endemiegebiet stammt, fast immer tödlich. Bei der US-amerikanischen Untersuchung der transfusionsassoziierten Malaria aus den Jahren 1963-1998 mit insgesamt 93 Fällen wurde eine Letalität von 11 % (10 Fälle) festgestellt [45] . 6 Obwohl in den vergangenen Jahrzehnten vielfältige Versuche zur Entwicklung wirksamer Malariaimpfstoffe unternommen wurden, steht nach wie vor praktisch keine Immunprophylaxe auf dem Markt zur Verfügung [61] . In den letzten Jahren wurde die Prävention der Malaria als globales gesellschaftspolitisches Problem erkannt; es sind intensive Aktivitäten zur Entwicklung neuer Impfstoffe zu verzeichnen, was in wesentlichem Maße auf großzügige Finanzierungen durch die Europäische Union und die Gates-Stiftung zurückzuführen ist. Die Zahl der klinischen Prüfungen nimmt zu, sodass in den nächsten Jahren mit neuen Impfstoffen gerechnet werden darf. Allerdings ist unklar, welche Rollenverteilung zwischen humoralen und zellgebundenen Faktoren bei einer effektiven Immunität gegen Plasmodien besteht [58] . Die Entwicklungsarbeiten konzentrieren sich auf Impfstoffe gegen Plasmodium falciparum bzw. gegen Malaria tropica als gefährlichster Form der Malaria. Als Angriffsziele der Immunprophylaxe beim Menschen kommen grundsätzlich 4 Stadien des Lebenszyklus von Plasmodium falciparum infrage: a) die Sporozoiten nach der Blutmahlzeit bzw. vor Infektion der Hepatozyten, b) die Merozoiten nach Freisetzung aus der Leber bzw. vor Invasion der Erythrozyten, c) die Merozoiten während der Invasion in den Erythrozyten bzw. die Vermehrung im Erythrozyten und d) die Gametozyten, welche nach der erneuten Blutmahlzeit in der Ano-phelesmücke aus den Erythrozyten freigesetzt werden [61] . Das Risiko der Übertragbarkeit einer Malaria durch Transfusion ist, bedingt durch das vorrangige Vorhandensein der Parasiten in Erythrozyten, vor allem bei der Transfusion von Vollblut bzw. von Eryth- Bei Plasmaderivaten ist eine Kontamination mit Plasmodien durch das Herstellungsverfahren ausgeschlossen. Eine Übertragung kann grundsätzlich bereits mit einem einzelnen Präparat einer nicht pathogeninaktivierten Blutkomponente erfolgen, da alle einen Restgehalt an Erythrozyten aufweisen. Bei den meisten transfusionsassoziierten Malariafällen handelte es sich bei den implizierten Spendern um semiimmune Personen mit geringer Parasitämie im Blut. Aus früheren Untersuchungen ist bekannt, dass Plasmodien in Blutkonserven [43, 71] mindestens 10-12 Tage, evtl. sogar länger überleben können. Die minimale Infektionsdosis beim Menschen beträgt offenbar nur 10 Parasiten (bei Plasmodium vivax) [65] . Bei einer angenommenen (geringen) Parasitämie beim Spender von 1-2 Parasiten pro μl Blut würden bei einer Spende von 250 ml Erythrozytenkonzentrat allerdings schon etwa 250.000-500.000 Parasiten übertragen. Nachweismethoden zur Detektion einer potenziell infizierten Spende, die insgesamt nur 10 Parasiten enthalten muss, müssten daher in der Lage sein, noch 0,00004 Parasiten pro μl Blut nachzuweisen [43, 72] ; diese Sensitivität wird auch von NAT-Verfahren nicht erreicht. Die bei der Malaria üblicherweise angewendeten Testverfahren wie mikroskopische Beurteilung des "Dicken Tropfens" bzw. von nach Giemsa gefärbten Blutausstrichen (Sensitivität beider Verfahren zwischen 5 und 500 Parasiten pro μl Blut) kommen wegen der meist sehr geringen Parasitämie der Spender nicht für eine Spenderuntersuchung infrage. Auch die auf der Detektion von HRP/2 bzw. pLDH basierenden Antigentests weisen nur zwischen 100 und 1000 Parasiten/μl Blut nach. NAT-Verfahren weisen demgegenüber eine höhere Sensitivität auf [73, 74] . In einer Untersuchung [75] Für Plasmaderivate ist eine Malariaübertragung durch den Herstellungsprozess ausgeschlossen. Daher sind bisher keine Malariafälle, die auf fraktionierte Plasmaprodukte zurückzuführen sind, beschrieben worden. Zur Inaktivierung von Plasmodien in Blutkomponenten mithilfe unterschiedlicher Vorgehensweisen (Gammabestrahlung, photochemische und photodynamische Inaktivierung) sind in jüngerer Zeit einige Arbeiten veröffentlicht worden [77, 78, 79, 80, 81] , ohne dass diese Methoden als ausreichend sicher gelten können und bisher in Routineverfahren Berücksichtigung gefunden hätten. Im Gegensatz dazu ist das INTERCEPT-System zur Pathogeninaktivierung für Thrombozytenkonzentrate und Plasma zur Transfusion dabei, sich in einigen Ländern in der Blutbankroutine zu etablieren. Dieses photochemische Verfahren, bei dem die Blutkomponenten mit der photoaktiven Verbindung Amotosalen-HCl versetzt und gleichzeitig mit langwelligem UV-Licht (UVA) bestrahlt werden, hat sich mit einer Erregerreduktion von > 6 log-Stufen als wirksam für P. falciparum erwiesen [82] . Mit weit über einer Milliarde betroffener Menschen ist die in tropischen und subtropischen Gebieten der Erde vorkommende Malaria eine der bedeutendsten parasitären Erkrankungen des Menschen. Die durch einen Stich der weiblichen Anophelesmücke übertragenen Protozoen (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae) rufen verschiedene Formen der Malaria des Menschen hervor. Die durch Plasmodium falciparum verursachte Malaria tropica ist hauptsächlich für die jährlich weltweit 1-3 Millionen Todesfälle, von denen mehr als die Hälfte afrikanische Kinder betreffen, verantwortlich. In Deutschland schwankt die Zahl der gemeldeten Malariaerkrankungen in den letzten Jahren zwischen etwa 600 und 1000 Fällen pro Jahr. Ursachen: Reisen und sehr selten auch Infektionen durch Import infizierter Anopheles (Flughafenmalaria) sowie ganz vereinzelt auch autochthone Fälle. Zur Dieses Papier wurde fertiggestellt am 19.3.2007 und vom Arbeitskreis Blut am 1.10.2007 verabschiedet. Es wurde erarbeitet von den Mitgliedern der Untergruppe "Bewertung Blut-assoziierter Krankheitserreger" des Arbeitskreises Blut: Dr. Johannes Blümel, Prof. Dr. Reinhard Burger Molecular epidemiology of malaria The origin of malaria: mixed messages from genetic diversity Plasmodium species (Malaria) Malaria und Babesiose: Parasitäre Erkrankungen der Erythrozyten Reiseassoziierte infektionsbedingte Erkrankungen im Jahr Factors influencing the pattern of imported malaria Airport malaria: a rare disease still poorly understood Serial nosocomial transmission of Plasmodium falciparum malaria from patient to nurse to patient Malaria Outbreak Group. Patient-to-patient transmission of nosocomial malaria in Italy Hospital-acquired malaria transmitted by contaminated gloves A nosocomial outbreak of malaria associated with contaminated catheters and contrast medium of a computed tomographic scanner Local transmission of Plasmodium vivax Malaria Einheimische Malaria und Anophelismus in der Nachkriegszeit Two cases of autochthonous Plasmodium falciparum malaria in Germany with evidence for local transmission by indigenous Anopheles plumbeus Laboratory diagnosis of malaria High sensitivity of detection of human malaria parasites by the use of nested polymerase chain reaction PCR as a confirmatory technique for laboratory diagnosis of malaria Real-time quantitative PCR for determining the burden of Plasmodium falciparum parasites during pregnancy and infancy Use of molecular beacon probes for real-time PCR detection of Plasmodium falciparum and other Plasmodium species in peripheral blood specimens Real-time PCR for detection and identification of Plasmodium spp Development of a real-time PCR assay for detection of Plasmodium falciparum, Plsamodium vivax, and Plasmodium ovale for routine clinical diagnosis False-positive rapid tests for malaria in patients with rheumatoid factor Poor accuracy of rapid diagnostic tests and misdiagnosis of imported malaria: are PCR-based reference laboratories the answer? 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