key: cord-0006026-oiiz1lwj
authors: nan
title: Abstracts des 116. Internistenkongresses 2010
date: 2010-04-01
journal: Med Klin (Munich)
DOI: 10.1007/s00063-010-9000-x
sha: 3827cd991a08dd6b90cd5977680fe8f9f7ac6a10
doc_id: 6026
cord_uid: oiiz1lwj

nan

Med Klin 2010;105:Supplement 1 tor des kombinierten Endpunktes (odds ratio 2.92). Alle 3 Laborparameter blieben unabhängige Risikomarker der Mortalität in der multivariaten Analyse, wobei NT-proBNP die höchste odds ratio(5.23) zeigte. Schlussfolgerungen: Im Vergleich mit anderen Biomarkern und klassischen Risikofaktoren zeigte NT-proBNP die stärkste prognostische Relevanz bei Patienten mit stabiler KHK. ST-Hebungsinfarkten (STEMI) . Methoden und Ergebnisse: Innerhalb von 2 Jahren wurden 510 Patienten (mittleres Alter 66 + 12,1 Jahre; 70% Männer) mit einem akuten STEMI prospektiv in unser Register eingeschlossen. Alle Patienten wurden koronarangiografiert, mit einer mittleren Verzögerung von 7,9 h seit Schmerzbeginn. Insgesamt traten in 4,7% (n=24) maligne ventrikuläre Arrhythmien auf, 60% davon innerhalb von 24 h nach Herzkatheteruntersuchung. Lediglich 2 maligne ventrikuläre Arrhythmien traten nach >48 h auf. 40 Patienten verstarben (7,8%) , 2 Patienten (0,4%) aufgrund maligner ventrikulärer Arrhythmien. Prädiktoren für maligne ventrikuläre Ereignisse während des stationären Aufenthaltes waren: Reanimation vor Krankenhausaufnahme, Diabetes mellitus, Herzfrequenz >100/ min sowie erhöhter Blutdruck bei Aufnahme, TIMI Fluss <3 nach Intervention, komplette Revaskularisation, erhöhtes Kreatinin, erhöhtes CRP und Leukozyten, erniedrigter Hämatokrit sowie Diuretikagabe. Die Medikation mit ß-Blockern, ACE-Hemmern, Statinen und Omega-3-Fettsäuren war assoziiert mit einer geringeren Inzidenz maligner ventrikulärer Ereignisse. Zusammenfassung: Die Inzidenz maligner ventrikulärer Ereignisse bei aggressiv interventionell behandelten Patienten mit STEMI ist gering, die rhythmogene Mortalität sehr niedrig. Die vorgestellten Prädiktoren eines erhöhten Risikos für maligne ventrikuläre Arrhythmien ermöglichen eine Risikostratifikation bei Patienten mit STEMI.

Koronare Restenose in einem medikamentenbeschichteten Stent -ein therapeutisches Dilemma Herz-, Kinderherz-und Gefäßchirurgie, Universität Giessen, Giessen Hintergrund: Medikamentenbeschichtete Koronarstents (Drug-Eluting-Stents, DES) haben die Häufigkeit koronarer Restenosen signifikant reduziert. Die Therapie koronarer Instent-Restenosen (ISR) in DES wird jedoch kontrovers diskutiert. Methodik: Der klinische Verlauf von 48 konsekutiven Patienten mit einer ISR nach Implantation eines DES wurde retrospektiv hinsichtlich des Auftretens von Tod, Myokardinfarkt und Notwendigkeit einer erneuten Koronarrevaskularisation (major adverse cardiac events, MACE) in einem Follow-up von 12 Monaten analysiert. Im Falle einer erneuten perkutanen Koronarintervention wurde diese mittels Ballonangioplastie oder Implantation eines DES mit gleicher oder differenter Beschichtung durchgeführt. Ergebnisse: In 46 % der Patienten lag ein Diabetes mellitus vor, und 42 % hatten sich in der Vorgeschichte einer aortokoronaren Bypassoperation unterzogen. Die ISR nach DES-Implantation wurde bei 12 Patienten (25 %) mittels Ballonangioplastie behandelt. Die erneute Implantation eines DES mit gleicher Beschichtung erfolgte bei 11 Patienten (21 %), bei 25 Patienten (54 %) wurde ein DES mit einer anderen Beschichtung verwendet. Hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens kardialer Ereignisse gab es jedoch zwischen diesen perkutanen Katheterverfahren keine Unterschiede. In einem mittleren Beobachtungszeitraum von 19.9 + 5.3 Monaten war bei 12 Patienten (25 %) eine aortokoronare Bypassoperation erforderlich. Eine späte koronare Stentthrombose trat bei einem Patienten (2.1 %) auf. Nach 12 Monaten lag die Häufigkeit des Auftretens von Tod bei 6.3 %, von Myokardinfarkt bei 10.4 % und von der Notwendigkeit einer erneuten Koronarintervention bei 22.9 %. Insgesamt betrug die MACE-Rate nach 12 Monaten 32.9 %. Folgerung: Dei perkutane Behandlung von ISR nach Implantation eines DES mittels Ballonangioplastie oder erneuter Implantation eines DES mit gleicher oder unterschiedlicher Beschichtung ist unabhängig der verwendeten Methode mit einer hohen kardiovaskulären Ereignisrate verbunden. Die optimale Therapie von ISR nach DES ist daher weiterhin ungeklärt.

Sicherheit Poliklinik I, Würzburg; 2 Innere Medizin, Städtisches Krankenhaus Kiel, Kiel; 3 Radiologie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg Hintergrund: Die Kardiomyopathie bei Männern mit Morbus Fabry ist charakterisiert durch eine linksventrikuläre Hypertrophie, begleitende Reduktion der regionalen linksventrikulären Funktion und im Endstadium auftretender fortschreitender myokardialer Fibrosierung. Im Gegensatz dazu ist der Progress der Kardiomyopathie bei weiblichen Patienten mit Morbus Fabry nicht beschrieben. Methoden: In 114 Patienten (63 weibliche und 51 männliche) mit genetisch gesichertem Morbus Fabry wurden die linksventrikuläre Wandstärke (LVWD), die regionale Deformationseigenschaft des Myokards sowie das Vorliegen einer myokardialen Fibrose untersucht. Standard-Echokardiographie, Strain Rate Imaging und die Magnetresonanztomographie (Late Enhancement (LE) Technik) wurden hierfür genutzt. Ergebnisse: Die männlichen Patienten (Alter 43±13 Jahre) zeigten eine Spanne der linksventrikulären Wanddicke von 6 bis 20 mm, ein Late Enhancement wurde nie unter einer LVWD von 12 mm gesehen. Bei den Frauen (Alter 44±17 Jahre) betrug die LVWD-Spanne 5 bis 16 mm, ein LE konnte bereits ab 9 mm LVWD detektiert werden. Zehn von 49 Patienten ohne Hypertrophie zeigten bereits einen solchen Hinweis auf myokardiale Fibrosierung. Über einer Wandstärke von 13 mm zeigten alle Frauen ein Late Enhancement, bei Männern lag diese Grenze bei 16mm. Das Vorliegen eines LE war immer mit niedrigen Strain Rate Werten assoziiert, aber die Schwere der Einschränkung in der regionalen Funktion war unabhängig von der LVWD (laterale systolische Spitzen-Strain Rate in hypertrophierten Patienten mit LE = -0.7±0.2 s-1; in nicht-hypertrophierten Patienten mit LE = -0.8 ±0.2 s-1; p>0.05). Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu männlichen Patienten ist bei Frauen eine Hypertrophie nicht notwendige Voraussetzung für einen Verlust der myokardialen Funktion oder eine myokardiale Fibrosierung. Daher ist ein Patientenmonitoring und eine Therapieinitiierung nur aufgrund des etablierten Parameters der linksventrikuklären Wanddicke bei Frauen mit Morbus Fabry nicht ausreichend.

SERCA2a-Mutation als Ursache bei M. Darier und dilatativer Cardiomyopathie Angiologie, hochschule Hannover, Hannover Hintergrund: Die peri-oder postpartale Kardiomyopathie (PPCM) ist eine seltene Herzerkrankung unklarer Genese mit rasch einsetzender Herzinsuffizienz innerhalb der letzten Schwangerschaftswochen bis zu 6 Monaten nach der Geburt. Serummarker für Apoptose und Entzündung sind signifikant erhöht bei der PPCM, welche als Prädiktor für Mortalität gewertet werden. Jüngste Studien haben gezeigt, daß eine Beeinträchtigung der Funktion des Transkriptionsfaktors STAT3 zu erhöhtem oxidativen Stress führt, was wiederum zu erhöhter Aktivität von Cathepsin D und damit zur vermehrten proteolytischen Spaltung von Prolaktin in ihre ungünstige 16kDa Form führt, welches das Endothel zerstört und insbesondere die Mikrozirkulation im Myokard schädigt. Es wird angenommen, dass durch Zellaktivierung oder Apoptose generierte endotheliale Mikropartikel (EMP) surrogativ für die vaskuläre Funktion und Struktur sein könnten. Ziel dieser Studie war es, EMPs im Hinblick auf ihre Funktion und vielleicht prognostische Bedeutung in Patientinnen mit PPCM zu untersuchen. Methoden und Ergebnisse: Mikropartikel (MP) wurden von schwangeren Frauen mit PPCM (n=25, Ejektionsfraktion (EF) 26±11%) und von altersangepassten gesunden Schwangeren (n=25, EF 62±4%) nach bekannten Protokollen isoliert und über Immunfluoreszenz (FACS) analysiert. Es zeigte sich, dass CD144+/CD31+/AnnexinV+ EMPs signifikant höher (p=0,006) in PPCM als bei gesunden Schwangeren waren. Unter diesen waren aktivierte EMPs signifikant (p=0,009) höher im Vergleich zu apoptotischen EMPs (p=0,834). Thrombozytäre Mikropartikel (PMP) waren in der gesunden Gruppe in deutlich höheren Mengen nachweisbar als bei Patientinnen mit PPCM (p=0,015), während aktivierte PMPs in PPCM signifikant erhöht (p=0,017) und apoptotische PMPs nicht signifikant mehr nachweisbar waren (p=0,733). Außerdem zeigte sich, daß CD14+/AnnexinV+ MP, von Monocyten generiert (MMP) nicht in PPCM signifikant (p=0,134) erhöht waren, während die leukozytären MP (LMP) signifikant mehr nachweisbar waren (p=0,014). Schlussfolgerungen: Diese Daten zeigen, dass es Grund zur Annahme gibt, daß Endothelschädigungen eine physiologische Rolle in der PPCM spielen könnten, gemessen anhand zirkulierender EMPs. Der vaskuläre Schaden könnte begleitet sein von Inflammation und von mikrothrombotischen Ereignissen, bedingt durch erhöhte PMPs, und in geringerem Maße durch monozytäre MPs.

Freier Vortrag Kognitive Leistungsfähigkeit vor und nach medikamentöser Rekompensation bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz Frankfurt am Main; 4 Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, Frankreich Introduction: Effective antiretroviral therapy (ART) is associated with slower fibrosis progression in HIV/HCV co-infected individuals. However, exposure to some antiretroviral agents is known to cause varying degrees of hepatic injury which may still represent a risk factor for liver fibrosis. Aim: To non-invasively assess the effect of ART on liver fibrosis in a cohort of HIV-infected individuals with and without HCV co-infection. Methods: In 203 consecutive HIV-infected individuals (160 men, mean age 46 ±8.7 years) serologic indices (FibroTest, homeostasis model assessment (HOMA) score) and transient elastography (Fibroscan, Echosens, France) were performed. There were 132 HIV mono-infected individuals and 49 HIV/HCV co-infected individuals receiving ART. Twentytwo HIV mono-infected individuals without ART served as controls. Demographic data including current and past ART were carefully recorded. For transient elastography measurements, significant liver fibrosis and cirrhosis were considered to be present if liver stiffness values were =7.65 kPa, and =13,01 kPa, respectively (corresponding to METAVIR score F =2, and F4). Results: Significant fibrosis and cirrhosis was present in 5% and 0.6% of HIV mono-infected individuals and in 39% and 19% of HIV/HCV co-infected individuals, respectively. In a linear regression model, factors independently associated with increasing FibroTest values were HCV infection (p<.0001) and the cumulative dose of any ART (p=.025). Factors independently indicating significant fibrosis (liver stiffness values =7.65 kPa) were only HCV infection (p<.0001) and the HOMA score (p=.026). Conclusion: Long-term ART is no independent risk factor for significant liver fibrosis in HIV mono-infected individuals or in those co-infected with HCV.

Geschlechtsabhängiges, induzierbares Mausmodell der Primären Biliären Zirrhose (PBC) lation of fat within cells. Additionally, isolated rat hepatocytes were irradiated with 8 Gy with or without pro-inflammatory cytokines. Results: Accumulation of fatty acids could be confirmed with tissue staining at 12, 24 and 48h after irradiation, showing increasing intracellular fat vacuoles and analyzing triglyceride concentration by performing ELISA. Significant up-regulation of enzymes such as CPT1α (carnitine palmitoyltransferase 1 α) at almost all measured time points could be detected. With a maximum of 26-fold at 6h, FAT/CD36 (fatty acid translocase) was the most remarkable gene that was upregulated. Gene expression of transcription factors are down-regulated (SREBP-1c) or unaffected. Gene expression in isolated hepatocytes was less affected by irradiation than that in vivo. For some of the examined genes, cytokines had a regulating effect of transcription Conclusion: The main cause of observed steatosis is probably the highly elevated import of free fatty acids by the membrane protein FAT/CD36. Results are showing the need of hepatocytes to decimate the accumulating fat. Although radiation-induced steatosis of liver is reversible, affected metabolism of the liver it is an undesired side effect of radiation therapy.

Einfluss der Hypocoeruloplasminämie bei M. Wilson auf die Parameter des Eisenstoffwechsels 

Umsetzung der Empfehlungen zur Prävention gastrointestinaler Ulzerationen (GIPUB) bei Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und COX-2 Hemmern (Coxibe) Galectin-3 is a multifunctional lectin affecting diverse physiological and pathophysiological processes such as inflammation, fibrosis and tumor growth. As galectin-3 deficient mice are more prone to develop liver fibrosis in common experimental models, galectin-3 was measured in portal, hepatic and systemic venous blood of patients with liver cirrhosis to evaluate a potential association of galectin-3 with liver function in humans. Methods: Serum galectin-3 was measured in portal (PVS), hepatic (HVS) and systemic (SVS) venous blood of 49 patients with liver cirrhosis. Statistical differences were analysed by two-tailed Mann-Whitney U Test or Student´s t-test for paired samples and a value of p < 0.05 was taken as statistically significant. The Pearsons correlation was calculated using the SPSS 15.0 software. Results: Galectin-3 was similar in PVS, HVS and SVS indicating that it is not substantially cleared or released by the cirrhotic liver. Neither PVS nor HVS or SVS galectin-3 correlated with glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamic pyruvic transaminase (GPT) or albumin. Systemic galectin-3 was significantly elevated in all blood compartments of patients with Child-Pough score C compared to patients with Child-Pough score A. Galectin-3 of all blood compartments negatively correlated with creatinine clearance and positively with serum creatinine. Natrium, albumin and total protein concentration in urine were not associated with circulating galectin-3. Galectin-3 does not correlate with chemerin and IL-6, both related to inflammation, or TGF-b serum levels but positively correlates with resistin levels. Conclusion: Systemic, portal and hepatic levels of galectin-3 in patients with liver cirrhosis are negatively associated with liver and kidney function.

CD34 + Fibrozyten sind Mediatoren des Matrix Umbaus in Abcb4 -/-Mäusen (Modell der sklerosierenden Cholangitis) M. Roderfeld 1 , T. Rath 1 , A. Tschuschner 1 , J. Graf 1 , E. Roeb 1 1 Zentrum für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie, AG Prof. Roeb, Universitätsklinikum Gießen, Gießen Zielsetzung: CD34 + -Fibrozyten hämatopoetischen Ursprungs sind Mediatoren der Fibrogenese im Abcb4 -/--Mausmodell der sklerosierenden Cholangitis 1 . Der fibrotische Umbau des Leberparenchyms geht mit einem proteolytischen Abbau der natürlichen Leber-Matrix einher 2 . Ziel unserer Studie war die Untersuchung des proteolytischen Potentials CD34 positiver Fibrozyten im Abcb4 -/--Maus Modell. Methoden: Lethal bestrahlten Mäusen vom Stamm BALB/c-Abcb4 -/wurden im Alter von 6 Wochen 5*10 6 Knochenmarkszellen von GFP + -Reporterprotein -Mäusen intravenös appliziert (n=8). Zwei, 10 und 20 Wochen nach Knochenmarkstransplantation wurden in Leberschnitten mittels Fluoreszenzimmunhistologie die Infiltration und Differenzierung der GFP + Spenderzellen analysiert. Die transkriptionelle Regulation von MMP-9 wurde mittels qRT-PCR untersucht, während die zelluläre Lokalisation von MMP-9 mittels Fluoreszenzimmunhistologie analysiert wurde.

Ergebnisse: GFP + /CD34 + Progenitorzellen wandern in die Portalfelder der erkrankten Leber ein und dringen unter Ausprägung eines Typ-I-proKollagen exprimierenden CD34 -/Desmin + -Phänotyps in das Parenchym ein. Die MMP-9 Gen-Expression ist 2 Wochen nach Knochenmarkstransplantation 7-fach erhöht, und geht danach auf normale Expressionslevel zurück. Neben der Expression von MMP-9 in CD34 + Fibrozyten innerhalb der Portalfelder sind in Clustern auftretende Makrophagen und Neutrophile Granulozyten an der MMP-9 Produktion beteiligt. Schlussfolgerungen: 1. CD34 + Fibrozyten sind sowohl Mediatoren der Fibrogenese als auch an der MMP-9 Expression im Abcb4 -/--Maus Modell der sklerosierenden Cholangitis beteiligt. 

Reproducibility and reliability of the hepatic venous pressure gradient (HVPG) measurement in patients with cirrhosis is higher using the balloon catheter compared to the straight catheter. 

DOR and other thyroid hormone gene expression in rat liver during acute-phase response: in vivo and in vitro studies I. Malik 1 , N. Naz 1 , B. Baumgartner 1 , F. Moriconi 1 , G. Ramadori 1 1 Gastroenterologie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen Acute phase is characterized not only by increased serum levels of acute phase reactants such as the well studied IL-1β, IL-6 or TNFα, but also by reduced thyroid hormone levels. The aim of this study was to analyze the expression of key members of the thyroid hormone signalling pathway such as TRα1, TRα2, TRβ1, NCoR-1 and the newly identified thyroid hormone receptor cofactor DOR/TP53INP2 during acute phase response (APR) in rat liver.

In the present study, turpentine oil (TO) was injected into the hind limb muscle of rats to stimulate an APR. T3 and T4 serum concentration decreased after the onset of APR. Furthermore, by means of immunohistology, abundant DOR expression in the nuclei of hepatocytes, mononuclear phagocytes, CK-19 and SMA positive cells of untreated animals was detected. Reduction of DOR signals was observed with a minimum expression at 6-12 hours after the onset of APR. NCoR-1 and TRβ1 were also down-regulated with a minimum at 6-12 hours. In contrast, TRα1 expression was slightly, and TRα2 expression was significantly up-regulated with a maximum at 24 hours during APR. In primary hepatocytes, the acute phase cytokines IL-1β, IL-6 and IFNγ downregulated DOR, NCoR-1 and TRβ1 mRNA steady state levels, but slightly up-regulated TRα1 and dramatically up-regulated the negative factor TRα2. In contrast, stimulation of hepatocytes with T3 increased the gene-expression of DOR, NCoR-1, TRα1 and TRα2 but decreased the TRβ1.

In conclusion, TRβ1, NCoR-1 and the recently identified DOR/TP53INP2 are abundantly expressed in liver, emphasizing the importance of thyroid hormone for its function. Acute-phase cytokines modulate the expression of these genes by acting directly on hepatocytes. These data indicate a pivotal role of the thyroid hormone system for the function of the liver during APR.

Früherkennung A hallmark of adrenocortical tumorigenesis is the aberrant expression of peptide receptors which lead to hormone overproduction and uncontrolled cell proliferation. Interestingly, our microarray data has also revealed a differential expression of neuropeptide hormone receptors in tumor subtypes of human pheochromocytoma. Therefore, we comprehensively analysed expression of relevant receptors in adrenal tumors of both the cortex and medulla on mRNA and protein level and tested antiproliferative effects of peptide analogues targeting these receptors. We could demonstrate that cytotoxic derivatives of somatostatin AN-238 and to a lesser extent AN-162 reduced cell numbers of uninduced and NGF-induced adrenomedullary pheochromocytoma cells and adrenocortical cancers cells, an effect possibly mediated via somatostatin-type-2 receptor. In addition to this receptor, in adrenocortical cancer cells also the splice variant of GHRH receptor SV-1 and the LHRH receptor were expressed. Furthermore, in these cells the non-cytotoxic somatostatin receptor agonist RC-160, the cytotoxic GHRH receptor antagonist MZ-4-71 and the cytotoxic LHRH receptor antagonist Cetrorelix all significantly reduced cell growth. Ultrastructural analyses have shown that the antiproliferative effects of the peptide analogues seem to be mediated via induction of cell apoptosis and necrosis.

In conclusion, the expression of receptors for somatostatin, GHRH and LHRH in the normal human adrenal and in adrenal tumors, combined with the growthinhibitory effects of the antitumor peptide analogues, may make possible improved treatment approaches to adrenal tumors.

Freier Vortrag Prävention von Osteoporose und Gefäßkalzifizierung durch RANKL-Blockade mittels Denosumab in einem Mausmodell der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose We analyzed podocyte damage and rescue by hRAGEab using immunofluorescence, Western blot, and a functional woundhealing assay. For quantitation a semiquantitative score was used.

We observed higher expression of AGE in PDF and GDP, as well as increased levels of inflammation as shown by activation of NFkB, IL-6 release, and moreover increased podocyte apoptosis. A reorganization of the podocyte actin cytoskeleton was also noted that was functionally associated with reduced podocyte motility. All these events were partially ameliorated by using hRAGEab that prevented AGE/RAGE interaction. Currently kidneys from older donors may be excluded from transplantation, even though chronological age does not always reflect organ viability. Genomic profiling of donor kidneys may provide insight into the biological age of a donor organ and potentially expand the number of kidneys available for transplantation. 77 zero-hour renal transplant biopsies were obtained from collection centres in Austria and Germany. RNA was extracted from these samples and hybridized to Agilent Whole Human Genome (4x44K) microarrays. Biopsies were classified into five age groups roughly corresponding to decades and significant differences in gene expression determined by ANOVA and SAM statistical analysis as well as correlation between age and expression of normalized data. We identified 349 genes with altered expression associated with age, representing biological processes including immunity, apoptosis, cell structure and motility and stress response. Three predominant patterns of gene expression were evident; (1) increasing expression across the age groups, (2) genes decreasing with age and (3) increasing with age but reduced expression in donors over 70 years. Group 3 was dominated by metallothionein family members. Identification of age-regulated genes may enable assessment of biological age of a donor kidney independent of chronological age, hence providing a measure of functional capacity. The expression profile of a panel of genes identified in this study may provide a useful measure of the fitness of a donor organ for transplant. Of particular interest is the metallothionein genes that increase expression with age, however, show reduced expression in kidneys of donors aged over 70 years, who may be considered successful agers. This study has identified candidate genes whose expression can assess the biological age of a donor kidney.

Versican as a novel biomarker for progressive proteinuric kidney disease The clinical course of chronic kidney disease (CKD) shows a high intraindividual variation, and reliable histological and serological markers capable to differentiate between stable and progressive disease are heavily needed. In this study we identified a previously unrecognized biomarker utilizing bioinformatics analysis of published gene expression datasets. Increased expression of the hyaluronanbinding proteoglycan versican (VCAN) was found to be associated with (i) age, (ii) diabetic nephropathy, (iii) progressive proteinuric nephropathies and (iv) histological damage scores in zero-hour kidney transplant biopsies. We evaluated the RNA expression of the versican isoforms V0, V1, V2 and V3 in a separate cohort of kidney biopsies from 37 subjects with various proteinuric nephropathies. During a median follow-up time of 25 months patients were defined as stable or progressive depending on the decline of eGFR. The expression of the isoforms V0 and V1, but not V2 and V3 was significantly higher in progressive disease (V0: 3.7 fold, p = 0.0025; V1: 2.1 fold, p=0.014). The area under the curve (AUC) values after ROC analysis for versican V0 and V1 isoforms were 0.827 and 0.716 respectively. Sensitivity and specificity values were 0.73 and 0.80 for versican V0 and 0.60 and 0.75 for versican V1. Furthermore, V0 and V1 expression was higher in tissues that showed inflammatory infiltrates. In vitro versican V0 and V1 were highly expressed in human tubule cell lines and in skin fibroblasts, but to a much lesser extent in foreskin fibroblasts, prostate epithelial cells, smooth muscle cells and colon carcinoma cells.

In summary, these data support the potential use of versican isoforms V0 and V1 as biomarkers to predict the clinical course of proteinuric kidney diseases. The in vitro results suggest a cell specific and an organ specific expression of certain VCAN isoforms in the kidney.

Freier Vortrag FGF-23 als kardiovaskulärer Prognosemarker bei nicht-dialysepflichtigen chronisch Nierenkranken Der monoklonale anti-CD52 Antikörper Alemtuzumab wird zur T-Zelldepletion (TZD) im Rahmen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) eingesetzt. In einer klinischen Studie konnten wir zeigen, dass nach Alemtuzumab-vermittelter TZD CD52-negative (CD52 neg ) T-Zellen (TZ) rekonstituieren und für Jahre persistieren. CD52 ist ein über Glycosyl-Phophatidyl-Inositol (GPI)-Anker in der Zellmembran verankertes Molekül. Wir untersuchten daher die Expression weiterer GPI-verankerter Moleküle auf TZ unserer Patienten und konnten eine Verminderung von CD55 und CD59 auf den CD-52 neg TZ feststellen. Im nächsten Schritt wiesen wir mit einem fluoreszierenden Aerolysin (FLAER) die Verminderung der GPI-Anker auf den CD52 neg TZ nach. Um die TZ-Funktion zu charakterisieren, wurden CD8-und CD4-positive TZ mittels Durchflusszytometrie in CD52 pos und CD52 neg Subpopulationen aufgetrennt und in Kultur genommen. Die CD52-Expression blieb in der Kultur für mehr als 16 Wochen stabil. Die Wachstumskinetik der sortierten TZ unterschied sich bei unspezifischer Stimulation nicht. Eine Stimulation mit Peptiden des Zytomegalievirusantigens pp65 führte jedoch zu gesteigerter Proliferation der CD52 pos Zellen. Auch die pp65-spezifische Interferon (IFN)-g-Produktion, gemessen im IFN-g ELISPOT, wurde nur bei TZ aus der CD52 pos Kultur nachgewiesen. Die bei CD52 neg TZ fehlende IFN-g Produktion nach pp65-spezifischer Stimulation wurde mit einem Sekretionsassay an ex vivo TZ reproduziert. Die IFN-g Produktion war darüber hinaus auch bei Stimulation mit allogenen dendritischen Zellen gegenüber der von CD52 pos TZ vermindert. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass der Verlust des CD52-Antigens nach Alemtuzumab-vermittelter TZD im Rahmen der allogenen HSZT durch den Verlust der GPI-Anker erklärt wird. Die GPI-Anker-negativ TZ unterscheiden sich von -positiven Subpopulationen durch verminderte Virus-und Alloantigen-spezifische Effektorfunktionen. Unsere Ergebnisse deuten auf einen langfristigen qualitativen Effekt der TZD mit Alemtuzumab auf die Immunrekonstitution nach HSZT hin.

Belastung bei Patienten und Angehörigen vor autologer Blutstammzelltransplantation (PBSZT):

Übersehen wir die Angehörigen? Furthermore, phages carrying the identified peptide sequences activated intracellular signalling in B-CLL cells, while phages carrying random peptide sequences did not. In addition, phages carrying the identified CLL-specific peptide sequences triggered cell death of B-CLL-cells in a NOD/SCID-mouse model. Conclusions/Discussion: The fact that we could identify two antigens carrying phages that bind specifically to the BCR of B-CLL-cells supports the hypothesis that chronic antigenic stimulation with a specific antigenes may trigger the development of a B-CLL. The identified antigens activate intracellular pathways through BCR-stimulation, but, however, they induce cell death of B-CLL-cells in vivo. This finding may be surprising an contradictory at the first view, but, however, the biological effect of a BCR-stimulation may be either pro-or antiapoptotic, depending on the duration, intensity and the presence costimulatory signals. We speculate that the proapoptotic effect of antigen stimlation in our experimental system is due to a lack of the appropiate conditions.

These data support the assumption that specific antigenic stimulation of the BCR may be involved in the selection and expansion of the malignant cell clone in B-CLL.

Freier Vortrag Untersuchungen zum Chemokin-und Zytokinmilieu in malignen Ergüssen Intracavital application of rituximab may offer therapeutic benefit in these patients but data on the safety and effectivity of this approach are scarce. Patients and Methods: Four patients with refractory low-grade B-NHL (all stage IV, Ann-Arbor-Classification) at a mean age of 67 years with pleural effusion and/or ascites were treated. In 3 patients intracavital rituximab was used in parallel with systemic salvage chemotherapy. In one case Rituximab was given both intrapleurally and intraperitoneally as monotherapy. Rituximab (400 mg in 100 ml of 5% glucose over 5 min) was instilled intrapleurally after initial drainage of the pleural effusions weekly for 4 doses. After drainage of ascites (375 mg/m² in 250 ml of 5% glucose over 5 min) Rituximab was applicated every 2nd day for up to 4 doses. In each case, patients received standard Rituximab premedication. Results: In one case Rituximab was given via the intraperitoneal route once every 2 days for 4 doses as well as a treatment with Rituximab via the intrapleural route every 7 days for 4 doses. Two patients were treated with Rituximab via the intraperitoneal route once. In one case we only initiated treatment with Rituximab via the intrapleural route once. A regression of ascites and pleural effusions were observed in 3 out of 4 patients. Adverse effects were negligible. Response in one multimorbid woman (80-year-old, ECOG 4) could not be evaluated as she died due to rapid nodular progression of the lymphoma. Conclusions: Intrapleural and intraperitoneal administration of rituximab is well tolerated without relevant complications or systemic adverse events. Rituximab appears to be an effective option for the treatment of refractory malignant pleural effusions or ascites in CD20-positive lymphoma.

Identifikation und molekulare Charakterisierung von Resistenzmechanismen gegenüber Antikörpertherapien beim kolorektalen Karzinom 

Adipokine in der systemischen Sklerose: Vorkommen und potentielle anti-fibrotische Effekte 

Freier Vortrag Epidemiologie und Komplikationen von digitalen Ulzerationen bei Patienten mit unterschiedlichen Typen der Sklerodermie Vier Wochen später wird unter laufender Steroidtherapie erneut eine schwere Thrombopenie nachgewiesen. Die hämostaseologische Diagnostik ergibt nun sowohl den Nachweis von thrombozytären Antikörpern, als auch ein positives Lupus-Antikoagulanz. Das Lupus-Antikoagulanz ist auch sechs Wochen später reproduzierbar. Ferner sind positive ANA-Titer nachweisbar. In der Eigenanamnese werden bei genauerem Nachfragen zwei Aborte angegeben, die je einmal vor und nach der 10. Schwangerschaftswoche auftraten. Der klinische Verlauf mit sowohl klinisch manifesten Thrombozytopenien, dem Nachweis von antithrombozytären Antikörpern einerseits und Lungenembolien im Zusammenhang mit einer Abortanamnese und Nachweis eines Lupus-Antikoagulanz andererseits legen die Koinzidenz eines Morbus Werlhof und eines primären Antiphospholipidsyndroms nahe. Allerdings muss diskutiert werden, inwiefern die Thrombopenie lediglich als Frühmanifestation des Antiphospholipidsyndroms zu deuten ist. Therapeutisch besteht das Problem, dass bei indikationsgerechter Antikoagulation erneute Thrombopenien auftreten können und dementsprechend eine systemische immunsuppressive Therapie zu diskutieren wäre.

Patientenpräferenzen bei Osteoarthrose: eine systematische Literaturübersicht 

Guidelinegerechte Realisierbarkeit der arteriellen Hypertonustherapie im Praxisalltag 

Knockout des peroxisome proliferator coactivator 1 verstärkt den oxidativen Stress und Endotheldysfunktion während chronischer Angiotensin II Infusion E. Schulz 1 , S. Schuhmacher 1 , P. Wenzel 1 , M. Oelze 1 , A. Daiber 1 , T. Münzel 1 1 II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mainz, Mainz Background: Peroxisome proliferator coactivator 1 (PGC-1alpha) is an important mediator of mitochondrial biogenesis and function. In addition, previous work showed that the AMP-activated protein kinase (AMPK) protects endothelial cells against oxidative stress by preservation of mitochondrial function in a PGC-1alpha dependent manner. Since dysfunctional mitochondria might be involved in the pathogenesis of vascular disease, we studied the effects of in vivo PGC-1alpha deletion during chronic angiotensin II (ATII) treatment in vivo. Methods and Results: Deletion of PGC-1alpha had no effect on endothelial function or mitochondrial mass under basal conditions. However, chronic angiotensin II (ATII) infusion at subpressor doses (0.1mg/kg/d) resulted in mild endothelial dysfunction, which was markedly impaired in PGC-1alpha knockout mice. In parallel, oxidative stress was increased in aortic rings from ATII-treated PGC-1alpha knockout mice while serum antioxidative capacity was decreased. We identified mitochondrial respiratory chain, the NADPH oxidase and xanthine oxidase as responsible ROS sources during PGC-1alpha deletion. Moreover, expression studies using real-time PCR revealed increased mRNA expression of NOX2 and NOX4 in aortas from PGC-1alpha knockout mice. Conclusion: In vivo PGC-1alpha deletion during vascular disease impairs endothelial function by augmenting oxidative stress. Mitochondrial dysfunction and associated ROS production might contribute to this process by activation of secondary ROS sources such as NADPH oxidase and xanthine oxidase.

Die Prävalenz einer Mikroalbuminurie steigt in Abhängigkeit der Komorbiditäten bei hypertensiven Patienten 

Effects of acute sympathoexcitatorystimuli on hemostasis in primary hypertensive subjects 

Background: Hypertension is associated with enhanced procoagulatory propensities together with an impaired fibrinolytic activity. Preliminary studies suggested that activation of sympathetic nervous branches contributes to the procoagulatory state. This study aimed to examine the effects of different physiological sympathoexcitatory manoeuvres on key parameters of coagulation and fibrinolysis in primary hypertensive subjects. Methods: Sympathetic function was specifically quantified by microneurographic recordings of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) in 18 hypertensive otherwise healthy subjects (age: 56.5 ± 1.7 years) at rest (baseline) and during three sympathoexcitatory manoeuvres of different duration and expected differential blood pressure effects: 1) lower body negative pressure 10 min (LBNP)no blood pressure increase, 2) cold pressor for 1.5 min -strong blood pressure increase, and 3) hyperinsulinemic euglycemic clamp (60 min) -no blood pressure increase. Additionally, plasma-catecholamines, blood pressure and heart rate were measured. Blood was drawn before and at the end of each sympathoexcitatory test to determine levels of tissue plasminogen activator (t-PA), t-PA complexed with plasminogen activator inhibitor type 1 (t-PA/PAI-1), thrombin-antithrombin III complex (TAT), prothrombin fragment 1+2 (F1+2) and plasminantiplasmin complex (PAP). Results: All three sympathoexcitatory tests significantly increased MSNA compared to baseline without difference between the manoeuvres. However, as ex-pected only the cold pressor test evoked a significant increase of systolic and diastolic blood pressure compared to baseline, to LBNP or to the hyperinsulinemic clamp, and only this test exerted significant effects on hemostasis lowering t-PA (reduced fibrinolysis) and increasing TAT (hypercoagulation). Conclusions: These results suggest that the procoagulatory effect of the cold pressure test in hypertensive humans might result from the surge in systolic and diastolic blood pressure rather than direct procoagulatory effects of sympathetic activation to the vasculature. This procoagulatory modification might be explained e.g. by blood pressure induced shear stress on endothelial cells.

Freier Vortrag Interventionelle renale Sympathikusdenervation bei Patienten mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie verbessert den Glucosestoffwechsel Nervensystems kommt sowohl bei der Blutdrucksteigerung als auch bei der Entwicklung einer Hyperinsulinämie mit konsekutiver Insulinresistenz eine entscheidende pathophysiologische Rolle zu. Vor diesem Hintergrund haben wir den Einfluss eines neuartigen Verfahrens zur selektiven renalen Denervierung mittels Radiofrequenzablation auf die Regulation des Blutdruckes und Glucosestoffwechsels bei Patienten mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie untersucht. Methoden: 13 Patienten (Alter 56,5 ± 10 Jahre, 10 Männer) mit einer therapierefraktären arteriellen Hypertonie wurden einer beidseitigen interventionelle renalen Sympathikusdenervation mittels Hochfrequenzablation unterzogen und nachverfolgt. Systolischer, diastolischer und mittlerer arterieller Blutdruck sowie Nüchternglucose, Insulin-, C-Peptid-und Glucosewerte im Rahmen eines oralen Glucosetoleranztest wurden vor, 3 und 6 Monate nach der Intervention gemessen. Ergebnisse: Vor Durchführung der renalen Denervation lag der Blutdruck im Mittel bei 179/96 ± 9/8 mmHg. Bereits 3 Monate nach der Intervention konnte eine deutliche Reduktion des systolischen (-39 ± 11 mmHg) und diastolischen Blutdruckes (-13 ± 8 mmHg) bei gleichbleibender medikamentöser Therapie erzielt werden. Der blutdrucksenkende Effekt blieb auch nach 6 Monaten erhalten (-34/-16 mmHg). Ebenso konnte eine Abnahme der Nüchternglucosewerte von 114 ± 19 mg/dl auf 85 ± 6 mg/dl nach 6 Monaten gezeigt werden. Die Insulinkonzentration verminderte sich von 26,5 ± 18,4 µIU/ml auf 5,2 ± 3,9 µIU/ml. Auch die C-Peptidkonzentration war von 6,5 ± 3,6 ng/ml auf 2,4 ± 0,8 ng/ml reduziert. Gleichzeitig verbesserte sich die Glucosetoleranz nach 60 und 120 Minuten. Schlussfolgerung: Bei Patienten mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie kann durch eine interventionelle renale sympathische Denervation nicht nur eine Blutdruckkontrolle, sondern auch die Glucosestoffwechsellage drastisch verbessert werden. Diese Befunde eröffnen neue risikofaktorenmodulierende therapeutische Ansätze für eine selektive interventionelle Inhibition des sympathischen Nervensystems.

Der Notch-Ligand Delta-like-1 reguliert die Struktur des arteriellen Gefäßbaumes 

Background: Regular physical activity is known to protect the vasculature by antioxidative effects and upregulation of endothelial nitric oxide synthase. During skeletal muscle contraction, the AMP activated protein kinase is being activated and improves glucose uptake and metabolism. This may explain the positive effects of exercise regarding metabolic control in diabetics. Since the AMP activated proteinkinase (AMPK) is also an important mediator of angiogenesis and eNOS activation, we examined the vascular effects of AMPK deletion during chronic exercise training. Methods and Results: Since vascular cells almost exclusively harbour the alp-ha1AMPK isoform, alpha1AMPK knockout and corresponding wildtype mice were used to study the effects of decreased vascular AMPK activity. Alpha1AMPK and wildtype mice underwent voluntary exercise training in running wheels. The mean running distance was 4.2 + 0.8 km/d in wildtype mice and 4.0 + 0.9 km/d in alpha1AMPK knockout mice (p=ns). Exercise training significantly increased plasma nitrite production and serum antioxidative capacity in wildtype mice, while it decreased both parameters in alpha1AMPK knockout mice. In addition, regular physical activity caused an increased expression of AMPK, which was associated with increased aortic eNOS expression and activation-associated eNOS phosphorylation at serine1177. Knockout of the alpha1AMPK isoforms resulted in an appr. 90% reduction of total aortic AMPK expression. Moreover, exercise training did not longer increase eNOS expression or eNOS phosphorylation at serine1177 in mice lacking the alpha1AMPK isoform. Conclusion: Intact AMPK signalling is required for the vascular protective effects of exercise training. Pharmacological AMPK activation might be a novel approach in the near future to simulate the beneficial effects of physical activity.

Alkoholgenuss und nichtinvasive Gefäßfunktion 

Ambulante Patienten in der Notaufnahmeein Follow-up 

Freier Vortrag Early predictors of outcome after resuscitation and Therapeutic Hypothermia in a clinical setting:

NSE and basic neurological examination

Introduction: Data to predict the outcome of comatose survivors after successful resuscitation is lacking since Therapeutic Hypothermia (TH) has been introduced. We evaluated the predictive value of early laboratory markers and basic neurological examination.

Methods: This was a retrospective data analysis which included all patients who received TH in the years 2007-2009. Blood was drawn on admission, and every following morning. Basic neurological examinations were performed at every shift. Outcomes were evaluated on discharge from the hospital or rehabilitation facility and dichotomized into good (Cerebral Performance Category (CPC) = 1 or 2) and poor outcomes (CPC = 3, 4 or 5). Results: 49 patients (36 male (73,5%), mean age 61.5 (±14.3)) received TH and 23 (46.9%) had a favorable outcome. S-100 and lactate levels on admission were not able to significantly predict the outcome, neither was S-100 on day one. NSE on day one (p=0.003) and day two (p=0.001) after admission was a good predictor. Basic neurological examination revealed that the absence of pupillary reflexes one day after admission (p=0.003) and a reduced motor response 3 days after admission (p<0.001) predicted a poor outcome. A not shockable initial rhythm was another predictor of a poor outcome (p=0.009). Initial temperature, fever after HT and the overall temperature profile were not significant in predicting the outcome. Conclusions: After resuscitation and TH the earliest time to predict the outcome is one day after admission. NSE on day one and two is a strong predictor as well as pupillary reflexes one day after admission. S-100 or lactate levels have no impact on outcome prediction.

Transpulmonale Thermodilution nach femoraler Indikator-Injektion: Eine prospektive Studie bei Patienten mit femoralem und jugulärem ZVK Methoden: Prospektive Studie. Medizinische Intensivstation. 24 Patienten mit gleichzeitig liegendem ZVK in der V. cava superior und cava inferior. Ergebnisse: Die TPTD-Variablen wurden anhand der TPTD-Kurven nach Injektion des Indikatorbolus über den jugulären ZVK (TPTDjug) und den femoralen ZVK (TPTDfem) berechnet. GEDVIfem und GEDVIjug korrelierten signifikant (rm=0.88;p<0.001), waren aber signifikant unterschiedlich (1034±275vs.793±180 ml/m 2 ;p<0.001). Eine Bland-Altman Analyse ergab eine Abweichung von +241ml/m 2 (limits of agreement: -19 und +502 ml/ m 2 ;percentage-error 33%). GEDVIfem, HIfem und ideales Körpergewicht waren unabhängig mit dem Bias (GEDVIfem-GEDVIjug) assoziiert. Es wurde eine Korrekturformel für GEDVIjug nach femoraler TPTD-Injektion berechnet. EVLWIfem und EVLWIjug korrelierten signifikant (rm=0.93;p<0.001). Die Bland-Altman-Analyse ergab eine Abweichung von +0.83 ml/kg (limits of agreement: -1.74 and +3.40 ml/kg;percentage-error 24%). HIfem and HIjug korrelierten signifikant (rm=0.95;p<0.001; Bland-Altman-Analyse: Abweichung von +0.29 l/min/m 2 , limits of agreement -0.33 and +1.01 l/min/m 2 , percentage-error 16%). Schlussfolgerung: TPTD nach femoraler Indikator-Injektion liefert zuverlässige Werte für GEDVI mit hoher Korrelation aber signifikantem Messfehler (verursacht durch das erhöhte TPTD-Volumen). Nach Korrektur von GEDVIfem (Korrekturformel) zeigt GEDVIfem eine sehr gute Vorhersagekraft bezüglich GEDVIjug. Für HI und EVLWI können über den femoralen ZVK zuverlässige und genaue Werte erhoben werden.

Vergleich von Körperkern-und Oberflächen-Temperatur: Gibt es einen Zusammenhang mit Laktat, ScvO2, CI und SVRI? Ergebnisse: Von den 851 von der Klinik empfohlenen Pharmaka wurden von den Hausärzten 277 um-oder abgesetzt. Der Medikamentenpreis (Euro pro Einzeldosis) spielte eine wesentliche Rolle: der mittlere Preis der weiterverschriebenen Pharmaka lag bei 0,95 Euro, bei den um-oder abgesetzten Medikamenten dagegen bei 1,45 Euro (p < 001). Bei den weiter ver schriebenen Pharmaka war das mittlere Alter der jeweiligen Patienten signifikant höher (p < 001) als das mittlere Alter bei den um-oder abgesetzten Medika menten. Bei Einteilung in "weiterver ordnet" vs. "um-oder abgesetzt" wurden bei den hochbetagten Patienten (=> 80 Jahre) -und nur bei diesen -mehr Klinikverschrei bungen von den Hausärzten belassen (322) als zu erwarten war (304). Schlussfolgerung: Bei älteren Patienten, vor allem bei hoch betagten, wurden von der Klinik empfohlene Pharmaka signifikant seltener von den Hausärz-tInnen abgesetzt. Unsicherheit bzw. Vorsicht bei der Pharmakotherapie im Alter könnten dafür die Gründe sein. "Ageism" war bei den niedergelassenen Kolle-gInnen jedenfalls nicht nachweisbar, eher das Gegenteil.

Das Frailtysyndrom in der hausärztlichen Praxis . The white blood cell count, creatine kinase (CK) and CK myocardial band were normal. Microbiological analyses including polymerase chain reacting (PCR) testing for influenza A (H3 A/Brisbane/10/07) were positive. In spite of contact with a positive-tested and highly contagious H1N1-virus patient, no evidence of H1N1-virus infection could be proved. PCR and serologies on H1 A/Brisbane/59/07, H1 A/California/7/ 09swine were negative. The MRI diagnostic showed typical signs of a myocarditis with slightly reduced left ventricular ejection fraction (EF 49 %), a small pericardial effusion and showed late gadolinium enhancement subepicardial in the apical lateral wall and epicardiac late enhancement in the mid-ventricular lateral and basal inferior wall. The patient was treated with angiotensin converting enzyme inhibitors and anti-inflammatory non-steroidal rheumatica and was discharged after 12 days and improved clinical parameters. In contrast to the seasonal influenza the swine-origin subtype H1N1 is highly contagious leading to the outbreak of pandemic H1N1 virus infection. In this regard, H1N1 myocarditis must be considered in the differential diagnostic analyses of influenza A myocarditis.

Parasitenenentfernung durch ERCP bei Gallengangsbefall mit Fasciola hepatica 

A Case of Imported Acute Pulmonary Coccidioidomycosis with Tracheal Lesions C. Walentiny 1 , N. Berens-Riha 1 , T. Löscher Universität München, München We report the case of a 39-year old traveller with acute airway coccidioidomycosis returning from the South of the United States. He presented with fever, chest pain, and a cough and was first treated for community acquired pneumonia (CAP). Chest radiography showed left lower lobe infiltration. As symptoms worsened, therapy was changed to broad-spectrum antibiotics but without improvement. Bronchoscopy was performed, and a tracheal mass detected. Computer tomography showed bilateral infiltration, the tracheal mass near the carina, and aorto-pulmonary lymph nodes. Due to peripheral blood eosinophilia, a travel history to Peru half a year before, and progredient symptoms, the patient was referred to our hospital. Regarding the details of the recent travel to desert regions in Texas and the clinical symptoms, coccidioidomycosis was suspected and therapy initiated with fluconazol. Examination of the bronchoscopic biopsy showed spherules typical for coccidiodomycosis, PCR diagnostic confirmed the fungal infection. Serology became positive during follow-up. The patient recovered fully under oral therapy of fluconazol 400 mg once daily for eight weeks. No individual risk factors were given in this case; no other organs were affected. The patient remained asymptomatic during follow-up visits.

Atemabhängiger Flankenschmerzeine seltene Differenzialdiagnose in der Notaufnahme 

Of the total of 14 dogs 6 underwent implantation of separate atrial and ventricular pacemakers (Biotronik) for induction of CHF and AF by rapid pacing. Ventricles were stimulated for 6 weeks with 180-240/min and, 2 weeks after initiation, atria were stimulated for 4 weeks with 600/min to induce biventricular CHF with AF. Serial echocardiograms were performed. 8 healthy dogs were used as controls. Post mortem atrial tissue was obtained to measure the degree of fibrosis morphometrically. Histological sections were immuno-stained for multiple fibrosis-and hypoxia-related markers.

The ejection fraction of the CHF-AF dogs decreased from 53% before to 19% after CHF-AF induction (p<0.01). This was accompanied by increased bi-atrial volumes and fibrosis (RA: 6.2±4.7% to 20.7±5.3% and LA: 5.5±2.4% to 19.4±7.9%; p<0.01). TGF-β1 (profibrotic), Smad 4 (transduces TGF-β effect), and Smad 7 (inhibits TGF-β) increased in the CHF-AF group compared to the controls (p<0.05). Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α (transcription factor for hypoxia), vascular endothelial growth factor (VEGF; induced by HIF1α), the VEGF-receptor, and Caspase 3 (apoptosis marker) were also elevated in the CHF-AF group (p<0.05). CONCLUSION: In this canine model of combined CHF/AF significant biatrial dilation and fibrosis developed. The TGF-β pathway appears to be involved in this process and may have contributed to increase hypoxic markers. It is conceivable that fibrosis per-se leads to a spatially increased O2 diffusion distance thus further augmenting the hypoxic signal. Hypoxia, in turn, may initiate apoptosis in the diseased dogs. These insights could help future developments of tailormade anti-fibrotic (and thus anti-AF) treatments (e.g. overexpressing Smad-7).

Wie häufig sind therapierelevante Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit systemischer Sklerodermie und Herzbeteiligung? There are many indications for a relationship between FSAP and the progression of atherosclerosis and the development of associated clinical events. FSAP is present in unstable lesions and is a risk factor for atherosclerosis. It is not known if circulating FSAP concentration or its activity is related in any way to the development and progression of coronary artery disease (CAD). The present study was performed (i) to examine the relation between plasma concentration and activity of FSAP and clinical instability of CAD, (ii) to determine the predictive value of FSAP in patients with acute coronary syndromes (ACS), and (iii) to investigate the FSAP expression in monocytes and activated platelets in patients with CAD. Methods: 745 sequential patients with CAD brought to the university hospital comprised the study group. Circulating FSAP concentration and activity as well as FSAP expression in monocytes and activated platelets were assessed in patients with ACS, unstable angina (UA), stable angina (SA) and were compared to control non-coronary subjects.

The median FSAP activity in control non-coronary subjects (0.72±0.23 PEU/ml, range 0.49-0.95 PEU/ml) was significantly different from those in patients with stable angina (0.84±0.2 PEU/ml, range 0.63-1.08 PEU/ml, p < 0.01). In the group of patients with unstable angina, the median FSAP activity (0.94±0.26 PEU/ml, range 0.83-1.10 PEU/ml) was significantly higher that those in the control group (p < 0.001). In the group of patients with ACS, the median FSAP activity (1.08±0.47 PEU/ml, range 0.85-1.19 PEU/ml) was also significantly higher than those in the control group (p < 0.001) or the group with SA (p < 0.01). The FSAP antigen concentration was not significantly different in the groups. In patients with ACS, elevated FSAP activity levels (³1.035 PEU/ml) indicated an increased risk of death or nonfatal myocardial infarction during one year of follow-up (odds ratio 1.895 [95% confidence interval 1.093 to 3.283]; p=0.019). Furthermore, there were no significant changes in the FSAP expression in monocytes and activated platelets in both group, CAD and control non-coronary subjects. Conclusions: Plasma FSAP level and activity were increased in patients with ACS. Plasma FSAP levels was an independent prognostic marker for future cardiovascular events, suggesting its potential role in risk stratification and clinical management of stable CAD. Alle Patienten wurden anhand ihrer Aortenklappenöffnungsfläche, dem mittleren Druckgradienten und der Ejection´s Fraktion (EF) in 4 Gruppen eingeteilt.: (Gruppe1 (n=17) Mittelgradige AS: AÖF≥1.0cm²; Gruppe2 (n=49) hochgradige AS: Gradient >40mmHg; Group3 (n=11) hochgradige AS Gradient < 40mm-Hg, EF>50%; Gruppe4 (n=9) hochgradige AS Gradient<40mmHg, EF<50%). Ergebnisse: Bei den beiden Patientengruppen mit einem mittleren Gradienten <40mmHg konnte gezeigt werden, dass sowohl die Mitralklappenringbewegung (Group1: 12,8±2,4mm; Gruppe2: 9,6±0,9 mm; Gruppe3: 5,8±1,1mm; Gruppe4: 5,1±1,7mm; p<0.0001) als auch die longitudinale systolische Strain Rate bereits präoperativ signifikant reduziert waren. Weiterhin zeigte sich ein signifikant höherer Gard an Fibrose in der Biopsie und mehr LE positive Segmente im MRT. Im Verlauf nach AKE war das Outcome der Gruppe 2 signifikant besser als in den Gruppen mit neidrigem Gradienten. Zudem verstarben im Verlauf 5 Patienten aus diesen beiden Gruppen. Zusammnenfassung: Diese Daten zeigen, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose und niedrigem Gradienten über der Klappe ein schlechtes klinisches Langzeitergebnis verbunden ist mit einer bereits präoperativ reduzierten longitudinalen LV-Funktion und hochgradiger Myokardfibrose. Es sollten daher weitere Parameter zur exakteren Quantifzierung der Myokardfunktion sattfinden, um ein besseres Langzeitergebnis zu erreichen.

Neurokardiogene Schädigung nach cerebralem Krampfanfall Methods: First, SWR/J (H-2q)-mice were infected by intraperitoneal injection of 10 5 pfu CVB3. After resolution of the acute myocarditis, mice developed a chronic dilated cardiomyopathy (DCM). Healthy, age-matched SWR/J (H-2q)mice served as controls. After anesthetization, DCM mice and control mice were examined by FDG-PET with a small animal PET scanner. PET was performed with prospective ECG triggering. One day later, left ventricular function was measured in the same mice by cardiac MRI using a 1.5 T MR scanner as gold standard. After cardiac MRI, histology of the excised hearts was performed for determination of the degree of fibrosis and dilatation Results. Values of left ventricular ejection fraction (LVEF) calculated from FDG-PET showed a very good correlation with cardiac MRI (r=0.92). Values of stroke volume (SV) also showed a very good correlation between these two methods (r=0.94). Values of LVEF, but not of SV were slightly overestimated systematically. In addition, the degree of fibrosis determined by histology positively correlated with cardiac function analyzed by FDG-PET. Furthermore, the extent of dilatation measured by FDG-PET showed a good correlation with histological analysis. Conclusion: Compared to the gold standards MRI and histology, cardiac function was accurately estimated by ECG-triggered FDG-PET. This method is feasible for analyzing cardiac function and therefore monitoring experimental cardiac interventions in mice.

Papilläre Fibroelastome des Herzens -Klinik, Therapie und Ergebnisse In active inflammatory bowel disease antigen presentation by IEC results in stimulation of CD4+ and CD8+ effector T cells. The mechanisms responsible for this pro-inflammatory presentation capacity of IEC remain unclear. In professional antigen presenting cells inflammatory stimuli critically influence the presentation-related compartments of the endocytic pathway. We hypothesised that the mucosal inflammation in inflammatory bowel disease might alter endocytic compartments in IEC responsible for the presentation of luminal antigens. Ileal or colonic biopsies were endoscopically taken from 25 patients (healthy ileum n=5, healthy colon n=5, Crohn's ileitis n=5, Crohn's colitis n=5, ulcerative colitis n=5) and analysed by immunoelectron microscopy. Similar to the late endocytic structures in professional antigen presenting cells multivesicular bodies (MVB), vacuolar late endosomes, multilamellar and electron-dense bodies were identified in IEC. In ileal and colonic IEC, MVB constituted the majority of late endocytic compartments and contained most of intracellular MHC I and II molecules. In this regard no changes were found in Crohn's disease or ulcerative colitis. However we observed a significant shift of MHC I and II antigens from internal vesicles of MVB to their limiting membranes in both diseases. Furthermore in Crohn's disease and ulcerative colitis concentrations of MHC I and II decreased within late endocytic compartments, particularly in MVB, while a marked increase was seen on basolateral membranes adjacent to mucosal T cells. Both findings are known to be characteristic features of the maturation process in dendritic cells. We provide evidence that the inflammatory processes in Crohn's disease and ulcerative colitis influence the presentation pathway in IEC. These alterations might be implicated in the pro-inflammatory presentation of luminal antigens by IEC via MHC I (cross presentation) or the conventional MHC II pathway.

Mögliche Modulation intrazellulärer Signalkaskaden durch veränderte epitheliale Proteinmengen von EGFr in muriner und humaner Colitis The aim of the current study was to evaluate the efficacy of novel synthetic nanoparticle vectors based on linear polyethylenimine (LPEI), shielded by attachment of polyethylene glycol (PEG), and coupled with the synthetic peptide GE11 as an epidermal growth factor (EGF) receptor-specific ligand for targeting the NIS gene to EGF receptor-expressing human hepatocellular carcinoma (HCC) cells. Methods: For this purpose we used LPEI-PEG-GE11, to target a NIS-expressing plasmid (pCpG-EF1-NIS) under the control of the human elongation factor 1 (EF1) promoter to HCC (Huh7) cells followed by analysis of functional NIS expression in vitro and in vivo.

In vitro incubation of Huh7 cells with NIS-conjugated LPEI-PEG-GE11 nanoparticles resulted in an 11-fold increase in perchlorate-sensitive iodide uptake activity. After establishment of subcutaneous Huh7 tumors in nude mice, NIS-conjugated nanoparticle vectors or control vectors were injected via the tail vein followed by analysis of radioiodine distribution after i.p. injection of 18.5MBq 123 I using gamma camera imaging. While injection of control vectors did not result in specific iodide accumulation in HCC tumors, Huh7 tumors showed a perchlorate-sensitive iodide uptake of 7.5%ID/g 123 I with a biol. halflife of approximately 5h after systemic administration of NIS-conjugated LPEI-PEG-GE11 nanoparticles, whereas non-target organs like liver, lungs and kidneys exhibited only mild or no significant iodide uptake as shown by ex vivo biodistribution experiments. Conclusions: These results clearly demonstrate that systemic in vivo NIS gene transfer using synthetic nanoparticle vectors coupled with GE11 peptide as EGFreceptor targeting ligand is capable of inducing tumor-specific iodide uptake, which represents a promising innovative strategy for NIS-mediated radionuclide therapy of HCC.

Sorafenib bei fortgeschrittenem Leberzellkarzinom -Fallstudie eines deutschen Leberzentrums Methoden: Mit Hilfe der PubMed Datenbank wurde eine Literatursuche mit den Stichworten "gender and gastrointestinal cancer", "gender AND esophagus", "gender AND stomach", gender AND pancreas", "gender AND liver", "gender AND colon", "estrogen AND gastrointestinal tract", estrogen AND esophagus", estrogen AND stomach", "estrogen AND liver", estrogen AND pancreas", estrogen AND colon" durchgeführt. 

Die Protein Tyrosin Phosphatase N2 reguliert TNFalpha-induzierte Signalwege, Zytokinsekretionsmuster und Apoptose in T84 intestinalen Epithelzellen Obwohl auf der mRNA-Ebene keine Unterschiede bei der RhoA und Rho-kinase erfasst wurden, wurde eine erniedrigte Rho-kinase-Aktivität (Moesin-Phosphorylierung) bei zirrhotischen Patienten nachgewiesen. Die Aktivität von eNOS und Rho-kinase änderte sich mit dem Ausmaß der PHG (niedrigere eNOS und eine höhere Rho-kinase Aktivität bei der PHG I als PHG II). Diskussion: Die auf mukosaler Ebene erhöhte eNOS-Expression und Aktivierung und die erniedrigte Rho-kinase-Aktivität sind mit der Entstehung und Ausprägung der menschlichen portal-hypertensiven Gastropathie assoziiert. Beide führen zu einer Vasodilatation.

Langzeitverlauf nach endoskopischer Therapie von biliären Anastomosenstenosen nach orthotoper Lebertransplantation 

Typ-2-Diabetes mellitus: Wie werden in der täglichen Praxis kardiovaskuläre Risiken wahrgenommen? Klinik III, Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Carl Gustav Carus Universitätskrankenhaus, Technische Universität Dresden, Dresden; 4 Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen; 5 I. Med. Klinik, Klinikum Passau, Passau; 6 Zentrum für Nieren-, Hochdruck-und Stoffwechselerkrankungen, Hannover Zielsetzung: Die Lipidapherese (LA) bei isolierter Lp(a)-Hyperlipoproteinämie (Lp(a)-HLP) mit progredienter Gefäßerkrankung wurde im Jahr 2008 durch Beschluss des gemeinsamen Bundesausschuß (g-BA) in die geregelte Erstattung der gesetzlichen Krankenversicherung aufgenommen. Darüberhinaus wurde gefordert, die Wirksamkeit der LA für diese Indikation ergänzend in einer kontrollierten Studie prospektiv zu überprüfen. Auch außerhalb des Studienprojektes sollten alle seit 2008 behandelten Patienten dokumentiert werden. Ein wissenschaftlich valides Konzept ist der Vergleich der kardiovaskulären Ereignisrate vor und nach Einleitung der LA. Methoden: Apherese-Zentren wurden eingeladen an der Dokumentation teilzunehmen. Bei den Patienten lag nach Einzelfallprüfung durch die regionale KV-Kommission die seit 2008 geltende Indikation zur LA vor: (1) klinisch oder durch bildgebende Verfahren dokumentiert, besteht eine progrediente kardiovaskuläre Erkrankung (koronar, peripher arteriell oder zerebrovaskulär), (2) mit dem Einsatz der etablierten Behandlungsmethoden ist es nicht gelungen, die Progression der Erkrankung zu stoppen, (3) Lp(a) ist mit > 60 mg/dl stark erhöht, das LDL-Cholesterin ist im Normbereich (die Höhe des Lp(a) allein reicht nicht zur Indikation der LA; der g-BA konkretisiert nicht den Normbereich von LDL-C). Nach Einverständnis der Patienten erfolgt eine retrospektiv-prospektive Erfassung des Verlaufs der kardiovaskulären Erkrankung incl. der Lebensqualität (SF36) beginnend 2 Jahre vor Beginn der Lipidapherese und jährlich nach Einleitung der LA. Ergebnisse: Die Daten der ersten 57 Patienten mit isolierter Lp(a)-HLP wiesen bei Beginn der LA folgende Charakteristika auf (Mittelwerte): Alter 55 Jahre, Lp(a) 117 mg/dl, LDL-Cholesterin 100 mg/dl, kardiovaskuläre Ereignisrate in den 2 Jahren vor Apheresebeginn 0,5/Jahr. Bei 93% der Patienten war die progrediente koronare Gefäßerkrankung führend. Schlussfolgerung: In Kooperation von Nephrologen, Kardiologen und KV-Kommissionen findet gegenwärtig eine kritische und verantwortungsvolle Auswahl von Patienten statt, bei denen die Indikation zur LA bei isolierter Lp(a)-HLP mit progredienter Gefäßerkrankung gestellt wird. Die Fortführung und weitere Auswertung der Dokumentation wird wertvolle Ergebnisse zur Wirksamkeit und Präzisierung der Indikationsstellung der Lipidapherese bei Lp(a)-HLP liefern.

Systems KADIS® im DIABETIVA® Programm: Einfluss auf die Variabilität von kontinuierlich gemessenen Glukosetagesprofilen (SD), Range der Sensorglukose und MODD (mean of daily differences) sowie die Zeit ober-und unterhalb des Zielbereiches von 3,9-8,9 mmol/l bestimmt. Alle Parameter sind über die jeweils gemessenen CGM-Einzelprofiltage gemittelt. Die Daten werden als Mittelwerte±SD bzw. Median (Interquartilbereich) dargestellt. Ergebnisse: Nach 24 Monaten DIABETIVA ® waren 728 Versicherte eingeschrieben. Bei 289 in die Auswertung gelangten Patienten lagen 2 CGM, zu Beginn und nach 12 Monaten, vor. Der HbA1c wurde bei Umsetzung der KA-DIS ® -Empfehlungen von 7,1±1,1 auf 6,7±0,8% (p<0,001) gesenkt. Ebenso reduzierte sich die MSG von 7,7±1,6 auf 7,4±1,3 mmol/l (p=0,011). Bei Nichtanwendung der KADIS ® -Empfehlungen stieg der HbA1c von 6,8±0,8 auf 7,3±0,8% an (p<0,001). Die MSG blieb unbeeinflusst (8,1±1,6 vs. 8,1±1,9 mmol/l). Die Hyperglykämiezeit (BZ>8,9mmol/l) verringerte sich von 4,2 (1,6-9,3) auf 3,6 (1,1-7,1) Stunden (p=0,004), die Variabilitätsparameter Range von 7,6±2,9 auf 7,2±3,0 mmol/l (p=0,039), SD (p=0,020) und MAGE (p=0,017). Eine Nichtumsetzung der KADIS ® -Vorschläge ergab bei den vier Parametern keine signifikanten Veränderungen. Hinsichtlich Hypoglykämiedauer (BZ<3,9 mmol/l) und Variabilität zwischen den Tagen (MODD) traten in beiden Gruppen keine Veränderungen auf. Schlussfolgerung: Von einer signifikanten Abnahme des HbA1c, der MSG sowie der Glukosevariabilität am Tag als auch einer Verringerung der Zeit im hyperglykämischen Bereich profitieren Versicherte im DIABETIVA ® -Programm bei Umsetzung der KADIS ® -Empfehlungen.

Das DIABETIVA ® -Programm zur ambulanten Betreuung von Diabetikern -Verbesserte Stoffwechseleinstellung ohne Hypoglykämiegefahr und zu Lasten einer Gewichtszunahme Es wird von reifen Adipozyten in aktiver Form sezerniert und reguliert die Insulinsekretion. Es war Ziel zu prüfen, ob die Serum-Visfatin-Konzentrationen von der Glukose-oder Insulin-Konzentration während eines 2h-OGTT beeinflusst werden. Methoden: Es wurde bei 33 normalgewichtigen (BMI <25 kg/m²), jüngeren (Alter 18-50) Probanden ein 75g 2h-OGTT durchgeführt. Ausschlusskriterien waren: Schwangerschaft, akute oder chronische Infektionen, Stoffwechselerkrankungen. Anthropometrische Parameter wie Alter, BMI, WHR, Trizeps-Hautfaltendicke und Blutdruck wurden dokumentiert. Visfatin wurde mittels ELISA gemessen. Ergebnisse: Die basal gemessenen Visfatin-Spiegel bewegten sich von 0,44-9 ng/ml (3,83±2,02 ng/ml) ohne signifikanten Unterschied bezüglich Geschlecht, Alter, BMI und Parametern der Insulin-Sensitivität. Die basale Visfatin-Konzentration im gesamten Kollektiv korrelierte negativ mit den basalen Glukosespie-POSTER Med Klin 2010;105:Supplement 1 geln (p=0,005, r=0,49) unabhängig von Alter und BMI. Bei Frauen war diese negative Korrelation deutlicher ausgeprägt (p<0,001, r=0,74). Bei Frauen zeigte sich ferner eine positive Korrelation des basalen Visfatins mit der WHR (p=0,022, r=0,51) unabhängig von Alter, BMI und Hautfaltendicke. Die Visfatinkonzentration sank signifikant 2h nach der Glukosegabe ab (3,83 ± 2,02 ng/ml bei 0h vs. 2,74 ± 2,13 ng/ml bei 2h) (p=0,037) und der Abfall korrelierte mit dem Alter, vor allem bei Frauen (p=0,012, r=0,55). Es ergab sich keine direkte Korrelation von Visfatin mit der Insulinkonzentration (0h, 1h und 2h nach der Glukosegabe). Schlussfolgerung: Visfatin ist ein schnell regulierbares Adipokin des Fettgewebes. Der postprandiale Glukose-Anstieg reguliert akut die Serum-Visfatin-Konzentration herunter, unabhängig von der Insulinkonzentration oder dem Grad der Insulinsensitivität. Da Visfatin sowohl proinflammatorische als auch insulinregulierende Eigenschaften aufweist, erscheint diese Korrelation von Bedeutung für das metabolische Syndrom und den Typ 2 Diabetes mellitus.

Humane Adipozyten exprimieren und sezernieren Eotaxin-3 (CCL26) Results: Unter Benutzung der Agilent Genespring Software und der MetaCore Platform wurden einige Gene identifiziert, die in inflammatorische und proliferative Prozesse involviert sind. Unter euglykämischen hyperinsulinämischen Clamp-Bedingungen in Kombination mit der GIP-Infusion fanden wir z.B. eine signifikante Erhöhung der Genexpression von chemokine ligand 2 (CCL-2/ MCP-1), Interleukin-1ß (IL-1ß) and Interleukin-6. Schlußfolgerung: GIP könnte eine wichtige Rolle bei inflammatorischen Prozessen im Fettgewebe adipöser Personen spielen und durch Förderung einer subklinischen Inflammation zu einer Zunahme des Fettgewebes führen.

Toll-like Rezeptor-Liganden verursachen eine pro-inflammatorische Aktivierung von Adipozyten über Erk1/2 und JNK1/2 

Untersuchung der Effektivität eines TGF-ß1 neutralisierenden Antikörpers bei der experimentellen membranoproliferativen Glomerulonephritis Mäuse, die mit 0,5 mg/kg TGF-ß Antikörper behandelt wurden, zeigten keine Unterschiede (mittlerer systemischer TGF-ß Spiegel 1092,9 pg/ml) gegenüber den Kontrolltieren (1104,9 pg/ml). Behandlung mit 2,5 mg/kg (724,1 pg/ml) zeigte eine moderate und 5 mg/kg (403,7 pg/ml) eine signifikante Reduktion der TGF-ß Spiegel. Morphometrisch zeigte sich in den Nieren eine Abnahme der glomerulären extrazellulären Matrix im Vergleich zu unbehandelten Tieren (Mittelwert von Kollagen IV pro glomeruläre Fläche in KT 12,4%, in TSLP 18,4%, und TSLP TGF-ß AK 14,8%). Sowohl die Schwellung der Glomeruli zeigte sich durch die Behandlung vermindert (Mittelwert Größe der Glomeruli in KT 2680 µm, TSLP 3792 µm, TSLP TGF-ß AK 3225 µm), als auch die Anzahl der eingewanderten Makrophagen (mittlere Anzahl der Makrophagen pro glomerulären Querschnitt: KT 0,88, TSLP 3,16, TSLP TGF-ß AK 1,83). Phospho-Smad2, ein TGF-ß abhängiges Signalmolekül, zeigte sich in den mit 5 mg/kg TGF-ß Antikörper behandelten Mäusen vermindert. Unsere Ergebnisse weisen auf eine Rolle von TGF-ß bei der Regulation der glomerulären Sklerose bei der MPGN hin, eine Behandlung mittels TGF-ß Antikörpern ist potentiell ein neuer therapeutischer Ansatz fibrosierender Nierenerkrankungen.

Die Induktion von Toll-like Rezeptor 2 bei der allogenen Nierentransplantatabstossung Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass eine Induktion von TLR2 im experimentellen Nierentransplantationsmodell der Ratte, wie auch der humanen Nierentransplantation nur bei der akuten, allogenen Transplantatabstossung gefunden wird.

Durchflusszytometrische Charakterisierung glomerulärer dendritischer Zellen in der Maus M. Schwarz 1 , A. Taubitz 1 , V. Vielhauer 1 1 Nephrologisches Zentrum, Medizinische Poliklinik, Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt, München Interstitielle dendritischer Zellen (DCs) vermitteln frühe Entzündungsreaktionen und adaptive T-Zell-Antworten nach renaler Schädigung. Die Präsenz und funktionelle Rolle glomerulärer DCs wird dagegen kontrovers diskutiert. Im Folgenden beschreiben wir die Charakterisierung von DCs in normalen und TNF-stimulierten Mausglomeruli. Unter Verwendung eines paramagnetischen Isolationsverfahrens wurde glomeruläres und interstitielles Nierengewebe isoliert und anschließend durchlfusszytometrisch untersucht. Die Auftrennung von glomerulärem und tubulointerstitiellem Gewebe wurde durch Expressionsnachweis glomerulärer und interstitieller Markergene bestätigt. Durchflusszytometrisch konnten CD45+ Leukozyten, Ly-6G+ Granulozyten, CD11c+ / F4/80-und CD11c+ / F4/80+ DCs, sowie T-Lymphozyten in beiden Kompartimenten identifiziert werden. Intravenöse Bolusinjektion von TNF erhöhte die Zahl glomerulärer, aber nicht tubulointerstitieller CD45+ Leukozyten und DCs. Längere TNF-Exposition nach intraperitonealer Gabe bewirkte eine Leukozyten infiltration in beide Kompartimente. Glomeruläre Leukozyteninfiltrate waren in TNF Rezeptor 1 (TNFR1)-und TNFR1/TNFR2-defizienten Mäusen signifikant vermindert. TNFR2-Defizienz hatte keinen Effekt auf die Gesamtleukozytenzahl in Glomeruli und Tubulointerstitium, aber reduzierte die glomeruläre Infiltration von CD11c+ Zellen. Intraperitioneale Injektion von TNF veränderte auch den Aktivierungsgrad der DCs, vor allem in Glomeruli. MHC II-Expression wurde in glomerulären und tubulointerstitiellen DCs induziert, mit 2,6-bzw. 1,4-facher Erhöhung der mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) im Vergleich zu Kontrollnieren. Für CD54 zeigten sich MFI-Erhöhungen um das 6,5-bzw. 3,2-fache, mit Zunahme der CD54+ glomerulären DC-Fraktion von 72% auf 98% sowie der interstitiellen DCs von 92% auf 99%. Zusätzliche Aktivierungsmarker, die an tubulointerstitiellen DCs untersucht wurden, waren CD40, CD80 und CD86. Nach TNF-Stimulation nahm der Anteil von CD40+ DCs von 5,8% auf 38% zu, von CD80+ DCs von 1,1% auf 24% und von CD86+ DCs von 28% auf 59%. Zusammenfassend konnten wir durch Kompartiment-spezifische Durchflusszytometrie tubulointerstitielle, aber auch glomeruläre DCs identifzieren, quantifizieren und charakterisieren. TNF-Stimulation führt zu einer Akkumulation und Aktivierung vor allem glomerulärer, aber auch interstitielller DCs.

Untersuchung der Expression von Toll-like Rezeptor 4, 7 und 9 als neue Marker bei der Nierentransplantatschädigung 

Der Chemokinrezeptor CCR6 vermittelt die renale Infiltration von regulatorischen T-Zellen und Th17-Zellen in der experimentellen Glomerulonephritis The recruitment of T cells into the kidney contributes to renal tissue damage in crescentic and proliferative forms of glomerulonephritis. The molecule family of chemokines and their receptors play a crucial role in T cell trafficking. The chemokine receptor expression profile of renal CD4 + T cell subsets, however, has yet to be fully elucidated, particularly with respect to functional importance. In this study, we show that renal FoxP3 + CD4 + regulatory T cells (Tregs) and IL-17producing CD4 + T (Th17) cells express the chemokine receptor CCR6, whereas IFNγ-producing Th1 cells are CCR6-negative. Induction of experimental glomerulonephritis (nephrotoxic nephritis) in mice resulted in upregulation of the only CCR6 ligand CCL20, followed by T cell recruitment, renal tissue injury, albuminuria and loss of renal function. Nephritic CCR6 -/mice showed aggravation of renal injury and increased lethality due to uremia. Characterization of renal T cells revealed significantly reduced infiltration of Tregs and Th17 cells in nephritic CCR6 -/compared to wild-type mice, whereas Th1 cell recruitment was unaffected. Adoptive transfer of wild-type but not CCR6-deficient Tregs attenuated morphological and functional renal injury in nephritic mice. Furthermore, reconstitution with wild-type Tregs protected CCR6-/-mice from aggravated nephritis. These results suggest that CCR6 may guide Tregs to sites of antigen presentation in secondary lymphoid tissues and the kidney to downregulate inflammation in experimental glomerulonephritis.In conclusion, our data demonstrate that CCR6 mediates renal recruitment of both Tregs and Th17 cells and that the reduction of anti-inflammatory Tregs in the presence of a fully functional Th1 response aggravates experimental glomerulonephritis.

Immunantwort nach Influenza-Impfung bei Patienten mit Niereninsuffizienz NTx. Die 1. NTx hatte sie durch eine chronische Allograft Nephropathie (CAN) mit V.a. chronischer Abstossung und wegen hypertensiven Krisen verloren. Danach wurden bei ihr 40% Panel Reaktiven Antikörpern (PRA) ohne Hinweis auf HLA-Antikörper gemessen. Das Crossmatch mit T-und B-Zellen unmittelbar vor Transplantation war negativ. Nach Induktion mit Basiliximab und komplikationsloser Transplantation umfasste die Immunsuppression Cyclosporin A, Everolimus und Methylprednisolon. Die Nullbiopsie zeigte eine normale Nie-renhistologie bei gleichzeitig guter Initialfunktion (GFR 63 ml/min, Kreatinin 1,1 mg/dl). 10 Tage nach NTx kam es zum Abfall der GFR auf 51 ml/min. Die NTx-Biopsie zeigte eine akute NTx-Glomerulitis mit schwerer peritubluärer Kapillaritis ohne immunhistochemischen Nachweis von C4d. Trotz negativer HLA-AK erfolgte bei V.a. AVR zur B-Zell-und AK-Depletion eine Therapie mit 4 Plasmapheresen (PP), Rituximab 1000 mg (RTx) sowie 40 g Immunglobuline. Der histologische Kontrollbefund nach 3 Wochen war zunächst nur gering gebessert, weshalb erneut mit RTx und 4 PP behandelt wurde. Während die HLA-Antikörper weiterhin negativ waren, ergab die Suche nach non-HLA-AK einen positiven Befund für Angiotensin II-Typ-1-Rezeptor-aktivierende-Antikörper (AT1: 85,97 Units/ml, positiv > 20 U/ml) und MHC-Class I-related chain A-AK (MICA019-AK: postitiv). Diese Befunde erklären die vorliegende C4d-negative AVR, die hypertensiven Krisen und möglicherweise auch die CAN mit dem Verlust der 1. NTx. Die Patientin erhielt konsekutiv zur Unterdrückung der AT1-Wirkung eine orale Medikation mit AT-Blockern. Unter dieser Therapie besteht seitdem eine stabile NTx-Funktion (Kreatinin 0,9 mg/dl, GFR 71 ml/min) ohne Infektkomplikationen. Schlussfolgerung: Die frühe Detektion von HLA-und non-HLA-Antikörper gegen AT1 und MICA spielt neben der NTx-Histologie eine wichtige Rolle bei der Diagnostik und gezielten Therapieeinleitung einer AVR nach Nierentransplantation.

Stellen erhöhte Infektzeichen vor Transplantation ein Risikofaktor für kardiovaskuläre oder renale Ereignisse dar? CI 1, [0] [1] [2] [3] 29; p=0, 015) , die Gesamtzahl der HLA-Mismatches (odds ratio 2,51; CI 1, 55; p=0, 013) und Mismatches auf dem HLA-DR Locus (odds ratio 2,52; CI 1, 84; p=0, 013) als Faktoren, die signifikant mit dem Auftreten einer BK-Virämie assoziert waren, identifiziert. Empfängeralter, Geschlecht, Anzahl vorheriger Transplantationen, Wartezeit auf die Transplantation, Rate der präformierten Antikörper, Art der Spende (postmortal, Lebendspende), kalte Ischämiezeit und Diurese innerhalb der ersten 24h nach Transplantion als Zeichen der frühen Transplantatfunktion hatten keinen Einfluß auf die Prävalenz der BK-Virämie. Schlussfolgerung: Die Prävalenz der BK-Virämie ist mit 18,1% unter den nierentransplantierten Patienten des Transplantationszentrums Münster relativ hoch. Ein hohes Spenderalter, eine hohe Anzahl an HLA-Mismatches sowie Mismatches auf dem HLA-DR Locus sind signifikant mit der BK-Virämie assoziiert. Da diese Faktoren nicht modifizierbar sind, scheint ein regelmäßiges und engmaschiges Screening nach Transplantation zur frühzeitigen Diagnose der BK-Virämie wichtig, um Komplikationen einer BK-Virämie wie die BK-Nephropathie und damit einen möglichen Transplantatverlust zu verhindern.

Unterschiedliche Effekte der Immunsuppressiva Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus auf die Zellalterung in renalen Fibroblasten und Tubuluszellen G. Kern 1 , P. Jennings 2 , W. Pfaller 2 , G. Müller 3 , G. Mayer 1 , C. Koppelstätter 1 1 Nephrologie und Hypertensiologie, Innsbruck, Österreich; 2 (3). Accelerometers can assess physical activity adequately (1) . Most studies focus on the lower limb, using hip and leg sensors but in COPD rehabilitation upper limb exercise plays an important role (2). Our study aims to explore relations between movement of upper and lower limbs during rehabilitation and assess the feasibility of long term monitoring. Methods: We monitored 39 COPD patients (GOLD III-IV; 16 females) with long-term oxygen therapy (LOT) in clinic Bad Reichenhall and 18 healthy subjects as control. Subjects wore a triaxial accelerometer (Stayhealthy RT3) on the hip and two uniaxial accelerometers (Actigraph GT1M) on the wrist and ankle. Acquired activity counts from leg, arm and hip were compared using Pearson's correlation. Participation was voluntary with written consent. Results: Patients were 63.7 ± 9.3 years old (mean ± SD), post-rehabilitation forced expiratory volume in one second was 37.3±12.0 %pred. Average recording period was 8 ± 3 days with 4 drop-outs. Technical problems lead to 7% data loss. Average activity of the hip sensor in the patient group was 122.4 ± 255.0 units (control group: 234.6 ± 533.9 units). Movement patterns were considerably different between patients and control subjects. In fact, the Pearson's intra-subject correlation between arm and leg movement was 0.56 in the control group, whereas only 0.28 in the patient group. The inter-subject correlation of leg and hip was 0.84 for control but only 0.55 in patients and 0.80 and 0.50 for arm and leg. Conclusion: Our data indicates strongly reduced activity of COPD patients with LOT and further that patients' arm activity is relatively independent from leg movements. The inter-correlation difference suggests that healthy people share a movement profile that disappears in the patient group. These observations should be considered when measuring physical activity in rehabilitation. 

Migrationsverhalten synovialer Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis und deren Potential zur Induktion von Neoangiogenese immunofluorescence reveals that mostly fibroblasts are positive for D5 receptor. Quantitative PCR analysis shows a very strong expression of D1 and D5 in RA fibroblasts compared to OA (300 fold and 12000 fold respectively).

These results show a very strong upregulation of dopamine response in RA synovial cells, especially in fibroblasts. As we could already demonstrate local production of dopamine during arthritis, upregulation of DA receptors could influence the immune response. Presently we are investigating the role of dopamine on OA and RA synovial fibroblasts and on mixed synovial cells.

The endocannabinoid system is influencedby steroid hormones in rheumatoid arthritis (RA) is an altered androgen to estrogen ratio in the synovium and overall low levels of cortisol in relation to inflammation. Steroid hormones influence the activity of the endocannabinoid system (eCBS) by either modulating cannabinoid receptor (CBr) expression or regulating the levels of the endocannabinoid degrading enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH). We hypothesize that steroid hormones not only have direct effects on synovial fibroblasts (SFs) but also mediate indirect actions via modulation of the ECS. Our aim is to characterize these indirect effects and delineate their significance in the pathogenesis of RA. Methods: We performed immunofluorescence and FACS analysis to quantify cannabinoid receptor1, 2 and FAAH levels. Adhesion assays were performed to determine adherence of synovial fibroblasts to fibronectin (Fn). Results: Cannabinoid receptor 1 expression was up-regulated by treatment with 17β-estradiol (E2) or ICI 182.780, an agonist at the g-protein coupled estrogen receptor GPR30. Also, estrogen and G1, another GPR30 agonist, increased the adhesion of SFs to Fn by roughly 50%. This increase in adhesion was also observed when SFs were treated with cannabinoid agonists for CB1r, CB2r and GPR55. Neither treatment increased the expression of the Fn-receptor integrin α5β1.

Conclusion: E2 and GPR30 agonists increased CB1r expression and enhanced adhesion of SFs. This suggests that GPR30 mediates the specific effects in both cases. Cannabinoids also increased the adhesion of SFs to FN. As GPR30 and CBrs are g-protein coupled receptors, it is possible that both receptor systems employ similar signalling molecules thus leading to similar effects. As sex hormones and cannabinoids did not regulate α5β1 levels, it is likely that the increased adhesion is due integrin affinity changes. The up-regulation of CB1r by E2 might increase the response of SFs to cannabinoids. As the ECS has a profound impact on inflammatory processes, its modulation by steroid hormones might offer new therapeutic possibilities.

Development of a new in vitro assay to test the repulsion of sympathetic nerve fibers , which bind to neuropilin-2 (NPN-2) on the surface of nerve endings, are involved in repulsion of sympathetic nerve fibers (SNF). The aim of this project is to neutralize ligands to NPN-2 with a self-manu factured NPN-2 Fc-fusion construct and to investigate the effects of inhibition of this receptor in vitro and in vivo. Methods: In order to study the effect of the NPN-2 Fc-fusion construct, sympathetic ganglia of mice were cultured on Poly-D-Lysin coated culture dishes. Using time-lapse microscopy, the repulsion of SNF was analyzed at different concentrations of semaphorin 3F, and the effect of our NPN-2 Fc-fusion construct on repulsion of SNF was investigated. Additionally the NPN-2 Fc-fusion construct was tested in vivo in collagen type II-induced arthritis in DBA/1 mice. Results: Using surface plasmon resonance, it was shown that sempahorins bind to the NPN-2fc-fusion construct (binding constant about 100 nmol/L).

In vitro, application of NPN-2 Fc-fusion construct did not show any reduction in repulsion of SNF in comparison to controls. In contrast it increased the repulsion of SNF. In collagen type II-induced arthritis, i.v. injection of the NPN-2 Fc-fusion construct aggravated the disease, evaluated with the arthritis score. Conclusions: Beneficial effects of our NPN-2 Fc-fusion construct were not shown in vivo and in vitro. Currently we are working on a new construct which consists of NPN-2 together with plexin A2. The plexins are involved in the signaling process of the semaphorins. This new construct should avoid possible binding of NPN-2/sema phorin to plexins on the surface of nerve fibers.

Zirkadianer Rhythmus der Synoviozyten bei Rheumatoider Arthritis (RA) to be retrievable up to one year after implantation without complications. The aim of our study was to evaluate the feasibility of this filter device concerning safety (progression of DVT, migration of filter strauds) and possible complication.

We included patients with a proximal DVT and contraindication for therapeutic anticoagulation or a high risk for PE due to a thrombotic mass in the iliacal veins and/or in the vena cava inferior. When the filter was planned as a temporary filter, MRI was performed before retrieval to assure a filter free of thrombotic masses. During the intervention complications were recorded. All patients were followed up in our outpatient clinic 3, 6, and 12 months after filter implantation. Compression ultrasound was performed to evaluate a progression of the DVT and perfusion lung scan was done in order to rule out recurrent or new PE. Results: Between 5/2008 and 10/2009 37 patients were included in our study. 12/ 37 patients (32.4 %) had malignant disease, three patients died during one year of follow up due to a progression of the underlying malignant disease. 7/37 patients (18.9 %) were on oral anticoagulation with a vitamin K antagonist, 14/37 patients (37.8 %) were on low molecular weight heparin (LMWH) in a therapeutic dosage, 16/37 patients (43.3 %) were on LMWH in a prophylactic dosage. 22/37 filters (59.5 %) were planned as permanent and 15/37 (40.5 %) as optional. Concerning permanent filters one patient had a progression of the DVT during one year of follow up. This patient was on prophylactic LMWH anticoagulation. Concerning retrievable filter the mean indwell time of the ALN filter was 47.9 d (range 9-137 d). After retrieval 7 patients had thrombi located on the filter. In 3/15 patients parts of the filter migrated throughout the wall of the inferior vena cava but the filters were retrievable without any bleeding complication. Conclusion: Retrieval of the ALN filter was possible up to 137 days after implantation in our study even despite strand migration. Under prophylactic dosage of LMWH progression of DVT was seen in one patient with a permanent filter during one year of follow up.

Klinische, hämodynamische und morphologische Folgen nach tiefer Venenthrombose der oberen Extremitäten (TVT-OE) 

Feasibility and yield of early and prolonged Holter monitoring in patients with ischemic strokea preliminary analysis from the Find-AF observational trial Conclusions: Early and prolonged Holter monitoring after ischemic stroke is feasible, although a significant number of patients discontinues monitoring before the end of the whole 7 day period. The number of patients with (otherwise undiagnosed) atrial fibrillation is comparable to the number of patients with atrial fibrillation on admission. Diagnostic yield is increased by prolongation of monitoring. As an effective secondary prevention strategy in these patients is available (anticoagulation), 7 day Holter monitoring should be considered in patients with otherwise unexplained cause of cerebral ischemia.

Med Klin 2010;105:Supplement 1 the vascular bed were diminished in vitro by using a specific antagomir (microR-NA inhibitor) on HASMC (serum fed vs. serum starved). Conclusion: Upregulation of specific miRs (-21, -26a, -221) as well as downregulation of others (miR-145) contributed to an extensive increase of AAA growth in our two mouse models. Ongoing in vivo investigations with specific antagomirs against the effect of miRs-21 and -26a might potentially lead to new molecular therapeutic targets that have the ability to limit AAA disease progression.

HLA-B*57 und -B*58 können die HIV-1 Subtyp AE-Infektion in Thailand nicht kontrollieren Studying rare medical events is a difficult and tedious task. Obtaining the necessary funds for randomized multi-center trials is challenging. The same is true for the observation of other uncommon events, e.g. rare drug toxicities or drug efficacy against certain disease subtypes. In this situation, clinical research often resorts to case registries, surveys or cohort studies. However, many investigators are lacking time, know-how and financial resources to setup an online survey on their own. There is a need for a common platform bundling related topics to increase awareness for current research topics and create synergies between projects.

We have developed ClinicalSurveys.net to provide researchers and clinicians with a user-friendly online portal, allowing common access to a whole range of webbased trials and registries. ClinicalSurveys.net allows rapid and intuitive survey development with powerful features for design and data-control. The documenting user is provided with a simple, self- Background: Many studies have demonstrated the positive effect of increased physical activity (PA) for numerous health outcomes. In all large geriatric studies, however, PA has only been estimated with interview-based instruments which are all subject to substantial recall bias. This may contribute to the fact that associations of PA with geriatric syndromes such as falls show conflicting results. Methods: We have designed an observational cohort study in 1500 community dwelling older persons (65 to 90 years) stratified for age and sex. Addresses were obtained from the "Einwohnermeldeämter". The study is carried our jointly with the respiratory survey of the Elderly of the European IMCA II project. The study is divided in a cross-sectional part (1) and two longitudinal parts (2) and (3). The primary information for part (2) is a prospective 1 year falls calendar. The cross-sectional part focuses on PA and disability. Longitudinal part (3) will be performed 24 months following baseline. Primary variables of interest include disability, PA and cognition. Baseline recruitment has started in March 2009 and will be finished in April 2010. All participants were seen three times within one week, either in their homes or at the study center. Assessments also included novel cognitive assessments, lung function and a range of other established risk factors. Physical activity was measured using an accelerometer-based sensor device, carried continuously over a one week period and accompanied by a prospective activity diary. Results: So far, >1000 participants have been recruited, with all strata adequately represented. The accelerometer was carried by >90% of the participants. The characteristics of the first half of the population will be presented at the conference.

The assessment of PA with high standard accelerometer-based devices is feasible in a large scale community-based study. The results obtained from cross-sectional and longitudinal analyses will shed light on important associations and allow for the development of more specific interventions in older people.

Geriatrie weltweit? -ein Ländervergleich der Behandlungsansätze und diagnostischen Überlegungen als gemeinsames Projekt der EAMA H. J. Heppner 1 , C. Sieber 1 , K. Singler 1 Eine 27-jährige Patientin stellte sich in der 26. Schwangerschaftswoche mit Synkope, progredienter Belastungsdyspnoe und deutlicher Leistungseinschränkung in unserer Notaufnahme vor. Aufgrund einer kongenitalen valvulären Aortenstenose war 1993 ein alloplastischer Herzklappenersatz bei der Patientin durchgeführt worden. Nach entsprechender Diagnostik bestand der Verdacht auf eine Thrombose der Aortenklappenprothese mit begleitender kardialer Dekompensation. Bei zunehmender Kreislaufinstabilität erfolgte eine thrombolytische Therapie mit Tenecteplase. Eine nach Fibrinolyse durchgeführte Durchleuchtung stellte beide Klappenprothesenflügel frei beweglich und voll funktionsfähig dar. Die initiale Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin wurde während des stationären Aufenthalts auf unfraktioniertes Heparin und später auf orale Antikoagulation umgestellt. Elektiv erfolgte die primäre Sectio in Intubationsnarkose in der 36. Schwangerschaftswoche. Mutter und Kind haben die Geburt komplikationslos überstanden. Die durch verschiedene Faktoren hervorgerufene Hyperkoaguabilität in der Schwangerschaft stellt speziell bei Patientinnen mit schon vorher bestehender Indikation zur therapeutischen Antikoagulation ein ernstzunehmendes Problem dar. Eine thrombolytische Therapie sollte Schwangeren als ultima ratio nicht vorenthalten werden.

Mikrosatelliteninstabiles und MSH2-defizientes hepatozelluläres Karzinom als extrakolonische Manifestation beim Lynch-Syndrom Thiamin-responsive megaloblastic anaemia (TRMA) -A novel mutation in exon 4 of the SLC19A2 gene S. Khandanpour 1 , U. Dührsen 2 , H. Nückel 2 1 Kardiologie-Westdeutsches Herzzentrum, Universitätsklinik Essen, Essen; 2 Klinik für Hämatologie, Universitätsklinik Essen, Essen Introduction: Thiamin-responsive megaloblastic anaemia (TRMA) syndrome (Rogers' syndrome) is an autosomal recessive disorder characterized by diabetes mellitus (DM), progressive sensorineural deafness and thiamin-responsive megaloblastic anemia. Mutations in the SLC19A2 gene are etiologic for the clinical phenotype of this compromising and potentially fatal disorder. This gene encodes the high-affinity thiamin transporter protein THTR-1. As an alternative nonsaturable, low-affinity/high-capacity mechanism, thiamin is able to diffuse passively when high concentrations of thiamin are substituted orally with subsequent recovery of haematological parameters. Case-report: In February 2008 a 23 year old Turkish woman was admitted to our hospital due to increased fatigue and syncope. Moreover, she suffered from hearing loss and diabetes mellitus since childhood. Laboratory parameters showed a severe hyporegenerative, macrocytic anaemia (erythrocytes 1.51/pl; haemoglobin (Hb) 4.8g/dl; MCV 101 fl; reticulocytes 0.3%). During her hospital stay she developed a progressive pancytopenia with mild leucopoenia (2.5/nl), a moderate thrombopenia (35/nl) and two episodes with symptomatic ST-elevating myocardial infarction (max. troponine I 5.8 ng/ml). Assuming that the young women suffered from a TRMA (thiamin 28 ng/ml, normal range 20-100 ng/ml) we initiated intravenous thiamin therapy (200mg/d) for 3 days and continued with 100mg thiamin per day orally. The haemogram and the cardiac symptoms recovered within 12 days (erythrocytes 4.34 /pl; Hb 12.5 g/dl; MCV 88 fl; reticulocytes 2.3%; thrombocytes 642/nl; thiamin 68 ng/ml). To confirm the diagnosis of TRMA we amplified the six coding exons of the SLC19A2 gene by PCR from genomic DNA. Amplified fragments were sequenced and compared with wild type SLC19A2 sequences. We identified one mutation at position +16974 (codon 358) relative from ATG with a nucleotide exchange of guanine to adenine introducing a stop codon (TGA) and a premature truncated protein. This mutation has not been previously described in the literature.

Here we describe a novel mutation in exon 4 of the SLC19A2 gene introducing a stop codon in a patient with a distinctive TRMA. High dose thiamin is the therapy of choice and our patient with pancytopenia responded to thiamin therapy with a normal haemogram. However, hearing loss and DM are irreversible. (MGP)/Vitamin K-Status derzeit nicht zuverlässig messbar; Abstrich: Pseudomonas +++; Ausschluss einer Sprue. Folgende Therapie wurde eingeleitet: 25.000 E Cholcalciferol 2 x/Wo., Vitamin K1 10 mg, Sevelamercarbonat 3 x 800 mg und Magnesium 300 mg pro Tag; spez. Antibiose; SupraSorb-Wundauflagen. Innerhalb von 2,5 Monaten verheilte mehr als 75% der Nekrosefläche, der Heilungsprozess ist anhaltend aktiv. Hier handelt es sich um die Erstbeschreibung eines Falles einer vermutlich durch den Mangel fettlöslicher Vitamine ausgelösten Calciphylaxie. Die Therapie kompensierte den 25-OH-D Mangel (41 ng/ml), es verblieben aber ein partieller 1alpha-Hydroxylierungsdefekt (1,25-(OH)2-D: 26 pg/ml) und eine verminderte Phosphaturie. In diesem Kontext wäre eine partielle PTH-Resistenz denkbar. Die fettlöslichen Vitamine K und D sind zentrale Faktoren in der Gefäßverkalkungsprotektion: D supprimiert die Expression des Transkriptionsfaktors Runx2, K ist essentiell für die Aktivierung des Inhibitors MGP in der Gefäßwand. Orale Antikoagulation wird als Risikofaktor betrachtet (44% der 96 Fälle im Deutschen Calciphylaxie-Register -www.calciphylaxie.de).

Arterielle Embolie und intraventrikuläre Thromben nach stummem Vorderwandinfarkt bei einer 36-jährigen Patientin Prednisolon besserte sich die klinische Situation bei jedoch weiterhin bestehenden neu auftretenden und abheilenden schmerzhaften Hauteffluoreszenzen, die histologisch als neutrophile Dermatose bezeichnet wurden. Die Dosisreduktion der Steroide wurde mehrfach versucht, scheiterte jedoch an erneuten Exazerbationen der schmerzhaften Hauteffluoreszenzen. Schließlich zeigten sich in einem hoch akuten Schub bullöse Hautveränderungen. Aufgrund der neutrophilen Dermatose mit relativer Glukokortikoidresistenz erfolgte die Therapie mit Anakinra (anti-IL1-Rezeptor Antagonist). Innerhalb weniger Tage heilten die Effluoreszenzen sowie das klinische Beschwerdebild vollständig ab und die Entzündungsparameter normalisierten sich. Aufgrund des dramatischen Ansprechends der Symptome gehen wir von einem IL-1-abhängigen autoinflammatorischen Syndrom aus, das in dieser Konstellation in der Literatur bisher nicht beschrieben wurde.

Therapie einer rekurrenten pANCA assoziierten Glomerulonephritis im Nierentransplantat mittels Plasmapherese M. Nitschke 1 , G. Block 1 , M. Meier 1 , U. Helmchen 2 , J. Velden 2 , J. Steinhoff 1 1 Med. Klinik I, Nephrolgie, Campus Lübeck, Lübeck; 2 Nierenregister am UKE, Hamburg ANCA assoziierte Vaskulitiden sind eine häufige Ursache für rapid progressiv verlaufende Glomerulonephritiden, die trotz Therapie zu einem terminalen Nierenversagen führen können. Es existieren verschiedene immunsuppressive Strategien für eine Induktions-bzw. remissionserhaltende Therapie für nicht transplantierte Patienten. Nach Nierentransplantation kommt es aufgrund der Immunsuppression nur in seltenen Fällen zu einer Rekurrenz einer pauci-immunen Vaskulitis. Wir berichten über einen 52 jährigen Patienten mit einer rekurrenten p-ANCA assoziierten Glomerulonephritis im Nierentransplantat die gegenüber den üblichen Therapieansätzen refraktär war. Der Patient stellte sich mit Arthralgien und gemindertem Allgemeinzustand zwei Jahre nach erfolgreicher Nierentransplantation vor. Der Verlauf zuvor war unauffällig, der Patient stand unter einer Therapie mit Ciclosporin, Mycophenolsäure und Prednisolon. Das Ausgangs-kreatininniveau lag bei 150 µmol/l mit unauffäl-POSTER Med Klin 2010;105:Supplement 1 ligem Urinbefund. Im Oktober 2008 stieg das Kreatinin auf 270 µmol/l, es fanden sich dysmorphe Erythrozyten im Sediment und der pANCA Titer stieg auf 1:1024. Eine Nierenbiopsie zeigte den Befund einer pauci-immunen nekrotisierenden intra.-und extrakapillären GN. Es wurde eine Therapie nach dem Fauci-Schema (Steroid-Pulse, Cyclophosphamid an Stelle von Mycophenolsäure) eingeleitet. Cyclosporin wurde begleitend fortgeführt. Nach vier Wochen wurde eine Kontrollbiopsie durchgeführt, die weiterhin frische Schlinennekrosen zeigte. Daraufhin wurden 6 Plasmaseperationen durchgeführt (MEPEX-Protokoll) was zu einer deutlichen Verbesserung der Nierenfunktion führte. Eine erneute Nierenbiopsie zeigte keine Aktivität mehr, der ANCA Titer fiel auf 1:64 ab. Nach ca. eineme Jahr kam es zu einem erneuten Rezidiv, welches wieder erfolgreich mit Plasmaseperationen behandelt werden konnte (Herbst 2009). Im Anschluß wurde zur Rezidivprophylaxe eine zweimalige Rituximab (375 mg/ m 2 ) verabreicht, seitdem ist der Patient in einer stabilen Remission. Zusammenfassung: Durch Plasmapheresebehandlungen konnte zweimalig ein Rezidiv einer therapierefraktären ANCA-Glomerulonephritis in einem Nierentransplantat erfolgreich in Remission gebracht werden. Dies ist bisher nur für genuine Nieren beschrieben.

Auftreten eines letal verlaufenden angioimmunoblastischen T-Zell Lymphoms (AITL) während einer Behandlung mit Adalimumab bei rheumatoider Arthritis (RA) Up to now the treatment consisted of unspecific immunosuppression with steroids und symptomatic treatment with colchicum. Methods: The interleukin 1-receptor antagonist anakinra has recently been introduced as a specific treatment option in patient with Muckle-Wells syndrome and normal renal function. Here we report about the treatment of three patients with Muckle-Wells syndrome and biopsy proven renal amyloidosis in different stages of renal insufficiency with anakinra over a period of 18 month. Patient 1 (CKD stage 2) and patient 2 (CKD stage 3) got anakinra subcutaneously in a dosage of 100 mg every day. Patient 3 (CKD stage 5 with renal replacement therapy) got initially 100 mg and then we tapered to a dose to 100 mg every other day. Results: All three patients had a very good clinical response, all clinical features of disease greatly improved within three days under the therapy with anakinra. In patient 1 and 2 there was no significant progression of the renal insufficiency. Also in patient 3 the treatment with anakinra was well tolerated. There were no severe side effects observed under this treatment. Anakinra is highly protein bound and not dialysable, however there was no sign of accumulation of anakinra in the patient on haemodialysis.

Our results show that anakinra treatment in patients with Muckle-Wells syndrome and impaired renal function is safe, effective, well tolerated and without severe side effects. Even in patient undergoing haemodialysis the treatment with anakinra in a dosage of 100 mg every other day may an important therapeutic option to prevent other organ amyloidosis.

Spondylodiscitis als geriatrisches Krankheitsbild (Case report) Wir berichten über zwei Fälle aus einem Kollektiv etwa 200 während der letzten drei Jahre an unserem Zentrum nierentransplantierter Patienten, bei denen eine systemische Aspergillus-Infektion nach Nierentransplantation histologisch gesichert werden konnte. Der Einfluss der antimykotischen Therapie auf die Immunsuppression sowie etwaige Änderungen der Transplantatfunktion wurden retrospektiv erhoben. Beide Patienten befinden sich bis heute in regelmäßiger Nachsorge. Während die Diagnose einer systemischen Aspergillusinfektion bei einem der beiden Patienten eine Zufallsdiagnose darstellte, zeigte der zweite Patient mit einem cerebralen Krampfanfall ein für die Lokalisation der Infektion im ZNS hochspezifisches klinisches Bild. Bei beiden Patienten konnte nach Histologiegewinnung die Diagnose einer invasiven Aspergillose zweifelsfrei gestellt und eine gezielte antimykotische Therapie eingeleitet werden. Unter Anpassung und Monitoring der immunsuppressiven Therapie (Wechselwirkungen zwischen Azolderivaten und Calcineurininhibitoren) konnte die Infektion bei beiden Patienten unter Erhalt der Transplantatfunktion kontolliert werden. Im Vergleich zu bakteriellen Infektionen sind Pilz-assoziierte-Infektionen nach Transplantation solider Organe seltener, jedoch mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden. Eine frühzeitige aggressive Diagnosesicherung ist notwendig, um die Überlebensrate betroffener Patienten zu steigern. Unter Reduktion der Immunsuppression und gezielter, ausreichend langer moderner antimykotischer Therapie und Monitoring der Tacrolimusspiegel ist eine systemische Aspergillusinfektion bei unveränderter Transplantatfunktion beherrschbar. ) bei supprimierten C-Peptidspiegeln (min. 0,7 ng/ml [0,9-7,1]) festgestellt werden. ³-Hydroxybutyrat und Proinsulin lagen am oberen Normbereich. Die Bestimmung der Insulin-Autoantikörper (IAA) ergab mit 38275 nU/ml (<110) exzessiv erhöhte Werte. Bei HLA-DR4-Positivität wurde unter der Diagnose eines Hirata-Syndroms immunsuppressiv mit Glukokortikoiden kombiniert mit Azathioprin therapiert. Im Verlauf fielen die IAA-Spiegel signifikant ab, und nach zusätzlicher Ernährungsumstellung traten binnen sieben Tagen keine weiteren Stoffwechselentgleisungen mehr auf. Diskussion: Aktuell sind 13 AIS-Fälle in Europa beschrieben worden, offensichtlich besteht eine enge Assoziation mit den HLA-Genotypen DR4 und DBQ1, für die auch der Patient positiv war. Bei atypischer biochemischer Befundkonstellation hinsichtlich eines Insulinoms und unauffälliger Bildgebung muss ein Hirata-Syndrom differenzialdiagnostisch erwogen werden. Es ist anzunehmen, dass das Hirata-Syndrom -nicht zuletzt aufgrund der möglichen Spontanremission -häufig übersehen wird.

Ursodeoxycholyl-Lysophosphatidylethanolamid: Ein experimenteller Phospholipid-basierter Ansatz zur Behandlung der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung durch Hemmung der Caspase 8 Aktivität zu einer geringeren Sensitivität gegen-

Interferon-Regulatory-Factor-4 (IRF4) unterdrückt das postischäme akute Nierenversagen (ANV) durch verminderte Zytokin-und Chemokinfreisetzung aus intrarenalen dendritischen Zellen (DC) Results: We confirmed the strong association between CRY1 expression and CD38/ZAP70 expression as well as the IgVH mutational status that was previously reported by our group. Of note, CRY1 expression levels in high risk CLL patients (CD38+ZAP70+ and unmutated IgVH status) were comparable to those of normal control donors and significantly higher than in low risk CLL patients suggesting that abnormal underexpression of CRY1 is associated with an indolent clinical course of the disease. We found almost complete demethylation in B cells from patients with high CRY1 expression and normal control donors while patients with low CRY1 expression were characterized by a varying degree of CRY1 promoter methylation (p<0.0001). Conclusion: CRY1 expression is associated with other molecular risk factors and may be used for outcome prediction in CLL. The significant inverse correlation between the degree of methylation and CRY1 expression suggests a causal role of DNA methylation in the deregulation of CRY1 expression. Aberrant methylation of CRY1 may explain in part the less aggressive behaviour of CD38-ZAP70-CLL cases. 

Eine Orientierung der ARDS-Therapie an diesen Parametern scheint einem alleinigen Monitoring mit ZVD überlegen

Das Morbus Crohn (MC) assoziierte Gen, Protein Tyrosin Phosphatase N2 (PTPN2), reguliert in intestinalen T84 Epithelzellen (IEC) Interferon gamma (IFNγ)-abhängige Signalkaskaden sowie die epitheliale Barrierefunktion. Studien in Fibroblasten zeigten, dass PTPN2 die durch den Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα)-induzierte Aktivität verschiedener Mitogen-aktivierter Protein Kinasen (MAPK) kontrolliert. Hier untersuchten wir, ob PTPN2 durch TNFα reguliert wird und ob PTPN2 durch TNFα-induzierte Signalwege und Effekte in T84 IEC kontrolliert. Methoden: Proteinanalyse wurde mittels Western blot und mRNA analyse mittels qRT-PCR durchgeführt. PTPN2 knock-down wurde induziert durch siRNA und Zytokinspiegel wurden mittels ELISA gemessen

001; n=4) Proteinexpression. Immunofluoreszenzstudien deuteten daraufhin, dass TNFα eine zytoplasmatische Akkumulation von PTPN2 verursacht

Der Verlust von PTPN2 führte zu einer Steigerung der TNFα-induzierten Sekretion von Interleukin (IL)-6 (p<0.01; n=5), IL-8 (p<0.001; n=3) und IL-13 (p<0.05; n=3) nach 24 h. Schlussfolgerung: TNFα induziert die PTPN2 Expression in T84 IEC via NFκB und der Verlust von PTPN2 begünstigt TNFα-induzierte MAPK Signalwege sowie die Sekretion von Entzündungsmediatoren

Knock-out der β-Glucosidase 2 schützt das intestinal Epithel vor Dextran Sodium Sulfat-induziertem Zellschädigung

Nach 7 Tagen wurden die Mäuse koloskopiert und euthanasiert. Primäre IEC wurden aus dem Kolon isoliert, Proteinanalyse wurde mittels Western blot und mRNA Analyse mittels qRT-PCR durchgeführt. Resultate: DSS-behandelte Wildtyp (WT) (n=10) und Gba2-/-(n=12) Mäuse wiesen erhöhte histologische (jeweils p<0.001) und endoskopische Scores (jeweils p<0.001), erhöhten Gewichtsverlust (jeweils p<0.05) sowie eine verminderte Kolonlänge (jeweils p<0.001) im Vergleich zu den jeweiligen H 2 O Kontrollen (jeweils n=9) auf

Gozee, Belgien; 4 Heartland Clinical Research

Uratkristalle führen durch Aktivierung des NALP3 Inflammasoms zu erhöhter Produktion des Entzündungsmediators IL-1b, dessen Blockade eine alternative Behandlungsoption darstellen könnte

Sekundäre Endpunkte: Schmerzintensität nach 24 u. 48 h, Zeit bis 50%ige Schmerzreduktion, sowie Auftreten erneuter Gichtschübe innerhalb 8 Wo. Ergebnisse: Von 200 Patienten (ACZ885 n=143, TA n=57) schlossen 191 die Studie ab. Nach 72 h zeigte sich dosisabhängig ein signifikantes Ansprechen auf ACZ885. Im Vergleich zu TA wurde mit 150 mg ACZ885 bereits nach 24 h eine signifikant verbesserte Schmerzreduktion erzielt: Die mittlere Differenz der Schmerzintensität betrug -11,5 nach 24h, -18,2 nach 48 h und -19,2 nach 72 h (jeweils p<0,05)

SAEs) (n=4 ACZ885, n=1 TA) standen nicht im Zusammenhang mit der Studienmedikation. Keine Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse Schlussfolgerung: 150 mg ACZ885 ergab eine im Vergleich zu TA schneller eintretende und deutlicher ausgeprägte Schmerzreduktion bei Patienten mit akutem Gichtarthritisschub, welche refraktär oder kontraindiziert zu Standardtherapien waren. Die Behandlung mit 150 mg ACZ885 senkte das erneute Auf

Ergebnisse: Im PB war die Frequenz der pDCs bei HIV+ Patienten vs. gesunden Probanden signifikant geringer. Verglichen mit Kontrollen zeigten pDCs virämischer HIV+ Patienten eine höhere CCR7 und CD62L Expression. Die Migrationsfähigkeit der pDCs zu den CCR7 Liganden war bei virämischen Patienten höher als bei Kontrollen. Im Gegensatz zum PB war in den LK die Frequenz der pDCs bei HIV-Patienten signifikant erhöht. Die steady state IFNα Sekretion pro Zelle und Apoptoserate der pDCs war in LK von HIV+ Patienten vs. Kontrollen signifikant erhöht. Schlussfolgerung: Periphere pDCs von HIV+ Patienten migrieren vom PB in LK, den Ort der chron. viralen Replikation. Dort sezernieren sie vermehrt IFNα und erliegen der Apoptose. Das vermeintliche Paradoxon hoher IFNα Expression bei erniedrigten pDCs im PB erklärt sich durch eine Umverteilung der pDCs aus dem PB in LK

Identifizierung von durch subdominante CTL-Antworten selektionierte CTL-Escape Mutationen in Gag, die die virale Replikationskapazität von HIV-1 einschränken

Zytotoxische CD8+ T-Zellen (CTL) spielen eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der HIV-Replikation. CTL-induzierte Escape Mutatationen in Epitopen des hochkonservierten Gag-Proteins können zu einer signifikanten Reduktion der viralen Replikationskapazität führen. Da die Expression einiger HLA Klasse I Allele mit einem protektiven Effekt im Rahmen der HIV-Infektion assoziiert ist, wurde die Hypothese formuliert, dass CTL Escape Mutationen in Gag ein relevantes molekulares Korrelat für den klinischen Krankheitsverlauf darstellen. Methode: Alle 27 zuvor beschriebene HLA Klasse I assoziierten Aminosäurepolymorphismen in Epitopen des Gag-Proteins wurden in den HIV-1 Laborstamm NL4-3 kloniert

Köln Zielsetzung: Die Impfung gegen die nH1N1-Influenza ist für alle HIV-positiven Patienten empfohlen. Mit dieser Untersuchung wurde die Kurzzeit-Verträglichkeit der Impfung mit Pandemrix bei HIV-Patienten an den Unikliniken Köln und Bonn erfasst. Zudem wurden Daten zur Akzeptanz der Impfung bei den Patienten der Kölner Kohorte erhoben. Methoden: In dieser prospektiv-longitudinalen Studie wurde den im Rahmen der Sprechstunde betreuten HIV-Patienten bei fehlenden med. Kontraind. eine Impfung mit Pandemrix angeboten. Bei Ablehnung wurde der Grund erfasst. Bei Zustimmung wurde nach der Impfung ein Patiententagebuch ausgehändigt

Als Gründe wurden genannt: neg

Kaukasier 282 (84%)

Die mediane CD4-Zellzahl betrug 450/µl (Bereich: 320-620), die Viruslast lag bei 202 Pat. (60%) unter der Nachweisgr

Kopien/ml. 171 Fragebögen wurden ausgewertet. 41 Patienten (24%) berichteten über keinerlei Beschwerden nach der Impfung. Folgende lokale Nebenw. an der Impfstelle wurden mitgeteilt: Schmerzen bei 104 (61%), Schwellung bei 33 (19%), Rötung bei 19 (11%) Patienten. Mittlere Symptomdauer insgesamt 2,8 (±1,2) Tage. An systemischen Nebenw. wurden angegeben: Müdigkeit in

Mittlere Dauer insgesamt 2,6 (±1,5) Tage. Schlussfolgerungen: In dieser Kohorte von HIV-positiven Patienten war die Impfung mit Pandemrix ® gut verträglich. Die Akzeptanz der Impfung war insgesamt gut, negative Medienberichte waren Hauptgrund für eine Ablehnung

Freier Vortrag Expansion CXCR3(+) NK-Zellen mit niedrigem zytotoxischem Potential bei Hepatitis C ist möglicherweise assoziiert mit ineffizienter anti-viraler Immunantwort und HCV-assoziierter Fibrose

Bonn Einleitung: Ein markantes lymphozytäres Infiltrat der Leber ist das histologische Kennzeichen der chronischen Hepatitis C, welches entscheidend für die virale Eliminierung während der akuten Phase der Infektion ist, bei der chronischen Hepatitis C jedoch zu progressiver Leberschädigung führen kann. Natürliche Killer (NK)-Zellen sind eine bedeutende Komponente der intra-hepatischen Lymphozyten und entscheidend während der frühen Kontrolle der HCV. Zudem besitzen NK-Zellen anti-fibrotisches Potential

Die Aktivierung von NK-Zellen durch IL-2 oder Ko-Inkubation mit K-562 Zellen resultierte in einem signifikanten Anstieg der CXCR3-Expression (drei-fach, p<0.001 vs. unstimulierte Zellen). Darüber hinaus zeigten CXCR3(+) NK-Zellen signifikant niedrigere zytotoxische Aktivität und Interferon-gamma Produktion nach Ko-Inkubation mit K-562 Zellen als CXCR3(-) NK-Zellen (p<0.01). Übereinstimmende Ergebnisse wurden erhalten, wenn NK-Zellen mit humanen hepatischen Sternzellen (LX-2) inkubiert wurden. Schlussfolgerung: Die HCV-Infektion ist assoziiert mit einer Expansion CX-CR3(+) NK-Zellen, möglicherweise als Reflektion der chronischen Stimulation der NK-Zellen. CXCR3(+) NK-Zellen haben ein niedriges Potential zur Lyse von K-562 und Sternzellen

Fallberichte: In unserer Klinik wurde im Jahr 2009 zwei junge Männer (Alter 33 und 32) aufgenommen, die eine Enteritis nach dem Genuss von rohen Eiern bzw. unzureichend gegartem Fleisch entwickelt hatten. Die mikrobiologische Analyse von Stuhlproben zeigte bei beiden Patienten (Pt) das Vorliegen einer CE. Bei beiden Pt kam es im Verlauf zusätzlich zu starken thorakalen Beschwerden im Sinne einer Angina pectoris -Symptomatik, zu Schweißausbrüchen und einer Minderung des Allgemeinzustandes. Laborchemisch ließen sich in beiden Fällen Erhöhungen der Creatininkinase (mit MB-Anteil) und des Troponins nachweisen

Tage) EKG-Veränderungen (T-Negativierungen) auf. Eine koronare Herzerkrankung als Ursache konnte bei beiden durch eine Koronarangiographie ausgeschlossen werden

Fortgeschrittene HIV Infektion im hohen Altereine therapeutische Herausforderung

Regensburg Ein 71-jähriger Patient wurde uns in reduziertem Allgemeinzustand und kachektischem Ernährungzustand zugewiesen mit rechtsseitiger einschmelzender Pneumonie, Nachweis von Pneumocystis jirovecii und Erstdiagnose einer fortgeschrittenen HIV-Infektion (CD4-Zellzahl 2/mcl, Viruslast: 5,4x10exp5 Kopien/ml). Der Patient war aufgrund eines lange bestehenden atopischen Ekzems und einer Melanoerythrodermie der Haut im Vorfeld immunsuppressiv behan

Nach einer intensivmedizinischen Behandlung mit nichtinvasiver Beatmung traten mehrere schwere Komplikationen auf, u.a. ein therapierefraktärer Pneumothorax, pulmonale bakterielle Superinfektionen sowie eine peptische Duodenalperforation

Diese führte zu 3-fachem Anstieg der GPT-Aktivität im Serum, zu hepatischer Steatose, Fettleibigkeit und Hypercholesterinämie. Im zweiten Modell wurden Mäuse für 11 Wochen mit einer Methionin-Cholin-defiziente (MCD) Diät gefüttert, welche eine Steatohepatitis mit 5-fachem Anstieg der GPT-Aktivität ohne Gewichtszunahme induzierte. Nach Etablierung der Leberschädigung erhielten die Mäuse 2x/Woche 30 mg/kg UDCA-LPE für 4 Wochen im HFD-Modell, sowie für 2,5 Wochen im MCD-Modell. Die Behandlung mit UDCA-LPE führte zur nahezu vollständigen Normalisierung der GPT-Werte. HE-und Nile Red-Färbung von Leberschnitten, sowie Bestimmung des hepatischen Triglycerid-und Cholesteringehaltes zeigten eine deutliche Verminderung der Steatose durch UDCA-LPE in beiden Modellen

Zielsetzung: IL-1R-assoziierte Kinase-M (IRAK-M) ist ein Negativregulator der Toll-like Rezeptor/ IL-1 Rezeptor-Signalwege und z.B. für das Phänomen der Endotoxintoleranz verantwortlich. Wir vermuteten, dass IRAK-M auch TLR-Signalling beim Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) unterdrückt. Methoden: Phänotypvergleich von IRAK-M-defizienten und Wildtyp-C57BL

Histologisch zeigten sich eine autoimmune Gewebsschädigung der Lunge sowie eine schwere Lupusnephritis. Das Fehlen von IRAK-M führte zu einer vermehrten Aktivierung von dendritischen Zellen, einem erhöhten IL-12p40-Plasmaspiegel sowie einer vermehrten Expression multipler anti-apoptotischer Mediatoren und proinflammatorischer Zytokine wie Interferone, TNF³ und Interleukine in der Milz. Zudem wiesen IRAK-M-defiziente Mäuse eine erhöhte Zahl von CD4+, CD8+ und insbesondere von autoreaktiven CD4-CD8-T-Zellen in der Milz auf. Nicht erhöht war hingegen die Zellzahl aller B-Zell-Populationen mit Ausnahme der Plasmazellen. Dementsprechend zeigte sich eine vermehrte Produktion von Autoantikörpern gegen verschiedene Lupus-Autoantigene wie Anti-dsDNA und Anti-Sm

PS 71

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PS 211 G Gäb-Strabas

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S. Rehart 5 , A. Lehr 6 , S. Fischer 2 , U. Müller-Ladner 1 , E. Neumann 1 1 Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, JLU Gießen, Bad Nauheim; 2 Biochemisches Institut, JLU Gießen, Gießen; 3 Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Universitätsklinikum Gießen, Gießen; 4 Orthopädie und experimentelle Orthopädie, Universitätsklinikum Gießen, Gießen; 5 Ableilung für Orthopädie, Markuskrankenhaus, Frankfurt/Main; 6 Abteilung für Orthopädie, Markuskrankenhaus, Frankfurt/Main Hintergrund: Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Gelenkerkrankung, die nicht auf ein Gelenk beschränkt bleibt sondern im Verlauf viele Gelenke betrifft. Wie wir kürzlich im SCID-Maus Modell der RA zeigen konnten, sind synoviale Fibroblasten (SF) von RA-Patienten in der Lage, weite Strecken über das Gefäßsystem zu migrieren und Knorpel entfernter Gelenke abzubauen. Die Mechanismen der endothelialen Transmigration der RASF und deren gezielte Invasion des entfernt implantierten Knorpels sind unbekannt. Methoden: Die Transmigration von RASF durch Endothelzellen wurde in vitro in Transwells, beschichtet mit humanen Endothelzellen aus Umbilikalvenen (HUVECs) analysiert. Die transmigrierten RASF wurden zu verschiedenen Zeitpunkten quantifiziert (4- 16 h) . Parallel dazu wurde das SCID-Maus-Modell der RA verwendet: SCID-Mäusen wurde humaner Knorpel und RASF ipsilateral und humaner Knorpel ohne Zellen kontralateral subkutan implantiert. Die Neoangiogenese in die Implantate und die Invasion der RASF in den Knorpel wurden nach 35 h sowie 6/12/18/24/30 Tagen bestimmt. Ergebnisse: Die Transmigration der RASF durch die Endothelzellschicht war schon nach 4 h (21,8%±0,2%) nachweisbar. Die Neoangiogenese in vivo in die Implantate war schon nach 35 h fotografisch dokumentierbar. Ab Tag 18 war eine Invasion im ipsilateralen Knorpel nachweisbar (Score: 0,86), am kontralateralen Implantat nach 24 Tagen (Score: 0,43). Im Zeitverlauf stieg die Invasion kontinuierlich an. Immunhistochemisch waren RASF im murinen Blut zu jedem Zeitpunkt in der Milz nachweisbar. Schlussfolgerung: Im Transmigrations-Test konnten RASF durch eine endotheliale Zellschicht migrieren. Eine verstärkte, frühe Neoangiogenese des RASFenthaltenden Implantats war zu beobachten. Die Transmigration der RASF ins Gefäßsystem war nach wenigen Stunden zu beobachten. Neoangiogenese, Transmigration und Invasion scheinen somit frühe Prozesse der RA zu sein und tragen zur Destruktion entfernt lokalisierten Knorpels bei.

Vergleich der T-Zellantwort auf citrullinierte und nicht-citrullinierte Vimentinantigene bei RA-Patienten C. Probst 1 , D. Halbritter 1 , H. Bang 2 , J. Schölmerich 1 , M. Fleck 1 , C. Schütz 1 1 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Uniklinikum Regensburg, Regensburg; 2 ORGENTEC Diagnostika GmbH, Mainz Hintergrund: Der serologische Nachweis von Antikörpern (AK) gegen citrullinierte Protein-/Peptid-Antigene (ACPA) ist als sensitiver und hoch spezifischer diagnostischer Marker fest im diagnostischen Algorithmus bei der rheumatoiden Arthritis (RA) etabliert. Prominentester Vertreter der ACPA-Immundiagnostik ist neben dem Test auf cyclische citrullinierte Polypeptide (CCP-ELISA) der Nachweis von Auto-AK gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV-ELISA). Subklassenanalysen haben ergeben, dass ACPA's hauptsächlich aus den gereiften Isotypen IgG1 und IgG4 bestehen, was auf eine wesentliche Unterstützung der autoreaktiven Plasma-und B-Zellen durch T-Helferzellen hindeutet. Vor diesem Hintergrund sollten bei anti-MCV positiven RA-Patienten die T-Zellantwort auf Vimentin analysiert und mögliche Unterschiede im Hinblick auf die T-Zellaktivierung durch Stimulationen mit citrullinierten Vimentinvarianten untersucht werden. Methoden: PBMC von 20 RA-Patienten mit positiven MCV-Auto-AK-titern wurden isoliert. Anschließend wurden diese mit mutiertem, citrullinierten (MCV), citrulliniertem (CV) oder mit nativem Vimentin (V) stimuliert und die Sekretion folgender Zytokine mittels ELISpot bestimmt: IFNg, IL-2, IL-4, IL-10, IL-17A. Die Phänotypisierung der zytokinproduzierenden Zellen erfogte durchflusszytometrisch. Ergebnisse: Durch Stimulation der PBMC mit Vimentin konnte eine signifikante Zunahme der IFNg, IL-10, IL-17A sowie IL-2 Sekretion nachgewiesen werden, wobei CD4 + und CD8 + T-Zellen als Hauptproduzenten identifiziert werden konnten. Es zeigte sich eine deutliche Dominanz IL-10 positiver Zellen, wobei bei den RA-Patienten mit hohen anti-MCV-Titern die höchste Dichte IL-10 produzierender T-Zellen festgestellt werden konnte. In den MCV-und CV-Stimulationsansätzen zeigten sich im Hinblick auf die Zytokinfreisetzung keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu den Stimulationen mit nativem Vimentin. Schlussfolgerung: Bei RA-Patienten mit positiven MCV-AK-titern lassen sich vimentinspezifische T-Zellen nachweisen, wobei sich die vimentininduzierte T-Zellaktivierung nicht durch eine Citrullinierung steigern lässt. Das Muster der Zytokinsekretion nach Vimentinstimulation weist auf eine Th2 gerichtete Immunantwort hin, die möglicherweise die Produktion von ACPA in der RA unterstützt und deshalb von besonderer pathophysiologischer Bedeutung ist.

Upregulation of dopamine pathway in rheumatoid arthritis Abdominal aortic aneurysms (AAAs) are a significant cause of morbidity and mortality. Data from clinical studies suggest that the prevalence ranges from 2.4-16.9% in men and 0.5-2.2% in women. microRNAs (miRs) represent a novel class of endogenous, small, non-coding RNAs that negatively regulate gene expression on a post-transcriptional level. Recent studies have demonstrated that miRs are highly expressed and important regulators within the cardiovascular system. Purpose of our current study was to investigate the potential role of different miRs in two different mouse models of AAA disease, as well as in cultured human aortic smooth muscle cells (HASMC). Method: Two different murine models of AAA, the angiotensin II (AngII) infusion in 6 month old ApoE (-/-) mice and direct infrarenal elastase infusion (in 10 week old male C57BL/6 mice) were used for our experiments. Growth of aneurysms was serially monitored by B-mode ultrasound imaging at days 3, 7, 14, and 28. Infrarenal segments of the abdominal aorta were harvested either 7, 14 or 28 days after AAA induction and processed for RNA isolation. Expression levels of prominent vascular miRs (-21, -26a, -145, -221) were determined by quantitive real time PCR (qrtPCR).

The abdominal aortic diameter was significantly increased in both treatments groups at all 3 timepoints. qrtPCR results presented a significant upregulation (between 3.5 and 8.8 fold change) of miRs-21, -26a, and -221, and downregulation of miR-145 as compared with saline treated controls at all predefined timepoints. The proliferative and proapoptotic effects of miRs -21 and -26a in

Immunrekonstitutionssyndrom 

Akute Myokarditis im Rahmen einer Campylobacter jejuni Enterokolitis-Zwei Fallberichte über extrinsischer Apoptose und inhibierte die Bildung von Lipidhydroperoxiden in den MCD-Mäusen. Weiterhin reduzierte UDCA-LPE die erhöhten Triglycerid-und Cholesterinwerte im Serum der HFD-Mäuse auf das Niveau der Kontrollen. Das pro-inflammatorische Lysophosphatidylcholin (LPC) in den Lebern der HFD-und MCD-Mäuse wurde durch UDCA-LPE ebenfalls signifikant reduziert. RT-PCR aus Lebergewebe erbrachte eine deutliche Herunterregulierung pro-inflammatorischer Gene wie CCL2 und VCAM1 durch UDCA-LPE, sowie eine modifizierte Expression von Genen mit regulatorischen Funktionen im Lipidmetabolismus wie PPARα und γ. Schlussfolgerung: Durch Reduktion der hepatischen Fettüberladung und Verminderung der Suszeptibilität von Hepatozyten gegenüber inflammatorischen Stimuli kann UDCA-LPE die Leberschädigung in verschiedenen Stadien der NAFLD entscheidend verringern. UDCA-LPE repräsentiert damit einen innovativen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der NAFLD.

Zirkulierende glattmuskuläre, aber nicht endotheliale Progenitorzellen korrelieren mit der Transplantatvaskulopathie bei Patienten nach Herztransplantation 

Aberrant Methylation of Cryptochrome 1 (CRY1) is associated with good prognosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) M. Hanoun 1 , L. Klein-Hitpass 2 , L. Eisele 1 , U. Dührsen 1 , J. Dürig 1 1 Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen, Essen; 2 Institut für Zellbiologie, Essen Introduction: Disruption of circadian rhythm is believed to play a critical role in cancer development. We have previously shown that the expression of the circadian gene CRY1 is a novel prognostic marker in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Furthermore, recent data suggest an important functional role of CRY1 in lymphomagenesis where loss of CRY1 reduces the cancer risk in p53 mutant mice. However, the molecular mechanisms underlying deregulated CRY1 expression in CLL remain obscure. Materials and Methods: To investigate whether epigenetic mechanisms contribute to deregulated CRY1 expression in CLL, we studied DNA methylation within the promoter region of the CRY1 gene. Methylation studies were performed employing sequencing of cloned PCR products generated from bisulfitemodified DNA extracted from immunomagnetically purified CD19+ B cells from the peripheral blood of CLL (N=16) and normal donors (N=5). Methylation patterns were correlated with CRY1 mRNA levels as determined by by real-time quantitative PCR.