key: cord-0006032-5d5yyj4i authors: Krueger, W. A.; Daschner, F.D. title: Beatmungsassoziierte Pneumonien : Diagnostik und Therapie date: 2003 journal: Anaesthesist DOI: 10.1007/s00101-003-0478-y sha: 219919bacce95d42a835d73233dba8c664e6a985 doc_id: 6032 cord_uid: 5d5yyj4i nan nostischen Kriterien.Während das kumulative Pneumonierisiko mit der Beatmungsdauer steigt, ist das tägliche Risiko innerhalb der ersten Woche am höchsten (ca. 3% täglich) und fällt dann stetig ab (Abb. 1) [37] . Zum Vergleich verschiedener Intensivstationen empfiehlt sich die Angabe der ᭤Inzidenzdichte, also der Anzahl der Pneumonien je 1000 Beatmungstage. Für Deutschland erhebt das Nationale Referenzzentrum für Krankenhaushygiene (NRZ) hierzu nach Fachdisziplinen aufgeschlüsselte Daten. Unter Verwendung standardisierter klinischer Definitionen beträgt die Inzidenzdichte für internistische Intensivpatienten ca. 7 und für chirurgische Intensivpatienten ca. 10 Pneumonien je 1000 Beatmungstage. Definition der Pneumonie nach Kriterien der CDC 1 und des NRZ 2 [72] Die Pneumonie muss einem der folgenden Kriterien entsprechen: Entscheidend für das Verständnis der Pathogenese ist jedoch, dass die ᭤nasound oropharyngeale Mikroflora von Patienten charakteristischen Veränderungen unterliegt. So ist die oropharyngeale Kolonisation mit Enterobacteriaceae nur bei 2% der gesunden erwachsenen Bevölkerung zu finden, sie nimmt aber bei Schwerstkranken innerhalb der ersten Tage nach der Aufnahme in das Krankenhaus auf über 55% zu,und zwar weitgehend unabhängig von der Art und dem Umfang der therapeutischen Maßnahmen [91, 92] . Bei älteren Menschen sind 9% der Gesunden und 60% der Kranken Träger von Enterobacteriaceae in Mund und Rachen [174] ; Diabetes und Alkoholismus fördern ebenfalls die Kolonisation [126] . Die Mechanismen der veränderten Adhärenz und Kolonisation von Mikroorganismen an bukkalem und respiratorischem Epithel sind bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Dennoch ist es wichtig, den charakteristischen Wechsel des Erregerspektrums im Lauf des Krankenhausaufenthalts zu kennen,da sich darauf verschiedene Ansätze zur Prävention [112, 115] und die Auswahl der Antibiotika zur Initialtherapie begründen. Eine Sonderstellung nehmen Pneumonien durch ᭤Herpes-simplex(HSV)-Virus und ᭤Zytomegalieviren (CMV) ein.Die Erstinfektion erfolgt meist im Kindes-oder frühen Erwachsenenalter und verläuft asymptomatisch oder in Form mukokutaner Läsionen (HSV) bzw. als respiratorischer Infekt oder mononukleoseartiges Krankheitsbild (CMV). Nach jahrzehntelanger asymptomatischer Persistenz kann es unter Immunsuppression, aber auch bei augenscheinlich immunkompetenten Patienten im Rahmen der intensivmedizinischen Behandlung zur endogenen Reaktivierung mit der Ausbildung viraler Pneumonien kommen [28, 80, 102, 144] . Im Falle von CMV ist die Unterscheidung zwischen endogener Reaktivierung und exogener Neuinfektion mit anderen Virusstämmen v. a. nach der Gabe von Blutprodukten schwierig zu treffen [81] . Die Letalität nosokomialer Pneumonien beträgt ca.40-50%,doch finden sich auch deutlich höhere und niedrigere Angaben [10, 63, 93] .Um abzuschätzen,wie häufig die Pneumonie ursächlich für das Versterben ist, werden in Fall-Kontroll-Studien Patienten mit ähnlicher Grundkrankheit zum Vergleich herangezogen,die keine Infektion der Atemwege haben.So wird die ᭤pneumoniebedingte Letalität auf 24-30% geschätzt (attributable mortality) [10, 62, 63, 93] .Andere Autoren bezweifelten jedoch,dass die Pneumonie per se einen unabhängigen Risikofaktor für die Letalität darstellt [15] . Der direkte Einfluss von Pneumonien auf die Letalität hängt von mehreren Faktoren ab,insbesondere von der ᭤Art und Schwere der Grunderkrankung der Patienten,von der ᭤Virulenz und Resistenz der Erreger und vom ᭤zeitgerechten Beginn der Therapie. Die Prävention von Pneumonien mit topischer und systemischer Antibiotikaprophylaxe halbierte das Sterberisiko von Patienten, die bei der Aufnahme auf die Intensivstation einen APACHE-II-Punktwert von 20-29 hatten. Bei Patienten mit niedrigeren oder höheren APACHE-II-Werten war die Infektionsrate zwar ebenfalls geringer,dies wirkte sich aber nicht signifikant auf die Überlebensraten aus [112, 115] .Besonders problematisch sind Pneumonien durch multiresistente Erreger wie methicillinresistente Staphylokokken (MRSA) sowie Pneumonien durch Acinetobacter spp. und Pseudomonas aeruginosa: Sie können in mehr als 70% der Fälle letal verlaufen und in Abhängigkeit von der Grunderkrankung das Sterberisiko schwerkranker Patienten mehr als 6fach erhöhen [18, 62, 155] . Einen wesentlichen Einfluss hat die initiale Auswahl der Antibiotika.So belegten mehrere Studien,dass die Letalität durch die richtige Auswahl und Dosierung der Antibiotika halbiert werden kann, sie ist jedoch erhöht,wenn eine zunächst inadäquate Therapie erst nach Erhalt der Kulturergebnisse optimiert wird,da wertvolle Zeit verloren geht [71, 103, 123, 154] .Gleichermaßen kann die initial richtige Wahl der Antibiotika die Verweildauer von Patienten mit Pneumonie auf der Intensivstation reduzieren [52] .Dies bedeutet,dass die Therapieentscheidung zu einem Zeitpunkt getroffen werden muss, zu welchem die mikrobiologischen Kulturergebnisse noch nicht vorliegen. Man schätzt, dass etwa 1/4 aller Infektionen zumindest anfangs nicht richtig behandelt wird,und dies gilt als wichtigste unabhängige Determinante erhöhter Sterblichkeit von Intensivpatienten [105] . Die oben genannten ᭤Pneumoniekriterien der CDC gelten als Standard für epide- [72, 96, 179] . Sie wurden jedoch in erster Linie an Patienten validiert, die nicht beatmet waren, und müssen deshalb für den klinischen Gebrauch kritisch betrachtet und differenziert angewendet werden. So zeigen die klinisch-radiologischen Kriterien zweifellos auch bei beatmeten Patienten eine hohe Sensitivität, aber der positive prädiktive Wert ist unzureichend, um Pneumonien mit Sicherheit von anderen Krankheiten abzugrenzen. Differenzialdiagnostisch kommen neben extrathorakalen Ursachen v. a. Atelektasen, Retention von Sekret, kardial bedingte Stauung, Lungenembolie, Lungeninfarkt oder Einblutungen in das Lungenparenchym in Frage. Dies birgt die Gefahr, dass die Therapie dieser Krankheiten verzögert oder möglicherweise gar nicht begonnen wird, und es fördert den unnötigen Einsatz von Antibiotika, die den Selektionsdruck auf Erreger nosokomialer Infektionen verstärken. Für beatmungsassoziierte Pneumonien ergibt sich das grundsätzliche Problem, dass für den klinischen Gebrauch kein Goldstandard verfügbar ist, an dem sich die verschiedenen diagnostischen Strategien messen lassen. Dies führt in der Literatur zu äußerst widersprüchlichen Ergebnissen, insbesondere zum Stellenwert der invasiven Diagnostik. Nach den CDC-Kriterien (s. oben) sind pneumonietypische Befunde im Thoraxröntgenbild bei Intensivpatienten die Voraussetzung für die Stellung der Diagnose, sofern die radiologische Interpretation nicht im Rahmen eines ARDS oder durch andere pulmonale, kardiale oder thorakale Veränderungen eingeschränkt ist. Meist ist aber die Abgrenzung eines neuen pneumonischen Infiltrats im Röntgenbild gegenüber Atelektasen oder Retention von Sekret nur im zeitlichen Verlauf möglich, sodass v. a. persistierende oder progrediente Veränderungen die Diagnose stützen. Wunderink et al. [186, 187] verglichen systematisch die letzten bettseitig angefertigten Thoraxröntgenaufnahmen mit Autopsiebefunden. Eine autoptisch gesicherte Pneumonie ließ sich in aller Regel anhand pathologischer Röntgenbefunde vermuten (hohe Sensitivität), doch waren diese häufig auch dann zu sehen, wenn keine Pneumonie vorlag (niedrige Spezifität). Um die Entscheidung für eine Therapie zu treffen, ist aber der positive prädiktive Wert einer Methode relevant, und dieser war gerade bei den häufigsten radiologischen Befunden unzureichend (Tabelle 1).Selbst bei Kombination aller radiologischen und klinischen Zeichen lag nur in etwa 50% der Fälle autoptisch eine Pneumonie vor, wenn die Diagnostik dies nahe legte. Überraschend häufig waren pathologische Röntgenbefunde durch pulmonale Blutungen und Infarkte bedingt,deren Ursache meist unklar blieb; neben Gerinnungsstörungen wurden endotracheales Absaugen und Pulmonalarterienkatheter als Auslöser vermutet [186] . Klinische Studien bestätigten, dass durch umfangreiche Diagnostik (z. B. Computertomographie der Nasennebenhöhlen mit Kulturen aus Sinus maxillaris, mikrobiologische Untersuchungen von Urin und intravaskulären Zugängen,Venendoppler, usw.) in mehr als 50% der Fälle andere Diagnosen die klinisch-radiologischen Zeichen einer vermeintlichen Pneumonie erklären können [133] . Computertomographisch können Infiltrate entdeckt werden, die in ca. 1/3 der Fälle nicht im konventionellen Röntgenbild sichtbar werden. Die klinische Bedeutung solcher kleinen Infiltrate ist aber unbekannt [89] . Demgegenüber wird bei Patienten mit ARDS eine Pneumonie im konventionellen Röntgenbild häufig übersehen [14] . Kulturen des Trachealsekrets und die Beurteilung der Konsistenz werden am häufigsten zur Diagnose der Pneumonie herangezogen [2] ; die Aussagekraft ist aber sehr gering und wird meistens überschätzt. Mit der Intubation werden physiologische Barrieren und Abwehrfunktionen beeinträchtigt, die sich in Veränderungen des Trachealsekrets widerspiegeln. So führt der Fremdkörperreiz des Tubus zur lokalen Inflammation mit vermehrter Sekretbildung [1]. Das Abhusten ist unter tiefer Analgosedierung nicht möglich, und die Elimination durch das Flimmerepithel nach oral wird durch die Blockermanschette des Tubus verhindert. Zusätzlich behindern viele Pharmaka (z. B. Opioide, Anticholinergika) die mukoziliäre Funktion, die bei unzureichender Klimatisierung der Atemgase weiter beeinträchtigt wird [84, 106] . Schließlich führen Intubation und endotracheales Absaugen zu Läsionen des Epithels, die bevorzugt von Pseudomonas aeruginosa und anderen Erregern kolonisiert werden können [151] . Da Speichel und Sekret aus den Nebenhöhlen nicht auf natürlichem Wege durch Verschlucken entfernt werden, sammeln sie sich in Rückenlage oberhalb der Blockermanschette des Tubus. Im Gegensatz zum physiologischerweise sterilen Sekret der unteren Atemwege finden sich im Oropharynx Keimzahlen bis 10 8 /ml, die unter Beatmung in die Trachea gelangen können. Somit besteht das tracheale Aspirat aus Sekreten des unteren Respirationstrakts (Trachea, Bronchien, terminale Atemwege), aus Sekreten, die aus dem Mund, Pharynx und den Nebenhöhlen stammen, und möglicherweise aus Kondenswasser, das aus den Beatmungsschläuchen unbemerkt zurückfließt. Die heterogene Zusammensetzung erklärt, warum mikrobiologische Kulturen häufig wechselnde Befunde erbringen. So werden die Sensitivität qualitativer Kulturen aus dem Trachealsekret auf 75% und die Spezifität auf höchstens 25% geschätzt [14] . Das bedeutet, dass der Erreger einer Pneumonie zwar häufig in der polymikrobiellen Flora des Trachealsekrets zu finden ist, aber keine sichere Unterscheidung zwischen Kolonisation und Infektion gelingt und alle Abschnitte des unteren und oberen Respirationstrakts als Quelle der nachgewiesenen Mikroorganismen in Frage kommen. Für die Verwendung des Trachealsekrets spricht, dass Grampräparate in Verbindung mit der zytologischen Beurteilung unmittelbar Hinweise auf Infektionserreger geben können (Epithelzellen oder Granulozyten, vergleiche Abb. 2). Angesichts des mäßigen positiven prädiktiven Werts müssen die Befunde aber mit Zurückhaltung interpretiert werden [36] , und nur 15% der Trachealsekrete sind nicht mit oropharyngealem Material kontaminiert [159] .Auch quantitative Kulturen können die Aussagekraft nicht wesentlich verbessern, denn der Pneumonieerreger erscheint nicht zwangsläufig in hohen Keimzahlen in der Trachea, außerdem ist der Einfluss einer antibiotischen Vorbehandlung ungewiss, und je nach Schwellenwert sind immer gegenläufige Einbußen in Sensitivität oder Spezifität zu erwarten [36, 95] . Um dem Problem der Zeitverzögerung in der mikrobiologischen Diagnostik zu begegnen, werden in einigen Kliniken ᭤Routineüberwachungskulturen aus respira- Beim Verdacht auf Pneumonie sollten immer Blutkulturen abgenommen werden, da sie die Möglichkeit bieten, den relevanten Erreger eindeutig nachzuweisen. Da nur ein Teil der Pneumonien bakteriämisch verläuft, ist die Sensitivität von Blutkulturen allerdings gering. Es wird empfohlen, in zeitlichem Abstand 2-3 Kulturen durch Punktion peripherer Venen an verschiedenen Körperstellen abzunehmen [142] . Die Haut muss zuvor mindestens 1 min desinfiziert werden. Optimal bezüglich des Nachweises sind 30 ml Blut je Punktion. Das Blut wird in aerobe und anaerobe Kulturflaschen verteilt und muss vorübergehend in einem Wärmeschrank bebrütet werden, wenn die unmittelbare Weitergabe an die Mikrobiologie nicht möglich ist. Beim Vergleich mit invasiver Diagnostik als Referenzstandard gelingt bei ca. 1/4 der Pneumonien der Nachweis in der Blutkultur. Da auch extrapulmonale Bakteriämieherde oder Kontaminationen vorliegen können, ist der Erreger in der Blutkultur in ca. 3/4 der Fälle auch der tatsächliche Pneumonieerreger [17, 124] . Ein Bronchialabstrich mit ᭤geschützter Bürste und die ᭤bronchoalveoläre Lavage men als Nachteil angeführt, aufgrund der zeitlichen Verzögerung könne das Kulturergebnis den Verlauf der Pneumonie nicht mehr benefiziell beeinflussen [123] . Ferner wird die Festlegung auf Grenzwerte als problematisch betrachtet, da die Pneumonie ein mikrobiologisches Kontinuum ist, beginnende Infektionen somit fälschlich als negativ gewertet werden und fatalerweise unbehandelt bleiben [140] . Bei Vergleich mit postmortalen histologischen und mikrobiologischen Befunden ermittelten Chastre et al. [27] beim Nachweis von >10 4 KBE/ml für die BAL eine Sensitivität von 91%, eine Spezifität von 78% und positive und negative prädiktive Werte von 83% und 87%. Für die geschützte Bürste (>10 3 KBE/ml) waren die Ergebnisse etwas schlechter, wobei die geringere Sensitivität (82%) darauf zurückgeführt wurde, dass ein kleinerer Bereich als bei der BAL erfasst wird [27] . Ein weiterer Vorteil der BAL war, dass nach Zentrifugation unmittelbar die ᭤zytologische Beurteilung erfolgen konnte. Waren in mehr als 5% der BAL-Zellen intrazelluläre Erreger zu sehen, so korrelierte dies hochsignifikant mit der späteren histologisch-mikrobiologischen Diagnose der Pneumonie (neuere Untersuchungen erachten 3% als günstigeren Grenzwert [177] ) (Abb. 3). Aufgrund der zytologischen Beurteilung kann entschieden werden, ob man mit der Therapie beginnt, die nach Erhalt der Kulturergebnisse ggf. an das Resistenzmuster adaptiert wird [26] . Die französische Arbeitsgruppe um Chastre achtete in allen Untersuchungen konsequent darauf, dass nur Patienten eingeschlossen wurden, bei denen die antibiotische Therapie innerhalb der letzten 3 Tage vor der Diagnostik keine Änderung erfahren hatte. Andernfalls werden fast nur noch resistente Erreger gefunden, während sensible Erreger schon nach kurzer Anbehandlung dem Nachweis entgehen [136] . Dies mag der wichtigste Grund sein, warum andere Arbeitsgruppen die Ergebnisse nicht bestätigten konnten und bezweifelten, dass mit invasiven Methoden eine zuverlässige Diagnose der Pneumonie gelingt [172] (Tabelle 2). Die Beurteilung der Wertigkeit der invasiven gegenüber der nichtinvasiven Diagnostik wird zusätzlich dadurch erschwert, dass auch die histologische Beurteilung nicht uneingeschränkt als Goldstandard für die Diagnose gelten kann: So bedeutet der histologische Nachweis einer Entzündung des Lungengewebes nicht zwangsweise, dass eine bakterielle Infektion vorliegt. Zudem ist die Korrelation mit quantitativen Kulturen von Lungenbiopsien unter antibiotischer Behandlung nochmals schlechter [14, 89] .Außerdem werden die histologischen Kriterien für eine Pneumonie von Pathologen unterschiedlich eingeschätzt, und die mikroskopische Beurteilung ist nur mäßig reproduzierbar [38] . Angesichts der Unsicherheiten im Hinblick auf die Diagnostik beschäftigt sich die neuere Literatur zunehmend mit anderen Zielkriterien. So wurden als Vorteile angeführt, dass sich die behandelnden Ärzte bei einer invasiven Diagnostik sicherer fühlten und Antibiotika gespart werden, da die initiale Behandlung bei fehlendem Nachweis öfter abgesetzt oder eingeschränkt wird [13, 86, 162] . In einer randomisierten prospektiven Multizenterstudie an über 400 Patienten wurden unter invasiver Diagnostik Organversagen günstig beeinflusst, und die Letalität der Pneumonie war geringer als bei nichtinvasivem Vorgehen [64] . Die Patienten wurden anhand des Algorithmus der American Thoracic Society behandelt (s. unten), der sich in 13% der Fälle als inadäquat erwies, da in der Kultur resistente Bakterien wuchsen. In kleineren Studien konnten die positiven Ergebnisse der invasiven Diagnostik wiederum nicht bestätigt werden [165, 169] . Allerdings spielt auch die örtliche Erregersituation eine bedeutende Rolle, da andere Arbeitsgruppen mit sehr ähnlich gewählter Initialtherapie weniger Therapieversager zu verzeichnen hatten [169] . Ein weiterer Unterschied mag dadurch entstehen, dass die Technik der bronchoalveolären Lavage nicht standardisiert ist [14] und in den meisten Arbeiten nicht detailliert beschrieben wird (Abb. 4). Beim Verdacht auf Pneumonie muss die Behandlung unmittelbar nach Abnahme der Kulturen begonnen werden, da ein verzögerter Beginn nachteilige Folgen für die Patienten haben kann [103, 123] . Die kalkulierte Initialtherapie muss deshalb die 5 häufigsten Erreger sicher erfassen. Um die Risiken der prolongierten Therapie gering zu halten, muss die Gabe jedoch so bald wie möglich gestoppt werden, wenn sich der Infek- Über den klinisch relevanten ᭤Antagonismus wurde in den 1950er Jahren bei einer Kombination von Penizillin (bakterizid) und Tetrazyklin (bakteriostatisch) berichtet, da die Letalität der Pneumokokkenmeningitis im Vergleich zur Monotherapie mit Penizillin höher war [118] . Aus den negativen Erfahrungen wurde gefolgert, bakterizide und bakteriostatische Antibiotika nicht zu kombinieren. Retrospektiv müssen antagonistische Wirkungen eher als Ausnahme betrachtet werden. Zur Erweiterung des Spektrums können zweifelsohne bakterizide und bakteriostatische Substanzen gleichzeitig eingesetzt werden. ᭤Verminderte Resistenzentwicklung durch Kombinationstherapie ist in erster Linie für Tuberkulostatika nachgewiesen.Aber auch unter der Behandlung mit Penizillinen und Cephalosporinen können in knapp 10% resistente Bakterien auftreten. Pseudomonas aeruginosa soll besonders häufig während der Therapie Resistenzen gegen Betalaktame, Fluorchinolone oder Aminoglykoside entwickeln [67, 134] , doch ist es häufig schwer, zu entscheiden, ob die Resistenz entstand oder ob gleichzeitig Stämme mit verschiedenen Resistenzmustern die Infektion verursachten [157] . Schon in den 1950er Jahren zeigte sich, dass die Gesamtdosis von Penizillin zur Heilung experimenteller Streptokokkeninfektionen niedriger war, wenn es niedrig dosiert in kurzen Zeitintervallen appliziert wurde [56, 57] . Allerdings konnten Staphylokokken und Streptokokken nicht unmittelbar nach Entfernung des Antibiotikums nachwachsen (᭤postantibiotischer Effekt) [54, 55] , weshalb die praktikablere Form der intermittierenden Gabe zum klinischen Standard wurde [41] . Tierexperimenten und In-vitro-Studien zufolge nimmt die Wirksamkeit von Betalaktamen nicht weiter zu, sobald die Serumspiegel die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Erreger ca. 4fach überschreiten [39, 182] . Der postantibiotische Effekt ist von kurzer Dauer und erstreckt sich nur bei Carbapenemen auch auf gramnegative Bakterien [19, 41, 139] . So korreliert die antimikrobielle Aktivität der Betalaktame und vermutlich auch von Vancomycin am besten mit der ᭤Zeitdauer der Wirkspiegel oberhalb der MHK [40] . Klinische Erfahrungen liegen v. a. für Ceftazidim vor, das sich aufgrund seiner Stabilität bei Raumtemperatur zur Dauerapplikation eignet [9, 117] . Im Gegensatz dazu korreliert die Höhe der ᭤Spitzenspiegel von Aminoglykosiden mit dem klinischen Erfolg [97, 137] .Außerdem haben Aminoglykoside einen ausgeprägten postantibiotischen Effekt, sodass die Talspiegel ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit unterhalb der MHK liegen können. Die Nephrotoxizität der Aminoglykoside beruht auf einer Aufnahme in Epithelzellen des proximalen Tubulussystems, die bei Serumkonzentrationen von ca. 10-15 mg/l einer Sättigungskinetik unterliegt. Während höhere Spiegel keine zusätzliche Akkumulation verursachen, wird allgemein empfohlen, dass die Talspiegel von Gentamicin oder Tobramycin unterhalb von 1-2 mg/l liegen sollen, um nephrotoxische Wirkungen zu vermeiden [8] .Aufgrund der Vorteile hinsichtlich Pharmakodynamik und Verträglichkeit wird heute für viele Indikationen die Tagesdosis auf einmal appliziert [33, 70] . Für Gentamicin und Tobramycin werden 3-5 mg/kg berechnet, und die Infusionszeit sollte nicht weniger als 30 min betragen, u. a. wegen der seltenen Nebenwirkung einer neuromuskulären Blockade [74] . Ausschlussgründe sind u. a. Kreatinin-Clearance <40 ml/min, da sonst eine erhöhte Toxizität zu befürchten ist. Die Festlegung des Dosierungsintervalls kann anhand des ᭤"Hartford-Nomogramms" vorgenommen werden (Abb. 5) [70] . unter der Therapie selektiv im Darm vermehren kann [100, 167] .Antibiotika mit Wirkung auf anaerobe Bakterien sollen besonders die abnorme Kolonisation mit endogenen oder exogenen Mikroorganismen fördern [175] , doch üben fast alle Antibiotika bei längerer Anwendung einen Selektionsdruck aus und können dadurch zur Verbreitung von Krankenhauserregern beitragen. Darm und Oropharynx der Patienten sind wichtige Reservoire für Erreger, die zunächst kolonisieren, im weiteren Verlauf aber Infektionen hervorrufen können [91, 116] . Nicht nur biliär eliminierte Antibiotika können die Darmflora entscheidend verändern. So erreichen Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone durch transepitheliale Sekretion hohe Spiegel im Darmlumen [113, 163] . Dadurch werden regelmäßig bei i. v. Gabe Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae aus dem Darm eliminiert [113, 114] . Dieser Effekt ist teilweise therapeutisch nutzbar [115] , doch können die Veränderungen der Mikroflora die Kolonisierung mit Candida spp. fördern [176] . Problematisch hinsichtlich der Resistenzentwicklung werden aber auch Antibiotika eingestuft, die lediglich subinhibitorisch wirksame Spiegel im Darm erreichen [175] . So kann die Cephalosporinresistenz bei Enterobacter spp. induziert werden, und die Häufigkeit resistenter Stämme korreliert eindeutig mit dem Cephalosporinverbrauch [184] . Die Vorbehandlung mit Antibiotika gilt als Risikofaktor für Infektionen durch problematische und schwer therapierbare Erreger wie Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. und methicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus (MRSA) [21, 59, 129] . Nephro-und Ototoxizität sind schwere Nebenwirkungen von Aminoglykosiden. Da die Toxizität mit den Serumspiegeln korreliert, kann die Messung der Aminoglykosidspiegel das Risiko entscheidend vermindern (s. oben) [8] . Demgegenüber gibt es im Hinblick auf die Nephrotoxizität von Vancomycin keine eindeutige Korrelation mit Serumspiegeln; sie ist v. a. bei gleichzeitiger Gabe anderer nephrotoxischer Medikamente zu befürchten [135] . Krampfanfälle können v. a. bei zentralnervösen Vorschäden und durch zu hohe Dosierung von Imipenem bei Niereninsuffizienz auftreten [147] . Diarrhöen und andere gastrointestinale Symptome zählen zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Antibiotika, sind aber nicht zwangsläufig auf bakterielle Fehlbesiedelung zurückzuführen. So wirkt Erythromycin bereits in geringen Dosen (1-mal 200 mg i. v.) auf intestinale Motilinrezeptoren, was therapeutisch zur Stimulation der Darmperistaltik genutzt wird [25] . Exantheme und andere allergische Reaktionen sind v. a. für Penizilline beschrieben. Da sie auch als Spätreaktion im Therapieverlauf auftreten können, ist die eindeutige Zuordnung zu einem Medikament bei Intensivpatienten oft schwierig. In ca. 5% der Fälle bestehen ᭤Kreuzallergien mit Cephalosporinen; sie sollten deshalb bei schweren anaphylaktischen Reaktionen auf Penizilline möglichst nicht verwendet werden. Andererseits wäre es falsch, aufgrund vager Vermutung einer Penizillinallergie oder aufgrund leichter Unverträglichkeit Patienten eine ganze Substanzklasse wichtiger Antibiotika vorzuenthalten. Speziell unter längerer Therapie mit Ampicillin oder Amoxicillin treten in bis zu 20% der Fälle teils dosisabhängig makulöse Exantheme auf, die nur z. T. allergisch bedingt sind. Das Redneck-Syndrom ist eine ᭤pseudoallergische Reaktion, die meist auf zu rasche Gabe von Vancomycin zurückzuführen ist und damit nicht zwangsläufig bei weiteren Gaben auftritt [135] . Antibiotika zählen als häufigste Auslöser von ᭤"drug fever", das ebenfalls zu den pseudoallergischen Reaktionen gerechnet wird. Es soll bei ca. 10% der hospitalisierten Patienten vorkommen, bei Intensivpatienten sogar noch häufiger [45] . Die Differenzialdiagnose eines medikamenteninduzierten Fiebers zu infektiös bedingtem Fieber ist oft schwierig. Exzessiv hohe Temperaturen sowie Dissoziation von Temperatur-und Pulsanstieg sprechen jedoch für "drug fever", sofern die Herzfrequenz nicht durch β-Blocker verlangsamt ist (Tabelle 5) [ Exzessiv hohe Temperaturen sowie Dissoziation von Temperatur-und Pulsanstieg sprechen für "drug fever" Therapiedauer Aus den genannten Risiken ergibt sich, dass für den Einsatz von Antibiotika in jedem Fall klare Indikationen bestehen müssen und dass das Spektrum möglichst schmal und die Therapiedauer so kurz wie möglich sein müssen. Außerdem muss täglich kritisch überprüft werden, ob eine bereits begonnene Antibiotikagabe weiter erforderlich ist. So gibt es gute klinische Studien, die zeigen, dass man Antibiotika nach wenigen Tagen absetzen sollte, wenn sich der initiale Verdacht auf Pneumonie im Verlauf nicht bestätigt: Dadurch werden nicht nur die Behandlungskosten, sondern auch das Risiko von Superinfektionen mit resistenten Bakterien signifikant gesenkt und möglicherweise sogar die Letalität günstig beeinflusst [64, 168] . Derzeit gibt es keine verlässlichen Daten zur optimalen Therapiedauer von Pneumonien [159] . Als Grundregel gilt, dass Antibiotika spätestens 3 Tage nach dem Abklingen der klinischen Zeichen abgesetzt werden können; die radiologischen Zeichen klingen aber meist verzögert ab. In den meisten Fällen ist eine 7-bis 10-tägige Therapie ausreichend [159] . Für problematische Erreger wie Legionellen oder Pseudomonas aeruginosa werden bei kompliziertem Verlauf längere Therapien empfohlen, doch sollte man sich auch hier am klinischen Bild orientieren [21, 46, 159] . Während viele Maßnahmen in der Intensivmedizin supportiv sind, ermöglichen Antibiotika eine kausale Therapie. Um den optimalen Erfolg zu erzielen, muss die Behandlung möglichst früh, also unmittelbar nach Abnahme der mikrobiologischen Diagnostik, begonnen werden. Da zu diesem Zeitpunkt noch keine Kulturergebnisse vorliegen, spricht man streng genommen von ᭤empirischer Therapie, die sich an den wahrscheinlichsten Erregern orientiert. Ist der Erreger bekannt, nicht aber seine Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika, spricht man von ᭤kalkulierter Therapie. Meist werden die Begriffe nicht streng unterschieden. Für Pneumonien kann zwar ein typisches, aber nicht allgemein gültiges Erregerspektrum angegeben werden. Speziell bei Pneumonien, die mehrere Tage nach der Aufnahme in das Krankenhaus beginnen, gibt es beträchtliche regionale Unterschiede [158] . Die Initialtherapie muss deshalb die speziellen Erreger-und Resistenzspektren der jeweiligen Institution berücksichtigen. Um dies zu ermöglichen, sollte jede Intensivstation in etwa 1/4-jährlichem Abstand von ihrem mikrobiologischen Labor Auskunft über die 5 häufigsten Erreger wichtiger nosokomialer Infektionen einschließlich der Antibiotikaempfindlichkeiten erhalten. Zur Therapie der Pneumonie wurde von der American Thoracic Society ein ᭤Algorithmus erarbeitet, der in ähnlicher Form von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft übernommen wurde [21, 181] . Er ist eine wertvolle Entscheidungshilfe bei der Auswahl der Antibiotika, muss aber an einigen Stellen ergänzt und auf die lokalen Gegebenheiten abgestimmt werden. Im Rahmen des Algorithmus gibt es 3 Entscheidungskriterien: Schwere der Erkrankung, patientenbezogene Risikofaktoren und Beginn der Pneumonie, bezogen auf den Aufnahmezeitpunkt in das Krankenhaus (Abb. 6). Liegen spezielle Risikofaktoren vor, sieht der Algorithmus eine ᭤Erweiterung des Therapieschemas der Frühpneumonie vor. In speziellen Situationen kann eine antimykotische oder antivirale Therapie erforderlich sein, die im Algorithmus nicht berücksichtigt ist und bei den erregerbezogenen Therapien ausgeführt wird (s. unten). [128, 161] . Sie treten jedoch fast ausschließlich im Rahmen polymikrobieller Infektionen in Verbindung mit aeroben Bakterien auf [50] . Die ᭤Aspiration von saurem Magensaft, beispielsweise bei Einleitung einer Vollnarkose, ruft eine chemische Schädigung der Lunge hervor und stellt per se keine Indikation zur Gabe von Antibiotika dar [127] , auch wenn dies -oft wider besseren Wissens -eine häufige Vorgehensweise in Kliniken ist [152] . Demgegenüber muss bei einer ᭤Aspiration von Darminhalt, beispielsweise bei obstruktivem Ileus oder bei Aspiration im Rahmen ausgedehnter tumoröser Prozesse im Mund oder Pharynx oder bei sehr schlechtem Zahnstatus, mit der Beteiligung anaerober Bakterien gerechnet werden. Ebenso sollte man an Anaerobier denken, wenn im späteren Verlauf von Pneumonien Komplikationen auftreten wie Abszesse, Empyem, nekrotisierende Pneumonie oder faulig riechendes putrides Sekret. Um das für Frühpneumonien empfohlene antimikrobielle Spektrum auf anaerobe Bakterien zu erweitern, müssen Cephalosporine mit Metronidazol oder Clindamycin kombiniert werden. Dies gilt auch für die meisten Fluorchinolone wie Levofloxacin oder Ciprofloxacin, während Moxifloxacin ausreichende Wirkung gegenüber Anaerobiern besitzt. Die Kombination aus Amino-oder Acylaminopenizillinen mit Betalaktamaseninhibitor ist ebenfalls ausreichend gegen Anaerobier wirksam. Carbapeneme werden für Spätpneumonien empfohlen und besitzen ausgeprägte Wirkung gegen Anaerobier, sodass die zusätzliche Gabe von Metronidazol oder Clindamycin nicht sinnvoll ist. Die ᭤Methicillinresistenz von Staphylococcus aureus beruht auf einer Veränderung der Zielstruktur für Betalaktamantibiotika, nämlich den Penizillinbindeproteinen [138] . Methicillinresistenz bedeutet deshalb, dass alle Penizilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame als klinisch unwirksam einzustufen sind, auch wenn das mikrobiologische Labor aufgrund der Testung in vitro den Erreger als empfindlich gegenüber einzelnen Betalaktamen angibt [108] . Da MRSA häufig gegen andere Antibiotikaklassen wie beispielsweise Fluorchinolone resistent sind, wird der Begriff heute auch im Sinne "multiresistenter Staphylococcus" benutzt. Da die Testung heute nicht mehr gegen Methicillin, sondern gegen Oxacillin durchgeführt wird, verwendet man teilweise synonym den Begriff ᭤ORSA. Meist werden spezielle und u. U. längere Kulturbedingungen benötigt, um die Resistenz zu erkennen. Das bedeutet für den Kliniker, dass er die Resistenz erst erfährt, nachdem zunächst lediglich Staphylococcus aureus als Erreger identifiziert wurde. Als Goldstandard gilt die PCR zum Nachweis des ᭤mecA-Gens, das für das veränderte Penizillinbindeprotein kodiert; die Methodik ist aber nicht in allen Routinelaboratorien verfügbar [24] . MRSA-Infektionen wurden erstmals in den 1960er Jahren in England und den USA beschrieben; mittlerweile kommen sie weltweit vor und führen zu Ausbrüchen und Epidemien innerhalb von Krankenhäusern. Darüber hinaus finden sich in letzter Zeit zunehmend Berichte über die Verbreitung von MRSA außerhalb von Kliniken [108, 131] . Innerhalb Europas gibt es beträchtliche Unterschiede: So sind MRSA in den skandinavischen Ländern und den Niederlanden eine Rarität, während in Belgien, Frankreich, Italien und anderen südlichen Ländern mehr als 50% der Staphylococcus-aureus-Isolate auf Intensivstationen gegen Methicillin resistent sind [110, 178] . Die Vergleichswerte für Deutschland betragen derzeit etwa 15% [107] . Prädilektionsstellen für die Besiedelung mit MRSA sind die Nasenhaupthöhle und die Hände; Letztere sind aber meist nur sekundär kolonisiert, da die Behandlung der Nase mit Mupirocinsalbe in aller Regel auch zur Dekolonisierung an den Händen führt [23] . Patienten können über viele Monate oder Jahre mit MRSA kolonisiert sein, und besonders bei Kolonisation von Trachea, Anus oder chronisch ulzerierenden Wunden ist eine dauerhafte Sanierung schwer zu erreichen [108] . Zertifizierte Fortbildung nolonantibiotika ist möglicherweise darauf zurück zu führen, dass sie in vielen Körpersekreten -so auch im Schweiß -hohe Konzentrationen erreichen und damit möglicherweise die Besiedelung der Haut mit resistenten Mikroorganismen erleichtern [53] . Um das antimikrobielle Spektrum der kalkulierten Therapie auf MRSA zu erweitern, gelten Glykopeptidantibiotika -in erster Linie Vancomycin -als Standard [21] . Die hohe Letalität von MRSA-Pneumonien (>50%) verdeutlicht aber, dass dringend Bedarf an weiteren Therapieoptionen besteht. Man geht davon aus, dass MRSA nicht virulenter sind als sensible Staphylokokken, die Unterschiede in der Letalität begründen sich aber nur teilweise darin, dass MRSA häufiger bei schwer kranken Patienten auftreten. Vielmehr liegt die hohe Letalität von MRSA-Pneumonien in den schlechteren Therapiemöglichkeiten begründet. Die Letalität von Pneumonien durch methicillinempfindliche Staphylococcus aureus ist signifikant höher, wenn mit Vancomycin an Stelle von penicillinasefesten Penizillinen behandelt wird und entspricht damit der hohen Letalität von MRSA-Pneumonien [76] . Zum einen wirken Betalaktame schneller bakterizid auf Staphylokokken als Vancomycin, zum anderen erreicht Vancomycin unzureichende Spiegel im Lungengewebe [44] . Für den Kliniker bedeutet dies, dass Vancomycin nur bei berechtigtem Verdacht auf MRSA eingesetzt werden soll. Zur Behandlung von Pneumonien durch methicillinsensible Staphylokokken sind die penicillinasefesten Penizilline Mittel der Wahl oder alternativ Cephalosporine der ersten Generation. Die Indikation für Vancomycin ergibt sich nur in Ausnahmesituationen, beispielsweise bei schwerer Anaphylaxie gegen Betalaktame. Um eine bessere Wirksamkeit gegen MRSA-Pneumonien zu erreichen, wird Vancomycin in der klinischen Praxis häufig mit anderen Antibiotika kombiniert, die sich in der Resistenztestung als wirksam erwiesen haben. Während Fluorchinolone häufig unwirksam gegenüber MRSA sind, ist die Resistenz gegenüber Aminoglykosiden variabel und bei Rifampicin häufig günstig, es fehlen aber systematische Untersuchungen, die einen klaren Vorteil dieser Kombinationen gegenüber der Monotherapie mit Vancomycin zeigen (Tabelle 7) [108] . Die MRSA-Problematik verschärfte sich in den letzten Jahren, nachdem zunächst in Japan, dann in den USA und schließlich auch in Europa schwere und oft tödlich verlaufende Infektionen durch MRSA mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Glykopeptiden beschrieben wurden (Glykopeptid-intermediär-empfindliche Staphylococcus aureus: ᭤GISA, definiert als minimale Hemmkonzentration bis 8 mg/l Vancomycin) [4, 88, 150] . Die Untersuchung von MRSA mit speziellen Testmethoden ergab, dass Stämme mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin vereinzelt auch in Deutschland vorkommen [73] . Noch dramatischer sind weitere Berichte zu werten, nachdem in den USA vereinzelt MRSA gefunden wurden, die das Vancomycinresistenzgen aus vancomycinresistenten Enterokokken in sich tragen (vanA-Gen) und somit hochresistent gegen Glykopeptide sind (MHK≥128 mg/l Vancomycin) [5] . Mit dem neuen Oxazolidinonantibiotikum Linezolid wurden bei der Behandlung von MRSA-Pneumonien vergleichbare Ergebnisse wie mit Vancomycin erreicht [164] , und Resistenzen wurden nur in äußerst seltenen Einzelfällen beschrieben. Eine Reanalyse zusammen mit weiteren klinischen Daten ergab sogar einen Vorteil von Linezolid gegenüber Vancomycin [187] . Linezolid stellt somit eine wertvolle therapeutische Alternative dar, weitere klinische Studien sind jedoch wünschenswert, um zu klären, ob tatsächlich eine therapeutische Überlegenheit für MRSA-Pneumonien besteht [111] . Die Streptogramine Quinopristin-Dalfopristin erwiesen sich ebenfalls gleichwertig mit Vancomycin, Resistenzen scheinen allerdings häufiger aufzutreten [65] . Nach dem klinischen Bild unterschied man ursprünglich zwischen ᭤typischen Pneumonien, wie sie v. a. durch Pneumokokken hervorgerufen wurden (hohes Fieber, Schüttelfrost, purulenter Auswurf, Rasselgeräusche bei der Auskultation, röntgenologisch Lobärpneumonie) und ᭤atypischen Pneumonien. Diese waren von der klinischen Untersuchung her weniger eindrucksvoll, dafür zeigten sich ausgeprägte röntgenologische Befunde im Sinne einer interstitiellen Pneumonie. Das Konzept wurde weitgehend verlassen, nachdem gerade unter Anbehandlung mit Antibiotika auch Um das antimikrobielle Spektrum der kalkulierten Therapie auf MRSA zu erweitern, gelten Glykopeptidantibiotika als Standard Vancomycin soll nur bei berechtigtem Verdacht auf MRSA eingesetzt werden ᭤ GISA Pneumokokkenpneumonien einen schleichenden klinischen Verlauf nehmen können und andererseits auch Lobärpneumonien durch Legionellen hervorgerufen werden können. Die Einteilung in typische bakterielle Erreger (vergleiche Frühpneumonie) und die häufig schwierig zu diagnostizierenden atypischen Erreger wurde jedoch beibehalten, da sich daraus praktische Konsequenzen für die Therapie ergeben. Legionellenpneumonien kommen gelegentlich endemisch vor, als Risikofaktoren gelten u. a. chronisches Nierenversagen, Neutropenie, Kortikosteroide und andere immunsuppressive Medikamente (Abb. 7) [22] . Für die häufig vorkommende Spezies Legionella pneumophila der Serogruppe 1 lässt sich das ᭤Legionellaantigen im Urin nachweisen; im Verdachtsfall sollte die Untersuchung 3-mal pro Woche erfolgen. Der kulturelle Nachweis von Legionellen ist schwierig und wird durch Spezialverfahren wie Immunfluoreszenz oder PCR ergänzt, die von einzelnen Laboratorien angeboten werden. Die Diagnose kann deshalb oft nicht unmittelbar gestellt werden und stützt sich auf den Verlauf serologischer Untersuchungen. Die Erreger vermehren sich intrazellulär und sind damit gegen Betalaktame und Aminoglykoside unempfindlich, da diese nur in geringem Ausmaß in eukaryote Zellen aufgenommen werden. Beim Verdacht auf Legionellen muss das Therapieschema der Frühpneumonie deshalb um Antibiotika erweitert werden, die auch intrazelluläre Erreger abtöten. In der Vergangenheit wurde meist Erythromycin in hoher Dosierung (bis 4-mal 1 g i. v.) empfohlen, das beim Nachweis von Legionellen mit Rifampicin kombiniert werden kann. Die Überlegenheit der hohen Dosierung wurde allerdings nie bewiesen, und heute erfolgt die Behandlung meist mit Fluorchinolonen oder neueren Makrolidantibiotika [58] (Tabelle 7) . Beide Substanzgruppen wirken auch gegen andere atypische Erreger wie Chlamydien oder Mykoplasmen; der Nachweis ist ebenfalls schwierig und stützt sich auf serologische Untersuchungen und PCR; bei Mykoplasmeninfektion können Kälteagglutinine Hinweise geben, die in etwa der Hälfte der Fälle positiv sind. Weiterbildung · [62, 155] . Patienten mit strukturellen Lungenerkrankungen (zystische Fibrose, Bronchiektasen) oder nach Vorbehandlung mit Antibiotika oder mit Steroiden haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Pseudomonaspneumonien [21] . Die Initialtherapie der Spätpneumonie sollte in jedem Fall so ausgerichtet sein, dass Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa erfasst werden. Obwohl einige Studien zeigten,dass durch Monotherapie bei Pneumonien insgesamt vergleichbar gute Ergebnisse wie mit Kombinationstherapie erzielt werden können, gibt es klare Hinweise, dass die Kombination für spezielle Erreger wie Pseudomonas aeruginosa überlegen ist [16, 67, 87] .Meist werden Aminoglykoside oder Fluorchinolone mit Betalaktamen kombiniert [125, 159] . Von den Aminoglykosiden ist in aller Regel Tobramycin am besten wirksam und von den Fluorchinolonen Ciprofloxacin.Alternativ kommt Levofloxacin in Frage, es wirkt allerdings in vitro etwas schwächer und wird durch weniger klinische Studien als Ciprofloxacin gestützt [125] . Von den Betalaktamen kommen Piperacillin plus Tazobactam in Frage, die Carbapeneme Meropenem oder Imipenem oder pseudomonaswirksame Cephalosporine wie Cefepim oder Ceftazidim.Letzteres wirkt allerdings nur unzureichend gegen Staphylococcus aureus und war bei Kombination mit Tobramycin im Vergleich zu Piperacillin-Tazobactam plus Tobramycin in der Behandlung nosokomialer Pneumonien unterlegen [94] (Tabelle 8). Zur Verwendung von ᭤Aminoglykosiden bei Pneumonie gibt es geteilte Meinungen [185] . Die Kritiker führen an, dass Aminoglykoside schlecht in respiratorische Sekrete diffundieren, während für Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone hohe Spiegel im Lungengewebe nachgewiesen sind. Obwohl pharmakokinetische Untersuchungen wichtig sind, müssen sie vorsichtig interpretiert werden: Zum einen berücksichtigen viele Spiegelmessungen nicht die heute gebräuchliche Einmalgabe von Aminoglykosiden und den postantibiotischen Effekt, zum anderen spiegeln Gewebekonzentrationen von Ciprofloxacin aufgrund seiner intrazellulären Anreicherung nicht direkt die Wirksamkeit gegen Pseudomonas wider. Die Wirksamkeit von Aminoglykosiden bei gramnegativen Pneumonieerregern ist klinisch belegt [97, 137] , allerdings treten sie aufgrund der Toxizitätsrisiken zunehmend in den Hintergrund. Die Empfehlungen zur Spätpneumonie müssen an das nosokomiale Erreger-und Resistenzspektrum der einzelnen Intensivstation angepasst werden. Es werden exemplarisch Besonderheiten einiger Erreger dargelegt. In den letzten Jahren wurde v. a. bei Klebsiellen Resistenz gegenüber Drittgenerationscephalosporine beschrieben, die auf Breitspektrumbetalaktamasen beruht (extended-spectrum betalactamases: ESBL). Die Resistenz ist durch Plasmide auch auf E. coli und andere Enterobacteriaceae übertragbar, kann aber bei der Testung nicht immer erkannt werden (Abb. 8). Bei Therapieversagen sollte der Kliniker an ESBL denken und mit dem Labor Kontakt aufnehmen. Werden ESBL nachgewiesen, ist die klinische Wirksamkeit der Cephalosporine und Breitspektrumpenizilline auch bei Zusatz von Betalaktamaseninhibitoren unsicher. Häufig sind ESBL auch mit Resistenz gegen Fluorchinolone assoziiert. Empfohlen werden Carbapeneme, die bei schweren Infektionen mit Aminoglykosiden kombiniert werden können [145] . Beim Nachweis von Enterobacter spp. ist die Wirkung von Cephalosporinen unsicher, auch wenn zunächst im Antibiogramm die Empfindlichkeit angegeben wird. Die Cephalosporinresistenz kann durch chromosomal kodierte Betalaktamasen unter der Therapie induziert werden [184] , und die Letalität von Enterobakterinfektionen ist nach Vorbehandlung mit Cephalosporinen erhöht [32] . Empfohlen werden Carbapeneme, Fluorchinolone oder Aminoglykoside, auch als Kombinationstherapie [31] . Ähnliche Resistenzphämomene können bei Serratia spp. auftreten. Induzierbare Betalaktamasen wurden außerdem bei Citrobacter spp., Providencia spp. und Morganella morganii beschrieben; es ist aber unklar, ob man daraus die Konsequenz ziehen soll, die Erreger generell nicht mit Cephalosporinen zu behandeln [75] . Dennoch ist es wichtig, an derartige Resistenzen zu denken, wenn unter der Therapie mit Cephalosporinen klinisch keine Besserung auftritt. Wie Pseudomonas spp. sind auch Acinetobacter spp. und Stenotrophomonas maltophilia gramnegative Stäbchen, die in der mikrobiologischen Nomenklatur zu den Nonfermentern zählen und von der Gruppe der Enterobacteriaceae wie E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. usw. abgegrenzt werden. Sie sind typische nosokomiale Infektionserreger, häufig multiresistent und betreffen v. a. schwer kranke Patienten, die bereits mit Antibiotika vorbehandelt sind [69, 173] . Für Pneumonien durch Acinetobacter spp. werden meist die Carbapeneme Imipenem oder Meropenem eingesetzt, nach Möglichkeit sollte die Therapie aber auf ein Betalaktamantibiotikum mit weniger breitem Spektrum zurückgestuft werden, wenn das Antibiogramm vorliegt. Häufig ist die Therapie mit Ampicillin in Kombination mit dem Betalaktamaseninhibitor Sulbactam möglich. Es gibt auch Empfehlungen zum alleinigen Einsatz von 4-mal 1 g Sulbactam, das nach Rücksprache mit dem mikrobiologischen Labor als Monosubstanz getestet werden sollte [34, 120] zeldosen bis maximal 300 mg/Tag gegeben werden; die Dosierung muss an die Nierenfunktion angeglichen werden [34] . Die i. v.Verabreichung stellt mittlerweile einen "off label use" dar, da Colistin aufgrund seiner hohen Nephrotoxizität nur noch zur topischen bzw. inhalativen Verabreichung zugelassen ist. Stenotrophomonas maltophilia (vormals Pseudomonas oder Xanthomonas maltophilia genannt) ist fast immer gegen alle Betalaktamantibiotika einschließlich der Carbapeneme resistent. Häufig ist er auch gegen Fluorchinolone resistent. Als Standardtherapie gilt Trimethoprim-Sulfamethoxazol i. v., alternativ wird Ticarcillin plus Clavulansäure empfohlen. Enterokokken und koagulasenegative Staphylokokken (Hauptvertreter: Staphylococcus epidermidis) können bei beatmeten Patienten aus respiratorischen Sekreten isoliert werden und werden in einigen Statistiken als Pneumonieerreger aufgeführt. Es ist aber allgemein akzeptiert, dass dies lediglich als Kolonisation aufzufassen ist. Beim Nachweis in respiratorischen Sekreten sollte deshalb nicht behandelt werden, abgesehen von seltenen Ausnahmen, beispielsweise unter massiver Immunsuppression. Oft lassen sich die tatsächlichen Pneumonieerreger schon nach kurzer Anbehandlung nicht mehr anzüchten [136] , während Enterokokken und koagulasenegative Staphylokokken aufgrund ihrer Resistenz übrig bleiben. Außerdem sollte man auch an Legionellen oder Viren denken, wenn sich kein schlüssiger Erregernachweis führen lässt. Pilzpneumonien sind bei Intensivpatienten ohne Neutropenie äußerst selten und wurden im Algorithmus der ATS nicht eigens berücksichtigt. Neben Immunsuppression (z. B. Kortikosteroide, Ciclosporin, hämatologische Grundkrankheit) gelten lange Vorbehandlung mit mehreren Antibiotika, schlechter Ernährungszustand und Hämodialyse als Risikofaktoren [122, 180] . ᭤Candida albicans ist ein normaler Bewohner der Mundhöhle und kolonisiert in der Folge häufig den Respirationstrakt von beatmeten Intensivpatienten. Der Nachweis im Trachealsekret muss bei nichtimmunsupprimierten Patienten fast immer als Kolonisation gewertet werden und ist alleine keine Indikation zur antimykotischen Therapie [12, 60, 156, 159] . Die zuverlässige Diagnostik der Candidapneumonie ist allerdings problematisch, und mit Ausnahme des histologischen Nachweises oder simultanen Nachweis in der Blutkultur gibt es keine sicheren oder standardisierten Kriterien [122, 160] . Selbst beim Nachweis hoher Keimzahlen in der bronchoalveolärer Lavage (>10 5 /ml) wird die Häufigkeit von Candidapneumonien noch immer überschätzt [60, 156] .Aufgrund niedriger Spezifität und mangelnder Sensitivität wird der Nachweis von Candidaantigenen im Blut von verschiedenen Autoren ebenfalls als wenig hilfreich eingeschätzt [119, 148] . Bei immunkompetenten Patienten können retrospektiv Anstiege von Antikörpern gegen Candida den klinischen Verdacht erhärten [119] .Allerdings werden sie auch häufig in der gesunden Normalbevölkerung gefunden und erlauben keine sichere Trennung zwischen Infektion und Kolonisation. Ergibt das klinische Bild trotz der diagnostischen Schwierigkeiten den Verdacht auf eine Candidapneumonie, ist die systemische antimykotische Therapie indiziert. Zur Therapie von Infektionen durch Candida albicans werden Amphotericin B und Fluconazol als gleichwertig eingestuft, Letzteres weist aber deutlich weniger Nebenwirkungen auf [3] . In den letzten Jahren fanden sich allerdings zunehmend häufiger Nicht-albicans-Spezies: ᭤Candida krusei ist gegen Fluconazol resistent und ᭤Candida glabrata meist nur mäßig empfindlich. Dem gegenüber ist ᭤Candida lusitaniae häufig nur mäßig empfindlich gegen Amphotericin B [3, 122] . Zur Verminderung der ᭤Nephrotoxizität von Amphotericin B sollten vorab 1000 ml NaCl infundiert werden; dies sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Zudem ist die Nephrotoxizität bei Dauerinfusion über 24 h gegenüber der 4-stündigen Infusion signifikant niedriger [61] . Ist [30] . Meist sind keine typischen Herpeseffloreszenzen sichtbar [102] , doch wird vermutet, dass die Pneumonie durch Aspiration infektiöser Sekrete entsteht. Eine weitere Möglichkeit ist die Reaktivierung von Viren, die latent in vagalen Ganglien persistierten [30] . Die röntgenologischen Zeichen sind uncharakteristisch und reichen von fleckigen Bronchopneumonien und ausgedehnten Infiltraten bis zum Bild einer interstitiellen Pneumonie [29] . Zur Diagnose wird die Viruskultur aus respiratorischem Sekret oder -wenn vorhanden -aus Bläscheninhalt herangezogen. Der Nachweis erfolgt durch den zytopathischen Effekt der Herpesviren in der Zellkultur; er kann durch Kombination mit Immunfluoreszenz-oder DNA-Hybridisierungstechniken beschleunigt werden. Sekrete des oberen Respirationstrakts können zu falsch-positiven Befunde führen, denn nicht selten werden die Viren asymptomatisch mit dem Oropharyngealsekret ausgeschieden [30] . Aufgrund der asymptomatischen Persistenz ist der Stellenwert von Genamplifikationstechniken wie PCR ebenfalls nicht vollständig geklärt. Serologische Verfahren sind aufgrund der hohen Prävalenz in der Normalbevölkerung ebenfalls wenig hilfreich.Wird die Diagnose trotz aller Schwierigkeiten gestellt, gilt Aciclovir als Mittel der Wahl. Neben der Übertragung durch Blutprodukte wird für CMV überwiegend die Reaktivierung im Rahmen schwerer Grunderkrankungen angenommen. Typischerweise zeigen sich radiologisch diffuse interstitielle Infiltrate; insgesamt ist das klinische Bild jedoch ungeeignet, um bakterielle und CMV-Pneumonien zu unterscheiden [144] . Antikörper gegen CMV werden bei 50-80% der Normalbevölkerung gefunden; serologische Untersuchungen sind meist wenig hilfreich, zumal Titerschwankungen auch durch passive Übertragung im Rahmen der Therapie mit Blutprodukten entstehen können [30] . Das histologische Bild ist meist eindeutig und zeigt große Zellen mit Einschlusskörperchen [144] . Demgegenüber ist die diagnostische Wertigkeit anderer Befunde mit Zurückhaltung zu interpretieren. Zwar kann der Nachweis von CMV in der bronchoalveolären Lavage mittels Viruskultur oder PCR gelingen, doch sind auch hier falsch-positive Befunde durch asymptomatische Ausscheidung möglich [121, 188] , und häufig werden gleichzeitig andere Erreger gefunden [30] . Bei generalisierter Infektion kommt es zur Virämie mit Nachweis des pp65-Antigens im Blut [81] . Zur Therapie gilt Ganciclovir als Standard oder alternativ Foscarnet; CMV-Immunglobuline werden ebenfalls eingesetzt, ihr Stellenwert ist aber umstritten [30] . Implementation of bronchoscopic techniques in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia to reduce antibiotic use Ventilator-associated pneumonia. European Task Force on ventilator-associated pneumonia Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies.A consensus statement Evaluation of bronchoscopic techniques for the diagnosis of nosocomial pneumonia Incidence of and risk factors for ventilator-associated pneumonia in critically ill patients Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: a comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible organisms Role of serial routine microbiologic culture results in the initial management of ventilator-associated pneumonia Human cytomegalovirus infections in nonimmunosuppressed critically ill patients Changing pharyngeal bacterial flora of hospitalized patients.Emergence of gramnegative bacilli Prevalence and risk factors for nosocomial lower respiratory tract infections in German hospitals Mechanical ventilation with or without 7-day circuit changes In: Deutsche Akademie für Anästhesiologische Fortbildung (Hrsg) Refresher Course -aktuelles Wissen für den Anästhesisten, Bd 23 Influence of combined intravenous and topical antibiotic prophylaxis on the incidence of infections, organ dysfunctions, and mortality in critically ill surgical patients.A prospective, stratified, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial Serum bactericidal activity of ceftazidime administered as continuous infusion of 3 g over 24 h versus intermittent bolus infusion of 2 g against Pseudomonas aeruginosa in healthy volunteers Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients Risk factors for Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in critically ill patients The role of Candida sp.isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit Diagnostic value of quantitative cultures of bronchoalveolar lavage and telescoping plugged catheters in mechanically ventilated patients with bacterial pneumonia Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia Linezolid vs vancomycin: predictors of outcome in Methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia Implementation of bronchoscopic techniques in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia to reduce antibiotic use Ventilator-associated pneumonia. European Task Force on ventilator-associated pneumonia Is ventilator-associated pneumonia an independent risk factor for death? Empirical antimicrobial therapy of mechanically ventilated patients with nosocomial pneumonia Nosocomial pneumonia. Blood cultures remain useful Analysis of 172 episodes from a single metropolitan area Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa Blinded invasive diagnostic procedures in ventilator-associated pneumonia Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies.A consensus statement Risk factors for nosocomial Legionella pneumophila pneumonia Minimal dose requirements for nasal mupirocin and its role in the control of epidemic MRSA Methicillin resistance in staphylococci: molecular and biochemical basis and clinical implications Erythromycin improves gastric emptying in critically ill patients intolerant of nasogastric feeding Invasive diagnostic testing should be routinely used to manage ventilated patients with suspected pneumonia Nosocomial pneumonia in the intensive care unit: mechanisms and significance Aetiology and diagnostic techniques in intensive care-acquired pneumonia: a Spanish multi-centre study Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin -United States Staphylococcus aureus resistant to vancomycin -United States Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults Effects of bronchoalveolar lavage volume on arterial oxygenation in mechanically ventilated patients with pneumonia Does once-daily dosing prevent nephrotoxicity in all aminoglycosides equally? Continuous infusion versus intermittent administration of ceftazidime in critically ill patients with suspected gram-negative infections Mortality rate attributable to ventilator-associated nosocomial pneumonia in an adult intensive care unit: a prospective case-control study Adjustment of intracuff pressure to prevent aspiration Therapy of ventilatorassociated pneumonia: the Tarragona Strategy Evaluation of bronchoscopic techniques for the diagnosis of nosocomial pneumonia Herpes simplex virus pneumonia in trauma patients Viral pneumonia. Multifaceted approach to an elusive diagnosis Viral pneumonias. Infection in the immunocompromised host Combination antibiotic therapy versus monotherapy for gram-negative bacteremia: a commentary Enterobacter bacteremia: clincal features and emergence of antibiotic resistance during therapy National survey of extended-interval aminoglycoside dosing Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features, and treatment Ventilator associated pneumonia: perspectives on the burden of illness.Intensive Care Med Endotracheal aspiration in the diagnosis of ventilatorassociated pneumonia Incidence of and risk factors for ventilator-associated pneumonia in critically ill patients Reproducibility of the histologic diagnosis of pneumonia among a panel of four pathologists Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad spectrum cephalosporins Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing in mice and men Continuous infusion of betalactam antibiotics Contamination of mechanical ventilators with tubing changes every 24 or 48 hours Contaminated condensate in mechanical ventilator circuits.A risk factor for pneumonia? Penetration of vancomycin into human lung tissue Fever in the intensive care unit Resolution of infectious parameters after antimicrobial therapy in patients with ventilator-associated pneumonia Probleme der Sterilität in der Inhalations-und Beatmungs-Inhalationstherapie Introduction to antifungal drugs Prospective evaluation of the incidence of bacteremia after protected specimen brushing in ICU patients with and without pneumonia Incidence of anaerobes in ventilator-associated pneumonia with use of a protected specimen brush Prospective study of nosocomial pneumonia and of patient and circuit colonization during mechanical ventilation with circuit changes every 48 hours versus no change Impact of appropriateness of initial antibiotic therapy on the outcome of ventilator-associated pneumonia Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a teaching hospital: investigation of nosocomial transmission using a matched case-control study The slow recovery of bacteria from the toxic effects of penicillin The bactericidal action of penicillin in vivo: the participation of the host, and the slow recovery of the surviving organisms Effect of schedule of administration on the therapeutic efficacy of penicillin: importance of the aggregate time penicillin remains at effectively bactericidal levels The effective concentrations of penicillins in vitro and in vivo for streptococci, pneumococci, and treponema pallidum Antimicrobial chemotherapy for legionnaires disease: time for a change Vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia: risk factors for infection Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia.Prospective randomized comparison of quinupristin-dalfopristin versus vancomycin Extending ventilator circuit change interval beyond 2 days reduces the likelihood of ventilator-associated pneumonia Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenemcilastatin Reprodicibility of protected specimen brush and bronchoalveolar lavage conserved at 4°C for 48 hours Acinetobacter species as nosocomial pathogens Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice Severe pneumonia due to Legionella pneumophila: prognostic factors, impact of delayed appropriate antimicrobial therapy CDC definitions for nosocomial infections Emergence of heterogeneous intermediate vancomycin resistance in Staphylococcus aureus isolates in the Düsseldorf area Aminoglycosides Cephalosporinase induction and cephalosporin resistance: a longstanding misinterpretation Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: a comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible organisms Use of bronchoalveolar lavage to diagnose bacterial pneumonia in mechanically ventilated patients Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus Role of serial routine microbiologic culture results in the initial management of ventilator-associated pneumonia Disseminated fatal human cytomegalovirus disease after severe trauma Human cytomegalovirus infections in nonimmunosuppressed critically ill patients Ventilator-associated pneumonia Prevalence and risk factors for nosocomial lower respiratory tract infections in German hospitals Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by Gram-negative bacteria Anatomical distribution of bronchoalveolar lavage fluid as assessed by digital subtraction radiography Clostridium difficile colitis Colonization and infection in surgical intensive care patients -a prospective study Herpes simplex virus involvement of the lower respiratory tract following surgery The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes Mechanical ventilation with or without 7-day circuit changes Inadequate antimicrobial treatment of infections Einfluss eines Wärme-und Feuchtigkeitsaustauschers (HME) auf den bronchialen Schleimtransport im Rückatemnarkosesystem Resistenzsituation bei klinisch wichtigen Infektionserregern gegenüber Chemotherapeutika in Mitteleuropa In: Deutsche Akademie für Anästhesiologische Fortbildung (Hrsg) Refresher Course -aktuelles Wissen für den Anästhesisten, Bd 23 Die geschichtliche Entwicklung der Intensivmedizin in Deutschland Epidemiologie grampositiver Infektionen auf Intensivstationen -Ergebnisse der EPIC-Studie Neue Therapieoption für Intensivpatienten mit Infektionen durch Gram-positive Bakterien -Überblick über Linezolid Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis Nosocomial infections associated with anesthesia Weekly ventilator circuit changes.A strategy to reduce costs without affecting pneumonia rates The clinical utility of invasive diagnostic techniques in the setting of ventilator-associated pneumonia Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility Statement of the 4th International Consensus Conference in Critical Care on ICU-acquired pneumonia A comparative analysis of patients with early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in the ICU setting Changing pharyngeal bacterial flora of hospitalized patients.Emergence of gramnegative bacilli Nosocomial respiratory infections with Gram-negative bacilli.The significance of colonization of the respiratory tract A predictive risk index for nosocomial pneumonia in the Intensive Care Unit Piperacillin/ tazobactam plus tobramycin versus ceftazidime plus tobramycin for the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection Role of quantitative cultures of endotracheal aspirates in the diagnosis of nosocomial pneumonia Selective decontamination of the digestive tract: current status Influence of intravenously administered ciprofloxacin on aerobic intestinal microflora and fecal drug levels when administered simultaneously with sucralfate Elimination of fecal Enterobacteriaceae by intravenous ciprofloxacin is not inhibited by concomitant sucralfate -a microbiological and pharmacokinetic study in patients Influence of combined intravenous and topical antibiotic prophylaxis on the incidence of infections, organ dysfunctions, and mortality in critically ill surgical patients.A prospective, stratified, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial The relation between aerobic faecal and oropharyngeal microflora in hospitalized patients Serum bactericidal activity of ceftazidime administered as continuous infusion of 3 g over 24 h versus intermittent bolus infusion of 2 g against Pseudomonas aeruginosa in healthy volunteers Treatment of pneumococcic meningitis with penicillin compared with penicillin and aureomycin Value of Candida antigen and antibody assays for the diagnosis of invasive candidosis in surgical intensive care patients Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combination in overcoming an emerging worldwide problem Cytomegalovirus pneumonia: presentation, diagnosis, and treatment Diagnosis of infection in sepsis Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia Blood cultures have limited value in predicting severity of illness and as a diagnostic tool in ventilatorassociated pneumonia Hospital-acquired pneumonia. Risk factors, microbiology, and treatment Pharyngeal colonization by Gramnegative bacilli in aspiration-prone persons Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia The role of anaerobes in patients with ventilator-associated pneumonia and aspiration pneumonia Surgical infections including burns.In: Wenzel RP (ed) Prevention and control of nosocomial infections Nosocomial pneumonia. Diagnosis and prevention Increasing threat of Gram-positive bacterial infections in the intensive care unit setting The standardization of bronchoscopic techniques for ventilator-associated pneumonia Causes of fever and pulmonary densities in patients with clinical manifestations of ventilator-associated pneumonia Development of resistance during antibiotic therapy Editorial: monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there? Follow-up protected specimen brushes to assess treatment in nosocomial pneumonia Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in Gram-negative pneumonia Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a consensus review of the microbiology, pathogenesis, and epidemiology with implications for prevention and management The postantibiotic effect of imipenem: relationship with drug concentration, duration of exposure, and MIC Invasive diagnostic testing is not needed routinely to manage suspected ventilatorassociated pneumonia Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity Practice guidelines for evaluating new fever in critically ill adult patients Bronchoscopic or blind sampling techniques for the diagnosis of ventilatorassociated pneumonia Cytomegalovirus.An unexpected cause of ventilator-associated pneumonia Recommendations for treatment of severe infections caused by Enterobacteriaceae producing extendedspectrum betalactamases (ESBLs) Colonization of the oropharynx with Gramnegative bacilli: a major antecedent to nosocomial pneumonia Prospective surveillance of imipenem/cilastatin use and associated seizures using a hospital information system Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients Long-term evaluation of decontamination of inhalation-therapy equipment and the occurrence of necrotizing pneumonia First clinical isolate of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in a French hospital Adherence of Pseudomonas aeruginosa to tracheal cells injured by influenza infection or by endotracheal intubation Clinical aspiration-related practice patterns in the intensive care unit: a physician survey Risk factors for Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in critically ill patients The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia Survival in patients with nosocomial pneumonia: impact of the severity of illness and the etiologic agent The role of Candida sp.isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients Recurrent Pseudomonas aeruginosa pneumonia in ventilated patients.Relapse or reinfection? Variations in etiology of ventilatorassociated pneumonia across four treatment sites International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia Practice guidelines for the treatment of candidiasis Nosocomial pneumonia with isolation of anaerobic bacteria in ICU patients: therapeutic considerations and outcome Do quantitative cultures of protected brush specimens modify the initial empirical therapy in ventilated patients with suspected pneumonia? Transintestinal elimination of ciprofloxacin Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study Noninvasive versus invasive microbial investigation in ventilator-associated pneumonia Colonisation of the trachea in ventilated patients: what is the bacterial pathway? Clostridium difficile-associated diseases. The clinical courses of 18 fatal cases Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit Impact of quantitative invasive diagnostic techniques in the management and outcome of mechinically ventilated patients with suspected pneumonia Aspiration pneumonia.Incidence of aspiration with endotracheal tubes Diagnostic value of quantitative cultures of bronchoalveolar lavage and telescoping plugged catheters in mechanically ventilated patients with bacterial pneumonia Validation of different techniques for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria Factors predisposing to oropharyngeal colonization with Gram-negative bacilli in the aged Colonization resistance of the digestive tract: clinical consequences and implications Effects of ciprofloxacin on the intestinal flora Comparison of direct examination of three types of bronchoscopy specimens to diagnose nosocomial pneumonia Microbial resistance: lessons from the EPIC study The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia Endemic emergence of resistance of cephalosporin-resistant Enterobacter: Relation to prior therapy Neues in Diagnostik und Therapie nosokomialer Pneumonien The radiologic diagnosis of autopsy-proven ventilator-associated pneumonia Linezolid vs vancomycin: predictors of outcome in Methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia Childhood" viruses as a cause of pneumonia in adults Evaluation of a new design of tracheal tube cuff to prevent leakage of fluid to the lungs