key: cord-0006015-4ipuz8ew
authors: Bauer, M.; Rensing, H.; Ziegenfuß, T.
title: Anästhesie und perioperative Immunfunktion
date: 1998
journal: Anaesthesist
DOI: 10.1007/s001010050595
sha: e0667682311aede4a40a3d846c6c44e530c07826
doc_id: 6015
cord_uid: 4ipuz8ew

Innate and acquired immunity plays a pivotal role in the host defense response. Pain, stress, necrotic tissue and invading microorganisms are known modulators of the complex immune response of patients undergoing major surgery. Anaesthesia itself or perioperative interventions of the anaesthesiologist may substantially alter the immune function with potential impact on the postoperative course. For instance, transfusion of allogenic blood and administration of dopamine or metoclopramide may interfer with immunity. Stress and pain are associated with immune tolerance, increased susceptibility to infection and tumor spreading in animal models. Thus, anaesthesia may – through modulation of the neurohumoral stress response – indirectly affect immunity of the surgical patient. In particular epidural anaesthesia and/or administration of epidural or spinal opioids seem to attenuate the stress response with beneficial effects on cellular and humoral immunity. In addition, anaesthetics, such as etomidate, propofol, or thiopentone and opioid analgesics may directly affect function of immune competent cells. However, these actions may only be apparent with high or supraclinical concentrations and/or long-term exposure. Regarding the latter, evidence suggests that long-term sedation using thiopentone in neurosurgical patients is paralleled by infectious complications in a dose-dependent manner. At present, no data are available regarding the significance of the observed alterations associated with various anaesthetic procedures of the incidence of postoperative complications associated with impaired immunity, such as infection or metastatic spreading in oncological surgery.

M. Bauer · H. Rensing · T. Ziegenfuß · Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Universität des Saarlandes Anästhesie und perioperative Immunfunktion vierung oder Hemmung seiner Komponenten, bei (partieller) Aufhebung der äußeren Barrierrefunktion zu postoperativen Komplikationen führen. Zahlreiche Pharmaka und bestimmte perioperative Maßnahmen können das Immunsystem nachhaltig beeinflussen.

Die Abwehr von Fremdmaterial und Mikroorganismen, die nach Überwindung der äußeren Schutzbarriere in die normalerweise sterilen Gewebe und die Blutbahn eingedrungen sind, erfolgt durch vielfältige humorale und zelluläre Faktoren. Diese Abwehrfaktoren können entweder dem angeborenen, unspezifischen Immunsystem oder dem erworbenen, adaptiven, spezifischen Immunsystem zugeordnet werden (Tabelle 2). Innerhalb der beiden Systeme, aber auch zwischen dem unspezifischem und spezifischem System bestehen vielfältige Vernetzungen und Überschneidungen, ebenso zwischen immunologischen und anderen homöostatischen Funktionen wie dem Endokrinium und der Blutgerinnung. Grundsätzlich führen eingedrungene Fremdkörper und Mikroorganismen zunächst sehr schnell zu einer Aktivierung des unspezifischen Immunsystems. Diese Aktivierung reicht jedoch für eine erfolgreiche Abwehr häufig Neben ausreichender Analgesie, Hypnose, Amnesie und Muskelerschlaffung gehört die Aufrechterhaltung der perioperativen Homöostase zu den wichtigsten Aufgaben der Anästhesiologie. Hierbei wurde bislang den Einflüssen des operativen Traumas und der Anästhetika auf verschiedene Organfunktionen, insbesondere die Hämodynamik und respiratorische Funktion, eine größere Aufmerksamkeit und Bedeutung zugemessen als perioperativen Veränderungen der Immunfunktion. Erst in den letzten Jahren sind die möglichen Einflüsse von Anästhetika und Anästhesieverfahren auf das Immunsystem und deren klinische Bedeutung zunehmend in das Blickfeld wissenschaftlicher Untersuchungen gerückt.

Grundsätzlich können anästhesiologische und operative Maßnahmen auf vielen Ebenen das körpereigene Abwehrsystem beeinträchtigen. So sind Störungen der mechanischen und chemischen Schutzbarrieren der Körperoberfläche, gelegentlich auch unter dem Begriff des "primären Immunsystems" zusammengefaßt, absehbare und unausweichliche Folgen des chirurgischen Eingriffs und anästhesiologischer Maßnahmen (Tabelle 1). Sehr viel schwerer einzuschätzen sind dagegen die perioperativen Einflüsse auf die humoralen und zellulären Komponenten des "sekundären Immunsystems". Gerade dieses System kann aber, sei es durch Akti-

Das angeborene (unspezifische) und das erworbene (spezifische) Immunsystem sind unter den Defensiv-und Reparatursystemen des Körpers von zentraler Bedeutung. Schmerz, Streß, nekrotisches Gewebe und eindringende Mikroorganismen haben komplexe Einflüsse auf die Immunantwort des chirurgischen Patienten, die vielfach durch anästhesiologische Maßnahmen -bis weit in die postoperative Phase -moduliert wird. Beispiele hierfür sind die Transfusion von Blut-oder Blutprodukten, aber auch die perioperative Gabe von Dopamin oder Metoclopramid.Persistierender Schmerz geht im Tierexperiment mit Immuntoleranz, Infektanfälligkeit und Tumorprogression einher. Anästhetika beeinflussen dabei über eine Dämpfung der neurohumoralen Streßantwort, aber auch direkt durch Interaktion mit immunkompetenten Zellen die perioperative Funktion des Immunsystems.Eine adäquate Analgesie verbessert die Immunkompetenz des gestreßten Individuums, wobei insbesondere die peridurale und spinale Opioidanwendung günstige Effekte aufzuweisen scheinen.Einzelne Anästhetika wie Etomidat, Propofol oder Thiobarbiturate und auch die Opioide können darüber hinauszum Teil jedoch nur bei protrahierter Exposition oder in supraklinischen Konzentrationen -direkt verschiedene Funktionen immunkompetenter Effektorzellen wie Bakterizidie, Proliferation oder Zytokinantwort beeinflussen.Während klinische Studien auf eine Zunahme der Inzidenz nosokomialer Infektionen bei Barbituratsedierung neurochirurgischer Patienten hinweisen, liegen Befunde zum Einfluß des gewählten Anästhesieverfahrens auf die postoperative Inzidenz infektiöser Komplikationen oder eine Tumorprogression im Rahmen onkologischer Eingriffe derzeit nicht vor. munsystem stellt die Antigenpräsentation durch Makrophagen dar.

Makrophagen nehmen im Rahmen der Immunantwort eine zentrale Stellung ein, da sie einerseits für das unspezifische zelluläre Immunsystem größte Bedeutung haben und andererseits die Schnittstelle zum spezifischen Immunsystem darstellen. Sie entstehen aus den myeloischen Stammzellen des Knochenmarks als den gemeinsamen Vorläuferzellen für Granulozyten und Makrophagen und gelangen zunächst als Monozyten in die Blutbahn, bis sie sich nach wenigen Tagen als ortsständige Makrophagen gewebetypisch ausdifferenzieren. Die Gesamtheit der Monozyten/Makrophagen (Mo/Ma) bildet das "mononukleäre phagozytierende System" (MPS; ältere Bezeichnung: "retikuloendotheliales System"). Mo/Ma können durch bakterielle Toxine über Oberflächenrezeptoren aktiviert werden. Der am besten charakterisierte Rezeptor ist CD14 (CD="cluster of differentiation"; international einheitliche Nomenklatur für Zelloberflächenmarker), der eine wesentliche Rolle in der Endotoxin-vermittelten Zytokinantwort spielt. Die wichtigsten Funktionen der Mo/Ma bestehen in der direkten (unspezifischen) Abtötung von Mikroorganismen und Tumorzellen sowie in der Unterstützung des spezifischen lymphozytären Immunsystems durch Antigenpräsentation und kostimulatorische Zytokinproduktion. Neben den Monozyten kommt den Granulozyten oder "Mikrophagen" als nicht aus, so z.B. wenn die Beschaffenheit der bakteriellen Zelloberfläche das Komplementsystem (über den alternativen Weg) oder die Phagozyten nicht entsprechend aktiviert. In diesem Fall wird das angeborene Immunsystem durch das adaptive, antikörpervermittelte Immunsystem ergänzt. Antigenspezifische Killerzellen und Antikörper, deren Aktivität bei wiederholtem Kontakt mit dem Antigen aufgrund der Ausbildung eines "immunologischen Gedächtnisses" stark zunimmt, sind in der Lage, das Komplementsystem über den klassischen Weg zu aktivieren, Phagozyten zu stimulieren, bakterielle Toxine zu inaktivieren und Mikroorganismen, virusbefallene Zellen und Tumorzellen zu vernichten.

Die zentralen Zellen des adaptiven Immunsystems sind die Lymphozyten, insbesondere die T-Lymphozyten und die Immunglobulin-produzierenden B-Lymphozyten. Demgegeüber besteht die zelluläre Komponente des unspezifischen, angeborenen Immunsystems im wesentlichen aus den direkt zytotoxischen Natural Killer Cells (NKC) sowie den Monozyten/Makrophagen und Granulozyten als "professionellen" Phagozyten. Diese können durch weitere zur Phagozytose befähigte Zellen wie Endothelzellen oder Hepatozyten unterstützt werden. Die Hepatozyten sind darüber hinaus die Produzenten der wichtigsten Komponenten des unspezifischen humoralen Abwehrsystems, insbesondere der meisten Faktoren des Komplementsystems sowie der Akutphaseproteine und des Fibronektins. Das wichtigste Bindeglied zwischen unspezifischem und spezifischem Im- Die wichtigsten physiologischen Aktivitäten des Komplementsystems bestehen in der direkten Aktivierung der Makrophagen und PMNL, in der Opsonierung von Bakterien (durch C3b) sowie in der direkten Zytolyse durch den sog."membrane attack complex" C5b-C9. Daneben kann die Komplementaktivierung zur Mastzelldegranulation und Histaminfreisetzung etwa im Rahmen einer anaphylaktischen Reaktion beitragen (v.a. durch die sog. Anaphylatoxine C3a-C5a) Zudem kann sie über eine Erhöhung der mikrovaskulären Permeabilität eine lokale Entzündungsreaktion unterstützen oder aber systemisch die Entwicklung eines Organversagens durch interstitielle Ödembildung begünstigen. Das Komplementsystem ist darüber hinaus eng mit dem Kinin-und Blutgerinnungssystem vernetzt.

Die Aktivierungskaskade des Komplementsystems wird durch verschiedene Komplement-Regulatorproteine moduliert, von denen der C1-Esterase-Inhibitor (C1-Inh) klinisch am bedeutsamsten ist. Angeborener C1-Inh-Mangel disponiert zum lebensbedrohlichen Quincke-Ödem. Durch Trauma und Sepsis kann es ebenfalls zur Abnahme den. Nach der Phagozytose wird das Antigen intrazellulär aufbereitet ("antigenprocessing"). Antigen oder (bei großen Antigenen) Teile des Antigens werden anschließend auf der Zelloberfläche zusammen mit einem MHC-Klasse-II-Molekül exprimiert. Naive T-Helferzellen, d.h. T-Zellen, die noch keinen Kontakt zu einer antigenpräsentierenden Zelle hatten), binden über Oberflächenrezeptoren an diesen Antigen-MHC-Klasse-II-Komplex. Dies führt, unter Regulation durch weitere Rezeptorligandenpaare, zur Proliferation und Aktivierung der T-Helferzellen. Die Aktivierung wiederum bewirkt über die Produktion verschiedener kostimulatorischer Zytokine bei B-Lymphozyten eine Antikörperbildung. Andere Effektorzellen wie die zytotoxischen T-Zellen (Tc), Makrophagen, Granulozyten und Endothelzellen werden moduliert.

Eine Aktivierung der B-Zellen kann zwar, auch in Abwesenheit von T-Zellen, durch direkte Interaktion von B-Zell-Oberflächenrezeptoren mit dem Antigen-MHC-II-Komplex erfolgen; jedoch sind für die volle Entwicklung und optimale Funktion der B-Zellen immer T-Zellen erforderlich. Äußere medikamentöse oder nicht-medikamentöse Einflüsse, die auch nur einen der 3 Faktoren, und zwar das "antigen processing", die MHC-II-Expression oder die Th-Zell-Funktion beeinträchtigen, können auf diese Weise zu einer erheblichen Schwächung der Immunkompetenz des Organismus beitragen. 

Lymphozyten repräsentieren die Zellen der spezifischen Immunabwehr. Sie umfassen 20-50% der zirkulierenden Leu-10). Eine strenge Einteilung in pro-oder antiinflammatorische Zytokine ist allerdings nicht möglich [55] . In Tabelle 

Eine -meist unbeabsichtigte -medikamentöse Beeinflussung der Zytokinproduktion und -freisetzung kann somit auf verschiedenen Ebenen erfolgen: Reife Lymphozyten halten sich entweder in der Blutbahn oder in sog. "sekundären lymphatischen Organen" (Lymphknoten, Milz oder in organassoziierten lymphatischen Geweben der Mukosa) auf. Nach Antigenkontakt und Kostimulation durch Zytokine differenzieren sich sowohl Zellen der T-als auch der B-Reihe einerseits in langlebige Gedächtniszellen ("memory-cells"), verantwortlich für die erheblich beschleunigte spezifische Immunantwort nach repetitivem Antigenkontakt, andererseits in Effektorzellen der spezifischen zellulären Immunität (T-Reihe) bzw. in antikörperproduzierende Plasmazellen als Ursprungszellen der spezifischen humoralen Immunität (B-Reihe). Neben den T-und B-Lymphozyten gibt es eine weitere Lymphozytenpopulation, deren Zellen als "Null-Zellen" oder "Non-T-, Non-B-Zellen" bezeichnet werden und etwa 20% der zirkulierenden Lymphozyten ausmachen. Sie besitzen keine Oberflächenantigenrezeptoren, also weder den für die T-Zellen typischen T-Zell-Antigen-Rezeptor (TCR), noch die für B-Zellen typischen Immunglobuline. Hingegen exprimieren sie Fc-Rezeptoren, die sie zur Interaktion mit dem Fc-Anteil eines Immunglobulins und somit zur Abtötung einer IgG-beschichteten Zielzelle befähigt (sog."antibody dependent cell-mediated cytotoxicity"; ADCC). Daher werden die Null-Zellen auch "Killer-Zellen" genannt. Null-Zellen können durch IL-2 aktiviert werden und selbst inflammatorische Zytokine wie γ-IFN bilden. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Zytolyse tumor-oder virustragender Zellen.

Die T-Zellen machen etwa 70% der zirkulierenden Lymphozyten aus. Die wesentlichen Funktionen der T-Zellen liegen, neben der Schaffung eines langdauernden immunologischen Gedächtnisses, in der direkten Abtötung von Zellen sowie in der Produktion kostimulatorischer Zytokine, durch die anderen Lymphozyten und sonstige Im-(Ts) den Th-Zellen funktionell gegenübergestellt; nach gegenwärtiger Ansicht sollte auf diesen Begriff verzichtet werden).

CD4 und CD8 werden nie auf der gleichen Zelle exprimiert. Der TCR kann ein Antigen nur dann erkennen, wenn es ihm zusammen mit einem MHC-Molekül auf der Zelloberfläche präsentiert wird. T-Zellen unterliegen somit einer MHC-Restriktion.

Die wichtigsten Funktionen der Th-Zellen bestehen zum einen in der Unterstützung der B-Lymphozyten bei der Auslösung der Antikörperbildung, zum munozyten aktiviert oder supprimiert werden. Die Identifizierung und Unterteilung der T-Zellen erfolgt derzeit über Oberflächenmarker und über die von den jeweiligen Zellen produzierten Zytokine (Abb. 2).

q Alle T-Zellen exprimieren den als entscheidenden T-Zell-Marker geltenden TCR zusammen mit CD3. 

Fremdbluttransfusionen können mit einer klinisch faßbaren Immunsuppression einhergehen, die wiederum zu einer verminderten Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantation und einer günstigen Beeinflussung des postoperativen Verlaufs autoimmunologischer Erkrankungen wie M. Crohn beitragen soll. Andererseits wurde bei Patienten mit Bluttransfusion (gegenüber solchen ohne Transfusion) über eine höhere postoperative Tumorrezidivrate, eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Neuerkrankung an malignen Tumoren innerhalb von 3-9 Jahren post transfusionem [12, 22, 60] , ein erhöhtes postoperatives Infektionsrisiko [23] und eine Verminderung der Langzeitüberlebensrate berichtet [11] . Fremdblut führt über einen noch weitgehend spekulativen Mechanismus insbesondere zu einer Suppression der Natural-Killer-Cell-(NKC)-Aktivität und T-Zell-Entwicklung. Diesen beiden Zellinien des unspezifischen und spezifischen zellulären Immunsystems kommt eine zentrale Bedeutung in der Tumorabwehr zu. Der immunsuppressive Effekt korreliert offenbar mit der Anzahl der transfundierten Konserven und läßt sich nicht ausreichend mit einer ausgeprägteren Erkrankungs-/Verletzungsschwere der transfundierten gegenüber den nicht-transfundierten Patienten erklären. Die Immunsuppression kann durch Transfusion buffy coat armen Vollbluts oder Erythrozytenkonzentrats reduziert, aber nicht vollständig verhindert werden [51] . Überraschenderweise soll die Transfusion autologen Bluts mit der gleichen ungünstigen Auswirkung auf die postoperative Tumorrezidivrate verbunden sein wie die Transfusion allogenen Bluts [11, 50] 

hypophysären Achse wurde eine z.T. erhebliche Zunahme der zirkulierenden Katecholaminkonzentration und der Konzentration der Nebennierenrindenhormone nachgewiesen [2] . Neben Adrenalin [69] , Noradrenalin [67] und Cortisol [43] können auch männliche Sexualhormone der Zona reticularis der Nebennierenrinde das spezifische und unspezifische Immunsystem in seiner Funktion beeinträchtigen [4, 5] und damit zur perioperativen Störung der Immunkompetenz des "gestreßten" Individuums beitragen. Exogen verabreichtes Dopamin, häufig in der perioperativen und Intensivbehandlungsphase zur "Nierenprotektion" und Steigerung des Herzzeitvolumens zugeführt, bewirkt aufgrund der im Hypophysenbereich partiell durchlässigen Bluthirnschranke eine weitere Hemmung von Prolaktin sowie überlappend zur Aktivierung der Phagozyten bei [8] [9] [10] . Die Aktivierung ortsständiger immunkompetenter Zellen fördert durch die Ausschüttung chemotaktischer Faktoren die weitere Rekrutierung zirkulierender Phagozyten und damit die positive "feed back"-Stimulation der lokalen Immunantwort. Die koordinierte Interaktion des unspezifischen Immunsystems trägt über die Demarkation, Opsonisation und Phagozytose von Zelldebris und eindringenden Erregern zur Wiederherstellung der lokalen Homöostase bei und ist integraler Bestandteil der beginnenden Wundheilung [21, 68] . Die Phagozytose antigener Noxen initiiert die monozytäre Zytokinantwort, die ihrerseits -zusammen mit der Expression der lysosomal verdauten und prozessierten Antigene auf der Oberfläche des Makrophagen -den komplexen Prozeß der "Antigenpräsentation" einleitet. Durch die Koexpression von Markermolekülen, insbesondere dem MHC-Klasse-II-Komplex mit dem prozessierten Antigen auf der Oberfläche dieser Zellen, bei gleichzeitiger Produktion kostimulatorischer Zytokine, wird die juxtakrine Aktivierung zellulärer Komponenten des spezifischen Immunsystems erzielt. Störungen der vulnerablen Funktionen der antigen-präsentierenden Zellen an der Schnittstelle von unspezifischen und spezifischen Im-aller durch den Hypophysenvorderlappen gesteuerten Hormone mit Ausnahme von Cortisol [64] . Die dadurch verstärkte Immunsuppression führt wahrscheinlich, insbesondere bei Langzeitanwendung und im Kindesalter, zu einer ungünstigen Verstärkung des immunologischen Ungleichgewichts. Andererseits ist es offenbar mit Metoclopramid, einem perioperativ häufig verwendeten Peristaltikum und Antiemetikum, möglich, die Prolaktinsekretion zu erhöhen und experimentell zumindest einige Mechanismen der Immunsuppression wie beeinträchtigte IL-1 und IL-6 Freisetzung nach hämorrhagischem Schock und Volumentherapie zu normalisieren [76] .

Wie eingangs dargestellt, aktiviert das operative Trauma Komponenten des unspezifischen Immunsystems. Neben der Aktivierung der Komplementkaskade kommt hierbei den "professionellen" Phagozyten, also neutrophilen Granulozyten und Makrophagen eine Schlüsselrolle in der Initiierung der Immunantwort zu. Wahrscheinlich tragen multiple Faktoren, wie die Einschleppung von Bakterien und bakteriellen Produkten und die Präsenz nekrotischen Gewebes ("antigenic load") munsystem wie Expression von MHC-Klasse-II Antigenen und Zytokinen gelten als zentrale Determinanten perioperativer Funktionsstörungen des Immunsystems [6, 72] 

Aktivierung der Makrophagen, proinflammatorische Zytokinantwort und systemische Entzündungsreaktion (SIRS) Der koordinierten lokalen Freisetzung von Entzündungsmediatoren, insbesondere proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, kommt eine wichtige Funktion im Rahmen der Wundheilung zu [68] . Bei exzessiver lokaler Produktion der Zytokine können jedoch, neben parakrinreparativen, auch systemische Wirkungen ("Zytokinämie") beobachtet werden. Die Ausschüttung weiterer proinflammatorischer Mediatoren infolge der systemischen Aktivierung des Monozy ten/Makrophagen-Systems trägt in diesem Zusammenhang zur Verstärkung der systemischen Entzündungsreaktion (SIRS) wesentlich bei [73] . Es entwickelt sich eine systemische Schädigung von Organen mit hoher Membranleistung; typischer Ausdruck hierfür ist das akute Lungenversagen des Erwachsenen (ARDS). Die proinflammatorischen Zytokine TNF-α-und IL-1 unterhalten zusammen mit IL-6, einem Zytokin mit gemischt pro-und antiinflammatorischem Wirkprofil, die Akutphaseantwort der Hepatozyten sowie die katabole Stoffwechsellage des kritisch Kranken ("flow-Phase" nach Cuthbertson [14] .

Antiinflammatorische Zytokinantwort ("compensatory antiinflammatory response syndrome; CARS") Obwohl traditionell der proinflammatorischen Zytokinantwort eine maßgebliche Bedeutung in der Pathogenese des Multiorgandysfunktionssyndroms zugeschrieben wurde, mehren sich die Hinweise für eine frühe, wahrscheinlich parallele Induktion antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10 oder TGF-β im Rahmen der Streßantwort auf das chirurgische Trauma. Sie kann im ungünstigen Fall in eine "Immunparalyse" einmünden [15, 39, 72] .

Letztlich resultiert eine komplexe Aktivierung beider efferenter Schenkel der Zytokinantwort ("mixed antagonistic response syndrome; MARS"), wobei zyten und T-Lymphozyten [66] , die isoliert oder kombiniert zur perioperativen Störung der T-Zellfunktion beitragen können, sind schematisch in Abb. 3 gezeigt.

Bereits um die Jahrhundertwende wurde aufgrund tierexperimenteller Untersuchungen ein möglicher ungünstiger Einfluß von Anästhetika auf die Abwehrfunktion postuliert [59] . Perioperative Beeinträchtigungen des unspezifischen und spezifischen Immunsystems können, wie dargestellt, durch das (operative) Trauma und die damit verbundene Aktivierung von Defensiv-und Reparatursystemen ausgelöst werden. Die Aktivierung der neurohumoralen Streßantwort wird wesentlich durch Schmerz und Angst und damit indirekt durch das gewählte Anästhesieverfahren beeinflußt. Persistieren der Streßantwort aufgrund ungenügender Analgesie führt in vivo zu einer ausgeprägten Hemmung der Immunantwort bzw. der Funktion der "natural killer cells", die im Tierexperiment mit Infektanfälligkeit und Tumorprogression einhergeht [37, 46, 57, 71] . Darüber hinaus sind direkte -meist inhibitorische -Effekte verschiedener Anästhetika, teils in pharmakologischer Konzentration oder in artifiziellen Systemen, auf immunkompetente Zellen beschrieben worden. Diese können einen schwer einzuschätzenden Beitrag zur komplexen perioperativen Störung der Immunantwort leisten (Abb. 5). Eine Wertung der spezifischen Wirkung von Anästhesieverfahren und Anästhetika auf die Immunantwort im komplexen Kontext der perioperativen Streßantwort wird im Folgenden durch den Vergleich von in vitro mit in vivo Daten angestrebt.

Spinal-und Periduralanästhesie führen, wie die Paraplegie, zu einer signifikanten Hemmung der hormonellen und metabolischen Streßantwort und so unmittelbar der Immunantwort [31] . Diese Wirkung ist bei Unterbauch und Extremitäteneingriffen ausgeprägter als bei Oberbaucheingriffen. je nach Phase der Erkrankung die prooder antiinflammatorische Antwort überwiegen kann [10] . Ausdruck der komplexen Modulation der monozytären Zytokinantwort ist dabei unter Umständen auch eine erhebliche Hemmung der durch bakterielle Toxine physiologischerweise stimulierbaren Zytokinantwort des Monozyten trotz spontaner Zytokinausschüttung infolge des operativen Traumas [39] (Abb. 4). Eine perioperative Hemmung der TNF Antwort geht dabei offenbar mit einem ungünstigeren postoperativen Verlauf einher [78] .

Perioperative Störungen der T-Zellfunktion nach Trauma und großen elektiv-chirurgischen Eingriffen können als pathogenetischer Faktor für die Beeinträchtigung des erworbenen Immunsystems angesehen werden [25, 26] (Abb. 3). Die Analyse der T-Zellsubpopulationen zeigt dabei charakteristischerweise eine drastische Abnahme der CD4+ Helferzellpopulation bei weitgehend normaler oder erhöhter Anzahl von CD8+ T-Zellen mit zytotoxischer Funktion. Daneben ist die lymphozytäre Proliferation unter dem Einfluß einer gesteigerten Bildung von Prostaglandin E 2 durch das Monozyten/Makrophagensystem nach chirurgischem Trauma eingeschränkt [24] . Innerhalb der T-Helferzellpopulation kommt es, ebenfalls unter dem modulatorischen Einfluß aktivierter Monozyten, zu einer Verschiebung in Richtung auf den Th2-Subtyp, der primär immunsuppressive Wirkungen aufweist.

Mit den beschriebenen Veränderungen innerhalb der T-Zellsubpopulationen geht eine verminderte Synthese von γ-IFN einher. Exogenes γ-IFN ist in der Lage, die bei Sepsis zu beobachtende Abnahme der Expressionsdichte von HLA-DR auf Monozyten, die mit der prognostisch ungünstigen Immunparalyse korreliert, weitgehend zu normalisieren und die monozytäre Zytokinantwort in vitro wiederherzustellen [15, 72] . Die klinische Bedeutung einer Therapie mit γ-IFN zur Prophylaxe und Therapie der Sepsis oder perioperativer Infektionen ist möglicherweise erfolgversprechend [15, 18] . Derzeit bekannte Störungen der Interaktion von Mono-se Anästhesie mit Propofol/Fentanyl oder die Inhalationsanästhesie mit Isofluran unter Umständen erhebliche Unterschiede in der "Streßabschirmung" des Patienten zeigen [3, 49] .

Spezifische Wirkungen der Allgemeinanästhesie auf zentralnervöser Ebene sind nicht zuletzt aufgrund der ungeklärten molekularen Wirkmechanismen vieler Anästhetika sowie der üblicherweise im Rahmen balancierter Techniken kombiniert eingesetzten, pharmakologisch heterogenen Gruppe der Anästhetika schwer zu bestimmen. Eine gewisse Ausnahme bilden die Opioide aufgrund der pharmakologisch gut definierten Rezeptor-Liganden-Interaktionen. Tierexperimentelle Untersuchungen legen eine wichtige Funktion zentraler, supraspinaler Opioidrezeptoren für die Modulation der Immunantwort durch endogene und exogene Opioide nahe. Obwohl immunkompetente Zellen Opiatrezeptoren exprimieren können [53] , erfordern direkte Effekte der Opioide auf Lymphozyten oder NK-Zellen in vitro Konzentrationen, die im Rahmen der klinischen Anwendung nicht erreicht werden. Darüber hinaus bewirkt die Gabe von N-Methylmorphin, eines Liganden, der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, in vivo keine Hemmung der NK-Zellfunktion, während die intrathekale Injektion von Morphin in den Seitenventrikel bzw. die Injektion von Morphin in das periaquäduktale Grau der Ratte zu einer ausgeprägten Hemmung der NK-Zellfunktion führt [56, 74] Tønessen und Wahlgreen [63] fanden bei Hysterektomien in Neuroleptanästhesie postoperativ eine Hemmung der für die "Tumorsurveillance" kritischen Funktion der "natural killer cells". Diese Hemmung blieb unter Periduralanästhesie weitgehend aus und korrelierte mit signifikant niedrigeren Plasmacortisol-und Noradrenalinkonzentrationen.

Während die subkutane Applikation von Morphin die mitogenstimulierte Lymphozytenproliferation und die Zusammensetzung der Lymphozytensubpopulationen veränderte, wurde im Tierexperiment durch intraspinale Injektion äquianalgetischer Dosen eine gegenüber der Kontrollsituationen unveränderte Expression lymphozytärer Oberflächenmarker und der Lymphozytenproliferation festgestellt [32] .

Zentralnervöse Wirkungen der Allgemeinanästhesie auf das Immunsystem können über die Modulation der neurohumoralen Streßantwort oder durch spezifische Effekte der pharmakologisch heterogenen Gruppe der Anästhetika vermittelt werden. Eine Aktivierung der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse ist insbesondere in der Aufwachphase nach Allgemeinanästhesie zu beobachten, wobei unterschiedliche Anästhesieverfahren wie die totale intravenö-wendet werden, keinen [61] oder wahrscheinlich durch Blockade der Streßantwort einen hemmenden Einfluß [13] auf die perioperative Zytokinantwort ausüben, können hohe Dosen von Fentanyl, wie vor allem bei kardiochirugischen Eingriffen gebräuchlich, ihrerseits eine im Plasma nachweisbare-TNF-α-Ausschüttung induzieren [44] . Hierfür scheinen zentrale Wirkungen der Opioide eine maßgebende Rolle zu spielen, da selbst supraklinische Konzentrationen von Fentanyl keine meßbare TNF-α-Antwort von in ihrem physiologischen Milieu kultivierten Leukozyten bewirkt [45] (Abb. 6).

Verschiedene Anästhetika wie Etomidat, Propofol oder Thiopental beeinflussen die Steroidhormonsynthese durch Hemmung adrenaler Schlüsselenzyme wie der Cholesterindesmolase (Propofol, Etomidat) oder der mikrosomalen 11β-Hydroxylase (Etomidat, Thiopental). Insbesondere die Hemmung der 11β-Hydroxylasereaktivität durch Etomidat gilt als bedeutsam. Bereits die einmalige Gabe von Etomidat zur Narkoseeinleitung hemmt die ACTH-stimulierte Kortisolantwort für mehrere Stunden [38] . Die klinische Relevanz dieser Hemmung der Streßantwort ist unbekannt und muß gegen das günstige kardiovaskuläre Wirkprofil der Substanz abgewogen werden.Eine repetitive oder kontinuierliche Anwendung von Etomidat wird jedoch aufgrund der Hemmung Steroidhormonbiosynthese nicht empfohlen. [35, 47] . Neben unspezifischen Wirkungen, die mit der Lipidlöslichkeit der Anästhetika korrelieren, ist auch eine durch Naloxon antagonisierbare chemotaxisinhibierende Wirkung von Opioiden beschrieben worden [65] .

Der anschließende Abbau aufgenommener Fremdkörper im Phagolysosom ist wesentlich von der Fähigkeit des Phagozyten zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies abhängig. Wichtige Funktionen der PMNL wie die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale ("respiratory burst") werden insbesondere von Thiobarbituraten und Propofol gehemmt [40] [41] [42] .Vereinbar mit den in vi- [53] .

Neben in vitro Kulturen isolierter Effektorzellen haben in den letzten Jahren "physiologischere" Assaysysteme wie die Vollblutkultur zunehmend an Bedeutung gewonnen. In diesen Kokultursystemen bleiben viele der komplexen Interaktionen wie der "cross talk" von Lymphozyten und Monozyten sowie das humorale "milieu interne" der immunkompetenten Zellen erhalten. Im Gegensatz zur isolierten Monozytenkultur induzierten selbst pharmakologische Konzentrationen der intravenösen Anästhetika Thiopental, Etomidat, Propofol, Ketamin, Midazolam und Fentanyl in diesem Assay keine spontane Ausschüttung von TNF-α, IL-1β, IL-6 oder IL-10, während Etomidat in pharmakologischen Konzentratio-Abb.7 ᭣ Einfluß gebräuchlicher intravenöser Anästhetika auf die Expressionsdichte des LPS-Erkennungsmoleküls CD14 durch Monozyten. Die Expressionsdichte ist semiquantitativ durch Klassifizierung in eine schwach positive Population (CD14 +) und eine stark positive Population (CD14 ++) dargestellt.Die Bedingungen entsprechen Abb.6 (mod.nach Larsen B et al. [45] die Verbindung zum spezifischen Immunsystem her. q Die Natürlichen Killerzellen (NKC) sind den T-Lymphozyten ähnliche Zellen mit einer spontanen zytolytischen Aktivität. Hierdurch sind sie vor allem für die frühe Infektabwehr und die Tumorabwehr von Bedeutung. Durch Bildung von Interferon unterstützen sie die Immunabwehr durch Monozyten/Makrophagen.

q Die T-Lymphozyten machen ca. 70% der zirkulierenden Lymphozyten aus. Man unterscheidet T-Helfer (CD4+) und zytotoxische T-Zellen (CD8+).T-Zellen werden durch Antigene aktiviert, wenn diese zusammen mit einem MHC (Major Histocompatibility Complex) Molekül coexprimiert werden. Bei den T-Helferzellen unterscheidet man proinflammatorische Th1-Zellen und antiinflammatorische Th2-Zellen. q B-Lymphozyten machen ca. 5-15% der zirkulierenden Lymphozyten aus. Nach Interaktion mit einem spezifischen Antigen entwickeln sie sich zu den Immunglobulin-(Ig-)-produzierenden Plasmazellen.

q Insgesamt konnte perioperativ sowohl eine Beeinträchtigung des spezifischen als auch des unspezifischen Immunsystems beobachtet werden. Dies kann durch Faktoren verstärkt werden. q Fremdbluttransfusionen können zu einer klinisch faßbaren Immunsuppression führen, die weit in die postoperative Phase hineinreicht. Eine ähnliche immunsuppressive Wirkung wird allerdings auch der Transfusion von Eigenblut zugeschrieben. q Perioperativer Streß kann durch Erhöhung von z.B. Adrenalin, Noradrenalin oder Cortisol zu einer Beeinträchtigung des Immunsystems führen. q Neben mittelbaren Wirkungen durch Beeinflussung der Streßantwort kann das Immunsystem durch verschiedene Anästhetika auch direkt beeinflußt werden. q Durch die Blockade afferenter Impulse aus dem Wundgebiet bei rückenmarksnaher Anästhesie bleibt die postoperative Hemmung der NKC-Funktion weitgehend aus.

Perioperative blood transfusion and outcome after resection for colorectal carcinoma

Effect of anaesthesia on the cytokine responses to abdominal surgery

Alterations in metabolism following injury: part I

Monocyte deactivation in septic patients: Restoration by γ-IFN treatment

Effects of different types and combinations of antimicrobial agents on endotoxin release from gram-negative bacteria. An in vitro and in vivo study

Plasma fibronectin: relevance for anesthesiology and intensive care

Interferon gamma on trauma related sepsis: results of two large multicenter studies

Activation of the clotting system and complement after trauma

Dose-dependent rate of nosocomial pulmonary infection in mechanically ventilated patients with brain oedema receiving barbiturate: a prospective case study

Requirement of endogenous tumor necrosis factor/cachectin for recovery from experimental peritonitis

Blood transfusion and survival following surgery for renal carcinoma

Association between transfusion of stored blood and bacterial infective complications after biliary operations

Ibuprofen restores immunity and decreases susceptibility to sepsis following hemorrhage

Depression of cellular immunity after major surgery

Alterations in transcription regulation of proinflammatory and immunoregulatory cytokine expression by hemorrhage, inury, and critical illness

Die endokrine Streßreaktion in Anästhesie und Chirurgie -Ursprung und Bedeutung

Endokrine Streßreaktion, Kreislauf-und Aufwachverhalten bei totaler intravenöser und Inhalationsanästhesie-Propofol versus Isofluran

Testosterone and/or low estradiol: normally required but harmful immunologically for males after traumahemorrhage

Testosterone receptor blockade after hemorrhage in males. Restoration of the depressed immune functions and improved survival following subsequent sepsis

Traumainduced suppression of antigen presentation and expression of major histocompatibility class II antigen complex in leukocytes

Glucocorticoid therapy alters hormonal and cytokine responses to endotoxin in man

Multiple organ failure syndrome in the 1990s. Systemic inflammatory response and organ dysfunction

Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS

Blood transfusions and prognosis in colorectal cancer

Opioid-mediated suppression of interferon-γ production by cultured peripheral blood mononuclear cells

Anaestetic agents induce human mononuclear leukocytes to release cytokines

Cytokines in anaesthesia

Involvement of brain opiate receptors in the immune-suppressive effect of morphine

Stress and coping factors influence tumor growth

Immunodepression after major surgery in normal patients

Immunität und Narkose

The association of perioperative blood transfusion with colorectal cancer recurrence

Fentanyl and the interleukin-6 response to surgery

Die Rolle des polymorphkernigen neutrophilen Leukozyten in der Pathogenese des akuten Lungenversagens (ARDS)

Influence of extradural and general anaesthesia on natural killer cell activity and lymphocyte subpopulation in patients undergoing hysterectomy

Anterior pituary function during critical illness and dopamine treatment

) β-Endorphine and met-enkephaline stimulate human peripheral blood mononuclear cell chemotaxis

Homeostasis and self-tolerance in the immune system: Turning lymphocytes off

Noradrenaline inhibits lipopolysaccharide-induced Tumor Necrosis Factor and Interleukin 6 production in human whole blood

Tumor necrosis factor in sepsis: mediator of multiple organ failure or essential part of host defense

Proinflammatory cytokine gene expression in whole blood from patients undergoing coronary artery bypass surgery and its modulation by pentoxifylline

Suppression of neutrophil migration and chemiluminescence is due to the sulphur atom in the thiobarbiturate molecule

Propofol inhibits phagocytosis of Staphylococcus aureus and Escherichia coli by polymorphonuclear leukocytes in vitro

The effects of thiopentone, etomidate, ketamine and midazolam on several bactericidal functions of polymorphonuclear leukocytes in vitro

Glucocorticoids inhibit lipopolysaccharideinduced production of tumor necrosis factor-alpha by human fetal Kupffer cells

Serum levels of IL-1, IL-6 and TNF in patients undergoing coronary artery bypass grafts or cholecystectomy

Effect of intravenous anesthetics on spontaneous and endotoxin-stimulated cytokine response in cultured human whole blood

Coping and immunosuppression: inescapable but not escapable shock suppresses lymphocyte proliferation

Inhibition, by anaesthetic agents, of human leukocyte locomotion towards chemical attractants

Prolactin induction of interleukin-2 receptors on rat splenic lymphocytes

Responses of plasma adrenocorticotropic hormone, cortisol, and cytokines during and after upper abdominal surgery

Prostate cancer recurrence in radical surgery patients receiving autologous or homologous blood

Detrimental effects of perioperative blood transfusion

The acute phase response

Immunomodulatory therapy with thymopentin (TP-5) and indomethacin: successful restoration of interleukin-2 (IL-2) synthesis in patients undergoing major surgery

Anaphylaxis during anaesthesia: current aspects of diagnosis and prevention

Excessive Gewebespeicherung von Kolloiden im retikuloendothelialen System

Suppressor cell activity in peripheral blood in cancer patients after surgery

Multiple organ failure. Generalized autodestructive inflammation?

Prolactin, LH, FSH, GH, and cortisol response to surgery and the effect of epidural analgesia

Equianalgesic doses of subcutaneous but not intrathecal morphine alter phenotypic expression of cell surface markers and mitogen-induced proliferation in rat lymphocytes

Increase of Interleukin-6 plasma concentration and HLA-DR positive T-lymphocytes after hypotensive anaesthesia with sodium nitroprusside

Interleukin-6 and the acute phase response

Propofol decreases random and chemotactic stimulated locomotion of human neutrophils in vitro

Inhibitory effect of the intravenous anesthetic, ketamine, on rat mesangial cell proliferation

Suppression of immunity by stress: effect of a graded series of stressors on lymphocyte stimulation in the rat

Inhibition by etomidate of steroidogenesis in isolated bovine adrenal cells

Epinephrine inhibits tumor necrosis factor-α and potentiates interleukin 10 production during human endotoxemia

Temperature dependent modulation of lipopolysaccharid induced interleukin-1β and tumor necrosis factor α expression in cultured human astroglial cells by dexamethason and indomethacin

Tumor rejection in rats after inescapable or escapable shock

Monocyte deactivation -a rational for a new therapeutic strategy in sepsis

Liver ischemia and reperfusion induces a systemic inflammatory response through Kupffer cell activation

The periaqueductal gray matter mediates opiate-induced immunosuppression

Neue Aspekte der Sepsisbehandlung -Additive Therapiemaßnahmen mit Antikörpern und Antagonisten gegen Bakterientoxine und Sepsismediatoren sowie mit Immunglobulinen

Metoclopramide: a novel and safe immumodulating agent for restoring the depressed macrophage immune function after hemorrhage

Differentielle Modulation der frühen perioperativen induzierbaren Zytokin-Genexpression durch Pentoxiphyllin (Ptx) nach Ischämie und Reperfusion (I/R)

Mixed agonistic-antagonistic cytokine response in whole blood from patients undergoing abdominal aortic aneurysm repair

Ein ausführliches Inhaltsverzeichnis, weiterführende Verzeichnisse in den Teilen C und D sowie ein genaues Sachverzeichnis ermöglichen den schnellen Zugriff auf die jeweilige Fragestellung.Das Werk sucht seinesgleichen! Den Autoren, durchweg erfahrenen, in obersten Bundesbehörden tätigen Praktikern, ist es gelungen, ein Buch für die Praxis darzubieten.Ein Nachschlagewerk, das Medizinprodukterecht gerade auch hinsichtlich der konkreten Arbeit "am Fall" vollständig und vor allem systematisch erfasst.Namentlich die Kommentierung des MPG stellt, soweit ersichtlich, die erste umfassende Erläuterung auf diesem Gebiet dar! Im ganzen ist das Werk sehr übersichtlich aufgebaut, durchweg in klarer Sprache gehalten und in seinen Schwerpunkten angemessen gestaltet.Mit ihrem Werk, das in 2.Auflage das Buch "Medizinische Hilfsmittel und Geräte" ablöst, haben die Autoren Standards gesetzt.Es wird vor allem dem Praktiker, aber auch dem Juristen und Verwaltungsbeamten unentbehrlicher Helfer sein.

Stuttgart: WVG,1996 . 1750 S., 20 Abb., (ISBN 3-8047-1472-2 Die besondere Praktikabilität wird im "Speziellen Teil" (B) vor allem daran deutlich, daß im Schorn zunächst (Teil B 1) die sachlichen Anwendungsbereiche der für das Medizinprodukterecht einschlägigen Vorschriften -vom MPG bis zu den Regelungen aus dem EU-Bereich -systematisch durchdacht "vor die Klammer gezogen" sind, be-