key: cord-0006002-nid3wmr8 authors: Schrem, H.; Reichert, B.; Frühauf, N.; Kleine, M.; Zachau, L.; Becker, T.; Lehner, F.; Bektas, H.; Klempnauer, J. title: Erweiterte Spenderkriterien der Bundesärztekammer: Untersuchung zu ihrer Anwendbarkeit als prognostisches Modell für den frühen Verlauf nach Lebertransplantation date: 2012-07-20 journal: Chirurg DOI: 10.1007/s00104-012-2325-7 sha: 7d31a07778f40bc66760747be4c628b933a94fbf doc_id: 6002 cord_uid: nid3wmr8 INTRODUCTION: Expansion of the donor pool by the use of grafts with extended donor criteria reduces waiting list mortality with an increased risk for graft and patient survival after liver transplantation. The ability of the number of fulfilled extended donor criteria as currently defined by the German Medical Association (BÄK-Score) to predict early outcome is unclear. PATIENTS: A total of 291 consecutive adult liver transplantations (01.01.2007–31.12.2010) in 257 adult recipients were analyzed. METHODS: Primary study endpoints were 30 day mortality, 3 month mortality, 3 month patient and graft survival and the necessity of acute retransplantation within 30 days. For primary study endpoints a ROC curve analysis was performed to calculate sensitivity, specificity and overall model correctness of the BÄK score as a predictive model. Further methods included Kaplan-Meier estimates, log-rank tests, Cox regression analysis, logistic regression analysis and χ(2)-tests. RESULTS: The number of extended donor criteria fulfilled had no statistically significant influence on the primary study endpoints (p > 0.05) or on patient survival (p > 0.05). ROC curve analysis revealed areas under the curve ≤ 0.561 for the prediction of primary study endpoints (overall model correctness < 58%, sensitivity < 52%). CONCLUSIONS: The number of fulfilled extended donor criteria as currently defined by the German Medical Association is unable to predict early outcome after liver transplantation. Im Mai 2004 wurden im Deutschen Ärzte blatt von der Bundesärztekammer Änderungen der Richtlinien zur Organtransplantation gemäß § 16 des Transplantationsgesetzes publiziert, die auf den Empfehlungen der Ständigen Kommission Organtransplantation beruhen und die u. a. die für die Lebertransplantation spezifizierten erweiterten Spenderkriterien zusammenfassend darstellen, die zur Integration in die Richtlinien für die Organvermittelung zur Lebertransplantation vorgesehen sind [4] . Im Einzelnen handelt es sich hierbei alternativ um 7 erweiterte Spenderkriterien, die in . Tab. 1 zusammenfassend dargestellt sind. Die Definition dieser erweiterten Spenderkriterien erfolgte vor dem Hintergrund eines zunehmenden Bewusstseins der potenziell verheerenden Folgen suboptimaler Spenderorgane für das Transplantat-und Patientenüberleben nach Transplantation [2, 3, 8, 11-14, 17, 18] . In Deutschland hat die Einführung der MELD ("model for end-stage liver disease" ) -basierten Organallokation für Spenderlebern im Dezember 2006 zu einer von ca. 20% auf ca. 10% verringerten Wartelistenmortalität bei gleichzeitig vermindertem Einjahresüberleben nach Lebertransplantation von fast 90% auf unter 80% geführt [15, 19] . Nach der Einführung der MELD-basierten Organallokation ist die Schwelle für realisierte Transplantationen von einem matchMELD von initial 25 Punkten auf mittlerweile 34 Punkte angestiegen [15] . Währenddessen wurde bei der Spenderorganqualität ein kontinuierlicher Rückgang in den meisten Ländern des Eurotransplant-Bereiches in den letzten 10 bis 15 Jahren beobachtet [15] . BMI Body-Mass-Index, SGOT Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, SGPT Serum-Pyruvat-Oxalacetat-Transaminase. Die Autoren H. Schrem und B. Reichert haben zu gleichen Teilen zu diesem Artikel beigetragen. Die Expansion des limitierten Spenderpools durch die zunehmende Verwendung von Spenderlebern, die erweiterte Spenderkriterien erfüllen, geht mit einer Reduktion der Wartelistenmortalität und einer potenziellen Zunahme des Risikos für das Patientenüberleben und das Transplantatüberleben einher [2, 3, 8, 11-14, 17, 18] . Dieses Dilemma zeigt, dass zuverlässige prognostische Modelle, die relevante Spendervariablen kombinieren, für die Voraussage des Patienten-und Transplantatüberlebens nach Lebertransplantation gebraucht werden, um die Optimierung der Spenderorganallokationsregeln und individuelle Spenderorganakzeptanzentscheidungen für Empfänger mit bestimmten klinischen Risikoprofilen vor der Transplantation unterstützen zu können. Dieses Szenario hat zu mehreren Versuchen geführt, das Spenderorganrisiko für den Empfänger zu beschreiben und mit Scores, z. B. mit dem in den USA für die amerikanischen Verhältnisse entwickelten Donor-Risk-Index, möglichst objektiv zu erfassen [5, 7] . Klinische und demographische Eigenschaften des untersuchten Kollektivs Methods. Primary study endpoints were 30 day mortality, 3 month mortality, 3 month patient and graft survival and the necessity of acute retransplantation within 30 days. For primary study endpoints a ROC curve analysis was performed to calculate sensitivity, specificity and overall model correctness of the BÄK score as a predictive model. Further methods included Kaplan-Meier estimates, log-rank tests, Cox regression analysis, logistic regression analysis and χ 2 -tests. Results. The number of extended donor criteria fulfilled had no statistically significant influence on the primary study endpoints (p>0.05) or on patient survival (p>0.05). ROC curve analysis revealed areas under the curve ≤0.561 for the prediction of primary study endpoints (overall model correctness <58%, sensitivity <52%). Conclusions. The number of fulfilled extended donor criteria as currently defined by the German Medical Association is unable to predict early outcome after liver transplantation. Liver transplantation · Waiting list · Mortality · Prognostic models · Donor criteria von 30 Tagen) mit der ROC ("receiver operating characteristic") -Kurven-Analyse untersucht. Hierbei wurde die Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC), die Sensitivität, Spezifität und die generelle Korrektheit (generelle Korrektheit = [Sensitivität + Spezifität]: 2) der Voraussagen be-stimmt [6, 9] . Die Cut-off-Werte wurden mit dem besten Youden-Index festgelegt (Youden-Index = Sensitivität + Spezifität -1) [20] . Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse mit dem Log-Rank-Test wurde verwendet , um den statistischen Einfluss der Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien auf das Transplantat-und Patientenüberleben in Tagen zusätzlich testen zu können. Dabei erfolgte für die verschiedenen primären Studienendpunkte die Gruppeneinteilung nach der Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien oberbzw. unterhalb der für den jeweiligen Studienendpunkt mit dem besten Youden-Index gefundenen Cut-off-Werte. Für alle statistischen Tests wurde ein p-Wert kleiner als 0,05 als signifikant definiert. Alle statistischen Tests wurden mit der Statistiksoftware PASW Version 18.0 von IBM (Somers, NY, USA) durchgeführt. Bei Empfängern mit einem niedrigen präoperativen labMELD-Score (<25 Punkte, n=167) war die Anzahl der erfüllten Spenderkriterien nach Definition der Bundesärztekammer statistisch signifikant höher als bei Patienten mit einem hohen präoperativen labMELD-Score (≥25 Punkte, n=124) (durchschnittliche Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien 1,49 vs. 1,26; p<0,001; χ 2 ). Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse zeigte, dass bei den Empfängern mit einem niedrigen lab-MELD-Score <25 Punkte zum Zeitpunkt der Transplantation das postoperative Überleben signifikant besser (p=0,008, Log-Rank-Test) war als bei Empfängern mit einem höheren labMELD-Score ≥25 Punkte. Die Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die 30- Tage [18] . Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Akzeptanz von Organen mit einem hohen Donor-Risk-Index insbesondere bei Patienten mit niedrigen labMELD-Scores vor der Transplantation zu einer Zunahme der postoperativen Mortalität führt [18] . Die Tatsache, dass in dieser Studie bei Empfängern mit einem niedrigen präoperativen labMELD-Score (<25 Punkte, n=167) die Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien nach Definition der Bundesärztekammer statistisch signifikant höher war als bei Patienten mit einem hohen präoperativen labMELD-Score (>25 Punkte, n=124) bei trotzdem signifikant besserem Überleben der Empfänger mit einem niedrigeren lab-MELD-Score deutet auf eine möglicherweise spezifisch zentrumsbedingte Bias in unserem Zentrum in Hannover hin. Passend zu den Ergebnissen von Volk et al. [18] zeigt die vorliegende Studie, dass bei den Empfängern mit einem niedrigen lab-MELD-Score <25 Punkte vor der Transplantation das postoperative Überleben signifikant besser (p=0,008, Log-Rank-Test) war als bei Empfängern mit einem höheren labMELD-Score >25 Punkte. Eine relevante methodische Limitation für alle Untersuchungen zur Brauchbarkeit von Spenderrisikoscores als prognostische Modelle wird durch die Tatsache bedingt, dass es keinen anderen verfügbaren Spenderpool außer der Lebendspende mit erwarteten deutlich besseren Ergebnissen bezüglich der beobachteten Spenderorganqualität gibt. Trotzdem zeigt die tägliche klinische Erfahrung, dass die Qualität der Spenderorgane offensichtlich eine wichtige Rolle für die Prognose nach Lebertransplantation spielt und das obwohl es notorisch schwierig ist, die Spenderorganqualität objektiv zu erfassen und den Effekt der Spenderorganqualität objektiv zu bestimmen [2, 3, 8, 11-14, 17, 18 ]. Die subjektive chirurgische Erfahrung legt nahe, dass die Spenderorganqualität während der Organentnahme oder kurz vor der Implantation bei der Inspektion leicht erkannt werden kann. Vor diesem Hintergrund wurden die erweiterten Spenderkriterien nach der Definition der Bundesärztekammer im Jahre 2004 im Deutschen Ärzteblatt publiziert, nachdem diese von der Ständigen Kommission Organtransplantation empfohlen wurden [4] . Eine Überprüfung der Eignung dieser erweiterten Spenderkriterien als prognostisches Modell für die Voraussage des Patienten-und Transplantatüberlebens in den ersten 3 Monaten oder der Notwendigkeit einer akuten Retransplantation in den ersten 30 Tagen erfolgte bisher noch nicht. Diese Untersuchung zeigt, dass die Anzahl der erweiterten Spenderkriterien nach der Definition der Bundesärztekammer die frühe Prognose nach Lebertransplantation innerhalb der ersten 3 Monate als prognostisches Modell im untersuchten Kollektiv nicht voraussagen kann, weil die Gesamtkorrektheit des Modells für die Voraussage der 30-Tage-Mortalität, der 3-Monats-Mortalität, des 3-Monats-Patientenüberlebens, des 3-Monats-Transplantatüberlebens und der Notwendigkeit einer akuten Retransplantation innerhalb von 30 Tagen jeweils unter 58% liegt ( . Tab. 5). Diese Interpretation wird dadurch untermauert, dass die Flächen unter der ROC-Kurve für die Anzahl der erweiterten Spenderkriterien für die Voraussage dieser primären Studienendpunkte in jedem Fall <0,561 ist und somit deutlich unter der kritischen Mindestfläche von 0,7 liegt, die in der Literatur für ein klinisch sinnvoll brauchbares prognostisches Modell in der ROC-Kurven-Analyse gefordert wird [6, 9] . Darüber hinaus liegt die Sensitivität der Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien für die Voraussage sämtlicher primärer Studienendpunkte unter 52% und ist damit für ein klinisch brauchbares prognostisches Modell inakzeptabel niedrig. Hierzu passend zeigt diese Untersuchung, dass die Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die 30-Tage-Mortalität, die 3-Monats-Mortalität, das 3-Monats-Patientenüberleben, das 3-Monats-Trans-plantatüberleben und die Notwendigkeit einer akuten Retransplantation innerhalb von 30 Tagen (χ 2 : p>0,05; logistische Regression: p>0,05) und auf das Transplantat-und Patientenüberleben in Tagen (Cox-Regressionsanalyse: p>0,05) hatte. Man würde zu Recht erwarten können, dass ein Spenderrisikoscore als zuverlässiges und glaubwürdiges prognostisches Modell einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Entwicklung eines initialen Transplantatversagens nach Lebertransplantation hat. Es passt in das oben gezeichnete Bild, dass diese Untersuchung zeigen konnte, dass in der Kaplan-Meier-Überlebensanalyse kein statistisch signifikanter Einfluss eines oder mehrerer erfüllter erweiterter Spenderkriterien auf das Transplantat-und Patientenüberleben gezeigt werden konnte (p>0,05; Log-Rank-Test). In diesem Licht erscheint es letztlich wenig überraschend, dass die Anzahl der erweiterten Spenderkriterien nach Definition der Bundesärztekammer auch keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes in Tagen (p>0,05; Log-Rank-Test) oder die Dauer des Intensivaufenthaltes in Tagen (p>0,05; Log-Rank-Test) nach Durchführung der Lebertransplantation hatte. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die Anzahl der erweiterten Spenderkriterien nach der aktuellen Definition der Bundesärztekammer für individuelle Spenderorganakzeptanzentscheidungen zur Lebertransplantation kaum hilfreich herangezogen werden kann. Offensichtlich gibt es diesbezüglich immer noch keine Alternative zur spezifischen chirurgischen Erfahrung auf dem Gebiet der Lebertransplantation. Andere aktuelle Untersuchungen zum Einfluss der erweiterten Spenderkriterien auf die Prognose nach Lebertransplantation kommen zu ähnlichen Ergebnissen. Frühauf et al. konnten z. B. an einem größeren Datenpool zeigen, dass die Kombination der Spender-und Empfängereigenschaften entscheidend für die Prognose nach Lebertransplantation ist und nicht die alleinige Tatsache, ob erweiterte Spenderkriterien vorliegen [8] . Die einzige Ausnahme scheint im Gegensatz zu unseren Ergebnissen das Spenderalter zu sein. Eine spanische Arbeitsgruppe kam zu einem ähnlichen Ergebnis, das ebenfalls auf die große Bedeutung der Kombination der Spender-und Empfängervariablen hinweist. Hier war das schlechteste Szenario für das Transplantatüberleben mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer primären Transplantatdysfunktion nach Lebertransplantation dann gegeben, wenn 3 oder mehr erweiterte Spenderkriterien und ein lab-MELD-Score ≥29 zusammentrafen [3] . Die genaue Definition der erweiterten Spenderkriterien weicht in dieser Studie jedoch von der aktuellen Definition der Bundesärztekammer ab. Aus unserer Sicht kommt hier das Problem zum Tragen, dass es bisher keine universell akzeptierten erweiterten Spenderkriterien gibt [3, 8, [11] [12] [13] [14] . In unserer Studie hatte die Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien nach der Definition der Bundesärztekammer keinen Einfluss auf die Prognose nach Lebertransplantation. Zu einem vergleichbaren Ergebnis kam die Heidelberger Arbeitsgruppe in einer Kohorte mit 165 Lebertransplantationen, die zwischen 2001 und 2004 durchgeführt wurden, bevor die erweiterten Spenderkriterien der Bundesärztekammer eingeführt wurden [14] . Die Heidelberger Arbeitsgruppe hat teilweise dieselben erweiterten Spenderkriterien untersucht wie unsere Studie. Allerdings wurde in der Heidelberger Untersuchung die Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien nicht als prognostisches Modell betrachtet und nicht mit der ROC-Kurven-Analyse untersucht. Aus unserer Sicht ist es wichtig, dass die erweiterten Spenderkriterien nach Definition der Bundesärztekammer nach deren Einführung bezüglich ihrer Bedeutung als prognostisches Modell evaluiert werden, da diese nach § 16 des Transplantationsgesetzes Einfluss auf die Richtlinien für die Organvermittelung zur Lebertransplantation haben. Aus unserer Sicht konnte u. a. aufgrund der Ergebnisse unserer Untersuchung für die Einführung dieser erweiterten Spenderkriterien bisher keine ausreichend gut fundierte wissenschaftliche Grundlage gezeigt werden. Die Berliner Arbeitsgruppe hat bereits 2008 darauf hingewiesen, dass speziell bei schwerkranken Patienten die Rolle der erweiterten Spenderkriterien für die Prognose nach Lebertransplantation entscheidend wichtig sein wird [11] . Dies können unsere Daten in gewisser Weise bestätigen. In unserer Untersuchung waren das Patienten-und das Transplantatüberleben bei den Patienten, die ein Spenderorgan mit erweiterten Spenderkriterien erhielten, dann signifikant schlechter, wenn der präoperative labMELD-Score >25 war (. Abb. 1). Die Falsifizierbarkeit von Hypothesen, wie sie vom Erkenntnistheoretiker Karl Raimund Popper [10] in seinem epochalen Werk Logik der Forschung [8] definiert wurde, definiert die inhärente Testbarkeit jedweder wissenschaftlichen Hypothese. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studie erscheint die Hypothese, dass die Anzahl der erfüllten erweiterten Spenderkriterien nach der aktuellen Definition der Bundesärztekammer als prognostisches Modell für die Voraussage der Prognose nach Lebertransplantation innerhalb der ersten 3 Monate vor dem Hintergrund der aktuellen Allokationsregeln für Lebertransplantate herangezogen werden kann, als widerlegt. Waitlist mortality decreases with increased use of extended criteria donor liver grafts at adult liver transplant centers Donor risk index and MELD interactions in predicting long-term graft survival: a single-centre experience Prediction of graft dysfunction based on extended criteria donors in the model for end-stage liver disease score era Richtlinien zur Organtransplantation nach § 16 TPG Optimal utilization of donor grafts with extended criteria: a single-center experience in over 1,000 liver transplants Review article: scoring systems for assessing prognosis in critically ill adult cirrhotics Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index Joint impact of donor and recipient parameters on the outcome of liver transplantation in Germany The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve The logic of scientific discovery The utility of extended criteria donor organs in severely ill liver transplant recipients Utilization of extended donor criteria in liver transplantation: a comprehensive review of the literature Expanding the liver donor pool through extended-criteria donation Extended donor criteria have no negative impact on early outcome after liver transplantation: a single-center multivariate analysis Current developments in liver transplantation in Germany: MELD-based organ allocation and incentives for transplant centres Use of extended criteria livers decreases wait time for liver transplantation without adversely impacting posttransplant survival Impact of the model for end-stage liver disease allocation policy on the use of high-risk organs for liver transplantation Variation in organ quality between liver transplant centers The introduction of MELD-based organ allocation impacts 3-month survival after liver transplantation by influencing pretransplant patient characteristics Index for rating diagnosis tests